專利名稱：地爾硫卓中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備藥物中間體的方法，具體地說涉及地爾硫卓(diltiazem)中間體的制備方法。
背景技術：
地爾硫卓(diltiazem)是苯并硫氮雜卓類鈣秸抗劑，臨床上用于治療各類心絞痛，心動過速，室上性心律失常和高血壓。地爾硫卓可由中間體制備，其中3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮是合成地爾硫卓的關鍵中間體，它有四種立體異構體，只有(2S，3S)型的中間體II即d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮才具有藥效，因此，圍繞著如何得到(2S，3S)型的中間體II，人們開展許多工作。US 5256803，EP 320532提出通過拆分方法先得到其中間體III即d-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基丙酸，然后再經環合反應得到(2S，3S)中間體II。
JP59 196878提出另一種方法，是通過不對稱環氧化方法得到(2S，3S)中間體II。還有就是通過潛手性酮的不對稱還原法，J Org Chem，1996，618586-8590文獻報道在特亮氨酸等氨基酸類手性配體的作用下，將中間體I即2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-3，4-(2H，5H)-二酮經不對稱還原為(2S，3S)的中間體II，但特亮氨酸屬特殊氨基酸，難以獲得，因此該不對稱還原方法難以實用。本發明人在研究上述方法可實施性基礎上，通過尋找自然界容易獲得手性配體的工作，將這種手性配體應用于不對稱還原反應過程中，制得地爾硫卓的中間體II。
所述的地爾硫卓d-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽，其結構如下所示 所述的地爾硫卓中間體III為d-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基丙酸 發明內容本發明要解決的技術問題，在于以容易獲得的手性羥基酸為手性配體，制備地爾硫卓中間體的方法。
本發明采用以下技術方案實現上述目標。
地爾硫卓中間體的制備方法，其特征包括以下步驟a，在帶攪拌回流的燒瓶中，通氮氣條件下，在無水的四氫呋喃溶劑中，加入NaBH4和光學活性的扁桃酸衍生物，加熱回流3小時，得到手性配體化合物；b，將上述手性配體化合物用冷水冷卻至0℃左右時，加入地爾硫卓中間體I，繼續將混合溶液冷卻到-10～-20℃，并在此溫度范圍內恒溫攪拌3小時；c，用加入室溫的水中止反應，減壓蒸餾去除四氫呋喃溶劑，在留存物中加室溫的水使產物析出，經抽濾干燥得到地爾硫卓中間體II；所述的光學活性扁桃酸衍生物為 這里X代表H，鹵素，甲基，甲氧基，異丙基，叔丁基或硝基；所述的手性配體化合物為 所述的地爾硫卓中間體I為2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-3，4-(2H，5H)-二酮
所述的地爾硫卓中間體II為d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮 所述的光學活性扁桃酸衍生物為扁桃酸，鄰氯扁桃酸，對氯扁桃酸，間氯扁桃酸，鄰溴扁桃酸，對溴扁桃酸，間溴扁桃酸，對氟扁桃酸，對甲基扁桃酸，對甲氧基扁桃酸，對異丙基扁桃酸，對叔丁基扁桃酸，對硝基扁桃酸。
本發明選用光學活性扁桃酸衍生物為手性配體，在NaBH4的作用下，將地爾硫卓中間體I經不對稱還原得到地爾硫卓中間體II，其中的(2S，3S)異構體的含量可達88％，具有手性配體容易從自然界獲得，產物的光學產率高，容易產業化生產的優點。
具體實施例方式
實施例1在帶攪拌回流裝置的125毫升的三角燒瓶中，在氮氣的保護下，加入100毫升無水的四氫呋喃溶劑，0.457克(0.012摩爾)的NaBH4和2.6克(0.016摩爾)光學活性的R型扁桃酸([α]25D＝-150°，c＝2，水)，NaBH4與光學活性R型的扁桃酸衍生物的摩爾配比為1∶1.3，加熱回流3小時，然后用冰鹽水冷卻反應液，在0℃時加入3克(0.01摩爾)的地爾硫卓中間體I，光學活性R型扁桃酸與地爾硫卓中間體I的摩爾比為1∶0.62，并繼續將溶液冷卻到-10～-20℃，在此溫度下保溫攪拌3小時，然后用少量的室溫水中止反應，減壓蒸餾脫除四氫呋喃后加入100毫升水，攪拌0.5小時，使產物在室溫的水中成為粉末狀固體，真空抽濾析出的固體，經干燥，得2.6克的地爾硫卓中間體II，收率86％，m.p.149.0℃～159.0℃，[α]23D＝+82.7°(c＝0.3，無水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)異構體為6.9％，(2S，3S)異構體為90.2％，(2R，3S)異構體為2.80％。
