專利名稱：鹽酸替羅非班的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備產鹽酸替羅非班的新的化學方法。
背景技術：
鹽酸替羅非班(英文名稱Tirofiban hydrochloride，化學名稱(S)-N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸鹽酸鹽單水合物)為血小板抑制劑的鹽類化合物。
現有技術中EP478328和EP478363、US522756首先公開了該類化合物及其一種合成方法，以4-哌啶-2-乙醇為起始原料，經五步反應制得4-(4-N-叔丁基氧基羰基哌啶基)丁基溴化物，再與N-CBZ-L-酪氨酸在NaH/DMF進行酰化反應，然后在堿性條件下同CH3I反應酯化，氫化脫CBZ保護基，磺酰胺化，酯水解，再用鹽酸脫去BOC保護基，獲得終產品。共計十一步反應，反應步驟過多，難以工業化。
US5206373，CN1050832C公開了一種改進的合成路線用R4SO2Cl使酪氨酸在乙腈酯進行由雙(二甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)催化的磺酰化反應，得到對應的磺酰胺；由4-甲基吡啶與正丁基鋰反應，然后與1-溴-3-氯丙烷反應生成4-吡啶-1氯丁烷，再與前述磺酰胺在二甲基亞砜酯在3N KOH 65℃下進行酰化反應，再經Pd/C催化加氫，HCl酸化得終產物。該路線由于使用了非常危險的正丁基鋰，需在-70℃低溫且無水無氧條件下反應，反應條件過于苛刻，操作難度大，實際操作終難以工業化。
WO9316994，CN1040534C公開了一種合成路線在THF中將4-甲基吡啶與正丁基鋰反應，制得甲基鋰化物，然后與2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃反應，再經氯化氫/甲醇脫去四氫吡喃得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇，再同N-丁磺酰基-2-酪氨酸甲酯反應，在三苯基膦及偶氮二甲酸二異并酯協助下發生醚化反應，再經水解、氫化、成鹽得終產品。該路線仍采用了正丁基鋰，同樣存在危險性大，反應條件苛刻難以工業化的問題，且酰化一步后處理時要用多種不同混和溶劑多次提洗，溶劑消耗量大，并且操作麻煩。所用三苯基膦量很大，生成大量對環境有危害的三苯氧膦。
發明內容
本發明目的在于提供一種安全，反應條件溫和，步驟較少，操作容易，收率較高，原料價廉易得，且三廢處理容易的合成替羅非班的方法，本方法包括如下步驟a、4-(4-吡啶基)丁基氯2還原成4-(4-哌啶基)丁基氯3；b、將4-(4-哌啶基)丁基氯3“原位”轉化為4-(4-哌啶基)丁基碘，不必純化；c、4-(4-哌啶基)丁基碘與化合物4在堿性條件下縮合，制備替羅非班5；d、將替羅非班5轉化為目標產物鹽酸替羅非班1。
上述反應路線為 本發明步驟a是以4-(4-吡啶基)丁基氯2為原料經適當的還原劑還原吡啶環成4-(4-哌啶基)丁基氯3；步驟a采用的還原劑為鈀炭(Pd/C)、Raney[Ni]、Na/EtOH中的一種；采用的溶劑為酸類、醇類或酯類或其混合物；例如甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇和乙酸乙酯，或其混合物；步驟a是在20℃～100℃的溫度下進行；步驟a是在0.1～3MPa的壓力下進行。
本發明步驟b是將4-(4-哌啶基)丁基氯3轉化為活性更高的碘化物4-(4-哌啶基)丁基碘；以有效提高4-(4-哌啶基)丁基氯3的活性，從而提高縮合反應的轉化率。步驟b采用碘化劑為NaI；采用的溶劑為丙酮；步驟b是在0℃～50℃的溫度下進行。
本發明步驟c是4-(4-哌啶基)丁基碘與化合物4在堿性條件下縮合，制備替羅非班5；步驟c所用得堿是金屬氫氧化物或金屬氫化物；例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀中的一種。所采用的溶劑是水或醚類，具體為水、四氫呋喃、乙醚中的一種；步驟c是在0℃～100℃的溫度下進行。
本發明步驟d是將替羅非班5轉化為目標產物鹽酸替羅非班1。
本發明的優點是(1)首先還原吡啶環為哌啶環，并將氯化物轉化為活性更高的碘化物，后者與化合物4反應制備替羅非班5，為匯聚式合成策略；(2)步驟a、步驟b兩步產物無需純化，直接用于下一步反應；(3)本工藝總收率高(＞80％)，操作簡便無危險，三廢排放較少，適于工業化生產。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步詳細闡述本發明的制備方法。
1.4-(4-哌啶基)丁基氯3的制備方法A將4-(4-吡啶基)丁基氯(507克，3摩爾)、10％Pd/C(25.4克，5％重量)溶于6升乙醇，在0.35MPa的氫壓和65℃下，氫化至完全(約8小時)。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得無色粘稠液體，為4-(4-哌啶基)丁基氯，約525克。
方法B將4-(4-吡啶基)丁基氯(507克，3摩爾)溶于6升無水乙醇，加熱至回流，投入金屬鈉(575克，25摩爾)。反應結束后，蒸除大部分乙醇，冷卻至室溫，加入500毫升飽和氯化銨水溶液、用乙酸乙酯(500毫升×3)提取，乙酸乙酯層依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得4-(4-哌啶基)丁基氯粗品，約525克。
