糖肽抗生素單體衍生物的制作方法

專利名稱：糖肽抗生素單體衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及糖肽抗生素衍生物以及含有其的醫藥組合物。

背景技術：
糖肽抗生素是由各種微生物產生的具有復雜的多環肽結構的抗生素，并且對大部分葛蘭氏陽性菌有效。近年來，出現了例如對青霉素、頭孢菌素具有耐藥性的菌株，多重耐藥和耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染在臨床實踐中導致了嚴重的問題。如萬古霉素這樣的糖肽抗生素典型地對這些耐性菌株有效，因此，萬古霉素成為MRSA以及其它耐藥性菌株感染的最后工具藥物。
但是，例如耐萬古霉素腸球菌(VRE)等的特定菌株開始對萬古霉素產生耐性。VRE的耐性的機理、程度因所具有的基因類型的不同而有所不同，其依賴于例如Van A、B、C、D、E、G等與耐性相關的基因。其中，例如與萬古霉素同為糖肽類抗生素的太古霉素對Van B型VRE有效。另一方面，Van A型的VRE在臨床上是要特別對待的菌種，對這種耐性株有效的糖肽抗生素還沒有上市。另外，最近，還發現了獲得了VRE耐性的金黃色葡萄球菌(VRSA)。因此，有必要開發具有改善的活性和/或選擇性的糖肽衍生物。萬古霉素以及其它糖肽的多數衍生物是公知的。例如可參照以下文獻。
專利文獻1日本特開昭61-251699號公報
專利文獻2日本特開平7-258289號公報
專利文獻3國際公開WO96/30401小冊子
專利文獻4國際公開WO00/39156小冊子
專利文獻5日本特開2000-302687號公報
專利文獻6國際公開WO2004/44222小冊子
專利文獻7國際公開WO2001/81372小冊子

發明內容
本發明涉及新型糖肽衍生物質的衍生物，其與以往的糖肽抗生素相比具有提高的、改善的特性。本發明的特定糖肽衍生物、特別是萬古霉素衍生物與萬古霉素本身相比具有增大的抗菌活性。
即，本發明涉及 (1)下式表示的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物 (糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)-RA 式中， “(糖肽抗生素衍生物苷元部分)”為從已知的糖肽抗生素衍生物除去糖部分后的部分； “(Sac-NH)”為氨基糖或含有氨基糖的糖鏈； RA為由下式表示 -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2， 式中，X1、X2、X3分別獨立地為 1)單鍵 2)選自-N＝、＝N-、-NR1-(其中，R1為氫或者低級烷基)、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的含雜原子基團或它們的連接基團，或者 3)任選地夾雜有1個或1個以上相同或不同的雜原子基團的任選被取代的亞烷基或亞烯基(alkenylene)； Y為-NR2CO-、-CONR2-(在此，R2為氫或低級烷基)或下式表示的基團 [式1]

或
(式中，R3為亞烷基) 以及 Ar1和Ar2分別獨立地為任選被取代且可以具有不飽和鍵的碳環或雜環)。
優選式 [式2]
或 [式3]
表示的化合物 更優選式 [式4]
式中，RA與上述定義相同； RB為-OH、-NR5R5′(在此，R5和R5′分別獨立地為氫、任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-OR(其中各R分別獨立地為氫或任選被取代的烷基)或者氨基糖殘基)或者-OR6(其中R6為任選被取代的烷基(該烷基可包括有雜原子基團)； RC為氫或任選被取代的烷基(該烷基可以包括有雜原子基團(優選-NH-))；和 RD為氫或低級烷基， R為任選被取代的烷基， 其條件是(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)部分不由下式表示 [式5]
式中，R為糖殘基。
(2)含有上述本發明的化合物、其可藥用的鹽或者它們的溶劑合物的醫藥組合物，優選涉及抗生素組合物。
本發明還涉及上述(1)的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物以及上述(2)的醫藥組合物，其中，不包括RA為4-(單氟苯甲酰氨基)芐基的情況。
本發明還涉及上述(1)的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物以及(2)的醫藥組合物，其中，不包括Ar1為亞苯基，Y為-NR2CO-、以及Ar2為單氟苯基的情況。
本發明還涉及上述(1)的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物以及(2)的醫藥組合物，其中，不包括Ar2為單氟苯基的情況。
本發明還涉及下述(3)～(18)的化合物、其可藥用的鹽、或者它們的溶劑合物；以及含有它們的醫藥組合物，優選抗生素組合物。
(3)上述(1)的化合物，其中，Y為-NR2CO-或者-CONR2-(在此，R2為氫或低級烷基)。
(4)上述(1)的化合物，其中，Ar1和Ar2為任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環基或者任選被取代的環烷基。
(5)上述(1)的化合物，其中，Ar1和Ar2為任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環基或者任選被取代的環烷基，以及Y為-NHCO-或者-CONH-。
(6)上述(1)的化合物，其中，X1是低級亞烷基； (7)上述(1)的化合物，其中，X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團； (8)上述(1)的化合物，其中，X3是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團； (9)上述(1)的化合物，其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環基、或者任選被取代的環烷基；Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基。
