專利名稱：1－羥基－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學領域，具體地說是維生素A乙酸酯的重要中間體1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法。
背景技術：
維生素A(VA)及其衍生物是一類重要的藥品，世界上各大公司的產品均以VA乙酸酯為主((化工百科全書)編輯委員會，化工百科全書，化學工業出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)。4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(MW142，簡稱五碳醛)是以Wittig反應為特征的C15+C5路線合成VA乙酸酯的關鍵中間體(Tanaka，USP 5,424,478，Process forproducing Vitamin A Derivatives，[P]1995；Tanaka，et al.，JP 06,329,623，Preparation ofVitamin A Derivatives，[P]1994；Zutter，Ulrich，Ep 648,735，Preparation of an intermediatefor Vitamin A acetate，[P]1995；王蘭明，北京醫藥，維生素A新合成工藝，[J]1992，4，10-12)，因此對五碳醛的合成研究具有重要的理論意義和應用價值。
從七十年代中期BASF公司的專家H.Pommer等報道了它的工業合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis of Terpene compounds，[J]1975，43，527)，至今對于它的合成研究都沒有中斷，其中有很多合成方法都是由1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(MW144，以下簡稱五碳醇)來制備五碳醛(Tanaka，et al.，JP06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Krause，Wolfgang，et al.，D.E.4,440,287，Process and ruthenium-amine oxide catalysts for the preparation of substitutedallyl aldehydes by the oxidation of unsaturated alcohols，[P]1996；Sumitomo ChemicalCO.Ltd.，Jp.58,198,440，4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1983；Matsumoto，masakatsa；Ito，Satoru J.chem.，soc.，Chem.Commun.，Ruthenium-catalyzed oxidation of allyl alcohols bymolecular oxygen，[J]1981，(17)，907-8；Matsumoto Masakatsu，Jp 82,108,035，Synthesis ofunsaturated carbonyl compounds，[P]1982)，因此可以認為五碳醇是VA乙酸酯合成的重要中間體。
Tanaka，et al.，JP 06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994文獻報道的合成方法是1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯先酯化得到1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，然后再于甲醇中用碳酸氫鈉催化酯交換反應得到五碳醇。
上述方法中，酯交換反應要求在甲酸酯和乙酸酯間選擇性的只解離甲酸酯，而且要把反應中產生的甲酸甲酯不斷移出。我們發現該反應的難度很大，導致選擇性低，收率低，反應條件較難控制；雖經過大量條件實驗摸索了催化劑投料量，甲醇投料量，反應溫度等對反應的影響，但都很難達到滿意的選擇性和收率，通常反應好之后主產物的含量都低于90％；后處理非常麻煩，由于甲醇和主產物五碳醇的極性很高，對催化劑碳酸氫鈉的溶解度較大，在回收溶劑甲醇并過濾除去固體之后，仍有較大量的催化劑碳酸氫鈉溶解在粗產品五碳醇中，不但造成催化劑損失，而且殘留的碳酸氫鈉會繼續催化分解主產物五碳醇，通常經過后處理的粗產品五碳醇含量會進一步降低到85％以下。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種用氧化鋁固載的氟化鉀KF/Al2O3為催化劑來制備1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的方法，該催化劑的選擇性好、催化活性高、后處理方便，以大大改進反應體系，避免催化劑的損失，提高產品的含量和收率。
為此，本發明采用如下的技術方案1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其步驟如下由1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯于醇類溶劑中在催化劑氧化鋁固載的氟化鉀KF/Al2O3作用下進行酯交換反應，在甲酸酯和乙酸酯間選擇性的只解離甲酸酯，將反應中產生的副產物不斷蒸出反應體系，反應完后蒸餾回收溶劑，然后過濾將1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的粗品與催化劑分離，回收催化劑(可不斷套用)。催化劑氧化鋁固載的氟化鉀KF/Al2O3不溶于主產物1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，基本無損失且可不斷套用，其具有選擇性好、催化活性高、后處理方便的優點，本發明使用該催化劑提高了產品1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的含量和收率。
所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，催化劑KF/Al2O3中KF與Al2O3的重量比為0.05-1∶1，催化劑與1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的重量比為0.05-0.5∶1，催化劑用量少則反應慢，用量太多會給后處理帶來較多麻煩。
所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，醇類溶劑與原料1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的摩爾比為1.5-20∶1，過量太多會使反應效率降低。
所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，醇類溶劑優選甲醇或乙醇，其它醇類沸點較高，回流反應時容易使催化劑選擇性降低及給后處理造成麻煩。
所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，反應溫度控制在醇類溶劑沸點的±5℃偏差范圍內。如溶劑選用甲醇時反應溫度在63℃-65℃左右，如溶劑選用乙醇時反應溫度在75℃-78℃左右，溫度高溶劑易被蒸出；溫度低則副產物難以蒸出，反應速度降低。
