專利名稱：螺[苯并環－2－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種螺環化合物的制備方法，特別是涉及一種螺[苯并環-2-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法。
背景技術：
含有螺[苯并環-2-酮-3-(4′-哌啶)]及其衍生物結構的螺環化合物已被證明具有各種各樣的生理活性，以下為部分專利或文獻中已公開的、與本發明技術密切相關的化合物1、2、3、4的示例，其化學結構式如下所示 據文獻(Tetrahedron.Assym.1999，1787-1793)報道，化合物1是生長激素促分泌劑和速激肽受體拮抗劑的關鍵組成部分。
據文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)報道，化合物2是一種生長激素促分泌劑，可用于治療特納綜合癥、促進燒傷愈合、防止骨質疏松和減緩身體機能衰退等。
據文獻(WO 2005/092858)報道，化合物3是一種阿片孤兒受體(ORL-1)拮抗劑，可用于治療中樞神經系統疾病，如精神分裂、抑郁癥、腦中風、癲癇、阿爾茲海摩綜合癥和帕金森氏綜合癥等。
據文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，1665-1668)報道，化合物4作為復合型速激肽受體拮抗劑，可用于多種慢性疾病的治療，如哮喘、風濕性關節炎、偏頭痛、精神分裂等。
螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物使研究人員能夠以主結構為“模板”，結合“組合化學”技術平臺，在短時間內合成出大量針對這類藥物模板結構改性的化合物庫，通過進一步高效篩選將有可能得到具有類似活性的、甚至專屬性更強、毒性更小的藥物前體，大大縮短新藥的開發周期和降低開發成本。
關于螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，在文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)中報道，以螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯為起始原料，經硼烷還原和PCC氧化反應合成出目標產物，如Scheme 1所示Scheme 1 在文獻(Tetra.Assym.1999，1787-1793)中報道，以螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯為起始原料，經環氧化、開環和氧化反應合成出目標產物，如Scheme2所示Scheme 2 上述文獻中涉及的起始原料螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯的合成參見(J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)。文獻報道的制備方法均存在如下不足起始原料螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯合成難度大，價格昂貴；區域選擇性較差，有螺[苯并環-1-酮-3-(4’-哌啶)]類副產物生成；反應步驟多，總產率低。文獻報道的制備方法不具備大規模操作的可行性。
發明內容
本發明的目的是提供一種高效、條件溫和、原料來源廣泛、具備大規模制備價值的一種螺[苯并環-2-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物及其衍生物制備方法。需要解決的技術問題是降低起始原料合成難度，降低原料成本，簡化合成工藝，提高產率。
本發明的技術方案一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物，其化學結構式如下所示 化合物I 化合物II其中，PG為氮原子上的取代基，是氫原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)或芐基(Bn)等。
本發明將對螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法進行改進。本發明的合成工藝具體概述如下 在上述工藝中，進行硅醚化反應時，將茚-2-酮(A)與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中反應得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物(B)，其中R3為三甲基，三乙基，三異丙基或叔丁基二甲基等；(B)經堿去質子后與化合物N-保護-雙二氯乙基胺(C)發生烷基化反應得到2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶](D)；化合物(D)在脫硅烷試劑作用下脫除硅烷得到N-保護-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物(I)；化合物I在還原試劑作用下發生還原反應得到N-保護-2-羥基-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物(II)。
在上述反應過程中，本發明所采用的氮原子保護基PG為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)或芐基(Bn)中的一種；在硅醚化反應中，所使用的烷基氯硅烷為三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三異丙基氯硅烷(TIPSCl)或叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)中的一種，其用量為A的1-3倍當量，碘鹽為碘化鈉(NaI)或碘化鉀(KI)等，用量為A的1-3倍當量，有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶等，用量為A的1-5倍當量，反應溫度為20℃至回流；在烷基化反應中，所使用的堿為二異丙基胺鋰(LDA)、六甲基二硅基胺鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基胺鉀(KHMDS)或丁基鋰(n-BuLi)中的一種，其用量為B的1.5-3倍當量，C的用量為B的1-1.5倍當量，反應溫度為-78--30℃；在脫除硅烷的反應中，脫硅烷試劑為氯化氫-甲醇溶液、氟化氫-甲醇溶液或四正丁基氟化銨(TBAF)等，用量為D的2-5倍當量，反應溫度為20-50℃；還原反應中，所使用的還原試劑為硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鉀(KBH4)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)或三乙基硼氫化鋰(LiBHEt3)等，用量為化合物I的1-4倍當量。
本發明所述工藝中，起始原料茚-2-酮及其衍生物來源廣泛，反應條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，后處理簡便，中間體無需純化即可應用于下步反應，可放大規模生產，易于工業操作。
本發明的有益效果是本發明涉及一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法，提供了一種起始原料來源廣泛，反應條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，后處理簡便，中間體無需純化即可應用于下步反應，可放大規模生產，易于工業操作的制備方法。螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物可結合“組合化學”技術平臺，在短時間內合成出大量針對已知螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物結構改性的化合物庫，進一步篩選有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。
具體實施例方式
以下實例有助于了解本發明內容，本發明包含但不局限于下列有關內容實施例一 1.(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷的合成將2，3-二氫-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化鈉(133g，1mol)、三乙胺(505g，5mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2mol)，室溫下反應12h。體系濾除不溶物。濾液濃縮得(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷，不經純化即可用于下步反應。
2.2-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-70℃將上述制得的(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液，滴加到LiHMDS(2.5mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應液中。加完后，在-70℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經純化即可用于下步反應。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化銨(494g，2.0mol)，反應液在室溫攪拌6h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(120g，收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，2.85(t，J＝13.2Hz，2H)，2.63(s，2H)，1.97(t，J＝13.2Hz，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.49(s，9H).