(10)上述(1)的化合物，其中，X1是低級亞烷基；X2和X3各自獨立地為單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；Y是下式表示的基團 [式6]
式中R3是亞烷基； Ar1是任選被取代的苯基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環基、或任選被取代的環烷基；以及Ar2是任選被取代的芳基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基； (11)上述(1)～(10)中任意一項的化合物，其中，Ar2是芳基、雜環基或下式稠合環中的任意一個 [式7]


和
所述芳基、雜環基或上述稠合環任選被選自下述取代基中的1個或1個以上取代基取代低級烷基、低級烷氧基、環烷基、芳氧基、芳烷氧基、任選被取代的芳氧基低級烷基、任選被取代的芳氧基羰基、低級烷氧基羰基、硝基、羥基、羧基、氰基、氧代基、SO2NH2、SO2Me、SO2-環狀氨基、任選被取代的氨基、任選被取代的氨基甲酰基、任選被取代的氨基甲酰氧基、鹵素、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷硫基、鹵代低級烷基羰基、雜環低級烷基、雜環低級烷氧基、環烷基低級烷氧基、芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基-低級烷基、任選被取代的雜芳基-低級烷氧基、雜環基、雜環基低級烷氧基、任選被取代的芳基以及任選被取代的雜芳基。
(12)上述(1)～(10)中任意一項的化合物，其中，Ar2是任選被選自下述基團中的1個或1個以上取代基取代的芳基鹵素；單、二或三鹵代低級烷基；單、二或三鹵代低級烷氧基；單、二或三鹵代低級烷硫基；單或二低級烷基氨基；環烷基甲氧基；芐氧基；低級烷氧基羰基氨基；硝基。
(13)上述(1)～(12)中任意一項的化合物，其中，Ar1是任選被氨基取代的苯基，所述氨基任選被取代。
(14)上述(1)～(12)中任意一項的化合物，其中，Ar1是任選被取代的雜芳基。
(15)上述(1)～(12)中任意一項的化合物，其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的雜芳基；以及Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基。
(16)上述(1)中的優選化合物或上述(3)～(15)中任意一項的化合物，其中，RB是-OH；RC是氫；以及RD是氫。
(17)上述(1)中的優選化合物或上述(3)～(15)中任意一項的化合物，其中，RB是-NR5R5′(在此，R5和R5′各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(其中，R各自獨立地為氫或任選被取代的烷基)或氨基糖殘基)；RC是氫；RD是氫。
(18)上述(1)中的優選化合物或上述(3)～(15)中任意一項的化合物，其中，RB是-NR5R5′(在此，R5是氫，R5′是烷基-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(其中，各R各自獨立地為氫或任選被取代的烷基)或氨基糖殘基，其被親水性取代基取代)；RC是氫；RD是氫。
本發明還涉及下式表示的上述(1)的化合物、及其可藥用的鹽或者它們的溶劑合物 [式8]
式中， RA是式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2， 式中，X1、X2和X3各自獨立地為 1)單鍵； 2)選自-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1是氫或低級烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-中的雜原子或雜原子基團；或者 3)任選夾雜有1個或1個以上相同或不同的雜原子、且任選被取代的亞烷基或亞烯基； Y是-NR2CO-、-CONR2-(在此R2是氫或低級烷基)或者下式表示的基團 [式9]
式中R3是亞烷基； Ar1和Ar2各自獨立地為任選被取代且可以具有不飽和鍵的碳環或雜環； RB是-OH或-NR5R5′，其中，R5和R5′獨立地為氫或任選被取代的烷基； RC是氫或任選被取代的烷基(該烷基可以包括有雜原子基團)；和 RD是氫或低級烷基。
本發明還涉及上述式7的結構式表示的化合物、及其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵或可以含有雜原子基團的低級亞烷基；X3是單鍵；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯基；以及Ar2是任選被取代的苯基，RB是OH，RC和RD是氫。
本發明的糖肽抗生素衍生物、其可藥用的鹽或者它們的溶劑合物對包括MRSA在內的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌和腸球菌等各種微生物顯示出抗菌活性。特別是，所述化合物對萬古霉素耐性菌株也有效，尤其是對萬古霉素耐性腸炎球菌(VRE)、萬古霉素耐性金黃色葡萄球菌(VRSA)也有效。因此，所述化合物在治療或預防例如髓膜炎、敗血癥、肺炎、關節炎、腹膜炎等、支氣管炎、膿胸等各種細菌感染癥方面有用。更優選的本發明的化合物水溶性高，并顯示出良好的藥物代謝動力學和/或在毒性方面安全。

具體實施例方式 (1)化合物 為了說明本發明的化合物，以下說明本說明書中使用的術語。各術語單獨或與其它術語一起使用時，具有相同的含義。
