專利名稱：2－正丙基－4－甲基－6(－1－甲基苯并咪唑－2－基)苯并咪唑的合成方法及其在替米 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法及其在替米沙坦及其鹽合成中的應用。
背景技術：
替米沙坦(Telmisartan)，化學名稱為4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-聯苯基]-2-羧酸(11)，其結構式如下 替米沙坦是一種特異性血管緊張素II受體(ATI型)拮抗劑。其作用機理是通過選擇性阻滯多種組織(如血管平滑肌、腎上腺)中血管緊張素II與AT受體的結合，阻斷血管緊張素II引起的血管收縮和醛固酮的分泌，且不依賴于血管緊張素II的合成通路。因而替米沙坦對受體的親合力高，且不抑制ACE(血管緊張素轉換酶)，不影響緩激肽的反應，也不與其他激素受體、離子通道結合或產生阻斷作用。
臨床實驗表明替米沙坦可用于治療高血壓及心肌功能不強，局部缺血的周邊循環疾病等，例如心絞痛、原發性高血壓；與同類其他藥物相比，其不良反應，例如咳嗽、頭痛、頭暈和疲勞等發生率明顯降低，是近年來臨床上廣泛用于治療高血壓等的藥物。
現有的替米沙坦(11)的合成路線主要有以下幾條J Med Chem，1993，364040-4051公開的合成路線是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯為原料經N-酰化、硝化、還原、環合、酯水解、縮合反應得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)，該化合物(8)與4｀-溴甲基聯苯-2-羧酸叔丁酯經親核取代反應所得到的產物經水解得到替米沙坦(11)，其合成路線如下
該方法主要存在以下不足(1)化合物12的合成需要在高壓下進行硝基還原；(2)化合物12進行環合反應合成化合物13的反應時間長，需約20小時；(3)化合物13的酯基水解后的產物需要在高溫(155-160℃)下來合成化合物8；(4)采用該方法合成得到的化合物8，難以采用本領域常規的方法進行分離純化，需要借助于色譜柱進行純化；(5)化合物8進一步取代反應的產物需在TFA(三氟乙酸)存在下進行水解，TFA(三氟乙酸)不僅價格昂貴，而且該水解反應時間常；從以上可以看出，該方法反應條件苛刻、操作復雜、總反應周期長、生產成本較高，不適于大工業化生產。
CN 01131915.1公開了以4｀-溴甲基聯苯-2-腈代替4｀-溴甲基聯苯-2-羧酸叔酯與2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑進行親核取代反應，合成得到4｀-[(1，4-二甲基-2｀[2，6-二-1H-苯并咪唑]-1｀-基)甲基]-[1，1-聯苯]-2-腈，再將其水解為替米沙坦的方法。
該方法依然存在上述缺陷。
發明內容
為了克服現有技術的缺陷，本發明一目的是提供一種反應條件溫和、操作簡單、便于純化、收率較高，對環境友好型的合成2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)的方法，其結構式如下， 包含如下步驟 (1)3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸甲酯(4)在堿性試劑存在下進行水解反應；(2)步驟(1)反應所得到的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(5)轉變為化合物(7)；(3)步驟(2)反應所得到的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(7)轉變為化合物(8)。
本發明所述的化合物(4)可采用試劑級或者工業級的化合物；也可采用現有技術中的方法來合成，具體反應條件和操作步驟見本發明實施例。
步驟(1)所述水解反應所采用的堿性試劑可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫或者其混合物。所述堿性試劑溶液的濃度以不破壞反應物中其它宮能團和利于反應的進行為原則。例如本發明一較佳實施例中所采用的堿性試劑(氫氧化鈉)的濃度為2N。
