專利名稱：2－丁基－3－(4－羥基－3，5－二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝。
背景技術：
抗心律失常藥物鹽酸胺碘酮療效已經經歷長期的市場考驗，其市場份額每年仍在不斷增加。目前市場上新開發的藥品中仍未有較完美的抗心律失常藥，鹽酸胺碘酮因為穩定的療效，較少的副作用，將長期成為抗心律失常的首選藥物。2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃是鹽酸胺碘酮的關鍵中間體。現有的工藝流程為 此種工藝存在如下缺陷1)步驟多，工藝復雜；2)選用的原料具有對環境的高污染性，不符合環保要求；3)反應總收率低，只有20-25％，導致生產成本高。
因此開發一種反應步驟較少，收率較高，成本較低，三廢較少的綠色環保型新合成工藝具有重要的現實意義。
發明內容
針對現有技術中存在的不足之處，本發明提供一種工藝簡潔，環保效果好、收率高的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝。
本發明為達到以上目的，是通過這樣的技術方案來實現的提供一種2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，包括以下步驟1)、以結構式為I的2-鹵代己酸烷基酯為反應底物，與水楊醛于溶劑中在縛酸劑的作用下進行回流反應，反應時間為1.5～20小時，所得產物為結構式為II的2-丁基苯駢呋喃；水楊醛與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為0.8～3∶1，縛酸劑與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為0.5～2.5∶1；所述2-鹵代己酸烷基酯中X為Cl、Br或I，R為C1～6的脂肪烴或芳烴； 2)、將2-丁基苯駢呋喃與對甲氧基苯甲酰氯于溶劑中在催化劑的催化下進行傅克酰基化和脫甲基反應，所得產物為2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃；所述催化劑為鑭系金屬的三氟甲磺酸鹽Ln(OTf)3，所述2-丁基苯駢呋喃與對甲氧基苯甲酰氯的摩爾比為1∶1～2，所述催化劑與2-丁基苯駢呋喃的摩爾比為1∶5～50；3)、將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃與碘在氧化劑及縛酸劑的作用下于溶劑中進行回流反應，溶劑是C1～6的脂肪族醇類溶劑，所得產物即為2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃；反應時間為2～50小時，所述2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃與縛酸劑、碘和氧化劑的摩爾比分別為1∶1～3∶1～2∶1～3。
作為本發明的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝的改進步驟1)中，2-鹵代己酸烷基酯為2-溴己酸甲酯或2-溴己酸乙酯，反應時間為1.5-5小時，水楊醛與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為1～1.5∶1，縛酸劑與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為1.0～1.5∶1；步驟2)中，催化劑為三氟甲磺酸鐿Yb(OTf)3，2-丁基苯駢呋喃與對甲氧基苯甲酰氯的摩爾比為1∶1～1.5，催化劑與2-丁基苯駢呋喃的摩爾比為1∶15～25；步驟3)中，氧化劑為六價鉻形成的化合物、高碘酸或過氧化氫，溶劑為丙醇，2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃與縛酸劑、碘和氧化劑的摩爾比分別為1∶1～1.5∶1～1.2∶1～1.2；步驟1)和步驟3)中的縛酸劑為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、C1～6的醇鈉或醇鉀。
本發明的合成工藝，具有如下優點1)、以2-鹵代己酸烷基酯為反應底物，能避免現有工藝中大量使用一氯醋酸、醋酸、醋酐、丁酸、丁酸酐、五氧化二磷、水合肼等對環境造成高污染的原料。
2)、采用可回收套用的新型催化劑Ln(OTf)3，能避免現有工藝中大量的三氯化鋁廢水的產生。
3)、碘代反應體系中的副產物碘離子經氧化劑氧化即時再生為碘，重新參與反應；可達到重復利用的目的，能進一步降低生產成本。
4)、減少了反應步驟，提高了反應收率，降低了成本，大量減少三廢，使生產工藝體現了經濟性和清潔生產的環保要求。
具體實施例方式
實施例1、將400克甲苯、145克碳酸鉀和209克2-溴己酸甲酯加入2升反應瓶中，室溫條件下分批投入水楊醛125克。加熱至回流，在回流條件下反應2小時。反應結束后，將反應瓶冷卻至室溫，然后向反應瓶內加水200克，在攪拌下用濃鹽酸調節反應瓶內液體的pH至1～2。分出水層，上層反應物經水洗后在反應瓶內常壓回流帶水，得反應液。
將上述反應液蒸除甲苯，所得的殘液中加入丙醇300克和氫氧化鈉200克，回流反應10小時。反應結束后，再減壓蒸除丙醇，加入甲苯300克和水400克，攪拌下用濃鹽酸調pH至1～2；再分出水層，將甲苯層回流帶水，并加熱回流6小時。
回流反應結束后，向反應瓶內加水200克；再用碳酸鉀水溶液將反應瓶內的液體洗滌至中性；蒸除甲苯，減壓蒸餾得產品2-丁基苯駢呋喃155克，收率為89％。
實施例2、在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的2000ml反應瓶中加入174克(1摩爾)2-丁基苯駢呋喃和520克甲苯。通過共沸帶水除去反應體系中的少量水。然后將反應液冷卻至20℃，將174克對甲氧基苯甲酰氯和三氟甲磺酸鐿Yb(OYf)350mmol快速加入瓶中，此三氟甲磺酸鐿可以是新鮮的或實驗中回收的。并于此溫度維持15分鐘后，將反應液溫度升至40℃，并在40～45℃攪拌反應2小時；再將反應液冷卻至0度，然后往反應液中滴加200毫升冰水，滴加時控制內溫不超過20℃；滴完后在此溫度下續攪拌15-30分鐘，濾除不溶物(4-甲氧基苯甲酸)，濾渣用90克甲苯淋洗，得淋洗液。
將淋洗液分成水層和有機層。水層減壓濃縮，在真空下190℃加熱脫水4小時，得白色三氟甲磺酸鐿16mmol，回收率93％。
