專利名稱：一種脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法
技術領域：
本發明屬有機化學領域，具體涉及有機化學合成過程中一類羰基保護基脫保護的方法。
背景技術：
將羰基保護成縮酮是廣泛應用于有機合成中的重要步驟，但是縮酮不能耐受酸性，且一些活性較低的羰基如α，β-不飽和羰基反應較差或不反應，特別是甾體Δ1，4-3-酮的環狀交叉共軛羰基體系的保護十分困難。有文獻報道，利用鄰-甲氨基苯硫醇可方便地、高化學選擇性地保護α，β-不飽和羰基，且保護產物(苯并氮硫雜縮酮)可以耐受酸堿條件。
文獻報道了一些脫除此類氮硫雜縮酮保護基的方法，如硝酸銀/乙腈-水溶液；氯化汞/乙腈-水溶液；氯胺T/乙醇等。但是硝酸銀價格昂貴，氯化汞有毒，無法應用于工業生產；氯胺T的條件對于醛類保護基的脫除有效，對酮類保護基的脫除收率低；NBS水溶液對于比較復雜的底物反應行為復雜，重現性差。
發明內容
本發明的目的是提供一種簡便、實用的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法。
通常醛或酮類化合物中的羰基被鄰-甲氨基苯硫醇保護成氮硫雜縮酮的形式為 為了脫除這類羰基保護基，本發明采用下述技術方案實現脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的目的采用烯醚或能夠產生正碳離子的試劑與酸性試劑作用形成正碳離子中間體，然后與氮硫雜縮酮的氮或硫原子結合，進一步被堿溶液開環、水解而完成脫保護基作用。
本方法包括下述步驟(1)形成正碳離子中間體在反應液中加入酸性試劑、加入式I結構的烯醚試劑，包括開鏈或環狀烯醚，或加入能夠產生正碳離子的二烷基硫醚碘化物試劑，如(CH3)3SI、Et2SCH3I、(CH3)2SetBr或Et3SBr，0-150℃下攪拌，優選室溫下攪拌，加入的酸性試劑如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟磺酸、氯磺酸、醋酸、三氟醋酸、鹽酸、硫酸、硝酸或氯化氫，酸性試劑用量為使溶液pH達到1-4； (2)提供親核試劑、開環和進一步水解加入有機堿水溶液，如甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、乙二胺、三乙胺、水合肼、吡啶、六氫吡啶、哌啶、DMAP、DBU水溶液，或加入無機堿性水溶液碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀水溶液處理，有機溶劑抽提，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸盡溶劑，得到目標的脫除氮硫雜縮酮保護基的羰基化合物。
所述脫保護基的原理如下式所示
本發明方法采用烯醚與酸性試劑作用形成正碳離子中間體，然后與氮硫雜縮酮的氮或硫原子結合，進一步被堿溶液開環、水解而完成脫保護基作用。此反應機理已被捕捉到的正碳離子中間體與保護基中雜原子結合的產物得到證實。本發明反應條件溫和，試劑廉價易得，反應液清潔，操作簡便，且收率高。
具體實施例方式
實施例1 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮1.06mmol 3’-甲基螺[雄甾-1，4，9(11)-三烯-3，2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯，10mL有機溶劑溶解，加入1.06mmol對甲苯磺酸，測pH為1，加入10.6mmol CH2＝CH-OC2H5，室溫攪拌15min，停止反應，乙酸乙酯稀釋，碳酸鈉水溶液洗三次，水層反抽二次，合并有機相，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯得到黃色結晶，收率91.07％，mp206-208℃，經鑒定為17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮。
母液拌樣上硅膠柱，石油醚∶乙酸乙酯/100∶1洗脫，得到137.9mg無色油狀物，經鑒定為2-(1-乙氧基-乙硫基)-N-甲基-苯胺。
上述實驗得到的正碳離子中間體與保護基中雜原子結合的產物2-(1-乙氧基-乙硫基)-N-甲基-苯胺證實了本發明方法的反應機理。
實施例2 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮1.06mmol 3’-甲基螺[雄甾-1，4，9(11)-三烯-3，2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯，10mL有機溶劑溶解，加入1.06mmol苯磺酸，測pH為1，加入10.6mmol CH2＝CH-OC4H9，室溫攪拌15min，停止反應，乙酸乙酯稀釋，氫氧化鈉溶液洗三次，水層反抽二次，合并有機相，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯得到黃色結晶，收率93.66％，mp205-207℃，經鑒定為17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮。
母液拌樣上硅膠柱，石油醚∶乙酸乙酯/100∶1洗脫，得到175.7mg無色油狀物，經鑒定為2-(1-丁氧基-乙硫基)-N-甲基-苯胺。
實施例3 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮1.06mmol 3’-甲基螺[雄甾-1，4，9(11)-三烯-3，2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯，10mL有機溶劑溶解，加入1.06mmol甲磺酸，測pH為1，加入10.6mmol二氫吡喃，室溫攪拌20min，停止反應，乙酸乙酯稀釋，三乙胺水溶液洗三次，水層反抽二次，合并有機相，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯得到黃色結晶，收率92.87％，mp206-207℃，經鑒定為17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮。