步驟(1)反應所采用的溶劑可為本領域酯基水解所采用的常規溶劑，試劑的選擇以不破壞反應物中其它官能團和利于反應的進行為原則；反應溶劑可選自甲醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環、水、甲醇與水的混合物、四氫呋喃與水混合物或者1，4-二氧六環與水的混合物；所述反應混合溶劑中有機溶劑與水的體積比為1∶1-5∶1，優選體積比為2∶1-4∶1。
步驟(1)反應所采用的反應溫度為20-80℃。在上述反應溫度內，以不破壞反應物中其它官能團、利于反應的進行和反應產物的純化為原則。在不同的反應條件下(包含不同的堿性試劑、反應溶劑)來選擇恰當的反應溫度，例如本發明一較佳實施例中，反應所采用的堿性試劑為氫氧化鈉，反應溶劑為甲醇，該反應所采用的反應溫度為20-30℃。
化合物(5)轉變為化合物(7)可采用以下兩種方法實現。
第一種方法，步驟(1)反應所得到的化合物(5)在縮合劑和堿性試劑的存在直接轉化為化合物(7)；所述縮合劑為HBTU(苯并三氮唑-N，N，N′，N′，-四甲基脲六氟磷酸酯)和HOBT(1-羥基苯并三唑)的混合物、HOBT和EDC的混合物、DCC(二環己基碳化二亞胺)或PyPOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)。所述堿性試劑選自DIEA(二異丙基乙胺)、三乙胺、三甲胺或二環己乙胺。
所述反應的溶劑可選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF或者1，4-二氧六環。
所述反應的溫度為20-60℃。不同的反應條件(包含不同的縮合劑、堿性試劑和反應溶劑)下，在此溫度范圍內以利于反應的控制和反應產物的純化為原則，選擇不同的反應溫度來進行。例如本發明一佳實施例中，所采用的縮合劑為HBTU和HOBT的混合物、堿性試劑為DIEA，反應溶劑為THF，所采用的反應溫度為25-28℃。
第二種方法，步驟(1)所得到的化合物(5)先轉變為酰氯衍生物(14)，然后在堿性試劑存在下與N-甲基鄰苯二胺(6)進行反應轉變為化合物(7)，其反應如下 所述化合物(5)可與二氯亞砜或者草酰氯反應轉變為化合物(14)。該反應可在本領域常規的操作條件下進行。例如化合物(5)與二氯亞砜在有機溶劑中轉變為化合物(14)，所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇；所述反應溫度為20-60℃，在該溫度范圍內，在不同的反應條件(包含反應溶劑)下，以有利于反應的控制、反應產物的純化為原則來選擇合適的反應溫度，例如以甲醇為溶劑，化合物(5)與二氯亞砜可在20-60℃范圍內反應，為了較好的控制反應，該反應優選在40-50℃內反應；化合物(5)與草酰氯在二氯甲烷中于0-10℃內反應。
化合物(14)與N-甲基鄰苯二胺(6)縮合為化合物(7)的反應中所采用的溶劑可選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF或1，4-二氧六環。反應所采用的溫度為30-60℃。所述堿性試劑為DIEA、三乙胺、三甲胺或二環己乙胺。
化合物(7)轉變為化合物(8)可經如下反應實現。
化合物(7)轉變為化合物(15)可采用以下兩種方法實現。
第一種方法化合物(7)在Fe/HCl、Fe/HOAc、Sn/HCl、Sn/HOAc或Zn/HCl存在下進行還原反應轉變為化合物(15)。優選地，化合物(7)在Fe/HCl存在下轉變為化合物(15)。
所述還原反應所采用的還原劑(Fe、Sn或者Zn)與反應底物(7)之間的摩爾比例關系為本領域常規的比例關系，如3∶1-5∶1，例如本發明一較佳實施例中，還原試劑(Fe)與反應底物(7)之間的摩爾比例關系為4∶1。
所述還原反應所采用的溶劑的選則以有利于還原反應的進行、產物的純化和有利于反應收率的提高為原則，可選自甲醇、乙醇或異丙醇。
所采用的反應溫度為40-80℃。在該溫度范圍內，在不同的反應條件(包含不同的還原劑/酸和不同的溶劑)下，反應所采用的溫度以利于反應的進行、反應產物的純化為原則進行選擇，例如本發明一具體實施例中，在Fe/HCl/MeOH中所采用的反應溫度為60℃。
第二種方法化合物(7)在金屬催化劑的催化下氫化還原為化合物(15)，所述金屬催化劑為Pd/C或Raney Ni。
所述催化劑與反應底物(7)之間的摩爾比關系為本領域所采用的常規比例關系。所采用的反應溫度為25-50℃。所采用的絕對壓力為30-50Psi。
為了促進氫化反應的進行，在反應中可加入適量的酸，例如醋酸或者鹽酸。