2.替羅非班5的制備方法A向5L單口瓶中加入4升無水丙酮、4-(4-哌啶基)丁基氯3粗品(525克)，攪拌溶解后加入無水碘化鈉(500克，3.3摩爾)，避光室溫攪拌過夜，盡快過濾除去固體，并用無水丙酮(400毫升×2)洗滌濾渣，濾液合并后轉移至10升三口瓶中，并加入二甲基亞砜4升。于40℃下用水泵減壓蒸餾上述混和體系，并回收約4.5升丙酮。
加入化合物4(752克，2.5摩爾)至上述三口瓶中，在劇烈攪拌下于10分鐘內加入3mol/L KOH水溶液(2升，6摩爾)，然后在65℃下反應6小時。
冷至室溫，用2.3升2.5mol/L NaOH溶液稀釋，用二異丙醚提取(3升×2)，提取液廢棄。水相用水泵減壓除去殘留溶劑，得無色透明溶液，然后用50％乙酸水溶液調pH至4.8，冰水浴下繼續攪拌3小時。過濾收集固體，濾餅用水洗，并于40℃下真空干燥20小時，得米色固體(947克，86％)，為替羅非班5，熔點223～225℃，純度96％(HPLC)。
方法B向5L單口瓶中加入4升無水丙酮、4-(4-哌啶基)丁基氯3粗品(525克)，攪拌溶解后加入無水碘化鈉(500克，3.3摩爾)，避光室溫攪拌過夜，盡快過濾除去固體，并用無水丙酮(400毫升×2)洗滌濾渣，濾液用水泵減壓濃縮，得無色油狀物，溶于1升無水四氫呋喃中備用。
在一10升三口瓶中，加入化合物4(752克，2.5摩爾)、3升無水四氫呋喃，0℃下分批加入NaH(60％懸浮在礦物油中，220克，5.5摩爾)；在劇烈攪拌下于45分鐘內加入碘化物的四氫呋喃溶液，加熱回流反應6小時。反應結束后，蒸除大部分四氫呋喃，冷卻至室溫，并加入5升0.5mol/L NaOH溶液，然后用二異丙醚提取(3升×2)，提取液廢棄。水相用水泵減壓除去殘留溶劑，得無色透明溶液，然后用50％乙酸水溶液調pH至4.8，冰水浴下繼續攪拌3小時。過濾收集固體，濾餅用水洗，并于40℃下真空干燥20小時，得米色固體(915克，83％)，為替羅非班5，熔點223～225℃，純度96％(HPLC)。
3.鹽酸替羅非班1的制備10℃下，將替羅非班5(947克，2.15摩爾)溶于30升乙酸異丙酯，于120分鐘內滴加360毫升濃鹽酸。加畢，在室溫下繼續攪拌5小時。在氮氣氣氛下過濾收集固體，濾餅用乙酸異丙酯洗滌，并于40℃下真空干燥20小時，得無色固體(982克，96％)，為鹽酸替羅非班1，熔點131～132℃，純度96％(HPLC)。
由于已經根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對于此領域的普通技術人員是顯而易見的且包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.一種制備鹽酸替羅非班的方法，其特征在于該方法包括以下步驟a、4-(4-吡啶基)丁基氯2還原反應成4-(4-哌啶基)丁基氯3 b、將4-(4-哌啶基)丁基氯3“原位”轉化為4-(4-哌啶基)丁基碘 c、4-(4-哌啶基)丁基碘與化合物4在堿性條件下縮合，得到替羅非班5 d、將替羅非班5轉化為目標產物鹽酸替羅非班1
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟a采用的還原劑為Pd/C、Raney[Ni]、Na/EtOH中的一種或多種。
3.如權利要求1～2所述的方法，其特征在于其中步驟a的反應溶劑為酸類、醇類或酯類中的一種或多種。
4.如權利要求1～3所述的方法，其特征在于其中步驟a的反應溶劑為甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一種或多種。
5.如權利要求1～4所述的方法，其特征在于其中步驟a的反應溫度為20℃～100℃。
6.如權利要求1～5所述的方法，其特征在于其中步驟a是在0.1～3MPa的壓力下進行反應。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中反應步驟c加入的堿性化物是金屬氫氧化物或金屬氫化物中的一種或多種。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于其中反應步驟c加入的堿性化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉或氫化鉀中的一種或多種。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于其中步驟c所采用的溶劑是水或醚類中的一種或多種。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于其中步驟c所采用的溶劑為水、四氫呋喃或乙醚中的一種或多種。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于其中步驟c是在0℃～100℃的溫度下進行反應。
全文摘要
本發明公開了一種適于工業化生產心絞痛治療藥物鹽酸替羅非班的方法。
文檔編號C07D211/22GK1844099SQ20061004393
公開日2006年10月11日 申請日期2006年5月10日 優先權日2006年5月10日
發明者趙志全, 彭立增 申請人:魯南制藥集團股份有限公司