專利名稱：膽酸酯類衍生物的選擇性修飾方法和功能單體的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及膽酸酯類衍生物分子中羥基的選擇性修飾方法和含乙烯基的膽酸酯類功能單體的制備和應用。其特征在于用于制備特殊性能的高分子材料(如光活性物質，溫度敏感材料，pH敏感材料等)。
背景技術：
膽酸是人體中存在的具有生物活性和生物相容性的兩親性(親水性和親油性)物質(Steroids61(1996)664)。膽酸分子的甾環上連有三個羥基和一個羧基，易于進行化學修飾；以膽酸為原料通過化學改性可以制備一系列具有可聚合功能基團的單體，進而制備可在不同領域應用的聚合物基質(Acc.Chem.Res.35，(2002)539)。本發明提出了膽酸酯類衍生物分子中羥基的選擇性修飾方法，應用此種方法可以制備具有特殊結構的膽汁酸類功能單體。這類功能單體可以用于制備特殊性能的高分子材料(如光活性物質，溫度敏感材料，pH敏感材料等)。
胡祥正等報導了在三乙胺(催化劑)條件下，甲基丙烯酰氯和丙烯酰氯與膽汁酸酯類反應，得到含有二個到四個甲基丙烯酰基團或丙烯酰基團的可聚合交聯單體，制備硬組織(骨、關節和齒等)修復材料的基質(Steroids 2005，70，531)。Boos等在專利(Chem.Mater.，1998，10，4037)中報導了在二環己基碳酰亞胺(DCC，縮水劑)，N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，催化劑)條件下，甲基丙烯酸與膽酸甲酯或脫氧膽酸甲酯的羥基酯化，得到含有一個到三個甲基丙烯酰基團的可聚合單體。制備印跡聚合物用于選擇性吸附溶液中的膽固醇。
發明內容
本發明的目的是提供一種膽汁酸衍生物的選擇性修飾方法和含有一個乙烯基膽酸酯類功能單體的制備方法。
本發明含乙烯基膽酸酯類功能單體的制備方法包括下述步驟1)由膽酸與過量的脂肪族二醇在鹽酸或硫酸作催化劑條件下反應制得膽酸酯化合物。
2)室溫下，膽酸酯與含乙烯基的羧酸和酸酐在有機叔胺作催化劑的條件下反應12～48小時，制得膽酸酯丙烯酸類衍生物。所述的脂肪族二醇是1，4-丁二醇或1，6-己二醇。
功能單體的制備方法中羧酸、羧酸酐和酰氯是過量的。
所述的含乙烯基的羧酸、羧酸酐和酰氯是丙烯酸、丙烯酸酐和丙烯酰氯。
所述的有機胺是三烷基胺或吡啶及其衍生物。
本發明所述的制備式(I)化合物方法簡單，不需要進行基團保護。
本發明方法所制得的功能單體能夠聚合生成特殊性能的高分子化合物(如光活性物質，溫度敏感材料，pH敏感材料等)。
具體實施例方式本發明合成所用的原料膽酸，丙烯酸，丙烯酸酐，三乙胺，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，濃鹽酸，1，4-丁二醇或1，6-己二醇，無水甲醇，四氫呋喃(THF，經鈉回流除水)，氯仿(經無水無醇處理，方法體積比5％濃硫酸洗滌二次；等體積水洗滌一次；等體積1M碳酸鈉溶液洗滌一次；等體積水洗滌二次；無水氯化鈣干燥后蒸餾)；所用石油醚(60-90℃)、乙酸乙酯等其它溶劑和試劑均為分析純。熔點用X-4熔點儀測定。IR用Bio-RAD FTS 135型傅立葉變換紅外光譜儀測定，KBr壓片。1HNMR用Varian Unity Plus-300核磁共振儀測定，CDCl3為溶劑，TMS為內標。元素分析用FOSS Heraeus元素分析儀測定。
實施例1 4′-羥基膽酸丁酯(1)250mL三口瓶中加入10.0g膽酸，80mL 1，4-丁二醇攪拌升溫至58℃，滴入0.5mL濃鹽酸。反應6h。加水析出沉淀。抽濾，用碳酸鈉水溶液洗滌后，水洗滌pH至7.0，抽干，真空干燥，產量11.5g；產率98％。m.p.108～110℃；IR(cm-1)3375.9，2936.5，2868.2，1726.1，1465.8，1447.0，1370.3，1077.5，981.4，913.9；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.66(s，3H，18-H3)，0.87(s，3H，19-H3)，0.97(d，J＝6.0Hz，3H，21-H3)，2.05(s，7H)，3.43(m，1H，3α-H)，3.65(t，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，3.83(s，7α-H)，3.95(s，12α-H)，4.08(t，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)。元素分析C28H48O6(FW480.68)，計算值C％69.96，H％10.06；實測值C％68.35，H％10.12實施例2 6′-羥基膽酸己酯(2)應用制備4′-羥基膽酸丁酯相同的方法。膽酸(10.0g，24.47mmol)和60g己二醇進行反應。產量9.0g，產率72％。