化合物(7)也可在SnCl2/HCl存在下轉變為化合物(15)，所述試劑與反應底物(7)之間的比例關系為3∶1-5∶1；所采用的反應溶劑可為選自甲醇、乙醇或者異丙醇；所采用的反應溫度為30-60℃，優選為30-40℃。
化合物(15)轉變為化合物(8)可采用以下方法實現。
化合物(15)在醋酸或PPA存在下進行環合反應轉變為化合物(8)。化合物(15)在醋酸中環合所采用的反應溫度為醋酸的回流溫度；在PPA存在下化合物(15)轉變為化合物(8)所采用的反應溫度為90-100℃。
化合物(7)直接轉變為化合物(8)可采用以下兩種方法實現。
第一種方法化合物(7)可在Fe/HOAc或Sn/HOAc存在下直接轉變為化合物(8)；該反應以醋酸做溶劑，于醋酸回流溫度下轉變為化合物(8)。
第二種方法化合物(7)在金屬催化劑Pd/C催化下，在醋酸存在下轉變為化合物(8)；所述的反應溫度為40-50℃；所述反應壓力為30-50Psi；所采用的反應溶劑可選自甲醇、乙醇或二氯甲烷。
本發明所述的合成化合物(8)的方法具有以下優點(1)該方法反應條件溫和、操作簡單、無需高溫高壓的反應條件、反應時間合理、收率較高、有效減少了生產成本；(2)采用該方法合成得到的化合物(8)無需采用色譜柱進行分離純化，即能夠達到較高的純度；(3)該方法不僅適于實驗室小規模合成，也適于工業化大生產化合物(8)。
本發明的另一目的是提供一種采用本發明的方法合成得到的化合物(8)來合成4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-聯苯基]-2-羧酸，即替米沙坦(11)及其鹽的方法，其結構式如下， 該方法包含如下步驟(1)化合物(8)與4′-溴甲基聯苯-2-甲酸叔丁酯在堿性試劑存在下，于溶劑中反應合成4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯丙咪唑-2-基)苯丙咪唑-1-基]甲基}聯苯基-2-羧酸叔丁酯(10)，
(2)步驟(1)所得到的產物在醋酸存在下進行水解，合成替米沙坦(11)；(3)根據需要，可將替米沙坦(11)合成相應的鹽。
步驟(1)中反應所采用的溶劑可為DMF、DMSO、THF、二氧六環、丙酮、CH2Cl2、CHCl3或二氯乙烷。
步驟(1)中所述的堿性試劑可選自碳酸氫鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。
步驟(1)中所述的水解反應在25-50℃下進行。在不同溶劑中，不同堿性試劑存在下，所采用的反應溫度以利于反應在合理的反應時間內完成，反應的產物易于純化和反應具有較高的收率為原則在上述范圍內進行選擇。例如本發明一較佳實施例中，所采用的有機溶劑為DMF，所采用的堿為K2CO3，所采用的反應溫度為35-40℃。
化合物(10)在醋酸中水解反應所采用的溫度為回流溫度。
所述替米沙坦(11)的鹽，是替米沙坦與堿金屬、堿土金屬、醫藥學上可接受的胺、氨基酸(例如精氨酸或者賴氨酸)中的一種所形成的鹽，包括鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽或者氨基酸鹽，通常為鉀鹽、鈉鹽或者叔丁胺鹽。
本發明所述化合物(11)鹽的合成方法可采用本領域常規的方法來進行，將化合物(11)和有機堿、無機堿、氨基酸(精氨酸或賴氨酸)中的一種，在有機溶劑和(或)水中反應，生成其鹽。
所述有機溶劑包括醚類、醇類、酮類、鹵代烷烴、烷烴或者芳烴及其混合物。所說的醚類可選自乙醚、苯甲醚、叔丁醇醚；所述醇類可選自甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇；所述酮類可選自丙酮或環己酮；所述鹵代烷烴可選自氯代、溴代C1-C3的飽和烷烴；所述芳烴可選自甲苯、二甲苯、氯代甲苯或氯代二甲苯。
所述有機堿可選自三乙胺、DIEA、二乙胺或叔丁胺；優選為叔丁胺。
所述無機堿為堿金屬氫氧化物，堿土金屬的氫氧化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣，通常采用氫氧化鈉或氫氧化鎂。
本發明所述的化合物(11)及其鹽的合成方法，步驟(1)中所述的水解反應所采用的水解試劑乙酸，不僅來源廣泛，價格便宜，而且反應時間短，大大節約反應的時間，減少生產成本。
由此可見，本發明所提供的合成化合物(8)、化合物(11)及其鹽的方法是一種反應條件溫和、操作簡單、便于純化、收率較高，對環境友好的方法，該方法不僅可在實驗室小規模合成，而且可在工業上進行大規模合成化合物(8)、化合物(11)及其鹽；也可合成該方法中所涉及的中間體，例如化合物(5)、化合物(6)和化合物(7)等。
