專利名稱：鹽酸舍曲林的新多晶型物和含有它們的組合物，制備鹽酸舍曲林多晶型物和無定形物的 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新晶形II、其藥物組合物和鹽酸舍曲林晶形II、III和V至X的可重復的制備方法以及無定形鹽酸舍曲林的制備。
背景技術：
鹽酸舍曲林，(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，具有下面通式
商標為Zoloft，已經被美國食品和藥品管理局批準用于治療抑郁癥、強迫觀念與行為障礙癥和恐慌癥。
美國專利號4,536,518(“’518專利”)描述了通過用氣體氯化氫處理游離堿的乙酸乙酯/乙醚溶液來制備熔點為243-245℃的鹽酸舍曲林。但沒有另外公開所制備的鹽酸舍曲林的固態性質。
根據美國專利號5,248,699(“’699專利”)，通過’518專利的方法制備的鹽酸舍曲林具有晶形，命名為“晶形II。”’699專利公開了四種其它的多晶型物I、III、IV和V，通過單晶x-射線分析、粉末x-射線衍射、紅外光譜和差示掃描量熱法來表征。’699專利報導了鹽酸舍曲林由有機溶劑包括異丙醇、乙酸乙酯或己烷中快速結晶制備晶形II，并一般性地描述了制備鹽酸舍曲林晶形I-V的方法。根據該專利，晶形I、II或IV在包含異丙醇、己烷、丙酮、甲異丁酮、冰醋酸或優選乙酸乙酯的酸性溶液的優先形成取決于結晶的速度。晶形I據描述通過使用上文所列出的有機溶劑在酸性溶液中結晶鹽酸舍曲林而獲得。晶形I的結晶在約20℃至約溶劑的回流溫度，優選約40-60℃下進行。該專利所描述的制備晶形II和IV的唯一方法就是通過鹽酸舍曲林從上文列出的有機溶劑中快速結晶。鹽酸舍曲林的緩慢結晶或成粒據述用于制備晶形I。晶形III據描述通過加熱晶形I、II或IV至約180℃以上的溫度而形成。上文列出的任一溶劑中的晶形II、III、或IV在約40℃-60℃下粒化據描述可轉化為晶形I。該專利中描述的制備晶形V的唯一方法就是在減壓和約180-190℃溫度下鹽酸舍曲林晶形I的升華。但是，我們嘗試重復該方法時，沒能成功的獲得晶形V。
在實驗室中重復’518專利中所描述的制備鹽酸舍曲林的實驗方法。根據’699專利，’518的方法制備鹽酸舍曲林晶形II。根據’518專利的說明書進行了四次實驗。通過’699專利中所描述的制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，我們沒能獲得鹽酸舍曲林晶形II。因此，仍然需要制備鹽酸舍曲林晶形II的可以重復的方法。
發明概述本發明涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟將舍曲林堿或扁桃酸舍曲林溶解在有機溶劑中形成溶液；向溶液中加入氯化氫；加熱溶液到約室溫至約回流溫度，維持足以使鹽酸舍曲林晶形II形成的一段時間；和分離鹽酸舍曲林II。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解在二甲基甲酰胺、環己醇、丙酮或其混合物中；加熱溶液維持一段足以實現向鹽酸舍曲林晶形II轉化的時間；和分離鹽酸舍曲林II。
本發明另外涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟在乙醇或甲醇中粒化鹽酸舍曲林晶形V；和攪拌鹽酸舍曲林晶形V和乙醇或甲醇的混合物，維持足以導致向鹽酸舍曲林晶形II轉化的一段時間。
本發明還另外涉及制備鹽酸舍曲林晶形II和晶形V的方法，包括下列步驟在高至1大氣壓下，加熱鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI；和分離鹽酸舍曲林晶形II和晶形V的混合物。
本發明還另外涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林的水或溶劑加合物懸浮在選自丙酮、叔丁基甲基醚、環己烷、正丁醇和乙酸乙酯的溶劑中，形成漿狀物，維持一段時間足以實現向鹽酸舍曲林晶形II的轉化；和過濾漿狀物分離鹽酸舍曲林晶形II。
本發明還另外涉及鹽酸舍曲林晶形II，其特征在于x-射線粉末衍射圖包括位于2θ值約5.5、11.0、12.5、13.2、14.7、16.4、17.3、18.1、19.1、20.5、21.9、22.8、23.8、24.5、25.9、27.5和28.0度處的峰；包含鹽酸舍曲林晶形II和制藥上可接受的載體的治療抑郁癥的藥物組合物，和治療抑郁癥的方法，包括向需要該治療的患者施以治療有效量的上述藥物組合物的步驟。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解或懸浮在適合的溶劑中；分出溶劑；和干燥形成鹽酸舍曲林晶形V。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步驟將舍曲林堿溶解或懸浮在溶劑中；向溶劑中加入氯化氫降低溶液或懸浮液的pH；和從溶液或懸浮液中分離鹽酸舍曲林晶形V。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括干燥鹽酸舍曲林晶形VII的步驟。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解或懸浮在水中；加入足量的鹽酸或氯化氫促進鹽酸舍曲林沉淀；分出水；和分離鹽酸舍曲林晶形V。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步驟將舍曲林堿溶解在溶劑中；向溶劑中加入鹽酸；不用進一步干燥分離鹽酸舍曲林晶形VI。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解或懸浮在乙醇或甲醇中；攪拌足夠長的時間使鹽酸舍曲林轉化為鹽酸舍曲林晶形VI；分離鹽酸舍曲林晶形VI。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步驟將舍曲林堿懸浮在水中；向水中加入氯化氫；過濾所獲得的沉淀，不用進一步干燥。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI或鹽酸舍曲林晶形II懸浮或溶解在水或水與異丙醇的混合物中；分離鹽酸舍曲林晶形VIII。
本發明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形III的方法，包括下列步驟加熱鹽酸舍曲林晶形V或晶形VI至足夠的溫度，維持足夠的時間，使鹽酸舍曲林晶形V或晶形VI轉化為鹽酸舍曲林晶形III；和分離鹽酸舍曲林晶形III。
本發明還涉及制備無定形鹽酸舍曲林的方法，包括下列步驟將舍曲林堿懸浮或溶解在非極性有機溶劑中；加入氣體鹽酸；和分離無定形鹽酸舍曲林。
附圖簡述
