專利名稱：加蘭它敏制備方法
技術領域：
本發明涉及加蘭它敏的制備方法。
背景技術：
加蘭它敏(Galanthamine)是二十世紀五十年代，Proskurnina和Yakoleva從石蒜科(Amaryllidaceae)植物的鱗莖中分離得到的一種天然產物(Proskumina，N.F.；Yakoleva，A.P.J.Gen.Chem.1952，22，1899)，其分子結構如下示 該化合物的氫溴酸鹽對人體乙酰膽堿酯酶具有很好的抑制能力，也是N型膽堿受體的變構調節劑，可加強膽堿的神經傳遞。目前這一化合物的氫溴酸鹽將在歐美一些國家被批準上市用來治療老年癡呆癥。現商業可得的加蘭它敏及其氫溴酸鹽主要來自于天然產物分離提純。由于有限的天然來源，人們已經對此化合物進行了有機合成研究。到目前為止，其有機合成主要分兩種方法二酚的氧化偶聯和分子內的heck偶聯(Marco-Contelles，J.；Carreiras，M.C.；Rodríguez，C.；Villarroya，M.；García A.G Chem..Rev.2005，105，ASAP)。
另外，中國發明專利申請2003101129026公開了以異香草醛和酪胺為起始原料，合成加蘭它敏的工藝。
發明內容
本發明提供一種新的合成加蘭它敏的方法。
本發明的方法是加蘭它敏的制備方法，用1，4-環己二酮乙二醇單縮酮與2，4，6-三異丙基苯磺酰肼按1∶1的摩爾比例溶解在乙醇中，再在體系中按2-10毫升/克加入酸，經反應完成后將體系中形成的白色晶體濾出，溶于四甲基乙二胺和正己烷的混合溶液中，其中四甲基乙二胺和正己烷的比例為1∶3～1∶20，再按白色晶體的2.2當量數加入1-3M的正丁基鋰的正己烷溶液，充分反應后再加入溶有按白色晶體的2.2當量數的2-二甲基叔丁基硅氧基-3-甲氧基苯甲醛的正己烷溶液，再將體系靜置使混和相分層后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥處理該有機相，蒸除溶劑后，進行柱層析，得乙二醇保護的環己烯基芐醇，將乙二醇保護的環己烯基芐醇溶解在乙醇或甲醇，丙酮，二氯甲烷，或者三氯甲烷等任一種溶劑中，在-10C～10℃條件下加入按環己烯基芐醇的1-1.5當量數的氮溴代丁二酰亞胺，待反應完成后，升溫至室溫，蒸除溶劑，加入二甲基亞砜20-100毫升/克和按環己烯基芐醇的2當量數的1.8-二氮雜二環(5.4.0)十一稀-7，經回流2小時后再加入60-100毫升/克碳酸氫鈉水溶液，用60-100毫升/克乙酸乙酯進行萃取，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，將該有機相蒸除溶劑后進行柱層析，得環己烯基苯并呋喃醛，然后，再將環己烯基苯并呋喃醛溶解在四氫呋喃中，將前述溶液加入到按環己烯基苯并呋喃醛的1-1.6當量數的MeOCH2＝PPh3磷葉立德試劑中，過一短硅膠柱，經蒸除溶劑后，加入丙酮10-50毫升/克和按環己烯基苯并呋喃醛的0.1-0.5當量數的對甲苯磺酸，對體系進行攪拌，反應充分后在體系中加入10-50毫升/克1M的碳酸氫鈉水溶液，體系形成分層后進行干燥處理，將所得固體物再次溶解在四氫呋喃中，并在體系中按環己烯基苯并呋喃醛的1-1.5當量數分別加入二異丙基氨基鋰和三甲基一氯硅烷，再加入30-80毫升/克1M碳酸氫鈉水溶液，待體系分層后進行干燥處理。