具體實施例下面結合實施例對本發明作進一步的說明，以充分地了解本發明的目的、特征和效果，但對本發明不做任何限制。
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸甲酯的合成的實施例如下在500mL干燥的三口瓶中依次加入上述反應的產物3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(30g，0.182mol)、300mL二氯甲烷和51mL TEA，攪拌均勻后，冷卻到0-5℃并保持該溫度，于N2保護下緩慢加入丁酰氯(23mL)的50mL二氯甲烷溶液，滴加完畢后緩慢升至室溫，繼續反應直到TLC跟蹤反應完成。反應混合物依次用飽和NaHCO3溶液、1N HCl溶液和飽和食鹽水洗滌反應混合物，有機層用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮所得到淡黃色固體，用二氯甲烷重結晶得到白色固體36.4g，收率為85.2％。
將發煙HNO3(97.3g，1.54mol)加入到干燥的500mL的反應瓶中，冷卻到-10℃，然后滴加濃H2SO4(61.5g，0.63mol)，攪拌均勻后，于-10--5℃下加入3-甲基-4-正丁酰胺苯甲酸甲酯(36.4g，0.155mol)，加料完畢后于-10℃反應直到TLC跟蹤至反應完成。將反應混合物傾倒入冰水中(0℃)攪拌(有固體生成)。過濾，濾餅用水淋洗至中性，干燥后的濾餅用乙醇重結晶，得到淡黃色固體35.8g，產率82.5％。
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸的合成實施例1將上述反應的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸甲酯(2.8g，0.01mol)、30mL MeOH、10mL H2O加入到250mL的反應瓶中，攪拌均勻后，于20-25℃下加入NaOH(0.8g，0.02mol)，攪拌反應直到TLC跟蹤反應完成。反應物減壓濃縮，剩余物用1N HCl調節pH至弱酸性(6.0-6.8)(有固體生成)，靜置后過濾，濾餅用過濾水淋洗，干燥后得到白色固體2.4g，產率為90.2％。
實施例2將上述反應的產物3-甲基-4-正酰胺-5-硝基苯甲酸甲酯(2.8g，0.01mol)、30mL 1，4-二氧六環、15mL H2O加入到250mL的反應瓶中，攪拌均勻后，于30-40℃下緩慢加入KOH(1.12g，0.02mol)，攪拌反應直到TLC跟蹤反應完成。減壓濃縮，剩余物用1N HCl調節pH至弱酸性(6.0-6.8)(有固體生成)，靜置后過濾，濾餅用過濾水淋洗，干燥后得到白色固體2.5g，產率為94.0％。
N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺的合成實施例1
將70mL干燥的THF、上述反應的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(2.4g，0.009mol)和N-甲基鄰苯二胺的鹽酸鹽(1.9g，0.0097mol)加入到干燥的250mL反應瓶中，攪拌均勻后，加入DIEA(5.0g，0.039mol)，于25-28℃下攪拌0.5h后加入HBTU(3.4g，0.009mol)，攪拌0.5h后加入HOBT(1.2g，0.009mol)，攪拌反應直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物減壓濃縮，剩余物采用MeOH/DCM＝1∶40(v∶v)的混合溶液重結晶，得到淡黃色固體2.8g，產率83.8％。
實施例2將70mL干燥的二氯甲烷、上述反應的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(2.4g，0.009mol)和N-甲基鄰苯二胺的鹽酸鹽(1.9g，0.0097mol)加入到干燥的250mL反應瓶中，攪拌均勻后，加入三乙胺(3.63g，0.036mol)，于30-35℃下攪拌0.5h后加入DCC(1.90g，0.0092mol)，攪拌均勻后反應直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物減壓濃縮，剩余物采用MeOH/DCM＝1∶40(v∶v)的混合溶液重結晶得到淡黃色固體2.75g，產率82.4％。