圖1是根據美國專利號4,536,518的方法所制備的鹽酸舍曲林的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖2是根據美國專利號5,248,699的方法所制備的鹽酸舍曲林的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖3是本發明的方法所制備的鹽酸舍曲林晶形II的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖4是鹽酸舍曲林晶形V的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖5是無定形鹽酸舍曲林的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖6是鹽酸舍曲林晶形V的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖7是鹽酸舍曲林晶形V的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖8是鹽酸舍曲林晶形VI的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖9是鹽酸舍曲林晶形VII的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖10是鹽酸舍曲林晶形VIII的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖11是鹽酸舍曲林晶形IX的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖12是鹽酸舍曲林晶形VIII的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖13是鹽酸舍曲林晶形IX的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖14是鹽酸舍曲林晶形VIII的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖15是鹽酸舍曲林晶形IX的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖16是鹽酸舍曲林晶形VI的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖17是鹽酸舍曲林晶形X的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖18是鹽酸舍曲林晶形X的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖19是鹽酸舍曲林晶形X的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
發明詳述晶形II本發明提供了由舍曲林堿或扁桃酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。舍曲林可由本領域公知的方法制備，包括’518專利中的方法。舍曲林堿溶解在適合的溶劑中。適合的溶劑包括乙酸乙酯、丙酮、t-甲基丁基醚、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、異丁醇、己烷和環己烷以及它們的混合物。舍曲林堿溶液的pH通過加入氯化氫來降低，可導致溫度的升高。此處使用的“氯化氫”包括氣體氯化氫和液體氯化氫(即鹽酸)。氯化氫也可作為有機溶劑的溶液加入，如異丙醇和氯化氫、正丁醇和氯化氫、丙酮和氯化氫的溶液等。舍曲林堿或扁桃酸舍曲林在溶劑中的溶液在約室溫至溶劑的回流溫度下加熱，并在該溫度下維持一段足以實現向鹽酸舍曲林晶形II轉化的時間。優選溶液被加熱到約45℃至溶劑的回流溫度。最優選溶液被加熱至或約溶劑的回流溫度。冷卻混合物，例如至室溫，過濾分離鹽酸舍曲林II。
在該方法優選的變化中，舍曲林堿或扁桃酸舍曲林在溶劑中的溶液被加熱至溶劑的回流溫度。該混合物被回流一段時間足以實現向鹽酸舍曲林晶形II的轉化。優選混合物回流約1-4小時。
進行了多次實驗試圖重復美國專利號4,536,518所描述的制備晶形II方法，其中舍曲林堿溶解在乙酸乙酯中，加入乙醚，溶液用氣體氯化氫酸化。過濾風干后獲得的物質是無定形鹽酸舍曲林，不是所預料的晶形II。上述實驗在下面的實施例13-16中闡述。
上述每一種實驗的產物的x-射線粉末衍射圖是相同的，含有在11.0、12.0、15.4、16.2、22.4、22.9度2θ值的峰(見圖1，為代表性實施例)。圖1中不含有鹽酸舍曲林晶形II的特征峰，表明在那些樣品中沒有鹽酸舍曲林晶形II。因此，按照’518專利所描述的制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，上述實驗中沒有一個得到鹽酸舍曲林晶形II。
‘699專利提供了制備鹽酸舍曲林的實驗方法。‘699專利沒有提供制備鹽酸舍曲林晶形II的實驗方法，但是提到鹽酸舍曲林晶形II可由相同的溶劑“快速結晶”來制備。
重復‘699專利的方法，試圖由乙酸乙酯中制備鹽酸舍曲林晶形II。在根據‘699專利的方法的試驗中10％的氫氧化鈉水溶液加入到扁桃酸舍曲林晶體(44.6g)的乙酸乙酯(290mL)漿狀物中，直到完全溶解。分出有機相，水相用乙酸乙酯(280mL)萃取，合并有機相。所得的有機溶液用水(5×100mL)洗滌，然后鹽水(100mL)洗滌，通過旋轉蒸發儀濃縮至356mL的體積。濃縮后的溶液冷卻至58℃，用鹽酸舍曲林晶形II作晶種。向該溶液中加入濃鹽酸(32％，8.1mL)。然后，該溶液5分鐘內迅速地冷卻至30℃。獲得高粘度凝膠，繼續攪拌過夜。過濾固體，用乙酸乙酯洗滌，50℃下干燥。干燥后的固體鹽酸舍曲林不是鹽酸舍曲林晶形II，如圖2的x-射線衍射圖譜所示。
根據’699專利所描述的制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，我們不能獲得鹽酸舍曲林晶形II。因此，’699專利和’518專利顯然都沒有公開制備鹽酸舍曲林的有用的方法。
本發明還涉及由鹽酸舍曲林中通過粒化制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。在鹽酸舍曲林晶形V向鹽酸舍曲林晶形II的轉化中，鹽酸舍曲林晶形V與少量的乙醇或甲醇混合。攪拌鹽酸舍曲林晶形V和乙醇或甲醇的混合物至少幾個小時至幾天的一段時間，優選約2天，促使晶形V向晶形II轉化。然后過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
本發明還提供了在加熱條件下通過鹽酸舍曲林的重結晶制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。在鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形II的轉化中，鹽酸舍曲林溶解在適合的有機溶劑中。然后加熱該溶液足夠的時間以實現向鹽酸舍曲林晶形II的轉化。適合的溶劑包括二甲基甲酰胺、環己醇和丙酮。二甲基甲酰胺是優選的。懸浮液可加熱到約70℃-120℃的溫度。然后過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
