專利名稱：(r)－n－(3,4－二甲氧基芐基)－1－苯基乙胺l－酒石酸鹽以及(r)－n－(3,4－二甲氧 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作旋光拆分劑的(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的L-酒石酸鹽以及(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的純化方法。
背景技術：
(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺作為一種有用的旋光拆分劑是公知的(例如WO03/066564A1)。但是，(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺是一種高沸點的液體，在工廠的大量生產中，由于催化劑的活性或反應溫度、氫氣壓等的變化而產生分解物，或者在旋光拆分中由于雜質的混入而使其純度降低的情況下，還沒有已知的較為經濟的純化方法，簡而言之，希望出現在工業上也有利的純化方法。
發明內容
本發明的一個目的在于提供一種簡便且在工業上有利的純化(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的方法，所述(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺由于混入了分解物或雜質而導致純度降低。
本發明的另一個目的在于提供在該純化中有用的(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的鹽。
這些以及其它的目的將在下面的記載中說明。
也就是說，本發明表述如下。
<1>(R)-N(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺L-酒石酸鹽。
<2>(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的純化方法，其包括將粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺與L-酒石酸混合以得到(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺L-酒石酸鹽，使該鹽結晶，并使(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺從該結晶中游離出來。
<3>在<2>所述的方法，其中粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺是通過將藜蘆醛(veratrum aldehyde)和(R)1-苯基乙胺縮合，并還原得到的縮合物獲得的。
<4>在<2>或<3>所述的方法，其中粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺和L-酒石酸的混合是在含有酮溶劑的溶劑中進行的。
<5>在<4>所述的方法，其中粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺和L-酒石酸的混合是通過在粗(R)-N(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的酮溶液中添加L-酒石酸的水溶液進行的。
<6>在<4>或<5>所述的方法，其中酮溶劑是選自丙酮、甲乙酮及甲基異丁基酮的至少一種。
<7>在<2>至<6>中任何一項所述的方法，其中相對于1摩爾的(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺，L-酒石酸的量為0.9-1.1摩爾。
具體實施例方式
下面，詳細地說明本發明。
1.(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺(以下，記作該胺化合物)的制備。
該胺化合物是通過縮合藜蘆醛和(R)-1-苯基乙胺，并還原(R)-N-(3，4-二甲氧基亞芐基)-1-苯基乙胺(以下，記作亞胺化合物)而得到的。
縮合及還原也可以按照專利文獻1的方法或特開平5-201938號公報等記載的方法進行。
2.該胺化合物與L-酒石酸成鹽與L-酒石酸成鹽通常是通過將溶劑中處于溶液狀態的粗該胺化合物和L-酒石酸混合而進行的。而且，粗該胺化合物的溶液可以是來自例如由下述外消旋羧酸衍生物的旋光拆分而生成的濾液或過濾洗液的溶液。使用該胺化合物對外消旋羧酸衍生物進行旋光拆分，過濾析出的一方的羧酸衍生物異構體的鹽，該溶液即為來源于所得濾液或該鹽的洗液的溶液。用硫酸等處理/用溶劑萃取該濾液或過濾洗液，中和/用溶劑萃取水層，得到粗該胺化合物溶液。