實施例3將70mL干燥的1，4-二氧六環、上述反應的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(2.4g，0.009mol)和N-甲基鄰苯二胺的鹽酸鹽(1.9g，0.0097mol)加入到干燥的250mL反應瓶中，攪拌均勻后，加入DIEA(2.0g，0.0097mol)，于50-60℃下攪拌0.5h后加入HBTU(3.4g，0.009mol)，攪拌0.5h后加入HOBT(1.2g，0.009mol)，攪拌均勻后反應直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物減壓濃縮，剩余物采用MeOH/DCM＝1∶40(v∶v)的混合溶液重結晶得到黃色固體2.70g，產率80.8％。
實施例4上述反應的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(2.4g，0.009mol)加入到70mL干燥的甲醇中，冷卻到0℃后，滴加30mL二氯甲烷的二氯亞砜(3.21g，0.027mol)溶液，滴加完畢之后，緩慢升到40-45℃反應直到TLC跟蹤反應完全。濃縮后的剩余物溶解在50mL的四氫呋喃中，然后加入N-甲基鄰苯二胺的鹽酸鹽(1.9g，0.0097mol)，攪拌均勻后，加入DIEA(5.0g，0.024mol)，于35-40℃反應直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物減壓濃縮，剩余物采用MeOH/DCM＝1∶35(v∶v)的混合溶液重結晶得到黃色固體2.63g，產率78.7％。
實施例5
上述反應的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(2.4g，0.009mol)加入到70mL干燥的二氯甲烷中，冷卻到0℃后，滴加30mL二氯甲烷的二氯亞砜(3.21g，0.027mol)溶液，滴加完畢之后，緩慢升到室溫后反應直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物經濃縮處理后的剩余物溶解在60mL的二氯甲烷中，然后加入N-甲基鄰苯二胺的鹽酸鹽(1.9g，0.0097mol)，攪拌均勻后，加入三乙胺(4.54g，0.045mol)，于40-50℃反應直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物減壓濃縮，剩余物采用MeOH/DCM＝1∶35(v∶v)的混合溶液重結晶得到黃色固體2.68g，產率80.3％。
2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成實施例1將5mL 36.5％HCl、100mL甲醇和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到反應瓶中，攪拌均勻后，加熱至60℃，之后每隔10分鐘，每次加入還原性Fe粉0.5g，共計(2.0g，0.036mol)，反應直到TLC跟蹤反應完全。冷卻到室溫后靜置，減壓濃縮甲醇和未反應完的HCl。濃縮后的剩余物中加入50mL醋酸，再次加熱至回流溫度反應直到TLC跟蹤反應完成。減壓濃縮醋酸，剩余物用10％的NaHCO3溶液調節pH到5.5-6.5。用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機層用無水MgSO4干燥、濃縮，剩余物采用甲醇∶二氯甲烷＝1∶20(v∶v)的混合溶液重結晶得到土色固體1.8g，收率為78.3％。mp142～144℃。
1H-NMR(CDCl3)6(ppm)7.26-7.44(m，6H，aromaties)；3.85(s，3H，N-CH3)；2.74(t，2H，CH2C2H5)；2.48(s，3H，phenyl-CH3)；1.72(m，2H，CH2CH3)；0.88(t，3H，CH2CH3)實施例2將5mL 36.5％HCl、100mL甲醇和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到反應瓶中，攪拌均勻后，緩慢加入SnCl2(6.5g，0.034mol)，攪拌均勻后，于30-35℃反應直到TLC跟蹤反應完全。反應后的混合物用10％的NaHCO3溶液調節pH到5.5-6.5，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，濃縮后的剩余物中加入醋酸，依照實施例1中的方法進行反應和處理得到土色固體1.5g，收率為65.2％。