所得固體物中加入乙氰10-40毫升/克，再在體系中按等摩爾數加入醋酸鈀，反應充分后蒸除溶劑并進行柱層析，得白色晶體的苯并呋喃環己烯酮，將苯并呋喃環己烯酮溶解在四氫呋喃中，加入按苯并呋喃環己烯酮的1-1.2當量數的1M的三異丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液，在0℃下，加入20-60毫升/克5N的酸，然后進行回流處理，再蒸除溶劑后，在固體物中按苯并呋喃環己烯酮的1-1.2當量數分別加入吡啶和醋酸酐，經充分反應后進行水洗，再進行干燥處理，然后進行柱層析，得環己烯乙酰基苯并呋喃醛，再將環己烯乙酰基苯并呋喃醛溶解在四氯化碳中，加入按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的1-1.2當量數的氮溴代丁二酰亞胺和0.05-0.2當量數的偶氮二異丁氰(AIBN)，將體系溫度升高，在95℃下加入按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的1.8-2.4當量數的甲胺進行充分反應，經蒸除溶劑后，在固體物中加入20-60毫升/克1，2-二氯乙烷、按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的6-10當量數的多聚甲醛和0.1-0.6當量數的三氟醋酸，在室溫反應充分后加入20-60毫升/克1M的碳酸氫鈉水溶液，再用乙酸乙酯萃取，萃取物進行干燥處理和柱層析后，得烯丙羥基苯并呋喃酰胺，將烯丙羥基苯并呋喃酰胺溶解在四氫呋喃中后加入按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的4-8當量數的氫化鋁鋰，在40-50℃下進行充分反應，然后用甲醇淬滅反應，經蒸除溶劑后和柱層析后得消旋的加蘭它敏。其合成路線參見反應式2
反應式2在本發明中使用的酸可以是鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸，或者其它的任一種酸。相關的試驗表明，采用不同的酸進行反應時，不影響反應的進行，但隨酸的不同，其加入量會有調整，而且其反應的速度將會不同，更主要的是其制備成本將發生較大的變化。
本發明用商品原料經多步化學轉化實現了高效的加蘭它敏的制備。這一消旋的加蘭它敏的制備方法為其作為藥物進行較大規模的生產和使用提供了一種可能。
具體實施例方式
以下為本發明的實施例，為敘述方便將為個步驟。
步驟1取1，4-環己二酮乙二醇單縮酮和2，4，6-三異丙基苯磺酰肼各10mmol溶解在100ml乙醇中，體系中按每克10毫升加入鹽酸。經反應后將體系中形成的白色晶體濾出，溶于四甲基乙二胺和正己烷的混合溶液100ml中，加入2M正丁基鋰的正己烷溶液5ml，30分鐘后再加入15mmol醛3的正己烷溶液。體系加50ml1M的碳酸氫鈉和2×50ml水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥過夜。蒸除溶劑柱層析，得8mmol粘稠狀的乙二醇保護的環己烯及芐醇，即反應式2中的化合物4。
這一反應過程的產率為83％。相關測試數據如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.92-6.87(m，2H)，6.80-6.77(m，1H)，5.70(d，J＝1.6Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.98-3.92(m，4H)，3.79-3.78(m，3H)，2.33(s，2H)，2.80-2.21(m，3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.77-1.64(m，2H)，0.99(s，9H)，0.21ppm(t，J＝1.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝149.4，142.4，138.4，133.2，120.8，119.3，119.1，110.2，108.0，70.4，60.1(2c)，54.5，35.2，30.7，25.9(3c)，24.8，18.7，-4.0(2c)ppm；HRMS(SIMS)m/z calcd for C22H38O5NSi424.2514；found424.2514[M+NH4]+.