本發明提供了由鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII或晶形VIII在有機溶劑中于25-80℃的溫度下重新打漿，然后干燥制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。鹽酸舍曲林晶形VI可根據下面實施例2和3的方法制備。鹽酸舍曲林晶形VII是水加合物，可通過實施例19和20的方法制備。鹽酸舍曲林晶形VIII可通過實施例17和18的方法制備。本發明所提供的方法具有超過美國專利號5,248,699快速結晶方法的優點。本發明的方法不需要完全溶解鹽酸舍曲林、控制加熱或冷卻舍曲林溶液的速度、或控制結晶速度。本方法使用比’699專利的方法少的溶劑，因為鹽酸舍曲林起始物不需要完全溶解。
在鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII或晶形VIII向鹽酸舍曲林晶形II的轉化中，根據本發明，鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII水加合物、或晶形VIII與無質子有機溶劑混合形成漿狀物。適合的溶劑包括正丁醇、丙酮、叔丁甲醚(MTBE)、乙酸乙酯和環己烷。轉化可在室溫下發生，但是優選鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII水加合物、或晶形VIII和溶劑加熱至25℃-80℃。基于鹽酸舍曲林起始物的重量約1-約10體積的溶劑是優選的。參見下面的實施例8(3體積溶劑)和9(5體積溶劑)。較少量的溶劑也會實現轉化，但某些情況下會更慢。反應進行足以使晶形VI、晶形VII或晶形VIII轉化為晶形II的時間。在比實現轉化所需最短時間更長的時間內，上述條件處理下我們沒有發現晶形II更進一步的轉化。
本發明還提供了制備鹽酸舍曲林晶形II和鹽酸舍曲林晶形V混合物的新方法。在本發明的該實施方案中，加熱鹽酸舍曲林晶形VI促使鹽酸舍曲林晶形VI向鹽酸舍曲林晶形II和鹽酸舍曲林晶形V的混合物轉化。在本發明的該實施方案中，鹽酸舍曲林晶形VI的加熱可在減壓或常壓下進行。
晶形V本發明提供了由鹽酸舍曲林、舍曲林堿或無定形鹽酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形V的新方法。本發明所提供的方法比美國專利號5,248,699的升華-濃縮方法更經濟可行，那個方法我們不能重現。通過本方法也驚奇地發現，即使在不同的結晶速率下也能形成晶形V。
其中本發明提供了鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉化的方法，在一個實施方案中，鹽酸舍曲林與溶劑混合。適合的溶劑包括甲醇、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、三氯乙烷、水，和其混合物。如果使用異丙醇和水的混合物，優選約6∶1的混合物。優選的溶劑是甲醇、乙醇，或其混合物，最優選的溶劑是乙醇。然后溶液冷卻分離鹽酸舍曲林晶形V。一個優選的方法是快速冷卻溶劑至5℃。另一個優選的方法包括用鹽酸舍曲林晶形V晶體作為溶液的晶種，繼而緩慢冷卻至室溫，然后過濾干燥。
有選擇性地，晶形V可通過在適合的溶劑中形成鹽酸舍曲林的溶液或懸浮液，再噴霧干燥溶液或懸浮液來獲得。優選的溶劑包括水和水/醇混合物。
本發明還提供了由鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉化的方法，其中的溶劑化物鹽酸舍曲林晶形VI(下文有更詳細的描述)是中間體。在本發明的該實施方案中，鹽酸舍曲林懸浮或溶解在甲醇或乙醇或其混合物中形成鹽酸舍曲林晶形VI。然后干燥該鹽酸舍曲林晶形VI中間體，有或沒有分離步驟，分出所有的溶劑，分離鹽酸舍曲林晶形V。鹽酸舍曲林晶形V也可通過將鹽酸舍曲林溶劑化物晶形VI懸浮或溶解在水中來制備。
鹽酸舍曲林晶形V也可通過干燥晶形VII(下文中詳述)來制備。在本發明的該實施方案中，鹽酸舍曲林晶形V在80℃下干燥過夜從而形成鹽酸舍曲林晶形V。
本發明還提供了鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉化的方法，其中鹽酸舍曲林晶形VIII(下文中詳述)是中間體。在本發明的該實施方案中，鹽酸舍曲林晶形II懸浮或溶解在水中從而形成鹽酸舍曲林晶形VIII。然后干燥該鹽酸舍曲林晶形VIII中間體，有或沒有分離步驟，分出所有的溶劑，分離鹽酸舍曲林晶形V。制備鹽酸舍曲林晶形II的方法公開在1999年11月24日提交的美國申請序列號09/448,985和2000年5月22日提交的09/575,634中，其內容加入此處作為參考。
本發明還提供了舍曲林堿向鹽酸舍曲林晶形V轉化的方法。在一個該實施方案中，舍曲林堿加入到至少一種溶劑中，向溶液中通入氯化氫氣體。適合的溶劑包括甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、異丙醇、乙醚、己烷和甲苯，及其混合物。有選擇性地，適量的氯化氫氣體溶解在適合的溶劑中，然后與舍曲林堿溶液混合。此處使用的“氯化氫”包括氣體氯化氫和液體氯化氫(即鹽酸)。通過在約0-約60℃發生沉淀，過濾并干燥分離鹽酸舍曲林晶形V。優選的溶劑包括甲醇、乙醇、己烷、異丙醇、或其混合物。在該方法的一種變化中，舍曲林堿加入到適合的溶劑中，所得的溶液加入到pH為0-4的鹽酸溶液中；優選溶液的pH約1。
有選擇性地，舍曲林堿加入到溶劑中。加熱溶液并加入濃鹽酸。也可加入水。溶劑可通過蒸餾部分的分出。混合物冷卻至室溫，并在室溫下維持過夜，然后過濾干燥分離鹽酸舍曲林晶形V。在該方法中使用的適合的溶劑包括甲醇、乙醇、水、己烷、異丙醇、和乙酸乙酯以及它們的混合物。
有選擇性地，舍曲林堿可與選自甲醇、乙醇和它們的混合物的溶劑混合。加入氯化氫氣體的異丙醇飽和溶液促使鹽酸舍曲林晶形V的形成。溶液室溫下靜置過夜，過濾并干燥沉淀，分離鹽酸舍曲林晶形V。
晶形V也可通過形成舍曲林堿和鹽酸在水或水/乙醇混合物中的懸浮液，并噴霧干燥該懸浮液獲得。在本發明的該實施方案中，舍曲林堿和鹽酸的溶液或懸浮液噴到加熱室中。該室的溫度是分出溶劑從而形成鹽酸舍曲林晶形V的溫度。
本發明方法中使用的舍曲林堿可通過將扁桃酸舍曲林溶解在乙酸乙酯中，再用氫氧化鈉水溶液中和扁桃酸舍曲林來制備。有機相從水相中分出，用硫酸鎂干燥。減壓分出溶劑得到舍曲林堿的油。制備舍曲林堿的方法在美國專利號4,536,518和5,248,699中闡述，其內容加入此處作為參考。
其中本發明提供了無定形鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉化的方法，無定形鹽酸舍曲林被放在密閉的容器中，如袋子，升溫至約40-約80℃或在室溫下維持幾小時到幾天的時間，這取決于溫度。
此處所例舉的實踐本發明所獲得的鹽酸舍曲林晶形V可通過其粉末X-射線衍射圖譜來表征。圖4是鹽酸舍曲林晶形V的代表性圖譜。所觀察的主峰在2θ約5.2°±0.2、10.4°±0.2、11.0°±0.2、14.3°±0.2、16.5°±0.2、17.3°±0.2、18.4°±0.2、19.1°±0.2、19.7°±0.2、20.9°±0.2、22.0°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、25.5°±0.2、26.0°±0.2，和29.1°±0.2度處。
