專利名稱：一種2－脫氧－n－苯基戊糖胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及糖胺的制備方法，具體地說是一種2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法。
背景技術：
2-脫氧-N-苯基戊糖胺是合成核苷類藥物的一個重要中間體，主要為核苷類藥物提供脫氧核糖糖基。2-脫氧-N-苯基戊糖胺的合成方法很多，以D-赤蘚糖或D-阿拉伯糖為起始原料，需用到汞等特種試劑，環保壓力很大，且生產成本高，所得產品不易純化；以2，3-O-異丙叉-D-甘油醛為起始原料，得到的產物無法保證C的手性要求，若要提高C的手性選擇性，勢必大幅增加生產成本。為此，專利申請號為03116094.8公開了一種工藝簡單、產品容易純化的制備方法，其選用環己酮和葡萄糖在濃硫酸催化下對1，2，4，6位羥基進行保護，然后經酰化、脫保護基、皂化、胺化制得2-脫氧-N-苯基戊糖胺。但由于環己酮為環狀化合物，易開環，不穩定，使其對葡萄糖上的羥基的保護效果受到影響，化合物的產率低；環己酮的沸點高，導致環己酮回收困難，單耗高，生產成本較高，環己酮原料的價格也較高。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種使葡萄糖上羥基的保護效果不受影響、降低生產成本的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法。
為此，本發明采用如下的技術方案2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，以D-葡萄糖為起始原料，在濃硫酸存在下用丙酮對D-葡萄糖的1，2，5，6位羥基進行保護，得1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-α-D-葡萄糖；接著用對甲苯磺酰氯在堿性環境中對所得化合物的3位進行酰化，得1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-3-氧-對甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖；然后用鹽酸脫去雙亞異丙基，得3-氧-對甲苯磺酰基-D-葡萄糖；再在堿性條件下，脫去3-位對甲苯磺酰基，得2-脫氧-D-核糖；最后與苯胺反應得2-脫氧-N-苯基戊糖胺。本發明采用丙酮作為羥基保護劑，其原料的成本低，沸點低，容易回收且回收成本低，這樣可以較大地降低生產成本；丙酮為直鏈化合物，穩定，不影響其對葡萄糖上的羥基的保護效果，得到的1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-α-D-葡萄糖的產率高(80％以上)。丙酮在反應中既作羥基保護劑，也起到了溶劑的作用，不需要再加其它溶劑，在后處理過程中，減少去除其它溶劑的步驟和成本。
作為本發明的進一步技術方案，用丙酮進行羥基保護時，所用丙酮與D-葡萄糖的重量比為5～15∶1，優選為8～12∶1；反應溫度為10～60℃，優選為30～50℃；反應時間為10～30小時，優選為20～25小時。
作為本發明的進一步技術方案，用丙酮進行羥基保護時加入硫酸銅，硫酸銅起到脫水劑的作用。濃硫酸起到催化劑及脫水劑的作用，本發明在反應中加入硫酸銅的目的在于減少濃硫酸的用量，減少環境污染。另外，在濃硫酸和硫酸銅的共同作用下，因為硫酸銅的脫水效果要好于濃硫酸，從而使本發明的催化效果要好于單純濃硫酸的催化效果。
作為本發明的進一步技術方案，用對甲苯磺酰氯進行酰化時，反應溶劑為吡啶或三乙胺，反應溫度為0～20℃，優選為5～10℃；反應時間為1～3小時，優選為1.5～2小時。
作為本發明的進一步技術方案，用鹽酸脫去雙亞異丙基時，反應溫度為50～70℃，優選為55～60℃；反應時間為2～5小時，優選為3小時。
作為本發明的進一步技術方案，脫去3-位對甲苯磺酰基時，所用堿為碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，pH值控制在8～9，反應溫度為40～60℃，優選為50～60℃；反應時間為2～5小時，優選為3小時。
本發明采用五步化學合成法，以D-葡萄糖為起始原料，經丙酮化、酰化、脫保護基、皂化、胺化制備2-脫氧-N-苯基戊糖胺，其合成路線如下
本發明采用丙酮作為羥基保護劑，在濃硫酸和硫酸銅的共同作用下，具有以下有益效果丙酮原料的成本低，沸點低，容易回收且回收成本低，可以較大地降低生產成本；丙酮為直鏈化合物，穩定，不影響其對葡萄糖上的羥基的保護效果，得到高收率的化合物1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-α-D-葡萄糖(收率在80％以上)；丙酮在反應中既作羥基保護劑，也起到了溶劑的作用，不需要再加其它溶劑，在后處理過程中，減少去除其它溶劑的步驟和成本。