術語“糖肽抗生素衍生物苷元部分”是指從以任選地被糖基取代的多環肽核為特征的公知糖肽抗生素衍生物除去以下所述糖部分后殘余的部分。“糖部分”可以除去1個或1個以上，優選除去1個。例如，當糖肽抗生素衍生物為萬古霉素時，苷元部分是除去含有氨基糖的糖鏈(二糖)部分，即α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖得到的部分。另外，在肽鏈N末端具有修飾體的萬古霉素衍生物、例如除去N-甲基-D-亮氨酸及其酰化形式是公知的(Expert Opin.Ther.Patents(2004)14，141-173)。因此，苷元部分包括由這些萬古霉素衍生物如上所述除去“糖部分”得到的部分。作為公知的糖肽抗生素衍生物，可列舉下述文獻中公開的化合物日本特開昭61-251699公報、日本特開平7-258289公報、國際公開WO96/30401小冊子、國際公開WO00/39156小冊子、日本特開2000-302687公報、國際公開WO2004/44222小冊子、美國專利第4,639,433號、美國專利第4,643,987號、美國專利第4,497,802號、美國專利第4,698,327號、美國專利第5,591,714號、美國專利第5,840,684號、和美國專利第5,843,889號；EP0802199；EP0801075；EP0667353；WO97/28812；WO97/38702；WO98/52589；WO98/52592；J.Am.Chem.Soc.，1996，118，13107-13108；J.Am.Chem.Soc.，1997，119，12041-12047；J.Am.Chem.Soc.，1994，116，4573-4590。
具體而言，可從下述化合物中選擇。
式 [式10]
表示的化合物或其可藥用的鹽 式中， R和R1獨立地為氫或甲基； R2和R3獨立地為氫或者式R6R7CH-表示的基團，在此R6和R7獨立地為R5、R5-(C1-C5)-烷基或R5-(C2-C5-烯基)，其中R5是氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C1-C4-烷氧基、C3-C10-環烷基、C5-C12-環烯基、苯基、萘基、茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、萘烷基、金剛烷基、環內含有3～8個雜原子的單環式雜環或含有6～11個雜原子的雙環式雜環基(其條件是這些原子的至少1個為碳，這些雜原子的至少一個選自O、N和S)，R5任選被選自羥基、硝基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基、苯基、C1-C6-烷硫基、氰基、鹵素、C2-C4-酰氨基、氨基、C1-C4-二烷基氨基的一個或多個所取代； R4為氫，或者R1和R2、和/或R3和R4一起表示下式表示的基團 [式11]
式中，R6和R7是R5、R5-(C1-C5-烷基)或者R5-(C2-C5-烯基)； n是1或2， 其條件是(i)R2和R3中的至少一個不是氫，(ii)當n是2時，R是氫，(iii)當R是甲基且R3是氫時，則R2不是甲基，(iv)當R和R1都是氫時，則R2是氫或甲基，且n是1； (特開昭61-251699公報) 式 [式12]
表示的化合物或其可藥用的鹽， 式中， X和Y獨立地為氫或氯； R是氫、4-表-vancosaminyl、actinosaminyl或者ristosaminyl； R1是氫或者甘露糖； R2是-NH2、-NHCH3或者-N(CH3)2； R3是-CH2CH(CH3)2、[對-OH，間-Cl]苯基、對-鼠李糖-苯基、[對-鼠李糖-半乳糖]苯基、[對-半乳糖-半乳糖]苯基或者[對-CH3O-鼠李糖]苯基； R4是-CH2(CO)NH2、芐基、[對-OH]苯基或[對-OH，間-Cl]苯基； R5是氫或甘露糖； R6是4-表-vancosaminyl、L-acosaminyl、L-ristosaminyl或者L-actinosaminyl； R7是(C2-C16)烯基、(C2-C12)炔基、(C1-C12)烷基-R8、(C1-C12-烷基)-鹵素、(C2-C6-烯基)-R8、(C2-C6-炔基)-R8、(C1-C12-烷基)-O-R8，且R7與R6的氨基連接； R8是 a)未取代的多環芳基或被獨立地選自下述基團中1個或1個以上取代基取代的多環芳基(i)羥基、(ii)鹵素、(iii)硝基、(iv)(C1-C6)-烷基、(v)(C1-C6)-烯基、(vi)(C1-C6)-炔基、(vii)(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(viii)鹵素-(C1-C6)-烷基、(ix)鹵素-(C1-C6)-烷氧基、(x)羰(carbo)-(C1-C6)-烷氧基、(xi)芐酯基(carbobenzyloxy)、(xii)被烷氧基、鹵素或硝基取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-芐酯基，(xiii)式-S(O)n′R9表示的基團，其中n′為0-2，R9為(C1-C6)-烷基、苯基或被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2表示的基團，式中，R10獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、苯基或者被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素或者硝基取代的苯基； b)未取代的雜芳基或者被獨立地選自下述基團中1個或1個以上取代基取代的雜芳基(i)鹵素，(ii)(C1-C6)-烷基，(iii)(C1-C6)-烷氧基，(iv)鹵素-(C1-C6)-烷基，(v)鹵素-(C1-C6)-烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)羰-(C1-C6)烷氧基，(x)芐酯基，(xi)被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素或硝取代的芐酯基，(xii)上述定義的式-S(O)n′R9表示的基團，(xiii)上述定義的式-C(O)N(R10)2表示的基團以及(xiv)噻吩基； c)下式表示的基團 [式13]