本發明中粗該胺化合物是例如根據前述的該胺化合物制備方法分離的、未純化或者純化不完全的反應產物，或來自前述的由旋光拆分外消旋羧酸衍生物生成的濾液或過濾洗液的溶液等除該胺化合物外還含有比較多雜質的制造物或溶液，除去溶劑等揮發性成分的該胺化合物的含量通常為90-97％左右，對映體過剩率(enantiomer excess)通常為80-94％ee。并且通過本發明的純化方法可以使純化該胺化合物的含量達到98％或以上，優選為99％或以上，更優選為99.5％或以上，對映體過剩率通常可以為96％ee或以上，優選為98％ee或以上，更優選為99％ee或以上。
作為溶劑，通常可列舉酯類(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、醚類(例如四氫呋喃、二噁烷等)、酮類(例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮(下面簡稱為MIBK)等)、腈類(例如乙腈、丙腈等)，它們可以單獨使用或使用2種或2種以上的混合溶劑。其中優選使用單獨的酮溶劑或酮溶劑相互之間的混合溶劑。
上述溶劑的量沒有特別的限制，但為了得到更高收率、更高光學純度的該胺化合物的L-酒石酸鹽，相對于1重量份的該胺化合物，通常為15-25體積份，優選為17-22體積份。
出于收率及防止雜質混入的考慮，L-酒石酸的量相對于1摩爾該胺化合物，通常為0.9-1.1摩爾，優選為0.95-1.05摩爾。
可以將L-酒石酸制成粉末混合，通常可以使其溶解在水或甲醇等低級醇等溶劑中以溶液的形態混合。在以溶液形態混合的情況下，從溶解性的觀點考慮，優選以水作為溶劑。
以溶液形態混合L-酒石酸的情況下，其濃度沒有特別限制，通常為10-70w/w％。
成鹽的方法沒有特別的限制，例如可以列舉一邊在粗該胺化合物溶液中攪拌，一邊滴加L-酒石酸溶液的方法。
在將L-酒石酸以溶液形式滴加的情況下，其溫度沒有特別的限制，例如，可以為從室溫到丙酮沸點的溫度范圍，優選40℃到沸點的溫度范圍，更優選從45℃到丙酮沸點的溫度范圍。
成鹽之后可以立刻冷卻，也可以在40℃或以上的溫度下熟化。熟化時間沒有特別限制，例如為1-3小時。
然后，緩慢冷卻，熟化。冷卻溫度通常為20-30℃，優選23-27℃。熟化時間通常為0.5-20小時。
過濾析出的結晶，用溶劑洗滌并攪拌，由此可以得到高光學純度的該胺化合物的L-酒石酸鹽。用于過濾、洗滌的溶劑，優選為成鹽時所用組成的溶劑。另外，用于洗滌的溶劑的量沒有特別的限制，為能夠充分洗滌過濾物的程度即可。可以將所得的該胺化合物L-酒石酸鹽的結晶干燥，也可以在游離本發明胺化合物時直接使用濕結晶。
3.該胺化合物的游離對于在2中得到的該胺化合物L-酒石酸鹽，可以通過常規方法，例如通過加入堿而使該胺化合物游離。
例如，可在有機溶劑(例如，甲苯等烴類、乙酸乙酯等酯類、MIBK等酮類、或它們的混合溶劑)，通過添加例如苛性鈉等苛性堿的水溶液、碳酸鈉等碳酸堿的水溶液、碳酸氫鈉水等使該胺化合物L-酒石酸鹽分解，從而得到純化該胺化合物。
可將得到的純化該胺化合物以蒸餾除去溶劑而濃縮的狀態、或不濃縮，以溶液的狀態用于羧酸衍生物的旋光拆分。
下面，示出實施例來具體地說明本發明，但是這并不限制本發明。
光學純度在下列條件下使用HPLC測定。
キラルパツクAD，己烷/乙醇/三氟乙酸＝480∶20∶1制備例在43-48℃下，向異丙醇(3104體積份)中加入藜蘆醛(1658重量份)和三乙胺(48重量份)，在約50℃下，用1.6小時滴加(R)-1-苯基乙胺(1151重量份)，然后在相同溫度下攪拌1小時。向該溶液中加入5％的披鈀碳(50％wet、25.6重量份)和異丙醇(1103體積份)，在44-49℃、0.024-0.405MPa的氫氣氣氛中，攪拌6.75小時。過濾催化劑后，濃縮濾液，得到該胺化合物。
IR(vcm-1)3325(N-H)，1514(N-H)。
實施例1將14.2g(換算成100％純度為13.57g，50毫摩爾)光學純度為94.04％ee的該胺化合物溶解在210g丙酮中。在40℃下，滴入15.0g(50毫摩爾)50％L-酒石酸水溶液，然后冷卻至21℃。過濾結晶，得到20.44g白色結晶。
用HPLC測定該胺化合物的光學純度，結果為98.3％ee。
1H-NMR(DMSO-d6)1.45(3H，d，J＝6.8Hz，NHCHCH3)，3.65(1H，d，J＝13.2Hz，NHCH2Ar)，3.74-3.76(1H，m，NHCH2Ar)，3.74(6H，s，OCH3)，4.00-4.10(1H，m，NHCHCH3)，4.07(2H，s，HOCHCO2H)，6.84(1H，d，J＝8Hz，二甲氧基苯基的Ar-H)，6.92(1H，d，J＝8Hz，二甲氧基苯基的Ar-H)，6.99(1H，s，二甲氧基苯基的Ar-H)，7.34-7.47(5H，m，C6H5)。
IR(KBr)3321.9，2976.0，1605.0，1521.3，1266.1cm-1實施例2在210g丙酮中溶解14.2g(換算成100％純度為13.57g)光學純度為94.04％ee的該胺化合物。在50℃下，滴入15.0g 50％L-酒石酸水溶液，然后冷卻至25℃。過濾結晶，得到20.99g白色結晶。
將所得的結晶懸浮在60ml甲苯和25ml水中，加入20g 20％苛性鈉的水溶液并攪拌，分離有機層。將得到的有機層用水洗滌后濃縮，得到該胺化合物12.60g(收率為93％)。