步驟2取5mmol乙二醇保護的環己烯及芐醇，即化合物4，溶解在60ml乙醇或甲醇，丙酮，二氯甲烷，三氯甲烷等溶劑中，0℃下加入6mmol的氮溴代丁二酰亞胺。30分鐘后蒸除溶劑，加入二甲基亞砜50ml和15mmol的1.8-二氮雜二環(5.4.0)十一稀-7(DBU)回流2小時。再加入1M的碳酸氫鈉50ml和200ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥過夜。蒸除溶劑柱層析，得4mmol粘稠狀的環己烯基苯并呋喃醛，即反應式2中的化合物5。
這一反反應過程的產率為85％。相關的測試數據如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.47(d，J＝2.8Hz，1H)，6.83-6.74(m，2H)，6.64-6.62(m，1H)，5.16(t，J＝6.8Hz，1H)，3.85-3.76(m，7H)，2.16-2.10(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.58-1.56ppm(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝197.5，147.6，145.4，127.4，122.0，115.6，113.0，107.2，82.4，64.3，64.1，59.4，55.8，36.2，30.2，24.1ppm；MS(70eV)m/z(％)290(2)[M]+，261(2)，161(3)，99(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C16H19O5291.1227；found291.1223[M+H]+.
步驟3取5mmol環己烯基苯并呋喃醛，即化合物5，溶解在60ml四氫呋喃中，加入到100ml的MeOCH2＝PPh3磷葉立德試劑中。10分鐘后用一短硅膠柱(其柱高度為4厘米)過濾。蒸除溶劑后，加入丙酮30ml和對甲苯磺酸0.05mmol攪拌。30分鐘后，加50ml1M的碳酸氫鈉水溶液，分層，干燥，抽干。再次溶解在60ml四氫呋喃中，加入6mmol二異丙基氨基鋰和6mmol三甲基一氯硅烷，加50ml1M的碳酸氫鈉水溶液，分層，干燥，抽干。所得物加入乙氰30ml再加入醋酸鈀6mmol反應10小時。蒸除溶劑柱層析，得2.5mmol白色晶體的苯并呋喃環己烯酮，即反應式2中的化合物6。
這一反應過程的產率為60％。相關測試數據如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.94-6.89(m，1H)，6.81-6.77(m，2H)，6.46(d，d，J＝10.5，1.8Hz，1H)，5.98(d，J＝9.9Hz，1H)，5.08(d，d，J＝6.0，3.6Hz，1H)，4.95(d，d，J＝6.0，3.0Hz，1H)，3.97-3.79(m，7H)，2.20(s，1H)，3.12-3.10(m，2H)，2.50(d，d，J＝14.7，3.6Hz，1H)，2.19ppm(d，d，J＝14.7，2.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝195.6，147.4，146.8，144.7，132.1，127.0，122.2，114.6，112.0，101.6，86.0，64.9，64.8，55.8，47.0，40.2，38.1ppm；MS(70eV)m/z(％)302(18)[M]+，216(45)，187(10)，161(10)，91(21)，73(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C17H18O5302.1149；found302.1147[M]+.
步驟4取4mmol化合物6溶解在60ml四氫呋喃中，加入5mmol三異丁基硼氫化鋰(1N的四氫呋喃溶液)。0℃下，加入8mmol的5N HCl然后回流5小時。蒸除溶劑后，加入10mmol吡啶和10mmol醋酸酐，經20分鐘后用50ml水洗。干燥，抽干，柱層析，得2.4mmol的環己烯乙酰基苯并呋喃醛，即反應式2中的化合物7。
這一反應過程的產率為60％。相關測試數據如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89-6.77(m，3H)，6.01(d，J＝10.5Hz，1H)，5.89(d，d，J＝10.5，0.6Hz，1H)，5.40(bs，1H)，4.91(d，d，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.87(d，J＝3.0Hz，3H)，2.83(d，d，J＝10.5，1.8Hz，1H)，2.74(d，d，J＝16.5，1.8Hz，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.30-2.09(m，1H)，1.99ppm(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝200.0，170.5，145.9，145.1，132.1，130.9，127.0，121.9，115.1，111.8，84.2，65.3，55.8，52.1，46.9，30.6，21.1ppm；MS(70eV)m/z(％)302(5)[M]+，213(18)，199(57)，184(15)，155(30)，127(23)，115(13)，43(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C17H22O5N320.1492；found320.1491[M+NH4]+.