m.p.99～100℃；IR(cm-1)3379.1，2929.0，2857.7，1735.1，1465.1，1375.4，1078.1，1046.8，981.1，913.7；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.65(s，3H，18-H3)，0.86(s，3H，19-H3)，0.96(d，J＝6.0Hz，3H，21-H3)，2.52(s，9H)3.41(m，1H，3α-H)，3.61(t，2H，COOCH2(CH2)4CH2OH)，3.82(s，1H，7α-H)，3.94(s，12α-H)，4.04(t，2H，COOCH2(CH2)4CH2OH))。元素分析C30H52O6(FW508.73)，計算值C％70.8，H％10.3；實測值C％70.09，H％9.86實施例3 3α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯(3)100mL三口瓶加入4`-羥基膽酸丁酯1.06g和15mL CH2Cl2，攪拌溶解，加入三乙胺0.44g和DMAP0.05g，冰水浴下滴加丙烯酸酐0.41g的THF溶液5mL，滴加結束后去掉冰水浴室溫反應10h。旋轉蒸發除去四氫呋喃。加入30mL乙酸乙酯。依次用等體積的飽和氯化鈉溶液洗滌一次，1M鹽酸的氯化鈉飽和溶液。5％碳酸鈉的氯化鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。柱層析提純，得產物。產量0.29g，產率25％。IR(cm-1)3389.6，2928.7，2860.4，1723.6，1636.5，1617.8，1465.3，1368.2，1296.7，1190.6，1072.8，981.4，912.5；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.66(s，3H，18-H3)，0.89(s，3H，19-H3)，0.97(d，3H，21-H3)，3.68(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，3.85(s，1H，7α-H)，3.97(s，1H，12α-H)，4.08(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，4.65(m，1H，3α-H)，5.74-5.79(d，1H，CH2＝CHCOO)，5.98-6.13(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.30-6.42(d，1H，CH2＝CHCOO)；元素分析C31H50O7(FW534.73)，計算值C％69.63，H％9.36；實測值C％69.35，H％9.12。
實施例4 7α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯(4)20mL CH2Cl2中加入4`-羥基膽酸丁酯1.0g，攪拌溶解后，向其中加入三乙胺0.45g和DMAP 0.05g，和丙烯酸0.40g，室溫反應40h。旋轉蒸發除去四氫呋喃。加入30mL乙酸乙酯。依次用等體積的飽和氯化鈉溶液洗滌一次，1M鹽酸的氯化鈉飽和溶液。5％碳酸鈉的氯化鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。柱層析提純，得產物。產量0.17g，產率15％。IR(cm-1)3408.5，2931.3，2865.7，1719.2，1636.2，1450.2，1373.0，1296.7，1189.5，1076.3，982.1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.65(s，3H，18-H3)，0.87(s，3H，19-H3)，0.95(d，4H，21-H3)，3.43(m，1H，3α-H)，3.65(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，3.95(s，1H，12α-H)，4.08(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，4.95(s，1H，7α-H)，5.75-5.85(d，1H，CH2＝CHCOO)，6.08-6.18(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.36-6.42(d，1H，CH2＝CHCOO).元素分析C31H50O7(FW534.73)，計算值C％69.63，H％9.36；實測值C％69.47，H％9.05。