母液拌樣上硅膠柱，石油醚∶乙酸乙酯/100∶1洗脫，得到166.4mg無色油狀物，經鑒定為2-(2-四氫吡喃基-硫基)-N-甲基-苯胺。
實施例4 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮1.06mmol 3’-甲基螺[雄甾-1，4，9(11)-三烯-3，2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯，10mL有機溶劑溶解，加入1.06mmol鹽酸，測pH為1，加入10.6mmol(CH3)3SI，室溫攪拌20min，停止反應，乙酸乙酯稀釋，吡啶水溶液洗三次，水層反抽二次，合并有機相，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯得到黃色結晶，收率91.65％，mp205-207℃，經鑒定為17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮。
母液拌樣上硅膠柱，石油醚∶乙酸乙酯/100∶1洗脫，得到110.9mg無色油狀物，經鑒定為2-甲硫基-N-甲基-苯胺。
實施例5 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1，4，9(11)-三烯-3-酮1.06mmol 3’-甲基螺[雄甾-1，4，9(11)-三烯-3，2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯，10mL有機溶劑溶解，加入1.06mmol硫酸，測pH為1，加入10.6mmol Et3SBr，室溫攪拌20min，停止反應，乙酸乙酯稀釋，DMAP水溶液洗三次，水層反抽二次，合并有機相，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯得到黃色結晶，收率93.34％，mp206-208℃。母液拌樣上硅膠柱，石油醚∶乙酸乙酯/100∶1洗脫，得到124.3mg無色油狀物，經鑒定為2-乙硫基-N-甲基-苯胺。
權利要求
1.一種脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是采用烯醚試劑或能夠產生正碳離子的試劑與酸性試劑作用形成正碳離子中間體后，與氮硫雜縮酮的氮或硫原子結合，被堿溶液開環、水解，完成脫保護基。
2.按權利要求1所述的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是包括下述步驟，(1)形成正碳離子中間體在反應液中加入酸性試劑、烯醚試劑或能產生正碳離子的試劑，0-150℃下攪拌；(2)提供親核試劑、開環和進一步水解加入有機堿水溶液或加入無機堿性水溶液處理，有機溶劑抽提，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸盡溶劑，得到目標的脫除氮硫雜縮酮保護基的羰基化合物。
3.根據權利要求1或2所述的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是所述的酸性試劑選自對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟磺酸、氯磺酸、醋酸、三氟醋酸、鹽酸、硫酸、硝酸或氯化氫。
4.根據權利要求1或2所述的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是所述的酸性試劑用量為使溶液pH值為1-4。
5.根據權利要求1或2所述的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是所述的烯醚試劑選自式I結構的開鏈或環狀烯醚試劑， n＝1-5R3＝H，碳數1-8的烷烴R4＝H，碳數1-8的烷烴R4＝H，碳數1-8的烷烴R6＝H，碳數1-8的烷烴(I)。
6.根據權利要求1或2所述的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是所述的能夠產生正碳離子的二烷基硫醚碘化物試劑選自(CH3)3SI、Et2SCH3I、(CH3)2SEtBr或Et3SBr。
7.根據權利要求1或2所述的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是所述的有機堿性水溶液選自甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、乙二胺、三乙胺、水合肼、吡啶、六氫吡啶、哌啶、DMAP或DBU水溶液；所述的無機堿性水溶液選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀水溶液。
8.根據權利要求2所述的脫除羰基氮硫雜縮酮保護基的方法，其特征是所述的步驟1的攪拌溫度為室溫。
全文摘要
本發明屬有機化學領域，具體涉及有機化學合成過程中一類羰基保護基脫保護的方法。本方法采用烯醚或能夠產生正碳離子的試劑與酸性試劑作用形成正碳離子中間體，然后與氮硫雜縮酮的氮或硫原子結合，進一步被堿溶液開環、水解而完成脫保護基作用。本方法采用溫和、簡便的反應條件，廉價易得的試劑，有效的脫除了羰基苯并氮硫雜縮酮保護基，反應液清潔，操作方便，重現性好，且收率高。
文檔編號C07B41/06GK1850843SQ20061002665
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月17日 優先權日2006年5月17日
發明者夏鵬, 張蓓娜, 陳瑛, 張倩 申請人:復旦大學