下面結合實施例對本發明作進一步的說明。
具體實施例方式
實施例1在帶有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的500ml四口燒瓶中，加入D-葡萄糖(II)18.0g(0.1mol)，加入丙酮180ml攪拌均勻，滴入濃硫酸0.3ml，再加入硫酸銅45.0g(0.28mol)，于30～50℃攪拌反應20小時，過濾，濾液用濃氨水調pH值至堿性，再過濾，濾液于＜40℃下減壓濃縮至干，得1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-α-D-葡萄糖(III)21.5g，熔點94～98℃，收率82％。
實施例2
在帶有攪拌器、溫度計的250ml四口燒瓶中，加入21.5g 1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-α-D-葡萄糖(III)，加入甲苯75ml，三乙胺15ml和對甲苯磺酰氯12.8g，于5～10℃溫度下攪拌1.5小時，再用濃鹽酸調至酸性，攪拌，靜置分層，棄去水層，收集有機層，于＜60℃下減壓濃縮除去甲苯和水，得1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-3-氧-對甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖(IV)24.8g，熔點118～120℃，收率85％。
實施例3在帶有攪拌器、溫度計的250ml四口燒瓶中，加入21.5g 1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-α-D-葡萄糖(III)，加入甲苯75ml，吡啶12ml和對甲苯磺酰氯12.8g，于5～10℃溫度下攪拌2小時，再用濃鹽酸調至酸性，攪拌，靜置分層，棄去水層，收集有機層，于＜60℃下減壓濃縮除去甲苯和水，得1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-3-氧-對甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖(IV)24.2g，熔點117～119℃，收率83％。
實施例4在帶有攪拌器、溫度計的250ml四口燒瓶中，加入24.8g 1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-3-氧-對甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖(IV)，再加入濃鹽酸-水(體積比為1∶10)100ml，于55～60℃下反應2小時，用20％氫氧化鉀水溶液調pH值8～9，混合物于溫度55～60℃下攪拌2小時，然后冷卻至室溫，用濃鹽酸中和至中性，溶液減壓濃縮得半固體狀物質，加入甲醇溶解，過濾，濾液減壓濃縮至干，再加入甲醇，苯胺，水，結晶，析出淺黃色固體，過濾，水洗，再用50％甲醇水溶液洗滌，真空烘干，得7.3g，熔點166～167℃，收率50％。
實施例5在帶有攪拌器、溫度計的250ml四口燒瓶中，加入24.8g 1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-3-氧-對甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖(IV)，再加入濃鹽酸-水(體積比為1∶10)100ml，于55～60℃下反應3小時，用碳酸鉀固體約9.5～10.5g中和，再加入碳酸氫鉀12.0g，測pH值8～9，混合物于溫度55～60℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫，用濃鹽酸中和至中性，溶液減壓濃縮得半固體狀物質，加入甲醇100ml溶解，過濾，濾液減壓濃縮至干，再加入甲醇35～38ml，苯胺5.5ml，水10ml，結晶，析出淺黃色固體，過濾，20ml水洗，再用50％甲醇水溶液20ml洗滌，真空烘干，得2-脫氧-N-苯基戊糖胺(I)7.5g，熔點165～167℃，收率51％。