實施例5 12α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯(5)用制備7α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯的相同操作得到。產率35％。IR(cm-1)3359.6，2933.9，2864.2，1735.4，1636.8，1619.5，1464.3，1373.0，1175.6，1076.2，982.1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.65(s，3H，18-H3)，0.86(s，3H，19-H3)，0.96(d，4H，21-H3)，3.43(m，1H，3α-H)，3.65(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，3.82(s，1H，7α-H)，4.08(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，5.14(s，1H，12α-H)，5.74-5.83(d，1H，CH2＝CHCOO)，6.06-6.16(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.34-6.44(d，1H，CH2＝CHCOO).元素分析C31H50O7(FW534.73)，計算值C％69.63，H％9.36；實測值C％69.42，H％9.25。
實例6 4`-丙烯酰氧基膽酸丁酯(6)2.00g(4.16mmol)1加入到含有0.08g(0.65mmol)DMAP的30mLTHF中，攪拌，冰水浴冷卻到0℃后，滴加0.84g(8.32mmol，溶于10mL THF中)Et3N和0.80g(6.34mmol，溶于10mL THF中)丙烯酸酐，滴加結束后去掉冰水浴室溫反應5h。蒸去THF，加入30mL乙酸乙酯。依次用飽和氯化鈉溶液、1.0mol.L-1鹽酸溶液、5％碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得粗產物。柱層析提純，得粉末狀固體1.42g(64％)。M.p.79-80℃；IR(cm-1)3408.6，2931.9，2867.3，1726.6，1636.6，1618.9 1465.4，1368.1，1296.7，1191.5，1075.7，982.4，913.5；1H-NMR(CDCl3)δ/ppm＝0.66(s，3H，18-H3)，0.88(s，3H，19-H3)，0.97(d，4H，21-H3)，3.43(m，1H，3α-H)，3.84(s，1H，7α-H)，3.97(s，1H，12α-H)，4.10-4.20(m，4H，COOCH2CH2CH2CH2OH)，5.81-5.82(d，1H，CH2＝CHCOO)，6.10-6.20(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.37-6.38(d，1H，CH2＝CHCOO)。元素分析(％)，C31H50O7(534.73)，計算值C69.63，H9.36；實測值C69.56，H9.03。
實施例7 3α-丙烯酰氧基-6`-羥基膽酸己酯(7)合成方法同3α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯。產率31％。IR(cm-1)3390.4，2929.1，2857.8，1725.6，1637.2，1619.7，1466.3，1370.2，1298.3，1192.1，1074.6，981.6，913.3；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.66(s，3H，18-H3)，0.89(s，3H，19-H3)，0.95(d，4H，21-H3)，3.62(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)，3.84(s，1H，7α-H)，3.97(s，1H，12α-H)，4.04(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)，4.63(m，1H，3α-H)，5.73-5.81(d，1H，CH2＝CHCOO)，6.05-6.14(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.31-6.44(d，1H，CH2＝CHCOO)。元素分析C33H54O7(FW562.78)，計算值C％70.43，H％9.60；實測值C％69.92，H％9.29。
實施例8 7α-丙烯酰氧基-6`-羥基膽酸己酯(8)合成方法同7α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯。產率23％。IR(cm-1)3389.2，2935.3，2864.5，1719.3，1635.9，1450.6，1371.0，1297.9，1191.5，1077.5；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.66(s，3H，18-H3)，0.87(s，3H，19-H3)，0.96(d，4H，21-H3)，3.43(m，1H，3α-H)，3.60-3.64(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)，3.96(s，1H，12α-H)，4.01-4.06(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)，4.96(s，1H，7α-H)，5.78-5.82(d，1H，CH2＝CHCOO)，6.05-6.14(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.33-6.41(d，1H，CH2＝CHCOO)。元素分析C33H54O7(FW562.78)，計算值C％70.43，H％9.60；實測值C％70.02，H％9.25。