將30克濃鹽酸溶于200毫升水中制成稀酸溶液；有機層先用上述稀酸溶液清洗，再用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。將上述干燥物共沸帶水蒸出甲苯92克，再冷卻至35℃，等有晶體析出后冷卻至-5～-10℃，并在此溫度下維持攪拌2小時。然后過濾得濾餅，用200克冰甲苯淋洗濾餅，60℃鼓風干燥濾餅至恒重，得2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃粗品，收率75-83％(以2-丁基苯駢呋喃計)，HPLC歸一化法分析含量高于98％。
實施例3將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃(99.5％)500克(1.7mol)，碳酸鉀124克(0.9mol)，453克碘(1.78mol)投入5升反應瓶中，加2公斤75％丙醇，攪拌全溶，緩慢升溫至80～85℃反應一小時，再升溫至回流，在回流時開始滴加214克過氧化氫(工業級過氧化氫，27％含量，1.7mol)和170克丙醇的混合液，1.5小時滴完。繼續保溫反應2小時。自然冷卻至室溫，用濃鹽酸調pH＝1，抽濾，水洗濾餅即得淡黃色2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃，60℃/30-50mmHg真空干燥得干品832克，收率為89.6％。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例。顯然，本發明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直接導出或聯想到的所有變形，均應認為是本發明的保護范圍。
權利要求
1.一種2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是包括以下步驟1)、以結構式為I的2-鹵代己酸烷基酯為反應底物，與水楊醛于溶劑中在縛酸劑的作用下進行回流反應，反應時間為1.5～20小時，所得產物為結構式為II的2-丁基苯駢呋喃；水楊醛與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為0.8～3∶1，縛酸劑與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為0.5～2.5∶1；所述2-鹵代己酸烷基酯中X為Cl、Br或I，R為C1～6的脂肪烴或芳烴； 2)、將2-丁基苯駢呋喃與對甲氧基苯甲酰氯于溶劑中在催化劑的催化下進行傅克酰基化和脫甲基反應，所得產物為2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃；所述催化劑為鑭系金屬的三氟甲磺酸鹽Ln(OTf)3，所述2-丁基苯駢呋喃與對甲氧基苯甲酰氯的摩爾比為1∶1～2，所述催化劑與2-丁基苯駢呋喃的摩爾比為1∶5～50；3)、將2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃與碘在氧化劑及縛酸劑的作用下于溶劑中進行回流反應，溶劑是C1～6的脂肪族醇類溶劑，所得產物即為2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃；反應時間為2～50小時，所述2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃與縛酸劑、碘和氧化劑的摩爾比分別為1∶1～3∶1～2∶1～3。
2.根據權利要求1所述的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是所述步驟1)中，2-鹵代己酸烷基酯為2-溴己酸甲酯或2-溴己酸乙酯。
3.根據權利要求2所述的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是所述步驟2)中，催化劑為三氟甲磺酸鐿Yb(OTf)3。
4.根據權利要求3所述的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是所述步驟3)中，氧化劑為六價鉻形成的化合物、高碘酸或過氧化氫。
5.根據權利要求4所述的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是所述步驟1)和步驟3)中的縛酸劑為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、C1～6的醇鈉或醇鉀。
6.根據權利要求5所述的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是所述步驟1)中，反應時間為1.5-5小時，水楊醛與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為1～1.5∶1，縛酸劑與2-鹵代己酸烷基酯的摩爾比為1.0～1.5∶1。
7.根據權利要求6所述的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是所述步驟2)中，2-丁基苯駢呋喃與對甲氧基苯甲酰氯的摩爾比為1∶1～1.5，催化劑與2-丁基苯駢呋喃的摩爾比為1∶15～25。
8.根據權利要求7所述的2-丁基-3-(4-羥基-3，5-二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，其特征是所述步驟3)中，溶劑為丙醇，2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯駢呋喃與縛酸劑、碘和氧化劑的摩爾比分別為1∶1～1.5∶1～1.2∶1～1.2。
全文摘要
本發明公開了一種2－丁基－3－(4－羥基－3，5－二碘苯甲酰)苯駢呋喃的合成工藝，包括以下步驟1)以2－鹵代己酸烷基酯為反應底物，與水楊醛于溶劑中在縛酸劑的作用下進行回流反應，所得產物為2－丁基苯駢呋喃；2)將2－丁基苯駢呋喃與對甲氧基苯甲酰氯于溶劑中在催化劑的催化下進行傅克酰基化和脫甲基反應，所得產物為2－丁基－3－(4－羥基苯甲酰基)苯駢呋喃；3)將2－丁基－3－(4－羥基苯甲酰基)苯駢呋喃與碘在氧化劑及縛酸劑的作用下于溶劑中進行回流反應，所得產物即為2－丁基－3－(4－羥基－3，5－二碘苯甲酰)苯駢呋喃。本發明的合成工藝，工藝簡潔，環保效果好、收率高。
文檔編號C07D307/00GK1858042SQ200610051888
公開日2006年11月8日 申請日期2006年6月9日 優先權日2006年6月9日
發明者趙金浩, 王暉 申請人:趙金浩, 王暉