專利名稱：一種大黃素的合成改良方法
技術領域：
本發明涉及有機和藥物化學領域，具體而言，本發明涉及中藥大黃的主要成份大黃素的合成改良方法。
背景技術：
大黃素是從蓼科植物掌葉大黃(Rheum palmatum)根莖中提取而得的主要成份之一，具有抗菌、抗癌活性和導瀉及利尿作用。大黃素又是合成金絲桃素的主要原料。
大黃素，又名1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌，英文名Emodin，其結構式如下 大黃素由于大黃中含有大黃酚、大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素等各種成份，從大黃中提取分離得到單體大黃素，或以提取物蘆薈大黃素水解得到大黃素的工藝較繁瑣，成本較高；一般大黃提取物如大黃流浸膏純度低，僅用于便秘和食欲不振。因此以化學方法合成單體大黃素有其經濟價值。從文獻來看，合成大黃素基本上主要有三種方法(1)3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐法，(R.Eder，C.Widmer Helv.Chim.Acta6，966，1923)以3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐和間甲酚為起始原料，經傅克(Friedel-Crafts)反應，還原、環合、重氮化制備大黃素。
這是第一個報導全合成大黃素的重要文獻，原料易得，工藝相對不復雜。但其缺陷也是明顯的，例如用氫氧化亞鐵和氨還原，不易分離產物，鐵泥對環境有污染；各步反應可操作性較差；經實驗，重氮化和環合兩步收率均很低。該法除報導了第一步收率為90％以外，其余三步無收率數據。
(2)3，5-二甲氧基鄰苯二甲酸法(G.D.Graves，Roger Adams，J.Amer.Chem.Soc.，45，2439，1923)，以3，5-二甲氧基鄰苯二甲酸酐和間甲酚為起始原料，經傅克反應、環合和去甲基，收率太低。后經改進(R.A.Jacobson，Roger Adams，J.Amer.Chem.Soc.，46，1312，1924)，去甲基收率有所提高，但又多一步4-位溴代反應。
(3)2-甲基蒽醌法(N.R.Ayyangar，etal.，J.Sci.Ind.Res.20B，493，1961)，以2-甲基蒽醌為起始原料，經硝化、還原、溴代、重氮化、甲氧基化和去甲基六步反應，且硝化這一步就有異構體分離問題，增加了合成工藝的難度。
綜合上述全合成大黃素各種方法，我們主要參考R.Eder的全合成大黃素工藝路線，進行工藝改進，并對工藝條件進行中試優化。
發明目的本發明的目的是提供一種用化學合成改良方法制備大黃素，而易于工業化生產。
發明內容
本發明內容之一是以3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料經傅克酰化、還原、環合和重氮化反應制得大黃素的詳細工藝。R.Eder法經改良，制備大黃素的四步反應總收率達到50.8％；本發明內容之二是用雷尼鎳或鈀炭催化氫化法還原硝基物成氨基物，操作潔凈，對環境友好，產品收率高、純度和色澤均有改進。
本
發明內容
之三是1-羥基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌在低溫重氮化時，以濃硫酸和醋酸為介質，加入助溶劑后，增加溶解度，以提高重氮化收率。
起始原料3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐和間甲酚等化工原料市場均有售。
本發明的優點是提供了全合成大黃素因各步反應詳盡的實驗數據和收率，工藝經中試優化，使R.Eder法制備大黃素總收率提高，還原反應用雷尼鎳或鈀炭催化氫化操作潔凈，產品品質有保證；重氮化反應時，以濃硫酸和乙酸為介質，加入助溶劑乙二醇單甲醚，使重氮化收率由提高到76.3％，四步反應總收率50.8％。
下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。
實施例一、2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸的制備稱取3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐119.0g(0.5mol)和間甲酚400g(3.7mol)，投入到配有密封攪拌器，無水氯化鈣干燥管和回流冷凝器的2L三口燒瓶中，燒瓶在冰水浴中冷卻，一次加入200g(1.5mol)粉末狀的無水三氯化鋁，開動攪拌，升溫，加熱至100-110℃，劇烈攪拌3小時至氯化氫的放出停止，有粘稠的紅棕色的物質產生。邊攪拌邊加冰，直到過量的三氯化鉻通過加入150ml濃鹽酸，產物凝聚，溶液澄清。經過濾，濾餅再用50g碳酸鈉處理，過濾，干燥，得白色晶體2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸154.8g，收率89.5％，mp234-236℃，含量(HPLC)≥96.0％。
實施例二、2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二氨基苯甲酸的制備將2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸346g(1mol)、300ml無水乙醇及5g雷尼鎳投入1L高壓釜。關閉高壓釜，通入氫氣，升溫至25℃使壓力為3.5Mpa，中速攪拌，迅速升溫至90℃，停止加熱，反應維持在90-100℃維持8小時。冷卻，泄壓，濾除催化劑。蒸餾除去乙醇，將剩余物重結晶，得氨基物269g，收率94.1％，mp232-234℃，含量(HPLC)≥96.5％。
實施例三、1-羥基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌的制備向500ml三頸瓶中加入2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二氨基苯甲酸28.6g(0.1mol)，發煙硫酸136ml，硼酸65g，慢慢升溫至120℃反應1小時，再升溫150-160℃，使溶液透明，用10％氫氧化鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取，蒸干，然后用丙酮和水重結晶，得暗橙色晶體21.2g，收率79.1％，mp300-307℃，含量(HPLC)≥96.0％。
實施例四、1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌(大黃素)的制備將1-羥基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌26.8g(0.1mol)投入500ml三頸瓶中，加入50ml水，醋酸50ml，乙二醇單甲醚10ml，再慢慢加入30ml濃硫酸，反應液自行升溫后，冷至0-5℃。向燒瓶中慢慢滴加35g20％亞硝酸鈉溶液，保持溫度不超過5℃，加料畢，攪拌反應0.5小時，然后加入尿素3g和硫酸銅水溶液20g，加熱至沸，稍冷，加入活性炭1g，脫色過濾，冷至0℃重結晶后得干品20.6g，收率76.3％，mp256-257℃，含量(HPLC)≥98.5％。經與天然品大黃素對照，紅外光譜及質譜圖完全一致。
權利要求
1.一種以3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料的大黃素合成改良方法，經過縮合、還原、環合和重氮化反應，制備大黃素。
2.根據權利要求1，以雷尼鎳為催化劑的加氫還原反應；其中壓力為2-4MPa，溫度為80-100℃，反應時間為6-12小時；優選壓力為3.5MPa，溫度為90℃，反應時間為8小時。
3.根據權利要求1-2，重氮化反應在0-10℃低溫下，加入乙酸和助溶劑，其中助溶劑為乙二醇單甲醚、正丁醇、異丙醇、甘油和乙二醇，優選乙二醇單甲醚。
4.根據權利要求1-3，重氮化反應所用無機酸是98％濃硫酸，投料摩爾比為二氨基蒽醌＝2.5～3∶1，優選2.8∶1。
5.根據權利要求1-4，重氮化反應亞硝酸鈉濃度為28-32％，優選31％。
全文摘要
本發明涉及一種大黃素的合成改良方法，以3，5－二硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料，經傅克酰化、還原、環合和重氮化四步反應總收率為50.8％。其中用催化氫化還原硝基；用濃硫酸和醋酸為介質，乙二醇單甲醚為助溶劑，提高重氮化反應收率。
文檔編號C07C50/00GK101033178SQ20061006750
公開日2007年9月12日 申請日期2006年3月6日 優先權日2006年3月6日
發明者陳新, 王凱文 申請人:南京萊爾生物化工有限公司