為了重復美國專利號5,248,699所描述的通過升華制備晶形V的方法進行了三次實驗。兩次實驗通過晶形I樣品在30mm Hg真空和170-190℃溫度下升華來進行。第三次實驗通過晶形I樣品在高真空(0.1mm Hg)和180-195℃溫度下升華來進行。
由升華制備的三種鹽酸舍曲林樣品用粉末x-射線衍射進行分析。在所有的情況下，獲得了典型無定形物質的無尖峰的典型寬的無特征的圖譜。圖5就是這種圖譜。
總之，不能根據美國專利號5,248,699所述的通過晶形I升華制備晶形V的方法來獲得鹽酸舍曲林。
由本方法制備的舍曲林晶形V的IR光譜通過下列譜帶來表征773cm-1、822cm-1、1012cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1133cm-1、1328cm-1、1562cm-1和1590cm-1，如圖7所示。
本方法的鹽酸舍曲林晶形V另外可通過DSC差示熱分析圖數據來表征，例如圖6所示。DSC差示熱分析圖顯示在約210℃時有一小的吸熱作用(～0.3焦耳/克)，被認為是固-固轉化(根據熱相顯微鏡下的觀察)為晶形III，熔融峰251℃。
晶形VI鹽酸舍曲林晶形VI是鹽酸舍曲林溶劑化的晶形。鹽酸舍曲林晶形VI可以是乙醇化物，其中乙醇摻入到晶形VI的晶體結構中。有選擇性地，鹽酸舍曲林晶形VI可以是甲醇化物，其中甲醇摻入到晶形VI的晶體結構中。所有的鹽酸舍曲林晶形VI溶劑化物具有相同的粉末x-衍射圖譜。因此，當涉及鹽酸舍曲林晶形VI時，所有的鹽酸舍曲林晶形VI溶劑化物如鹽酸舍曲林晶形VI乙醇化物和鹽酸舍曲林晶形VI甲醇化物都必然包括了。
為了形成新晶形鹽酸舍曲林晶形VI，舍曲林堿加入到適合的溶劑中。哪一種溶劑適合將取決于所形成的溶劑化物，例如乙醇(形成乙醇化物)和甲醇(形成甲醇化物)。然后向溶液中通入氯化氫氣體。產生沉淀，然后過濾分離鹽酸舍曲林晶形VI。由乙醇結晶的晶形VI的DSC差示熱分析圖在95℃時顯示出一個去溶劑化峰(見圖16)，減少11.2％的重量(通過TGA)；由甲醇結晶的晶形VI去溶劑化減少了8.3％的重量(通過TGA)。由乙醇結晶的晶形VI是乙醇化物，更優選的是單乙醇化物。由甲醇結晶的晶形VI是甲醇化物，更優選的是單甲醇化物。
本發明還提供了將其它的鹽酸舍曲林晶形重新打漿制備鹽酸舍曲林溶劑化物晶形VI的新方法。在鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI的轉化中，鹽酸舍曲林溶解在適合的溶劑中，攪拌約18-36小時；優選24小時。通過適合的方法如過濾分離鹽酸舍曲林溶劑化物晶形VI。鹽酸舍曲林晶形I、II、III、IV、V和X適于用作該方法的起始物。
如此分離的鹽酸舍曲林晶形VI是溶劑化物，表現出圖8的粉末x-射線衍射圖譜，包括在2θ為7.3°±0.2、12.1°±0.2、12.7°±0.2、14.0°±0.2、15.6°±0.2、17.6°±0.2、20.1°±0.2、20.6°±0.2、21.9°±0.2、22.7°±0.2、23.0°±0.2、23.8°±0.2、24.3°±0.2、25.4°±0.2和26.3°±0.2度處的峰。在50-60℃下干燥沉淀的鹽酸舍曲林晶形VI過夜得到鹽酸舍曲林晶形V。
晶形VII還發現了鹽酸舍曲林的新晶形，命名為晶形VII，可通過將晶形V懸浮或溶解在水中，一天后過濾懸浮液不需要另外的干燥而獲得。
在本發明的另一實施方案中，鹽酸舍曲林晶形VII由鹽酸舍曲林晶形VI來制備。鹽酸舍曲林晶形VI分散在水中，加熱混合物以便于鹽酸舍曲林晶形VI的溶解。溶液可在約30至約90℃，優選至約80℃下加熱。然后降低pH，優選降至約pH1，混合物冷卻至室溫，攪拌直至反應完成。優選反應在室溫下攪拌2小時。過濾并用水洗滌分離鹽酸舍曲林晶形VII。
如圖9所示，鹽酸舍曲林晶形VII的特征在于在4.0°±0.2和20.0度2θ處的兩個單獨強大的x-射線粉末衍射峰，和在2θ為8.0°±0.2、11.6°±0.2、12.0°±0.2、13.8°±0.2、16.5°±0.2、22.8°±0.2、24.1°±0.2、25.0°±0.2、26.6°±0.2、30.7°±0.2、34.7°±0.2處的中等強度的峰。TGA曲線顯示出約45％的干燥減少量。
晶形VIII和IX也發現了鹽酸舍曲林另外的新晶形，晶形VIII和IX。鹽酸舍曲林水合物晶形VII可通過將舍曲林堿懸浮在水中并加熱，繼而酸化并過濾制備。通過干燥晶形VIII可獲得晶形IX。優選舍曲林堿懸浮在水中，在約30-約80℃的溫度下加熱懸浮液。加入氯化氫降低pH，優選降至約1-約4，所得的溶液冷卻至室溫。
本發明還提供了由鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI制備鹽酸舍曲林晶形VIII的新方法。在本發明的一個實施方案中，攪拌鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI在水或水和異丙醇混合物中的漿狀物，優選約一個小時。然后過濾漿狀物并用水洗滌，分離鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
本發明還提供了由鹽酸舍曲林晶形II制備鹽酸舍曲林晶形VIII的方法。在鹽酸舍曲林晶形II向鹽酸舍曲林晶形VIII的轉化中，鹽酸舍曲林晶形II懸浮在水或水和異丙醇的混合物中并攪拌，優選過夜，過濾分離鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
鹽酸舍曲林晶形VIII通過在2θ為4.7°±0.2、11.8°±0.2、16.3°±0.2、17.8°±0.2、19.6°±0.2、23.2°±0.2、24.2°±0.2、25.1°±0.2和26.0°±0.2處的x-射線粉末衍射峰來表征，如圖10所描述。
晶形VIII的DSC差示熱分析圖的特征在于100℃以下有強烈的吸熱作用，在約220℃有少量的吸熱和放熱，熔融峰在247℃，如圖12所描述。
TGA曲線顯示100℃以下通過干燥步驟有大約20％的減少量。
晶形VIII的IR光譜的特征在于下列譜帶740cm-1、779cm-1、822cm-1、887cm-1、915cm-1、1031cm-1、1053cm-1、1110cm-1、1134cm-1、1153cm-1、1217cm-1、1307cm-1和1377cm-1，如圖14所描述。
鹽酸舍曲林晶形IX通過2θ值為5.1°±0.2、14.2°±0.2、15.8°±0.2、16.8°±0.2、19.2°±0.2、19.7°±0.2、22.4°±0.2、23.2 °±0.2、25.3°±0.2和26.1°±0.2的x-射線粉末衍射峰來表征，如圖11所描述。
晶形IX的IR光譜的特征在于下列譜帶701cm-1、715cm-1、741cm-1、758cm-1、780cm-1、816cm-1、823cm-1、1030cm-1、1053cm-1、1078cm-1、1110cm-1、1204cm-1、1217cm-1、1307cm-1和1350cm-1，如圖15所描述。
晶形X另外發現了鹽酸舍曲林的另一種晶形，命名為晶形X，可通過將鹽酸舍曲林懸浮在苯甲醇中，加熱以便于溶解來獲得。溶液冷卻并過濾沉淀，用苯甲醇洗滌并干燥，得到鹽酸舍曲林晶形X。