實施例6在帶有攪拌器、溫度計的250ml四口燒瓶中，加入24.8g 1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-3-氧-對甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖(IV)，再加入濃鹽酸-水(體積比為1∶10)100ml，于55～60℃下反應4小時，用20％氫氧化鈉水溶液調pH值8～9，混合物于溫度55～60℃下攪拌4小時，然后冷卻至室溫，用濃鹽酸中和至中性，溶液減壓濃縮得半固體狀物質，加入甲醇100ml溶解，過濾，濾液減壓濃縮至干，再加入甲醇35～38ml，苯胺5.5ml，水10ml，結晶，析出淺黃色固體，過濾，20ml水洗，再用50％甲醇水溶液20ml洗滌，真空烘干，得2-脫氧-N-苯基戊糖胺(I)7.2g，熔點165～167℃，收率49％。
本發明的保護范圍并不限于上述實施例。
權利要求
1.一種2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，以D-葡萄糖為起始原料，在濃硫酸存在下用丙酮對D-葡萄糖的1，2，5，6位羥基進行保護，得1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-α-D-葡萄糖；接著用對甲苯磺酰氯在堿性環境中對所得化合物的3位進行酰化，得1，2，5，6-雙-氧-亞異丙基-3-氧-對甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖；然后用鹽酸脫去雙亞異丙基，得3-氧-對甲苯磺酰基-D-葡萄糖；再在堿性條件下，脫去3-位對甲苯磺酰基，得2-脫氧-D-核糖；最后與苯胺反應得2-脫氧-N-苯基戊糖胺。
2.根據權利要求1所述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于用丙酮進行羥基保護時，所用丙酮與D-葡萄糖的重量比為5～15∶1，反應溫度為10～60℃，反應時間為10～30小時。
3.根據權利要求2所述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，所用丙酮與D-葡萄糖的重量比為8～12∶1，反應溫度為30～50℃，反應時間為20～25小時。
4.根據權利要求1、2或3所述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于用丙酮進行羥基保護時加入硫酸銅。
5.根據權利要求4所述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于用對甲苯磺酰氯進行酰化時，反應溶劑為吡啶或三乙胺，反應溫度為0～20℃，反應時間為1～3小時。
6.根據權利要求5所述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于進行酰化時，反應溫度為5～10℃，反應時間為1.5～2小時。
7.根據權利要求5述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于用鹽酸脫去雙亞異丙基時，反應溫度為50～70℃，反應時間為2～5小時。
8.根據權利要求7所述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于用鹽酸脫去雙亞異丙基時，反應溫度為55～60℃，反應時間為3小時。
9.根據權利要求7述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于脫去3-位對甲苯磺酰基時，所用堿為碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，pH值控制在8～9，反應溫度為40～60℃，反應時間為2～5小時。
10.根據權利要求9所述的2-脫氧-N-苯基戊糖胺的制備方法，其特征在于脫去3-位對甲苯磺酰基時，反應溫度為50～60℃，反應時間為3小時。
全文摘要
本發明公開了一種2－脫氧－N－苯基戊糖胺的制備方法。現有的制備方法中，其用環己酮和葡萄糖在濃硫酸催化下對葡萄糖的羥基進行保護，由于環己酮為環狀化合物，不穩定，使其對葡萄糖上的羥基的保護效果受到影響，化合物的產率低，生產成本高。本發明以D－葡萄糖為起始原料，在濃硫酸存在下用丙酮對D－葡萄糖的羥基進行保護，接著用對甲苯磺酰氯在堿性環境中對所得化合物的3位進行酰化，然后經脫保護基、皂化、胺化制得2－脫氧－N－苯基戊糖胺。本發明采用丙酮作為羥基保護劑，可以較大地降低生產成本，丙酮不影響其對葡萄糖上的羥基的保護效果，得到高收率的化合物1，2，5，6－雙－氧－亞異丙基－α－D－葡萄糖。
文檔編號C07H5/06GK101085791SQ20061005181
公開日2007年12月12日 申請日期2006年6月6日 優先權日2006年6月6日
發明者商志才, 董金鋒, 俞玉萍 申請人:浙江新和成股份有限公司