實施例3將5mL HOAc、100mL甲醇和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到反應瓶中，攪拌均勻后，緩慢加入Sn(4.0g，0.034mol)，攪拌均勻后，于40-50℃反應直到TLC跟蹤反應完全。反應后的混合物用10％的NaHCO3溶液調節pH到5.5-6.5，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，有機層無水MgSO4干燥、濃縮后的剩余物中加入醋酸，依照實施例1中的方法進行反應和處理得到土黃色固體1.67g，收率為72.6％。
實施例4將5mL 36.5％HCl、100mL乙醇和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到反應瓶中，攪拌均勻后，緩慢加入Zn(2.0g，0.031mol)，攪拌均勻后，于60-70℃反應3h后，之后升溫到60-70℃反應直到TLC跟蹤反應完全。反應后的混合物用10％的NaHCO3溶液調節pH到5.5-6.5，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，濃縮后的剩余物中加入醋酸，依照實施例1中的方法進行反應和處理得到土色固體1.45g，收率為63.0％。
實施例5將100mL甲醇、10％Pd/C(0.028g)、5mL醋酸和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到氫化反應釜中，于絕對壓力30-35Psi下，在20-25℃通氫氣3h。反應后的混合物濃縮后直接用于下一步反應。
將上述所得到的產物與40mL醋酸在40-45℃反應，直到TLC跟蹤反應完全，反應混合物用2N氫氧化鈉調節pH到6.5-7.5，之后加入100mL水，采用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機層用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到白色晶體1.65g，收率為71.7％。
實施例6將100mL乙醇、Raney Ni(0.5g)、5mL醋酸和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到氫化反應釜中，于絕對壓力45-50Psi下，在40-45℃通氫氣3.5h。反應后的混合物濃縮后直接用于下一步反應。
將上述所得到的產物與40mL醋酸在40-45℃反應，直到TLC跟蹤反應完全，反應混合物用2N氫氧化鈉調節pH到6.5-7.5，之后加入100mL水，采用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機層用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到白色晶體1.5g，收率為65.2％。
實施例7
將100mL甲醇、10％Pd/C(0.028g)和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到氫化反應釜中，于絕對壓力35-40Psi下，在30-35℃通氫氣2.5h。反應后的混合物過濾、濾液濃縮后得到的產物直接進入下一步反應。
將上述所得到的產物與40mL醋酸在40-45℃反應，直到TLC跟蹤反應完全，反應混合物用2N氫氧化鈉調節pH到6.5-7.5，之后加入100mL水，采用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機層用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到白色晶體1.6g，收率為69.5％。
實施例8將100mL甲醇、10％Pd/C(0.028g)、40mL醋酸和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到氫化反應釜中，于絕對壓力40Psi下，在40-45℃通氫氣3h。反應后的混合物過濾、濾液用甲醇淋洗，濾液濃縮后得到淡黃色固體1.7g，收率為73.9％。