用該方法制備的晶形X的特征在于粉末x-射線衍射圖譜在2θ度數為15.0°±0.2、16.0°±0.2、16.5°±0.2、17.0°±0.2、18.1°±0.2、21.0°±0.2、22.4°±0.2、24.9°±0.2、25.4°±0.2、26.2°±0.2、27.1°±0.2、28.4°±0.2和29.0°±0.2處具有主峰，如圖17所描述。
晶形X的IR光譜的特征在于下列譜帶742cm-1、776cm-1、806cm-1、824cm-1、1002cm-1、1017cm-1、1028cm-1、1060cm-1、1079cm-1、1135cm-1、1218cm-1、1314cm-1、1336cm-1和1560cm-1，如圖18所描述。
晶形X的DSC在約190℃處顯示了少量的吸熱，隨后在約250℃處熔融吸熱(見圖19)。
晶形III本發明提供了由鹽酸舍曲林晶形V和VI制備鹽酸舍曲林晶形III的新方法。在鹽酸舍曲林晶形V向鹽酸舍曲林晶形III的轉化中，晶形V在約150-約180℃的溫度下加熱約3小時至約2天，促使形成鹽酸舍曲林晶形III。優選加熱24小時。反應可攪拌。本發明的該方法具有不使用溶劑的優點。
無定形鹽酸舍曲林在本發明的一個實施方案中，無定形舍曲林通過將鹽酸舍曲林溶解在水或水/醇混合物中，通過噴霧干燥技術干燥該溶液來制備。無定形鹽酸舍曲林也可通過鹽酸舍曲林的升華來制備。
本發明方法制備的無定形鹽酸舍曲林的特征在于粉末x-射線衍射圖譜具有典型無定形物質的典型寬的無特征的圖譜，沒有典型的尖峰。圖5就是該圖譜。
實驗方法通過本領域公知的方法利用Philips X-射線粉末衍射儀獲得粉末X-射線衍射圖譜，測角計1050/70型，掃描速度每分鐘2°，Cu放射的λ＝1.5418。
通過本領域公知的方法利用DSC Mettler 821 Star°獲得差示掃描量熱計的差示熱分析圖。樣品的重量小于5mg。掃描的溫度范圍30-300℃，速率10℃/分鐘。樣品以40mL/分鐘的流速用氮氣凈化。使用具有蓋子和三個小孔的標準40μl鋁坩堝。
通過本領域公知的方法實驗Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000光譜計獲得紅外光譜。樣品用石蠟糊進行分析。在4cm-1分辨率下得到光譜，分別掃描16次。
含有鹽酸舍曲林多晶型物的藥物組合物根據本發明，通過此處公開的新方法制備的上述鹽酸舍曲林的新晶形和公知的晶形可制成特別適用于治療抑郁癥、強迫觀念和行為障礙癥和恐慌癥的藥物組合物。該組合物包含鹽酸舍曲林的一種新晶形和本領域技術人員公知的制藥上可接受的載體和/或賦形劑。
例如，這些組合物可以制成經口服、非腸道、直腸、經皮、口腔或經鼻給藥的藥物。適合口服給藥的劑型包括片劑、壓縮或包衣丸劑、糖錠劑、香囊劑、硬或明膠膠囊、舌下片劑、糖漿劑和懸浮劑。適合非腸道給藥的劑型包括水或非水溶液或乳液，而對于直腸給藥的，適合的劑型包括具有親水或疏水載體的栓劑。對于局部給藥本發明提供了本領域公知的適合的經皮傳遞體系，而對于經鼻給藥，提供了本領域公知的適合的氣溶膠傳遞體系。
本發明的藥物組合物含有鹽酸舍曲林晶形II、III和V-X，任選的與其它晶形或無定形舍曲林混合。除了有效成分外，本發明的藥物組合物可包含一種或多種賦形劑。賦形劑加入組合物中是為了多種目的。
稀釋劑增加了固體藥物組合物的體積，可制成病人和護士(caregiver)容易手拿的含有組合物的藥物劑型。固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(如Avicel)、微細纖維素、乳糖、淀粉、預糊化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、正磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
壓縮成例如片劑劑型的固體藥物組合物可包括其功能有助于粘合有效成分的賦形劑和其它的壓縮后在一起的賦形劑。固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯樹膠、褐藻酸、聚羧乙烯制劑(如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜耳樹膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon、Plasdone)、預糊化淀粉、硅酸鈉和淀粉。
壓縮了的固體藥物組合物在病人胃中的溶解速度可通過向組合物中加入崩解劑來提高。崩解劑包括褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化硅、croscarmellosesodium、crosprovidone(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜耳樹膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、polacrilin potassium、粉狀纖維素、預糊化淀粉、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑(glidant)來提高非壓縮固體組合物的流動性和增加劑量的精確性。可以用作助流劑的賦形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和正磷酸鈣。
當壓縮粉末組合物制成劑型如片劑時，組合物要經受沖壓機和染料的壓力。某些賦形劑和有效成分具有粘附在沖壓機和染料表面的趨勢，可導致產品具有凹陷和其它的表面不規則。可向組合物中加入潤滑劑來減少粘附和產品的輕易釋放形成染料。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
調味劑和增味劑使該劑型對病人更可口。可包括在本發明組合物中的用于藥物產品的一般的調味劑和增味劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
固體和液體組合物也可使用任一制藥上可接受的著色劑進行染色來改進其外觀和/或使病人便于識別產品和單位劑量水平。
在本發明的液體藥物組合物，舍曲林晶形和任一其它固體賦形劑溶解或懸浮在載體如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥物組合物可含有乳化劑，將在液體載體中不溶的有效成分或其它賦形劑均勻分散在組合物中。可用于本發明液體組合物的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、卡拉膠(chondrus)、膠質、甲基纖維素、聚羧乙烯制劑、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本發明的液體藥物組合物也可含有增粘劑來改善產品的口感和/或涂布胃腸道內壁。該增粘劑包括阿拉伯樹膠、藻酸膨潤土、聚羧乙烯制劑、羧甲基纖維素鈣或鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜耳樹膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二酯、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、黃蓍膠淀粉和黃原膠樹脂。
