專利名稱：一種三氯蔗糖－6－酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種三氯蔗糖-6-酯的制備方法，特別是采用氯甲酸三氯甲酯作為氯代試劑制備三氯蔗糖-6-酯的方法。
背景技術：
三氯蔗糖-6-酯是制備三氯蔗糖的重要中間體。三氯蔗糖(sucralose)是一種新型甜味劑，其甜度是蔗糖的600倍，其特點是高甜度、低熱量、無毒。而三氯蔗糖由三氯蔗糖-6-酯堿性水解而得，三氯蔗糖-6-酯則由蔗糖-6-酯氯化而得。
1983年USP4380476中報道了以五氯化磷作氯代劑的一種氯代方法五氯化磷和DMF制備的Vilsmeier試劑為氯化試劑，和蔗糖-6-酯的摩爾比為15∶1，DMF為溶劑，從0℃緩慢升至60℃，氮氣保護下，加熱到120℃，回流2小時，中和，濃縮，再乙酰化后得五乙酰三氯蔗糖，合并總產率60～70％。
1990年USP4980463中報道了用幾種Vilsmeier試劑的氯代方法光氣和DMF在反應中生成Vilsmeier試劑，與蔗糖-6-酯反應，物質的量比5～10∶1，20℃加料，室溫15min，60℃1h，85℃14h，100℃24h，后冷至室溫，經處理，產率60％。用三氯氧磷和DMF預先形成Vilsmeier試劑，與蔗糖-6-酯反應，產率32％。用草酰氯和DMF預先形成Vilsmeier試劑與蔗糖-6-酯反應，收率49％。用亞硫酰氯和DMF反應合成Vilsmeier試劑，與蔗糖-6-苯甲酸酯反應，摩爾比7∶1，DMF溶劑-30～-15℃加料畢，15min加熱至69℃，再45min加熱至100℃，保溫1h，120min加熱至113℃，保溫65min，后冷至5℃，中和，萃取，脫色，干燥，濃縮，產率47％。用Vilsmeier試劑，反應條件苛刻，稍微偏離最佳條件，副反應就大量增加。
1992年USP5136031中報道了以亞硫酰氯作氯代試劑的一種氯代方法以亞硫酰氯作氯代試劑與蔗糖-6-乙酸酯的摩爾比7∶1，吡啶作催化劑和縛酸劑，以1，1，2-三氯乙烷為溶劑，先在20℃以下滴加，90min加完，2h加熱至回流，112℃回流90min。冷卻至10℃，經中和等一系列處理，合并乙酰化后，兩步產率為65％，用吡啶作縛酸劑雖可避免酸引起的副反應，但它自身也會產生副反應。
2004年CN1660868報道用固體光氣氯代制備三氯蔗糖-6-酯的方法，此方法具有高收率，安全無污染的特點。但固體光氣成本高，且固體光氣參加反應需用惰性溶劑溶解，與胺類溶劑成混合溶劑后難于回收套用。
上述路線中，用光氣作氯代試劑毒性太大；用三氯氧磷、五氯化磷作氯代后處理困難；用亞硫酰氯作氯代試劑反應產生二氧化硫，污染環境；用固體光氣作氯代試劑成本較高；且上述路線都存在需要惰性溶劑的情況，使得溶劑的回收、套用困難，成本增加。
(三)
發明內容
本發明的目的是提供一種工藝簡單、成本低、污染小，毒性較低、溶劑能有效回收，且收率高的三氯蔗糖-6-酯的制備方法。
本發明采用的技術方案如下一種三氯蔗糖-6-酯的制備方法，將氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的有機胺溶液中，滴加溫度控制在-10～20℃，然后緩慢升溫至80～120℃，反應1～3小時，反應液經堿液中和，去除溶劑，加水溶解、萃取、脫色、濃縮得到三氯蔗糖-6-酯。所述的蔗糖-6-酯與氯甲酸三氯甲酯的物質的量比為1∶1.5～5。
進一步，所述的有機胺為下列之一N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、N-甲基嗎啉，所述的有機胺的用量為蔗糖-6-酯的質量的5～10倍。
反應所述的萃取可使用苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯中的一種進行萃取，優選乙酸乙酯。
所述的蔗糖-6-酯優選蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯或蔗糖-6-丙酸酯。
較為具體的，所述的三氯蔗糖-6-酯的制備方法為將氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加溫度控制在-10～10℃，反應液緩慢升溫至80～120℃，保溫2小時，反應液經堿中和，減壓蒸餾除去溶劑得固體殘留物，加水溶解所述的固體殘留物，乙酸乙酯萃取，活性炭脫色，濃縮得三氯蔗糖-6-酯。
反應過程中蒸餾除去溶劑的步驟，可以同時將溶劑回收，循環使用。
所得的三氯蔗糖-6-酯可再經酰化劑酰化得全酰化物，最后堿性水解、結晶即得三氯蔗糖。
本發明與現有技術相比，其優勢體現在1)使用氯甲酸三氯甲酯作為氯代試劑，毒性較之光氣小很多，較之三氯氧磷、五氯化磷后處理簡單，較之亞硫酰氯基本無污染，較之固體光氣，由于兩者價格幾乎相差一倍，因此成本低很多。
2)反應過程只需要蔗糖-6-酯、氯甲酸三氯甲酯、有機胺溶劑的參與，不需要再加入其他有機溶劑，一方面節省了有機溶劑，另一方面使得反應后，蒸餾除去溶劑的過程也同時成為有機胺溶劑的回收過程，而以往的發明由于有機胺溶劑與其他惰性溶劑是混合的，使得回收過程相對麻煩，影響回收溶劑的套用。