式中， A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-、-O-C(A2)2-O-、-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中各A2獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基和(C4-C10)-環烷基； d)下式表示的基團 [式14]
式中， p為1～5，R11獨立地選自(i)氫，(ii)硝基，(iii)羥基，(iv)鹵素，(v)(C1-C8)-烷基，(vi)(C1-C6)-烷氧基，(vii)(C9-C12)-烷基，(viii)(C2-C9)-炔基，(ix)(C9-C12)-烷氧基，(x)被(C1-C3)-烷氧基、羥基、鹵素-(C1-C3)-烷氧基或(C1-C4)烷硫基取代的(C1-C3)-烷氧基，(xi)(C2-C5)-烯氧基，(xii)(C1-C13)-炔氧基，(xiii)鹵素-(C1-C6)-烷基，(xiv)鹵素-(C1-C6)-烷氧基，(xv)(C2-C6)-烷硫基，(xvi)(C2-C10)-烷酰氧基，(xvii)羧基-(C2-C4)-烯基，(xviii)(C1-C3)-烷基磺酰氧基，(xix)羧基-(C1-C3)-烷基，(xx)N-[二(C1-C3)烷基]氨基-(C1-C3)烷氧基，(xxi)氰基-(C1-C6)-烷氧基以及(xxii)二苯基-(C1-C6)-烷基， 其條件是，當R11是(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基或鹵素時，則p為2或2以上。另外，當R7是(C1-C3-烷基)-R8時，則R11不是氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基或鹵素； e)式 [式15]
表示的基團， 式中， q是0～4， R12獨立地選自(i)鹵素，(ii)硝基，(iii)(C1-C6)-烷基，(iv)(C1-C6)-烷氧基，(v)鹵素-(C1-C6)-烷基，(vi)鹵素-(C1-C6)-烷氧基和(vii)羥基和(vii)(C1-C6)-烷硫基， r為1～5，其條件是q+r不大于5， Z是獨立地選自下述基團中的基團(i)單鍵，(ii)未取代或被羥基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基取代的二價(C1-C6)-烷基，(iii)二價(C2-C6)-烯基，(iv)二價(C2-C6)-炔基，或者(v)式-(C(R14)2)s-R15-或-R15-(C(R14)2)s-表示的基團 式中，s是0-6，R14獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基或(C4-C10)-環烷基，R15選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-和-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N＝N-， R13獨立地選自(i)(C4-C10)-雜環基，(ii)雜芳基，(iii)未取代或被(C1-C6)-烷基取代的(C4-C10)-環烷基或者(iv)未取代或被獨立地選自鹵素、羥基、硝基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、鹵素-(C1-C3)-烷氧基、鹵素-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基苯基、苯基、苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C6)-烷氧基苯基、苯基-(C1-C3)-炔基和(C1-C6)-烷基苯基中的1～5個取代基取代的苯基； f)未取代或者被獨立地選自下述基團中的1個或1個以上取代基取代的(C4-C10)-環烷基(i)(C1-C6)-烷基，(ii)(C1-C6)-烷氧基，(iii)(C1-C6)-烯基，(iv)(C1-C6)-炔基，(v)(C4-C10)-環烷基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、鹵素、(C1-C6)-烷酰氧基或碳環烷氧基取代的苯基，以及(ix)式-Z-R13(式中，Z和R13與上述定義相同)表示的基團；以及 g)式 [式16]
表示的基團， 式中， A3和A4為(i)鍵，(ii)-O-，(iii)-S(O)t-(式中，t是0～2)，(iv)-C(R17)2-(式中，R17獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或者兩個R17一起表示O)，(v)-N(R18)2-(式中，R18獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、(C4-C10)-環烷基、苯基或者被硝基、鹵素或(C1-C6)-烷酰氧基取代的苯基，或者兩個R18一起表示(C4-C10)-環烷基)，R16是上述定義的R12或R13，且 u為0～4。
式(1)和(2)表示的化合物 [式17]

式中， n是0～10的整數， n′是1～12的整數，和 m是2～60的整數]； (日本特開2000-302687號公報)；或者 式I [式18]