步驟5取2mmol環己烯乙酰基苯并呋喃醛，即化合物7溶解在20ml四氯化碳中，加入2mmol氮溴代丁二酰亞胺和0.002mmol的偶氮二異丁氰(AIBN)。95℃下，加入8mmol的甲胺氣反應5小時。蒸除溶劑后，加入20ml1，2-二氯乙烷、8mmol多聚甲醛和0.2mmol三氟醋酸，室溫反應20分鐘后加入10ml1M的碳酸氫鈉水溶液，分層，20ml的乙酸乙酯萃取三次，干燥，抽干。柱層析，得1.2mmol的烯丙羥基苯并呋喃酰胺，即反應式2中的化合物8。
這一反應過程的產率為60％。相關測試數據如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.713(s，1H)，6.708(s，1H)，6.04(d，d，J＝9.6，4.0Hz，1H)，5.00(d，J＝10.0Hz，1H)，4.75(d，J＝2.0Hz，1H)，4.48(d，J＝16.0Hz，1H)，4.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.16(3，1H)，3.86(d，J＝2.0Hz，3H)，3.03(3，3H)，2.82(d，J＝13.6Hz，1H)，2.76(d，J＝13.6Hz，1H)，2.76(d，J＝13.6Hz，1H)，2.69(d，d，J＝16.0，2.0Hz，1H)，2.18(d，J＝1.6Hz，1H)，2.12ppm(d，d，J＝16.0，5.6Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝170.9，146.6，144.9，132.1，128.4(2C)，125.1，120.0，112.0，88.4，61.6，56.2，52.0，43.3，41.6，35.9，29.3ppm；MS(70eV)m/z(％)301(61)[M]+，282(6)，258(4)，230(27)，115(19)，84(11)，55(100)；HRMS(SIMS)m/zcalcd for C17H20NO4302.1387；found302.1392[M+H]+.
步驟6加蘭它敏的制備取1mmol烯丙羥基苯并呋喃酰胺，即化合物8，溶解在10ml四氫呋喃中，加入5mmol氫化鋁鋰。50℃下，反應1.5小時。用甲醇淬滅反應。蒸除溶劑后，柱層析，得0.8mmol的消旋的加蘭它敏。
這一反應過程的產率為80％。相關的測試數據如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.66-6.61(m，2H)，6.06(d，J＝10.0Hz，1H)，6.01(d，d，J＝10.0，5.2Hz，1H)，4.61(bs，1H)，4.13(bs，1H)，4.09(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68(d，J＝15.2Hz，1H)，3.27(t，J＝13.2Hz，1H)，3.05(br d，J＝14.0Hz，1H)，2.68(d，J＝156Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.68(bs，1H)，1.58ppm(d，J＝12.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝ppm；MS(70eV)m/z(％)287(60)[M]+，286(72)，216(40)，174(53)，115(64)，91(35)，77(53)，58(68)，42(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C17H22NO3288.1594；found288.1593[M+H]+.