甜味劑如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和轉化糖可加入來改善味道。
防腐劑和螯合劑如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸可加到攝食安全的水平以提高儲藏穩定性。
本發明的液體組合物也可含有緩沖劑如guconic acid、乳酸、檸檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
賦形劑和使用量的選擇可根據劑型科學工作者基于經驗并考慮標準方法以及本領域的參照工作手冊來合理的確定。
本發明的固體組合物包括粉劑、顆粒劑、聚集體和壓縮組合物。劑量包括適于經口、口腔、直腸、非腸胃(包括皮下、肌肉和靜脈)、經鼻和眼給藥的劑量。雖然對于任一給定的情況下最適合的途徑將取決于要處理病癥的本性和嚴重度，但是本發明最優選的途徑是口服。劑量可以是單位劑型中提供的一般的劑量，根據制藥領域中公知的任一方法來制備。
劑型包括固體劑型如片劑、粉劑、膠囊、栓劑、香囊、錠劑和losenge以及液體糖漿、懸浮劑和酏劑。
本發明的劑型是在硬或軟的外殼中含有組合物，優選本發明粉末或顆粒固體組合物的膠囊。該外殼由明膠制備，任選的含有塑化劑如甘油和山梨糖醇、和遮光劑或著色劑。
有效成分和賦形劑可根據本領域公知的方法加工成組合物和劑型。
壓片或膠囊填充物的組合物可通過濕法造粒來制備。在濕法造粒中，混合某些或全部的粉狀有效成分和賦形劑，然后在液體一般是水的存在下進一步混合，使粉末凝成顆粒。顆粒物過篩和/或碾磨，干燥，然后過篩和/或研磨成所需大小的顆粒。顆粒狀物然后可制成片狀，或其它賦形劑可在壓片前加入，如助流劑和/或潤滑劑。
片劑組合物一般通過干燥混合來制備。例如，有效成分和賦形劑的混合組合物可壓成栓狀或片狀，然后繼續壓成顆粒劑。壓縮后的顆粒劑隨后也可壓成片劑。
作為干燥造粒的另一選擇，可利用直接壓縮技術將混合組合物直接壓成壓縮劑型。直接壓縮產生無顆粒的更均一的片劑。特別適于用于直接壓縮片劑的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物和硅膠。上述和其它賦形劑在直接壓縮片劑中的正確使用對于本領域有經驗技巧的技術人員，特別是直接壓縮片劑的配方調配領域的技術人員是公知的。
本發明的膠囊填充物可包括任一上述的混合物和顆粒狀物，在片劑的參考資料中有描述，只是它們不使用最后的壓片步驟。
膠囊、片劑和錠劑以及其它均一劑型優選含有約20、25、50或100mg基本當量的劑量水平。
實施例在下面的實施例中會進一步解釋本發明。但不能由此限制本發明。本領域的普通技術人員應該理解怎樣改變所例舉的制備方法來獲得想要的結果。
實施例1制備舍曲林堿根據美國專利號5,248,699的方法制備扁桃酸舍曲林。扁桃酸舍曲林(5g)室溫下與50mL乙酸乙酯攪拌。逐滴地加入氫氧化鈉水溶液直到扁桃酸舍曲林完全中和。分相，有機相經MgSO4干燥并過濾。減壓分出溶劑得到舍曲林堿的油(3.2g)。
實施例2晶形I重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI鹽酸舍曲林晶形I(1g)和無水乙醇(20mL)室溫下攪拌24小時。過濾混合物得到鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
實施例3晶形V重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI鹽酸舍曲林晶形V(1g)和無水乙醇(20mL)室溫下攪拌24小時。過濾混合物獲得鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
實施例4制備鹽酸舍曲林晶形II舍曲林堿(3g)溶解在丙酮(10mL)中。含有氯化氫的異丙醇(20mL)加入到溶液中直到pH是～2。繼續在室溫下攪拌過夜。所得的固體過濾，用丙酮洗滌并干燥得到鹽酸舍曲林晶形II(2.61g，收率77.6％)。
實施例5在正丁醇中制備舍曲林晶形IIHCl(氣態)通入舍曲林堿(33g)的正丁醇(264mL)溶液中。溫度升至約45℃。形成膠狀固體。繼續加入HCl(氣態)直到pH達到0.5。然后繼續在室溫下攪拌2.5小時。攪拌過程中固體變為微晶狀固體。固體過濾，用正丁醇(2×10mL)洗滌，80℃下干燥24小時。產物是鹽酸舍曲林晶形II。圖3是所獲得的x-射線粉末衍射光譜。
實施例6制備鹽酸舍曲林晶形II鹽酸舍曲林晶形V(10g)懸浮在二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中。開始加熱，在約70℃時獲得清澈的溶液。溶液冷卻至室溫，過濾固體。80℃下干燥24小時后，獲得鹽酸舍曲林晶形II(6.6g，收率66％)。
實施例7通過鹽酸舍曲林晶形V粒化制備晶形II鹽酸舍曲林晶形V(2g)和無水乙醇(0.5mL)室溫下在旋轉蒸發儀中攪拌2天。在兩天末，該物質含有鹽酸舍曲林晶形II。
實施例8由鹽酸舍曲林晶形VI制備晶形II鹽酸舍曲林晶形VI(50g)和叔丁基甲基醚(150mL)的漿狀物加熱至回流，并繼續回流1小時。然后漿狀物冷卻至室溫并過濾。固體用叔丁基甲基醚(50mL)洗滌，并在30mm Hg的真空下于反應器中攪拌干燥。如此獲得的干燥固體是鹽酸舍曲林晶形II(38.26g，收率86.7％)。
實施例9由鹽酸舍曲林晶形VI制備晶形II鹽酸舍曲林晶形VI(25g)與丙酮(250mL)室溫下攪拌2小時。固體物質過濾并用丙酮(25mL)洗滌兩次。真空攪拌干燥器中的濕固體進行干燥得到鹽酸舍曲林晶形II(20.09g，收率98.6％)。
實施例10通過干燥晶形VI制備鹽酸舍曲林晶形II和鹽酸舍曲林晶形V鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI在105℃真空(＜10mm Hg)下干燥24小時。所得的干燥物質是混有鹽酸舍曲林晶形V的鹽酸舍曲林晶形II。
實施例11在正丁醇中由扁桃酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形II扁桃酸舍曲林(20g)和正丁醇室溫下攪拌。混合物用氯化氫酸化直至達到pH0。酸化過程中，反應混合物的溫度升至～50℃。自然冷卻至室溫后，混合物室溫下攪拌2小時。過濾固體，用正丁醇洗滌，80℃下干燥得到鹽酸舍曲林晶形II(9.02g)。
實施例12由鹽酸舍曲林晶形VIII制備鹽酸舍曲林晶形II鹽酸舍曲林晶形VIII(13g)在丙酮(130mL)中回流溫度下加熱1小時。然后漿狀物冷卻至室溫，固體過濾并用丙酮(2×10mL)洗滌。干燥后獲得鹽酸舍曲林晶形II(7.9g)。
