專利名稱：萬拉法新的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種萬拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇)的制備方法，屬化工和化學醫藥領域。
背景技術：
萬拉法新(venlafaxine)，(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇)，其結構式如通式1所示 萬拉法新是一種抗抑郁藥，是一種不同于其他抗抑郁藥物的具有獨特化學結構和神經藥理學作用的新型抗抑郁藥。本品通過顯著抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的重攝取而發揮抗抑郁作用。本品和膽堿、組胺和腎上腺素能等受體無親和力，因而也沒有這些受體中介的相關副作用，如鎮靜、口干、便秘、尿潴留以及視力模糊等。
現有萬拉法新的制備，如J.Med.Chem，1990，33，2899-2905中所述，4-甲氧基苯乙腈在-70℃下，通過和正丁基鋰作用，再與環己酮縮合，然后經Rh/Al還原，再經甲醛/甲酸甲基化制得。該方法需超低溫，且收率低，成本高，不適合工業化生產。而WO03/080560中所述，4-甲氧基苯乙腈與環己酮縮合物用雷尼鎳在8.5公斤的壓力下氫化還原，再經甲醛/甲酸甲基化制得，該法用到易燃的Raney Ni，且需要高壓反應條件，操作較為不便。又如EP1466889中所述，4-甲氧基苯乙腈在-78℃下與二異丙基鋰作用，再與環己酮縮合，然后經NaBH4還原，再經甲醛/甲酸甲基化后得到萬拉法新。該法需要超低溫，不適合工業化生產，且還原時NaBH4的用量很大，收率低，成本高。
發明內容
本發明的目的是提供一種操作簡便，成本低，收率高，反應條件易于實現且適合工業化生產的萬拉法新的制備方法。
本發明為萬拉法新的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步以4-甲氧基苯乙腈為原料，在堿液中，通過相轉移催化劑作用，與環己酮縮合，得到1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇；第二步將1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇在醇溶劑中，通過還原劑還原和甲基化作用，生成1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇；第三步將1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇溶于醇溶劑中，經還原劑還原得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(萬拉法新)。
所述第一步的堿液可為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
所述第一步的相轉移催化劑可為四丁基溴化銨(TBAB)或四丁基硫酸氫銨(TBAHS)。
所述第一步的反應溫度可為0～30℃，反應時間為1～5小時。
所述第二步的還原劑可為CuCl，甲基化原料可為二甲胺溶液。
所述第二步的反應溫度為64～78℃，反應時間為20～25小時。
所述第三步的還原劑可為KBH4或NaBH4。
所述第二步和第三步的醇溶劑可為甲醇或乙醇。
所述第三步的反應溫度可為0～30℃，反應時間為3～4小時。
所述1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(萬拉法新)可與氯化氫的異丙醇溶液反應制備萬拉法新鹽酸鹽。
本發明避免了易燃品Raney Ni的使用以及高壓氫化反應，使用一些價格便宜且易得的原料，且第三步還原反應KBH4或NaBH4的用量少，收率高，制得的萬拉法新純度高，大幅度降低了成本。本發明制備條件溫和，反應操作簡便，總收率60％-65％，成本低，適合工業化大生產。
具體實施例方式
本發明的具體實施方式
將在以下實施例中進行詳細描述，但以下實施不應解釋為限定本發明的范圍。
具體合成路線如下
上述反應式中1為萬拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇)；2為4-甲氧基苯乙腈；3為環己酮；4為1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇；5為1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇；6為萬拉法新鹽酸鹽。
實施例11-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)的制備方法1于反應瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，500g10％NaOH(1.25mol)溶液，10g四丁基溴化銨(TBAB)，降至0～5℃，劇烈攪拌1小時，于15～20℃滴加320g(3.2mol)環己酮(3)，滴加完畢，于20℃反應3～4小時，過濾，得粗品4，用甲苯精制得450g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)，收率91.8％。
方法2于反應瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，500g10％NaOH(1.25mol)溶液，10g四丁基硫酸氫銨(TBAHS)，降至5～10℃，劇烈攪拌1小時，于15～20℃滴加320g(3.2mol)環己酮(3)，滴加完畢，于20℃反應3～4小時，過濾，得粗品4，用甲苯精制得426g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)，收率87％。
方法3于反應瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，700g10％KOH(1.25mol)溶液，10g四丁基溴化銨(TBAB)，降至0～5℃，劇烈攪拌1小時，于15～20℃滴加320g(3.2mol)環己酮(3)，滴加完畢，于30℃反應2～3小時，過濾，得粗品4，用甲苯精制得422g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)，收率86％。
實施例21-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)的制備方法1于反應瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml甲醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至64℃，反應25小時，減壓蒸除甲醇，降至室溫，將反應物轉移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得232g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，收率80％。
方法2于反應瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至64℃，反應25小時，減壓蒸除乙醇，降至室溫，將反應物轉移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得232g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，收率80％。