實施例9將實施例8中的反應溫度改為45-50℃，反應的絕對壓力為30-35Psi，其余與實施例8沒有實質區別，得到土黃色固體1.65g，收率為71.7％。
實施例10將實施例8中的反應溫度改為40-45℃，反應的絕對壓力為45-50Psi，其余與實施例8沒有實質區別，得到土黃色固體1.45g，收率為63.04％。
實施例11將40mL HOAc和上述反應的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(2.8g，0.0075mol)加入到反應瓶中，攪拌均勻后，加熱至60℃，加入還原性Fe粉(2.0g，0.036mol)，之后加熱到回流溫度進行反應，直接TLC跟蹤反應完全，反應后的混合物用10％的NaHCO3溶液調節pH到5.5-6.5，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機層用無水MgSO4干燥、濃縮，剩余物采用甲醇∶二氯甲烷＝1∶20(v∶v)的混合溶液重結晶得到土色固體1.8g，收率為78.3％。
實施例12將實施例11中的反應溫度改為40-45℃，反應的溶劑該為二氯甲烷。得到土黃色固體1.6g，收率為69.6％。
實施例13將實施例12中的反應溫度改為50-55℃，反應在40mL的HOAc中反應。得到土黃色固體1.7g，收率為73.9％。
4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯丙咪唑-2-基)苯丙咪唑-1-基]甲基}聯苯基-2-羧酸叔丁酯的合成的實施例如下將上述反應的產物2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(0.2g，0.66mmol)、4′-溴甲基聯苯-2-甲酸叔丁酯(0.24g，0.69mmol)、K2CO3(1.0g，0.007mol)和20mL DMF加入到反應瓶中，攪拌均勻后加熱到40℃反應直到TLC跟蹤至反應完成。減壓濃縮，剩余物加入50mL水，攪拌均勻后，采用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有機層用無水Na2SO4干燥、減壓濃縮，剩余物用MeOH/DCM＝1∶20(v∶v)的混合溶液來重結晶，得到白色晶體0.29g，收率為86.9％。
4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-聯苯基]-2-羧酸的合成的實施例如下將上述反應的產物4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯丙咪唑-2-基)苯丙咪唑-1-基]甲基}聯苯基-2-羧酸叔丁酯(0.29g，0.5mmol)，10mL HOAc加入到反應瓶中，攪拌均勻后加熱回流，直到TLC跟蹤反應完全。減壓濃縮，剩余物用10％NaHCO3溶液調節pH到5.5-6.5后。用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機層用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到白色晶體0.22g，收率為84.6％。mp267～269℃。
4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-聯苯基]-2-羧酸鹽的合成的實施例如下將上述反應的產物4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-聯苯基]-2-羧酸(0.29g，0.56mmol)，20mL甲醇和NaOH(0.03g，0.75mmol)加入到反應瓶中，于20-25℃攪拌1h。過濾、濾去不溶物，減壓濃縮，剩余物中加入5mL乙醇，濃縮后加入2mL正己烷到反應濃縮剩余物中，濃縮得到替米沙坦鈉鹽0.29g，收率為95.9％。
本說明書所述的只是本發明較佳的具體實施例。但凡本技術領域技術人員依本發明構思所做的改變或修飾，皆應落在本發明權利要求的保護范圍之內。
權利要求
1.一種2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)的合成方法， 包含如下步驟 (1)3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸甲酯(4)在堿性試劑存在下進行水解反應；(2)步驟(1)反應所得到的產物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(5)轉變為化合物(7)；(3)步驟(2)反應所得到的產物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(7)轉變為化合物(8)。