實施例二 1.2-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-70℃將上述實施例1步驟1制得的(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液，滴加到LDA(二異丙胺基鋰，2.5mol)，無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應液中。加完后，在-70℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經純化即可用于下步反應。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化銨(494g，2.0mol)，反應液在室溫攪拌6h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(105g，收率35％)。
實施例三 1.(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷的合成將2，3-二氫-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化鉀(148g，1mol)、三乙胺(101g，1mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入三乙基氯硅烷(450g，3mol)室溫下反應30h。體系濾除不溶物。濾液濃縮得(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷，不經純化即可用于下步反應。
2.2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-30℃將上述制得的(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到LiHMDS(1.5mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(361g，1.5mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應液中。加完后，在-30℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經純化即可用于下步反應。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入氟化氫-甲醇溶液(3mol)，反應液在室溫攪拌16h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(140g，收率46.5％)。
實施例四 1.(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷的合成將2，3-二氫-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化鈉(330g，2.5mol)、二異丙基乙基胺(516g，4mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入三甲基氯硅烷(216g，2.0mol)回流反應16h。體系冷至室溫，濾除不溶物。濾液濃縮得(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷，不經純化即可用于下步反應。
2.2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-40℃將上述制得的(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到n-BuLi(2mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(362g，1.5mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應液中。加完后，在-40℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經純化即可用于下步反應。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入氟化氫-甲醇溶液(5mol)，反應液在室溫攪拌16h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，收率48.5％)。
4.2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，0.49mol)溶于四氫呋喃(2000ml)，加入硼氫化鈉(38g，1mol)，室溫下反應4h。體系以飽和氯化銨溶液進行淬滅，分出有機層，水層以乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(136g，總收率45％)。
實施例五 2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，0.49mol)溶于四氫呋喃(2000ml)，加入二異丁基氫化鋁(1mol)，室溫下反應4h。體系以飽和氯化銨溶液進行淬滅，分出有機層，水層以乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(136g，總收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，2.85(t，J＝13.2Hz，2H)，2.63(s，2H)，1.97(t，J＝13.2Hz，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.49(s，9H)。
權利要求
1.一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是，按如下步驟制備茚-2-酮與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中進行硅醚化反應得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物，茚-2-烯醇-硅醚基化合物經堿去質子后與化合物N-保護-雙二氯乙基胺發生烷基化反應得到2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]，2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物在脫硅烷試劑作用下進行脫硅烷反應，脫除硅烷得到N-保護-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物，反應式如下 式中R3為三甲基、三乙基、三異丙基或叔丁基二甲基中的一種，氮原子保護基PG為氫原子、叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基中的一種。
2.權利要求1所述的一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物衍生物的制備方法，其特征是，N-保護-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物在還原試劑作用下發生還原反應得到目標化合物N-保護-2-羥基-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]，反應式如下 式中氮原子保護基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基中的一種。
3.根據權利要求1所述的一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是，在硅醚化反應中，所使用的烷基氯硅烷為三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一種，其用量為茚-2-酮的1-3倍當量，碘鹽為碘化鈉或碘化鉀，用量為茚-2-酮的1-3倍當量，有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶中的一種，用量為茚-2-酮的1-5倍當量，反應溫度為20℃至回流。
4.根據權利要求1所述的一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是，在烷基化反應中，所使用的堿為二異丙基胺鋰、六甲基二硅基胺鋰、六甲基二硅基胺鉀或丁基鋰中的一種，其用量為茚-2-烯醇-硅醚基化合物的1.5-3倍當量，N-保護-雙二氯乙基胺的用量為茚-2-烯醇-硅醚基化合物的1-1.5倍當量，反應溫度為-78--30℃。
5.根據權利要求1所述的一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是在脫硅烷反應中，脫硅烷試劑為氯化氫-甲醇溶液、氟化氫-甲醇溶液或四正丁基氟化銨中的一種，用量為2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]的2-5倍當量，反應溫度為20-50℃。
6.根據權利要求2所述的一種螺[苯并環-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物衍生物的制備方法，其特征是，還原反應中所使用的還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、二異丁基氫化鋁或三乙基硼氫化鋰中的一種，用量為N-保護-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]的1-4倍當量。
全文摘要
本發明涉及一種螺環化合物的制備方法，特別是涉及一種螺[苯并環－2－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法。主要解決現有制備方法存在的原料合成難度大，價格昂貴；區域選擇性較差，有副產物生成；反應步驟多，總產率低的技術問題，制備步驟茚－2－酮(A)與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中反應得到茚－2－烯醇－硅醚基化合物(B)；(B)經堿去質子后與化合物N－保護－雙二氯乙基胺(C)發生烷基化反應得到2－硅醚基－螺[茚－1，4′－哌啶](D)；化合物(D)在脫硅烷試劑作用下脫除硅烷得到N－保護－2－酮－二氫螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(I)；化合物I在還原試劑作用下發生還原反應得到N－保護－2－羥基－二氫螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(II)。本發明主要用于規模化制備螺[苯并環－2－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物及其衍生物。
文檔編號C07D211/00GK101081830SQ20061002706
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月30日 優先權日2006年5月30日
發明者張宗華, 胡孟奇, 唐飛宇, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司