的化合物以及其可藥用的鹽、立體異構體以及前藥， 式中， R1選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或者任選被-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R2是氫，或者任選被-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R3是-ORc或-NRcRc； R4選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd以及任選被-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R5選自氫、鹵素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe以及-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x； R6選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd以及任選被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R5和R6和與它們連接的原子一起形成任選被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的雜環； R7選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x和-C(O)Rd； R8選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基以及雜環； R9選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基以及雜環； R10選自烷基和取代烷基； R11選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基和雜環，或者R10和R11和與它們鍵合地碳和氮原子一起形成雜環； R12選自氫、烷基、取代烷基和-C(O)ORd； R13選自氫或者-OR14； R14選自氫、-C(O)Rd和糖基； Ra獨立地選自亞烷基、取代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞炔基和取代亞炔基； Rb獨立地選自亞烷基、取代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞炔基和取代亞炔基； Rc獨立地選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環和-C(O)Rd； Rd獨立地選自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基和雜環； Re是糖基； X1、X2和X3獨立地選自氫或氯； Y獨立地選自氧、硫、-S-S-、-NRc、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc、-C(O)O-、-SO2NRc、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-； Z獨立地選自氫、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基和雜環； n是0、1或2；和 X是1或2， 其條件是，R1、R2、R4、R5、R6或R7中的至少一個為式-Ra-Y-Rb-(Z)x的基團；并且 (i)當Y是-NRc，Rc是1～4個碳原子的烷基，Z是氫，以及Rb是亞烷基時，則Rb至少含有5個碳原子； (ii)當Y是-C(O)NRc-，Z是氫，以及Rb是亞烷基時，則Rb至少含有5個碳原子； (iii)當Y是硫，Z是氫，Rb是亞烷基時，則Rb至少含有7個碳原子；以及 (iv)當Y是氧，Z是氫，Rb是亞烷基時，則Rb至少含有11個碳原子]； (日本特表2002-533472公報)。
式I [式19]
的化合物及其可藥用的鹽、立體異構體及其前藥， 式中， R1選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環和-Ra-Y-Rb-(Z)x，或者R1是任選被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R2是氫或者任選被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRcRe或-O-Re，或者R3是包括1個或1個以上膦酰基的連接N-、O-或S-的基團； R4選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd、-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或者任選被-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R5選自氫、鹵素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-CH(Rc)-Rx、-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx和含有1個或1個以上膦酰基的基團； R6選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd和任選被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R5和R6連同與它們鍵合的原子一起形成任選被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的雜環； R7選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x和-C(O)Rd； R8選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基和雜環； R9選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基和雜環； R10選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基和雜環；或者R8和R10一起形成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2獨立地為亞芳基或亞雜芳基； R11獨立地選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基和雜環，或者R10和R11與它們