2.如權利要求1所述的一種合成方法，其中步驟(1)所述的堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫；所述水解反應所采用的溶劑為甲醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環、水、甲醇與水的混合物、四氫呋喃與水的混合物或1，4-二氧六環與水的混合物。
3.如權利要求1所述的一種合成方法，其中步驟(2)所述的化合物(5)是在縮合劑和堿性試劑存下與N-甲基鄰苯二胺反應直接轉化為化合物(7)；所述縮合劑為HBTU和HOBT的混合物、HOBT和EDC(1，2-二氯乙烷)的混合物或DCC；所述堿性試劑選自DIEA、三乙胺、三甲胺或二環己乙胺；反應所采用的溫度為20-60℃。
4.如權利要求1所述的一種合成方法，其中步驟(2)所述的化合物(5)先轉化為酰氯衍生物(14)，然后在堿性試劑存在下與N-甲基鄰苯二胺(6)進行反應，其反應如下 所述堿性試劑為DIEA、三乙胺、三甲胺或二環己乙胺。
5.如權利要求1所述的一種合成方法，其中步驟(3)所述的化合物(7) 經如上反應轉變為化合物(8)。
6.如權利要求5所述的一種合成方法，其中化合物(7)是在Fe/HCl、Fe/HOAc、Sn/HCl、Sn/HOAc或Zn/HCl存在下進行還原反應轉變為化合物(15)。
7.如權利要求6所述的一種合成方法，其中化合物(7)是在Fe/HCl存在下進行還原反應轉變為化合物(15)。
8.如權利要求6或7所述的一種合成方法，其中所述還原反應所采用的溶劑選自甲醇、乙醇或者異丙醇；反應所采用的溫度為40-80℃。
9.如權利要求5所述的一種合成方法，其中化合物(7)是在金屬催化劑的催化氫化下，經還原反應轉變為化合物(15)，所述金屬催化劑為Pd/C或Raney Ni。
10.如權利要求9所述的一種合成方法，其中所述還原反應所采用的絕對壓力為30-50Psi。
11.如權利要求5所述的一種合成方法，其中化合物(15)是在醋酸存在下進行環合反應轉變為化合物(8)。
12.如權利要求1所述的一種合成方法，其中化合物(7)是在Fe/HOAc或Sn/HOAc存在下直接轉變為化合物(8)。
13.如權利要求1所述的一種合成方法，其中化合物(7)是在金屬催化劑Pd/C催化下，在醋酸存在下轉變為化合物(8)；反應所采用的溫度為40-50℃；反應所采用的絕對壓力為30-50Psi。
14.一種用2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)合成治療抗高血壓的藥物替米沙坦(11)及其鹽的方法，所述鹽為鉀鹽、鈉鹽或者叔丁胺鹽， 該方法包含如下步驟(1)化合物(8)與4′-溴甲基聯苯-2-甲酸叔丁酯在堿性試劑存在下，于溶劑中反應合成4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯丙咪唑-2-基)苯丙咪唑-1-基]甲基}聯苯基-2-羧酸叔丁酯(10)，所述堿性試劑為Na2CO3或K2CO3，化合物(10)的結構如下 (2)步驟(1)所得到的化合物(10)在醋酸存在下進行水解，合成替米沙坦(11)；(3)根據需要，步驟(2)反應的產物(11)轉化為相應的鹽。
15.如權利要求14所述的一種方法，其中步驟(2)所述水解反應的溫度為回流溫度。
16.一種如權利要求1所述的方法合成的化合物
全文摘要
本發明公開了一種2－正丙基－4－甲基－6(－1－甲基苯并咪唑－2－基)苯并咪唑的合成方法；本發明還公開了一種替米沙坦及其鹽的合成方法。本發明所述的方法是一種反應條件溫和、操作簡單、產物便于純化、收率較高、對環境友好型的方法，不僅適于實驗室合成，而且適于大規模工業化生產2－正丙基－4－甲基－6(－1－甲基苯并咪唑－2－基)苯并咪唑、替米沙坦及其鹽。
文檔編號C07C237/00GK101074213SQ200610026698
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月18日 優先權日2006年5月18日
發明者文軍, 楊少龍, 周明華, 陳保華 申請人:上海科勝藥物研發有限公司