實施例9 12α-丙烯酰氧基-6`-羥基膽酸己酯(9)合成方法同12α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯。產率27％。IR(cm-1)3360.5，2935.6，2861.7，1738.2，1639.5，1618.4，1459.8，1372.5，1176.5，1073.2，982.1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.66(s，3H，18-H3)，0.87(s，3H，19-H3)，0.96(d，4H，21-H3)，3.43(m，1H，3α-H)，3.60-3.64(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)，3.83(s，1H，7α-H)，4.04-4.15(m，2H，COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)，5.15(s，1H，12α-H)，5.78-5.82(d，1H，CH2＝CHCOO)，6.05-6.14(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.33-6.43(d，1H，CH2＝CHCOO)。元素分析C33H54O7(FW562.78)，計算值C％70.43，H％9.60；實測值C％69.96，H％8.92。
實施例10 6′-丙烯酰氧基膽酸己酯(10)合成方法同12α-丙烯酰氧基-4`-羥基膽酸丁酯。反應物為2(2.00g，3.93mmol)、三乙胺(1.09g，10.08mmol)和丙烯酰氯(0.62g，5.95mmol)。得白色固體1.24g(56％)。IR(cm-1)3379.1，2928.3，2858.2，1735.2，1636.6，1619.1，1465.1，1371.3，1175.4，1078.1，981.1。1H-NMR(CDCl3)δ/ppm＝0.66(s，3H，18-H3)，0.88(s，3H，19-H3)，0.97(d，4H，21-H3)，3.45(m，1H，3α-H)，3.85(s，1H，7α-H)，3.97(s，1H，12α-H)，4.05-4.15(m，4H，COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)，5.81-5.82(d，1H，CH2＝CHCOO)，6.08-6.20(m，1H，CH2＝CHCOO)，6.37-6.42(d，1H，CH2＝CHCOO).元素分析，C33H54O7(562.78)，計算值C％70.43，H％9.60；實測值C69.86，H9.29。
權利要求
1.一種膽酸酯類衍生物分子中羥基的選擇性修飾方法和含乙烯基膽酸酯類功能單體的制備方法。膽酸酯和功能單體的特征在于它是式(I)化合物，可以用于制備特殊性能的高分子材料。
2.權利要求I所述的膽酸酯類衍生物分子中羥基的選擇性修飾和含乙烯基膽酸酯類衍生物功能單體的制備方法，其特征在于它包括下述步驟1)由膽酸與過量的脂肪族二醇在鹽酸或硫酸作催化劑條件下反應制得膽酸酯類衍生物；2)室溫下，膽酸酯類衍生物與含乙烯基的羧酸、羧酸酐或酰氯在有機胺作催化劑的條件下反應12～48小時，制得含有一個乙烯基的膽酸酯類功能單體。
3.權利要求2所述的膽酸酯類功能單體的制備方法，其特征在于所述的脂肪族二醇是1，4-丁二醇和1，6-己二醇。
4.權利要求2所述的膽酸酯類功能單體的制備方法，其特征在于所述的含乙烯基的羧酸、羧酸酐和酰氯是丙烯酸，丙烯酸酐和丙烯酰氯。
5.權利要求2所述的膽酸酯類功能單體的制備方法，其特征在于所述的有機胺是三烷基胺、吡啶或吡啶的衍生物。
6.權利要求1所述的制備特殊性能的高分子材料是指光活性物質，溫度敏感材料，pH敏感材料等。
全文摘要
本發明涉及膽酸酯類衍生物分子中羥基的選擇性修飾方法和含乙烯基膽甾類功能單體的制備方法。膽酸酯和含乙烯基的功能單體是式(I)化合物。在有機胺存在下，含乙烯基的羧酸、羧酸酐或酰氯與膽酸酯反應，得到含有一個可聚合基團(乙烯基)的功能單體。該類功能單體具有兩親性，能夠發生聚合反應生成高分子化合物，可用于制備特殊性能的高分子材料(如光活性物質，溫度敏感材料，pH敏感材料等)。
文檔編號C07J9/00GK101062935SQ20061001360
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月30日 優先權日2006年4月30日
發明者胡祥正, 劉安軍, 倪麗琴 申請人:天津科技大學