用HPLC測定光學純度，結果為99.39％ee。
實施例3在210g丙酮中溶解14.2g(換算成100％純度為13.57g)光學純度為94.04％ee的該胺化合物。在57℃下，滴入15.0g 50％L-酒石酸水溶液，在55℃保溫1小時，冷卻至25℃。過濾生成的結晶，得到21.60g白色結晶。
將所得的結晶懸浮在50ml甲苯和30ml水中，加入21g 20％苛性鈉水溶液，然后分離有機層。將有機層用水洗滌后濃縮，得到該胺化合物12.48g(收率為92％)。
用HPLC測定光學純度，結果為99.58％ee。
實施例4在831ml丙酮中溶解165.3g(換算成100％純度為51.3g)光學純度為94.5％ee的該胺化合物的MIBK溶液。在57℃下，滴入56.8g 50％L-酒石酸水溶液，在55℃保溫2小時后，冷卻至25℃。過濾生成的結晶，得到80.3g白色結晶(表觀收率大約為100％)。
將21.0g所得的結晶懸浮在35mlMIBK中，加入20g 20％苛性鈉的水溶液。分液后，用水洗滌有機層，得到該胺化合物的MIBK溶液39.94g(換算成100％純度為13.49g，收率為99.8％)。
用HPLC測定光學純度，結果為99.2％ee。
實施例5將旋光拆分外消旋羧酸衍生物所得過濾洗液(含有溶劑MIBK1964.8g，外消旋羧酸衍生物0.43mol，該胺化合物035mol)用431.1g 10％硫酸水溶液萃取一次，再用215g 10％硫酸水溶液萃取一次。由對水層(總計764.5g)的HPLC分析可知含有95.89g該胺化合物。向水層中加入MIBK(485g)和20％苛性鈉水溶液(277.2g)，攪拌后靜置。除去水層，向有機層中加水(291g)，再次攪拌，靜置。
除去水層后，向有機層中滴加107g 50％L-酒石酸水溶液，在55℃下保溫2小時后，冷卻至25℃。過濾生成的結晶用丙酮洗滌，得到該胺的L-酒石酸鹽。然后，按照實施例4的方法，可以得到該胺化合物。
通過本發明的(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺L-酒石酸鹽以及使用了其的(R)-N-(3，4-甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的純化方法，能夠以工業規模經濟地純化純度降低的(R)-N-(3，4-二甲氧基)-1-苯基乙胺。
權利要求
1.(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺L-酒石酸鹽。
2.(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的純化方法，其包括將粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺與L-酒石酸混合得到(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺L-酒石酸鹽，使該鹽結晶，并使(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺從該結晶中游離出來。
3.如權利要求2所述的方法，其中粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺是通過將藜蘆醛和(R)-1-苯基乙胺縮合，并還原得到的縮合物而獲得的。
4.如權利要求2所述的方法，其中粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺和L-酒石酸的混合是在含有酮溶劑的溶劑中進行的。
5.如權利要求4所述的方法，其中粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺和L-酒石酸的混合是通過在粗(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺的酮溶液中添加L-酒石酸的水溶液進行的。
6.如權利要求5所述的方法，其中酮溶劑是選自丙酮、甲乙酮及甲基異丁基酮的至少一種。
7.如權利要求2所述的方法，其中相對于1摩爾的(R)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-苯基乙胺，L-酒石酸的量為0.9-1.1摩爾。
全文摘要
本發明提供(R)－N－(3，4－二甲氧基芐基)－1－苯基乙胺L－酒石酸鹽，并且，提供(R)－N－(3，4－二甲氧基芐基)－1－苯基乙胺的純化方法，其包括將粗(R)－N－(3，4－二甲氧基芐基)－1－苯基乙胺與L－酒石酸混合以得到(R)－N－(3，4－二甲氧基芐基)－1－苯基乙胺L－酒石酸鹽，使該鹽結晶，并使(R)－N－(3，4－二甲氧基芐基)－1－苯基乙胺從該結晶中游離出來。
文檔編號C07C217/58GK1821190SQ20061006735
公開日2006年8月23日 申請日期2006年2月13日 優先權日2005年2月15日
發明者桂正, 板谷信重, 田中正英 申請人:住友化學株式會社