在以上所述的實施例的步驟1與步驟4中所使用的酸均為鹽酸，如果使用其它的酸，如H2SO4，對甲苯磺酸等，則構成本發明不同的實施例，因其反應結果近似，故在此不作贅述。
權利要求
加蘭它敏的制備方法，用1，4-環己二酮乙二醇單縮酮與2，4，6-三異丙基苯磺酰肼按1∶1的摩爾比例溶解在乙醇中，再在體系中按2-10毫升/克加入酸，經反應完成后將體系中形成的白色晶體濾出，溶于四甲基乙二胺和正己烷的混合溶液中，其中四甲基乙二胺和正己烷的比例為1∶3～1∶20，再按白色晶體的2.2當量數加入1-3M的正丁基鋰的正己烷溶液，充分反應后再加入溶有按白色晶體的2.2當量數的2-二甲基叔丁基硅氧基-3-甲氧基苯甲醛的正己烷溶液，再將體系靜置使混和相分層后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥處理該有機相，蒸除溶劑后，進行柱層析，得乙二醇保護的環己烯基芐醇，將乙二醇保護的環己烯基芐醇溶解在乙醇或甲醇，丙酮，二氯甲烷，或者三氯甲烷等任一種溶劑中，在-10℃～10℃條件下加入按環己烯基芐醇的1-1.5當量數的氮溴代丁二酰亞胺，待反應完成后，升溫至室溫，蒸除溶劑，加入二甲基亞砜20-100毫升/克和按環己烯基芐醇的2當量數的1.8-二氮雜二環(5.4.0)十一稀-7，經回流2小時后再加入60-100毫升/克碳酸氫鈉水溶液，用60-100毫升/克乙酸乙酯進行萃取，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，將該有機相蒸除溶劑后進行柱層析，得環己烯基苯并呋喃醛，然后，再將環己烯基苯并呋喃醛溶解在四氫呋喃中，將前述溶液加入到按環己烯基苯并呋喃醛的1-1.6當量數的MeOCH2＝PPh3磷葉立德試劑中，過一短硅膠柱，經蒸除溶劑后，加入丙酮10-50毫升/克和按環己烯基苯并呋喃醛的0.1-0.5當量數的對甲苯磺酸，對體系進行攪拌，反應充分后在體系中加入10-50毫升/克1M的碳酸氫鈉水溶液，體系形成分層后進行干燥處理，將所得固體物再次溶解在四氫呋喃中，并在體系中按環己烯基苯并呋喃醛的1-1.5當量數分別加入二異丙基氨基鋰和三甲基一氯硅烷，再加入30-80毫升/克1M碳酸氫鈉水溶液，待體系分層后進行干燥處理。所得固體物中加入乙氰10-40毫升/克，再在體系中按等摩爾數加入醋酸鈀，反應充分后蒸除溶劑并進行柱層析，得白色晶體的苯并呋喃環己烯酮，將苯并呋喃環己烯酮溶解在四氫呋喃中，加入按苯并呋喃環己烯酮的1-1.2當量數的1M的三異丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液，在0℃下，加入20-60毫升/克5N的酸，然后進行回流處理，再蒸除溶劑后，在固體物中按苯并呋喃環己烯酮的1-1.2當量數分別加入吡啶和醋酸酐，經充分反應后進行水洗，再進行干燥處理，然后進行柱層析，得環己烯乙酰基苯并呋喃醛，再將環己烯乙酰基苯并呋喃醛溶解在四氯化碳中，加入按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的1-1.2當量數的氮溴代丁二酰亞胺和0.05-0.2當量數的偶氮二異丁氰(AIBN)，將體系溫度升高，在95℃下加入按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的1.8-2.4當量數的甲胺進行充分反應，經蒸除溶劑后，在固體物中加入20-60毫升/克1，2-二氯乙烷、按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的6-10當量數的多聚甲醛和0.1-0.6當量數的三氟醋酸，在室溫反應充分后加入20-60毫升/克1M的碳酸氫鈉水溶液，再用乙酸乙酯萃取，萃取物進行干燥處理和柱層析后，得烯丙羥基苯并呋喃酰胺，將烯丙羥基苯并呋喃酰胺溶解在四氫呋喃中后加入按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的4-8當量數的氫化鋁鋰，在40-50℃下進行充分反應，然后用甲醇淬滅反應，經蒸除溶劑后和柱層析后得消旋的加蘭它敏。
全文摘要
本發明公開一種加蘭它敏的制備方法。本發明用1，4－環己二酮乙二醇單縮酮與2，4，6－三異丙基苯磺酰肼為初始原料，經一系列的反應制得烯丙羥基苯并呋喃酰胺，將烯丙羥基苯并呋喃酰胺溶解在四氫呋喃中后加入按環己烯乙酰基苯并呋喃醛的4－8當量數的氫化鋁鋰，在40－50℃下進行充分反應，最終經蒸除溶劑后和柱層析后得消旋的加蘭它敏。
文檔編號C07D491/00GK1817885SQ20061004168
公開日2006年8月16日 申請日期2006年1月12日 優先權日2006年1月12日
發明者涂永強, 胡向東, 張恩 申請人:蘭州大學