所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，反應完后減壓蒸餾回收溶劑，減壓回收可以使溶劑盡可能回收干凈，有利于產品含量提高和催化劑的回收。溶劑蒸干之后過濾就可以將粗產物和催化劑分離，粗產物可直接進行下一步反應，催化劑可直接套用，基本無損失。
催化劑氧化鋁固載的氟化鉀KF/Al2O3使本發明具有以下優點催化劑的選擇性好、催化活性高、后處理方便；催化劑可直接套用，其不溶于主產物1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，基本無損失；1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的含量和收率高，均在90％以上。
下面結合實施例對本發明作進一步說明。
具體實施例方式
實施例中使用的分析儀器與設備氣質聯用，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCE DMX 500(TMS內標)；紅外光譜儀，NICOLET 360FT-IR。
實施例1催化劑KF/Al2O3的制備將58g的KF溶于100ml的水中，加入100g中性的Al2O3，于65℃攪拌反應1h，然后升溫將水蒸干，殘留物在120C左右干燥4h后得催化劑KF/Al2O3，為白色粉末。
實施例21-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備原料1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯按照Babler的方法制備(Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979)，為無色透明液體，G.C.含量93.5％。在500ml三頸瓶中，加1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(0.288mol)、DMF200ml和甲酸鉀33.5g(0.4mol)，攪拌升溫于60℃反應5小時，氣相跟蹤表明原料已轉化完畢。降溫，將反應混合液傾入300ml水中，分層后，水層再用二氯甲烷提取兩次(每次100ml)，合并有機層后用100ml水洗，有機層回收溶劑后得粗品酯化物51g(含量95％)，為淺黃透明液，收率98％。
實施例3醇解(酯交換)反應制備1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在500ml裝精餾柱的三口瓶中，加入依實施例2方法得到的粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95％，0.276mol)、甲醇200ml和2g催化劑KF/Al2O3，攪拌升溫于63℃-65℃反應5小時，期間低沸副產物不斷蒸出，氣相跟蹤表明原料已轉化完畢。減壓回收溶劑甲醇后，過濾，得粗品五碳醇40.5g(含量93％)，為淺黃透明液，收率95.4％，白色固體催化劑(濕品，重2.4克)可直接套用。
實施例4醇解(酯交換)反應制備1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在500ml裝精餾柱的三口瓶中，加入由實施例2得到的粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95％，0.276mol)、乙醇200ml和2g催化劑KF/Al2O3，攪拌升溫于75℃-78℃反應4小時，期間低沸副產物不斷蒸出，氣相跟蹤表明原料已轉化完畢。減壓回收溶劑乙醇后，過濾，得粗品五碳醇38.5g(含量94.3％)，為淺黃透明液，收率92％，白色固體催化劑(濕品，重2.4克)可直接套用。
實施例5-7醇解(酯交換)反應制備1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯其它條件同實施例3，只是催化劑不斷套用(濕催化劑，不需干燥精制，也不另外補加新催化劑)，結果得到的產物含量分別是93.2％，93.5％，94.1％；收率分別是96.1％，95.1％，94.3％。
對比例碳酸氫鈉催化的醇解(酯交換)反應制備1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在500ml裝精餾柱的三口瓶中，加粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95％，0.276mol)、甲醇200ml和5g碳酸氫鈉，攪拌升溫于63℃-65℃反應5小時，期間低沸副產物不斷蒸出，氣相跟蹤表明原料已轉化完畢。減壓回收溶劑甲醇后，過濾，得粗品五碳醇36.5g(含量83.5％)，為淺黃透明液，收率77.2％，催化劑濕品為淺黃色固體，重3.7克。
權利要求
1.1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其步驟如下由1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯于醇類溶劑中在催化劑氧化鋁固載的氟化鉀KF/Al2O3作用下進行酯交換反應，將反應中產生的副產物不斷蒸出反應體系，反應完后蒸餾回收溶劑，然后過濾將1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯粗品與催化劑分離，回收催化劑。
2.根據權利要求1所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的催化劑KF/Al2O3中KF與Al2O3的重量比為0.05-1∶1，催化劑與1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的重量比為0.05-0.5∶1。
3.根據權利要求1或2所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的醇類溶劑與原料1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的摩爾比為1.5-20∶1。
4.根據權利要求3所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇或乙醇。
5.根據權利要求4所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的反應溫度控制在醇類溶劑沸點的±5℃偏差范圍內。
6.根據權利要求4所述的1-羥基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于反應完后減壓蒸餾回收溶劑。
全文摘要
本發明為維生素A乙酸酯的重要中間體1－羥基－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制備方法。現有方法都很難達到滿意的選擇性和收率，所用的催化劑不能套用且有損失。本發明的技術方案為由1－甲酰氧基－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯于醇類溶劑中在催化劑氧化鋁固載的氟化鉀KF/Al
文檔編號C07C69/00GK101045686SQ20061005006
公開日2007年10月3日 申請日期2006年3月29日 優先權日2006年3月29日
發明者葉偉東, 沈潤溥, 虞國棋, 孫雄生 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠, 紹興文理學院