實施例1310％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(10g)的乙酸乙酯(650mL)漿狀物中，直到完全溶解(25mL)。分相后，有機相用水(300mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。有機溶液用乙醚(690mL)稀釋，向溶液中通入氣體氯化氫直到pH達到1.3。氯化氫的加入導致溫度升高至約30℃。所得的舍曲林漿狀物室溫下攪拌過夜。然后過濾分離固體，用乙醚(2×20mL)洗滌兩次并風干。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II，如圖1所示。
實施例14
10％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(15g)的乙酸乙酯(810mL)漿狀物中，直到完全溶解(35mL)。分離有機相和水相，有機相經MgSO4干燥。然后有機溶液用乙醚(820mL)稀釋，向溶液中通入氣體氯化氫(2.36g，2eq.)直到pH達到1.5。溫度約25℃。漿狀物室溫下攪拌過夜。固體過濾，用乙醚(2×15mL)洗滌并風干。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II。
實施例1510％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(15g)的乙酸乙酯(810mL)漿狀物中，直到完全溶解。分離有機相和水相，有機相經MgSO4干燥并用等體積的乙醚(820mL)稀釋。向溶液中通入氣體鹽酸(4.82g)直到pH達到1。漿狀物室溫下攪拌過夜。固體過濾，用乙醚(2×15mL)洗滌并風干。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II。
實施例1610％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(15g)的乙酸乙酯(810mL)漿狀物中，直到完全溶解。分離相，有機相用MgSO4干燥并用等體積的乙醚(820mL)稀釋。向溶液中緩慢通入氣體氯化氫(超過約3小時)直到pH達到1.5。漿狀物室溫下攪拌過夜。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II。
實施例17制備鹽酸舍曲林晶形VIII舍曲林堿(2.7g)懸浮在27mL水中。該混合物加熱至80℃，并用鹽酸處理直至約pH1。獲得清澈的溶液，冷卻得到沉淀。室溫下攪拌2小時后，過濾分離固體。該固體用粉末x-射線衍射來表征，發現是鹽酸舍曲林晶形VIII。
實施例18制備鹽酸舍曲林晶形VIII鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)與水(80mL)室溫下攪拌1小時。過濾漿狀物，用水洗滌，得到鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
實施例19制備鹽酸舍曲林晶形VII鹽酸舍曲林晶形V(1.003g)室溫下在20mL水(HPLC等級)中攪拌24小時。攪拌末期該混合物看起來象膠狀懸浮液。過濾懸浮液，所獲得的化合物保存在低溫條件(4℃)下直到通過x-射線衍射進行分析，確定了該化合物為鹽酸舍曲林晶形VII。
實施例20制備鹽酸舍曲林晶形VI和晶形V舍曲林堿(25g)室溫下溶解在甲醇(125mL)中。溶液用氯化氫氣體酸化直到pH1.5。(酸化過程中發生沉淀。)溫度升至約40℃。漿狀物冷卻至室溫并攪拌約2小時。過濾分離固體得到鹽酸舍曲林甲醇化物晶形VI。干燥該產物過夜得到鹽酸舍曲林晶形V。
實施例21制備鹽酸舍曲林晶形VI和晶形V舍曲林堿(3.2g)室溫下溶解在無水乙醇(32mL)中，然后通入氯化氫氣體直到pH0.5。溫度升至40℃。漿狀物冷卻至室溫并攪拌約16小時。過濾分離固體，用乙醇(3×2mL)洗滌。圖5闡述了如此獲得的產物(鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI)的X-射線衍射圖譜。該產物在50-60℃下干燥過夜得到2.95g(82％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實施例22制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)在室溫下溶解在無水乙醇(15mL)中。逐滴地加入氯化氫的飽和異丙醇溶液直到pH為1.3。所得的漿狀物室溫下攪拌過夜。過濾分離固體，50-60℃下干燥過夜得到2.75g(81.8％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實施例23制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)室溫下溶解在無水乙醇(15.5mL)中，然后溶液冷卻至約0℃。通入氯化氫氣體直至pH達到0.5。溫度上升至約7℃。發生沉淀，漿狀物約10℃下攪拌2小時。過濾分離固體，用乙醇洗滌并在約50℃下干燥。干燥后的物質(2.87g，收率82.7％)是鹽酸舍曲林晶形V。
實施例24制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)與35mL水攪拌。漿狀物在～70℃下加熱，維持該溫度的同時加入濃鹽酸直至pH達到1。酸化過程中，幾乎完全溶解，隨后沉淀。該混合物冷卻至室溫并攪拌2小時。過濾分離固體，用水洗滌并在50-60℃下干燥過夜，得到3.23g(96％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實施例25制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)40℃下溶解在10mL無水乙醇中。溶液加熱至50-60℃并加入32％的濃鹽酸(1.2mL)直至pH～1.3。加入水(12mL)。所得清澈的溶液濃縮至一半體積并自然冷卻至室溫。過濾分離固體，用水洗滌并在50-60℃下干燥過夜，得到3.18g(94.65％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實施例26制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3.7g)溶解在18.5mL的無水乙醇中，溶液加熱至60℃。向乙醇溶液中通入氯化氫氣體直至pH～0.5。該混合物冷卻至室溫并繼續攪拌2小時。過濾后，用乙醇洗滌并在50℃下干燥所獲得的固體是鹽酸舍曲林晶形V(3.16g，76％)。
實施例27制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林游離堿溶解在無水乙醇中，溶液用氯化氫氣體酸化至約pH3。沉淀發生，漿狀物室溫下攪拌2小時。過濾所得的固體，用乙醇洗滌，干燥后得到鹽酸舍曲林晶形V。
實施例28制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林游離堿(13.3g)溶解在無水乙醇(60mL)中，35℃下一小時逐滴地加入到含有氯化氫(17.5g)的乙醇(20mL)中，伴隨有沉淀產生。2小時后，過濾固體，用乙醇洗滌，約80℃下干燥獲得鹽酸舍曲林晶形V(12.9g，收率87％)。