S或R表示異構體旋光類型，2S或3R表示異構體中的手性碳的位置和類型，2表示在2的位置，3表示在3的位置。本說明書其他部份所述相同。
實施例2將在實施例1中制得的地爾硫卓中間體II的粗品1克用40毫升無水乙醇重結晶，可得0.88g白色晶體的地爾硫卓中間體II，收率為88％，m.p.171℃～177℃，[α]23D＝+74.3°(c＝0.3，無水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)異構體為0.9％，(2S，3S)異構體為99.1％。
實施例3在帶攪拌回流的干燥的125毫升的三口燒瓶中，在N2保護下，加入100毫升無水四氫呋喃，0.609克(0.016摩爾)的NaBH4，6.5克(0.04摩爾)的R型扁桃酸，NaBH4與光學活性R型的扁桃酸衍生物的摩爾配比為1∶2.5，加熱回流3小時，然后用冰鹽水冷卻反應液，在0℃時加入9.6g(0.032mol)地爾硫卓中間體I，光學活性R型扁桃酸與地爾硫卓中間體的摩爾比為1∶0.8，并繼續將溶液冷卻到-10～-20℃，在此溫度下保溫攪拌3小時，然后用少量室溫的水中止反應，減壓下脫除四氫呋喃，殘留物加入100毫升水。攪拌0.5小時，使產物在室溫的水中成為粉末狀固體，真空抽濾析出的固體，干燥，得地爾硫卓中間體II即d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮7.68克，收率為81％，m.p.145.0℃～158.0℃，[α]23D＝+80.1°(c＝0.3，無水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)異構體為6.5％，(2S，3S)異構體為88.2％，(2R，3S)異構體為3.30％，(2S，3R)異構體為2.1％。
實施例4-15參見表1表1不同光學活性扁桃酸衍生物為手性配體的不對稱還原結果
將R型扁桃酸換成其它光學活性R-型扁桃酸衍生物，其加入實驗條件和操作過程同實施例1，得到的地爾硫卓中間體II的收率和手性液相色譜分析結果列于表1，從表1所列表明扁桃酸衍生物作為手性配體，均具有選擇性的還原特性。都可作為還原劑NaBH4的手性配體，將地爾硫卓中間體I經不對稱還原成，地爾硫卓中間體II。其中鄰氯扁桃酸和鄰溴扁桃酸作為手性配體所得的地爾硫卓中間體II中的(2S，3S)異構體含量較低，只占52％和56％，而其他多數扁桃酸衍生物做手性配體的得到地爾硫卓中間體II的(2S，3S)異構體含量都在80～88％之間，對叔丁基扁桃酸做手性配體時得到的(2S，3S)異構體含量為最高達88.6％。表明自然界存在的多數扁桃酸衍生物可作為本發明的手性配體得到地爾硫卓中間體II。
權利要求
1.地爾硫卓中間體的制備方法，其特征包括以下步驟a，在帶攪拌回流的燒瓶中，通氮氣條件下，在無水的四氫呋喃溶劑中，加入NaBH4和光學活性的扁桃酸衍生物，加熱回流3小時，得到手性配體化合物；b，將上述手性配體化合物用冷水冷卻至0℃左右時，加入地爾硫卓中間體I，繼續將混合溶液冷卻到-10～-20℃，并在此溫度范圍內恒溫攪拌反應3小時；c，用加入室溫的水中止反應，減壓蒸餾去除四氫呋喃溶劑，在留存物中加室溫的水使產物析出，經抽濾干燥得到地爾硫卓中間體II；所述的光學活性扁桃酸衍生物為 這里X代表H，鹵素，甲基，甲氧基，異丙基，叔丁基或硝基；所述的手性配體化合物為 所述的地爾硫卓中間體I為2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-3，4-(2H，5H)-二酮 所述的地爾硫卓中間體II為d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮
2.根據權利要求1所述的地爾硫卓中間體的制備方法，其特征在于所述NaBH4與光學活性R型的扁桃酸衍生物的摩爾配比為1∶1～3。
3.根據權利要求1所述的地爾硫卓中間體的制備方法，其特征在于所述光學活性R型的扁桃酸與地爾硫卓中間體I的摩爾比為1∶0.5～1。
4.根據權利要求1或2所述的地爾硫卓中間體的制備方法，其特征在于所述的光學活性的扁桃酸衍生物為扁桃酸，鄰氯扁桃酸，對氯扁桃酸，間氯扁桃酸，鄰溴扁桃酸，對溴扁桃酸，間溴扁桃酸，對氟扁桃酸，對甲基扁桃酸，對甲氧基扁桃酸，對異丙基扁桃酸，對叔丁基扁桃酸，對硝基扁桃酸。
全文摘要
地爾硫卓中間體的制備方法，包括以下步驟帶攪拌回流的燒瓶中，通氮氣條件下，在無水的四氫呋喃溶劑中，加入NaBH
文檔編號C07D281/00GK1907977SQ20061005293
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月15日 優先權日2006年8月15日
發明者王家榮, 彭陽峰, 何佺, 趙紅亮 申請人:寧波工程學院, 華東理工大學