方法3于反應瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至70℃，反應25小時，減壓蒸除乙醇，降至室溫，將反應物轉移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得242g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，收率83.4％。
方法4于反應瓶中投入245g(1mo1)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至78℃，反應20小時，減壓蒸除乙醇，降至室溫，將反應物轉移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得240g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，收率82.8％。
實施例3萬拉法新(1)的制備方法1反應瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，500ml甲醇，降至0～5℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應3～4小時。減壓蒸除甲醇，殘液轉移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得118g萬拉法新(1)，收率85％。
方法2方法1反應瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，500ml甲醇，降至5～10℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應3～4小時。減壓蒸除甲醇，殘液轉移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得113.5g萬拉法新(1)，收率82％。
方法3方法1反應瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，500ml乙醇，降至10～15℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應3～4小時。減壓蒸除乙醇，殘液轉移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得110.8g萬拉法新(1)，收率80％。
方法4反應瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，500ml甲醇，降至0～5℃，分批投入76g NaBH4(2mol)。畢，升至室溫反應3～4小時。減壓蒸除甲醇，殘液轉移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得110.8g萬拉法新(1)，收率80％。
方法5反應瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇(5)，500ml乙醇，降至0～5℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應3～4小時。減壓蒸除乙醇，殘液轉移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得115g萬拉法新(1)，收率83％。
實施例4萬拉法新鹽酸鹽(6)的制備將得到的118g萬拉法新(1)溶于500ml乙酸乙酯中，用HCl-異丙醇溶液調PH＝2，過濾，得125g萬拉法新鹽酸鹽(6)粗品，用異丙醇重結晶得106g萬拉法新鹽酸鹽精品，mp 215～217℃。
權利要求
1.一種萬拉法新的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步以4-甲氧基苯乙腈為原料，在堿液中，通過相轉移催化劑作用，與環己酮縮合，得到1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇；第二步將1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇在醇溶劑中，通過還原劑還原和甲基化作用，生成1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇；第三步將1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環己醇溶于醇溶劑中，經還原劑還原得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(萬拉法新)。
2.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第一步的堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
3.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第一步的相轉移催化劑為四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨。
4.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第一步的反應溫度為0～30℃，反應時間為1～5小時。
5.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第二步的還原劑為CuCl，甲基化原料為二甲胺溶液。
6.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第二步的反應溫度為64～78℃，反應時間為20～25小時。
7.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第三步的還原劑為KBH4或NaBH4。
8.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第二步和第三步的醇溶劑為甲醇或乙醇。
9.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第三步的反應溫度為0～30℃，反應時間為3～4小時。
10.按權利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇(萬拉法新)與氯化氫的異丙醇溶液反應制備萬拉法新鹽酸鹽。
全文摘要
一種萬拉法新的制備方法，屬化工和化學醫藥領域，包括以下步驟第一步以4－甲氧基苯乙腈為原料，在堿液中，通過相轉移催化劑作用，與環己酮縮合，得到1－[氰基－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環己醇；第二步將1－[氰基－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環己醇在醇溶劑中，通過還原劑還原和甲基化作用，生成1－[1－(N，N－二甲基甲脒)－1－(4－甲氧基苯基)甲基]環己醇；第三步將1－[1－(N，N－二甲基甲脒)－1－(4－甲氧基苯基)甲基]環己醇溶于醇溶劑中，經還原劑還原得到1－[2－(二甲胺基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環己醇(萬拉法新)。本發明操作簡便，成本低，收率高，反應條件易于實現且適合工業化生產。
文檔編號C07C217/74GK1850781SQ200610050889
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月22日 優先權日2006年5月22日
發明者石岳崚, 王瑋, 呂建國, 陶偉峰, 樊友斌 申請人:浙江蘇泊爾制藥有限公司