實施例29制備鹽酸舍曲林晶形V無水鹽酸舍曲林(2g)與14mL無水乙醇攪拌并加熱至回流獲得清澈的溶液。該溶液用鹽酸舍曲林晶形V作晶種并自然冷卻至室溫。在約50℃時觀察到大量的沉淀。漿狀物室溫下攪拌2小時。過濾固體，用乙醇(3mL)洗滌，50-60℃下干燥過夜得到1.71g(85.5％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實施例30制備鹽酸舍曲林晶形V將鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)的400mL水加熱至80℃，得到完全溶解。用鹽酸將pH調整至約1，該溶液自然冷卻至室溫并攪拌2小時。過濾固體并在50℃下干燥約16小時，得到鹽酸舍曲林晶形V。
實施例31制備鹽酸舍曲林晶形V鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(2g)與乙醇(0.5mL)室溫下機械攪拌40小時。所得的固體是鹽酸舍曲林晶形V。
表1闡述了根據上文所描述的方法進行的另外實驗的概述。
表1 制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿作為起始物質實驗 結晶方法 XRD收率(％)A 甲醇/HCl氣體 V 78.7B 甲醇/HCl氣體 V 69C 甲醇/HCl液體 V 87.8D 乙醇/HCl氣體 V 80.9E 水/HCl液體V 96F 己烷/異丙醇/HCl氣體 V 89.9G 甲醇/HCl液體/水 V 89H 異丙醇/HCl液體/水 V 78I 乙醇/HCl液體/乙醇蒸發 V 96.1J 乙酸乙酯/HCl液體/水/乙酸乙V 96.1酯蒸發K 乙醇/異丙醇/HCl氣體 V 81.8L 甲醇/異丙醇/HCl氣體 V 82.4鹽酸舍曲林作為起始物質M 甲醇(晶形I和無定形) V 60
N 乙醇(晶形V) V 85.5O 異丙醇/水(晶形V) V 28PXRD＝粉末x-射線衍射實施例32制備鹽酸舍曲林晶形VII1.003g鹽酸舍曲林晶形V室溫下在20mL水(HPLC等級)中攪拌24小時。攪拌末期該混合物看起來象膠狀懸浮液。過濾該懸浮液，所獲得的化合物低溫條件(4℃)下保存直到通過x-射線衍射進行分析。
實施例33由鹽酸舍曲林晶形VI制備鹽酸舍曲林晶形VII鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)的水(400mL)溶液80℃下加熱，直到鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)完全溶解。pH調至約1，溶液冷卻至室溫，然后再攪拌2小時。過濾分離固體并用水洗滌得到鹽酸舍曲林晶形VII。
鹽酸舍曲林晶形VII在80℃下干燥過夜形成鹽酸舍曲林晶形V。
實施例34由舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶形VIII和IX舍曲林(2.7g)懸浮在27mL水中。該混合物加熱至80℃并用鹽酸處理直到約pH1。獲得清澈的溶液，冷卻得到沉淀。室溫攪拌2小時后過濾分離固體。該固體用粉末x-射線衍射(見圖3，晶形VIII)來表征。～50℃下干燥24小時得到2.32g(76.8％)的鹽酸舍曲林晶形IX，用上文所闡述的粉末x-射線衍射、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和熱重分析法來表征，如圖8、10和12所描述。
實施例35由鹽酸舍曲林晶形II制備鹽酸舍曲林晶形VIII鹽酸舍曲林晶形II(0.4g)和水(8mL)室溫下攪拌過夜。固體過濾得到鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
實施例36制備鹽酸舍曲林晶形X在裝配有機械攪拌器、冷凝器和溫度計的0.1升三頸圓底燒瓶中，30mL苯甲醇加入到10g鹽酸舍曲林中。加熱懸浮液至100℃獲得清澈的溶液。溶液冷卻2小時至25℃，過濾沉淀并用苯甲醇洗滌。80℃下真空干燥24小時后，獲得6.2g鹽酸舍曲林晶形X(收率62％)。鹽酸舍曲林晶形X用上文所述的粉末x-射線衍射和紅外吸收來表征，如圖14和圖15。
實施例37通過晶形II重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI鹽酸舍曲林晶形II(1g)和無水乙醇(20mL)室溫下攪拌24小時。混合物過濾獲得鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
實施例38制備無定形鹽酸舍曲林舍曲林游離堿(10g)溶解在乙酸乙酯(690mL)中。室溫下，向舍曲林乙酸乙酯溶液中加入乙醚(690mL)，該溶液用HCl氣體酸化至約pH0.5。所得的凝膠狀的懸浮液室溫下攪拌過夜。過濾并風干該懸浮液得到無定形鹽酸舍曲林(9.39g，收率83.8％)。
實施例39由鹽酸舍曲林晶形V制備晶形III鹽酸舍曲林晶形V在150℃于機械攪拌的反應器中加熱24小時。所獲得的物質是鹽酸舍曲林晶形III。
實施例40由鹽酸舍曲林晶形VI制備晶形III鹽酸舍曲林晶形VI加熱至180℃24小時。干燥后的物質是鹽酸舍曲林晶形III。
實施例41由鹽酸舍曲林晶形V制備晶形III鹽酸舍曲林晶形V在≥180℃的溫度下加熱24小時。所獲得的物質是鹽酸舍曲林晶形III。
實施例42制備無定形鹽酸舍曲林鹽酸舍曲林晶形V(10g)溶解在水(2L)中，該溶液通過噴霧干燥技術干燥。該方法所獲得的物質是無定形鹽酸舍曲林。
實施例43通過升華制備無定形鹽酸舍曲林鹽酸舍曲林晶形I在190-200℃，30-0.1mm Hg真空下用實驗室型升華器升華。所獲得的物質是無定形鹽酸舍曲林。
由晶形V起始的相同的方法也得到無定形鹽酸舍曲林。
實施例44由無定形鹽酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形V無定形鹽酸舍曲林加熱至80℃24小時。所獲得的產物是鹽酸舍曲林晶形V。
應該理解，所屬技術領域的技術人員可以預見和想象到某些改進、改變和替代而不脫離本發明的教導。因此，對下面的權利要求作廣義的并與本發明范圍和精神相一致的理解是適合的。
權利要求
1.制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟(a)將鹽酸舍曲林溶解在選自二甲基甲酰胺、環己醇、丙酮及其混合物的溶劑中；(b)加熱溶液，維持一段足以實現向鹽酸舍曲林晶形II轉化的時間；和(c)分離鹽酸舍曲林II。
全文摘要
制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。也公開了新晶形II。根據本發明，鹽酸舍曲林晶形II可直接由舍曲林堿或扁桃酸舍曲林制備。它還可以由鹽酸舍曲林溶劑化物和水合物晶形以及結晶形成新的溶劑系統來制備。也公開了含有鹽酸舍曲林晶形II的藥物組合物，和應用上述藥物組合物治療的方法。
文檔編號C07C211/42GK1891681SQ20061008241
公開日2007年1月10日 申請日期2001年12月13日 優先權日2001年12月13日
發明者E·施瓦茨, T·尼丹, A·利伯曼, M·門德洛維奇, J·阿倫希姆, C·辛格, E·瓦爾德曼 申請人:特瓦制藥工業有限公司