3)本發明的收率較高，基本上都在60％以上。
具體實施例方式以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此實施例1在2000ml帶攪拌的玻璃反應器中，先后加入1000ml的N，N-二甲基甲酰胺和100g蔗糖-6-乙酸酯，攪拌溶解，預冷卻至-10℃，緩慢滴加170g的氯甲酸三氯甲酯，反應混合液保持低于5℃，滴加畢，攪拌半小時，再緩慢升溫至115℃，保持3小時。冷卻，待反應產物冷卻至室溫，經堿中和、減壓蒸餾去除溶劑、加水溶解，乙酸乙酯萃取、活性炭脫色、濃縮得到三氯蔗糖-6-乙酸酯，產率63％。
實施例2在2000ml帶攪拌的玻璃反應器中，先后加入800ml的N，N-二甲基乙酰胺和100g蔗糖-6-乙酸酯，攪拌溶解，預冷卻至-5℃，緩慢滴加220g的氯甲酸三氯甲酯，反應混合液保持低于5℃，滴加畢，攪拌半小時，再緩慢升溫至100℃，保持2小時。冷卻，待反應產物冷卻至室溫，經堿中和、減壓蒸餾去除溶劑、加水溶解，乙酸乙酯萃取、活性炭脫色、濃縮得到三氯蔗糖-6-乙酸酯，產率65％。
實施例3在250ml帶攪拌的玻璃反應器中，先后加入100ml的N，N-二甲基甲酰胺和10g蔗糖-6-苯甲酸酯，攪拌溶解，預冷卻至-5℃，緩慢滴加15g的氯甲酸三氯甲酯，反應混合液保持低于5℃，滴加畢，攪拌半小時，再緩慢升溫至115℃，保持3小時。待反應產物冷卻至室溫，經堿中和、減壓蒸餾去除溶劑、加水溶解，乙酸乙酯萃取，活性炭脫色，、濃縮得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，產率68％。
實施例4在250ml帶攪拌的玻璃反應器中，先后加入100ml的N，N-二甲基甲酰胺和10g蔗糖-6-丙酸酯，攪拌溶解，預冷卻至5℃，緩慢滴加16g的氯甲酸三氯甲酯，反應混合液保持低于10℃，滴加畢，劇烈攪拌半小時，再緩慢升溫至110℃，保持2小時。冷卻，待反應產物冷卻至室溫，經堿中和、減壓蒸餾去除溶劑、加水溶解，甲苯萃取、活性炭脫色、濃縮得到三氯蔗糖-6-乙酸酯，產率61％。
權利要求
1.一種三氯蔗糖-6-酯的制備方法，其特征在于所述的方法為將氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的有機胺溶液中，滴加溫度控制在-10～20℃，然后緩慢升溫至80～120℃反應1～3小時，反應液經堿液中和，去除溶劑，加水溶解、萃取、脫色、濃縮得到三氯蔗糖-6-酯，所述的蔗糖-6-酯與氯甲酸三氯甲酯的物質的量比為1∶1.5～5。
2.如權利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制備方法，其特征在于所述的有機胺的用量為蔗糖-6-酯的質量的5～10倍。
3.如權利要求2所述的三氯蔗糖-6-酯的制備方法，其特征在于所述的有機胺為下列之一N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、N-甲基嗎啉。
4.如權利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制備方法，其特征在于所述的萃取為使用甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯中的一種進行萃取。
5.如權利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制備方法，其特征在于所述的蔗糖-6-酯為蔗糖-6-乙酸酯、蔗糖-6-丙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯。
6.如權利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制備方法，其特征在于所述的方法為將氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加溫度控制在-10～10℃，緩慢升溫至80～120℃，保溫2小時，反應液經堿中和，減壓蒸餾除去溶劑得固體殘留物，加水溶解所述的固體殘留物，乙酸乙酯萃取，活性炭脫色，濃縮得三氯蔗糖-6-酯。
全文摘要
本發明涉及一種三氯蔗糖－6－酯的制備方法，特別是采用氯甲酸三氯甲酯作為氯代試劑制備三氯蔗糖－6－酯的方法。將氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖－6－酯的有機胺溶液中，滴加溫度控制在－10～20℃，然后緩慢升溫至80～120℃反應1～3小時，反應液經堿液中和，減壓蒸餾去除溶劑，加水溶解、萃取、脫色、濃縮得到三氯蔗糖－6－酯，所述的蔗糖－6－酯與氯甲酸三氯甲酯的物質的量比為1∶1.5～5。本發明使用氯甲酸三氯甲酯作為氯代試劑，毒性小、后處理簡單、基本無污染，成本低。有機胺溶劑可以回收套用，節省了有機溶劑，發明的收率高。
文檔編號C07H5/02GK1911948SQ20061005315
公開日2007年2月14日 申請日期2006年8月25日 優先權日2006年8月25日
發明者張群輝, 鄭志國, 王萬春, 金華龍 申請人:浙江海翔藥業股份有限公司