所鍵合的碳原子和氮原子一起形成雜環； R12選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)x，或者R11和R12與它們所鍵合的氮原子一起形成雜環； R13選自氫或-OR14； R14選自氫、-C(O)Rd和糖基； Ra獨立地選自亞烷基、取代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞炔基和取代亞炔基； Rb獨立地選自共價鍵、亞烷基、取代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞炔基和取代亞炔基，條件是當Z為氫時，Rb不是共價鍵； Rc獨立地選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環和-C(O)Rd； Rd獨立地選自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基和雜環； Re是糖基； Rf獨立地是烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基或雜環； RX是鍵合了N的氨基糖或者鍵合了N的雜環，以及X1、X2和X3獨立地選自氫或氯； Y獨立地選自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc、-C(O)O-，、-SO2NRc、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、NRcC(O)NRc、-OC(O)NRc、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-； Z獨立地選自氫、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基和雜環； n是0、1或2； x是1或2； (日本特開2003-531869公報)。
式 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7 表示的糖肽，及其可藥用的鹽 式中， 各橫線表示共價鍵； A1基包括修飾或未修飾的α-氨基酸殘基、烷基、芳基、芳烷基、烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、雜環、雜環-羰基、雜環-烷基、雜環-烷基-羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、胍基、氨基甲酰基或者咕噸基； 各A2～A7基包括修飾或未修飾的α-氨基酸殘基，由此，(i)A1基與A2基上的氨基鍵合，(ii)各A2、A4和A6基分別具有芳香族側鏈，該芳香族側鏈通過2個或2個以上共價鍵交聯，并且(iii)A7基具有末端羧基、酯、酰胺、或N-取代酰胺基；以及 A1～A7基的1個或1個以上通過糖苷鍵鍵合在分別具有1個或1個以上糖殘基的一個或一個以上糖苷基上；在此至少1個所述糖殘基是被修飾為具有式YXR、N+(R1)＝CR2R3、N＝PR1R2R3、N+R1R2R3或P+R1R2R3中的1個或1個以上取代基的二糖，式中，Y基是單鍵、O、NR1或者S；X基團是O、NR1、S、SO2、C(O)O、C(O)S、C(S)O、C(S)S、C(NR1)O、C(O)NR1或者鹵素(此時不存在Y和R)；以及R、R1、R2和R3獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、雜環基、雜環-羰基、雜環-烷基、雜環-烷基-羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基 其條件是，式YXR的至少1個取代基不是羥基；X和Y不都為O；X和Y分別不是S和O，或者O和S；并且如果存在2個或2個以上該取代基，則它們可以相同也可以不同；且條件是，當A4與具有含有N-取代的氨基六碳糖殘基的葡萄糖殘基的二糖鍵合時，則該葡萄糖殘基被修飾為具有至少1個下述取代基YXR、N+(R1)＝CR2R3、N＝PR1R2R3、N+R1R2R3或P+R1R2R3； (日本特開2002-520422公報)。
式 [式20]
表示的化合物或其鹽， 式中， X是氫或氯； R是4-表-vancosaminyl或式-Ra-R7a表示的基團，其中Ra是4-表-vancosaminyl，R7a將在下文中定義，其與Ra的氨基鍵合； R2是-NHCH3或-N(CH3)R7b，其中R7b將在下文中定義； R6是4-表-vancosaminyl； R7將在下文中定義，與Ra的氨基鍵合；和 R7、R7a和R7b獨立地選自氫、C2-16烯基、C2-12炔基、(C1-12烷基)-R8、(C1-12烷基)-鹵素、(C2-6烯基)-R8、(C2-6炔基)-R8和(C1-12烷基)-O-R8，其條件是，R7、R7a和R7b不全是氫，以及R8選自 a)未取代或被獨立地選自下述中的1個或1個以上取代基取代的多環芳基 (i)羥基， (ii)鹵素， (iii)硝基， (iv)C1-6烷基， (v)C1-6烯基， (vi)C1-6炔基， (vii)C1-6烷氧基， (viii)鹵素-(C1-6烷基)， (ix)鹵素-(C1-6烷氧基)， (x)羰-(C1-6烷氧基)， (xi)芐酯基， (xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐酯基， (xiii)式-S(O)n′-R9表示的基團，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基、苯基或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，和(xiv)式-C(O)N(R10)2表示的基團，其中各R10取代基獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基； b)未取代或被獨立選自下述中的1個或1個以上取代基取代的雜芳基 (i)鹵素， (ii)C1-6烷基， (iii)C1-6烷氧基， (iv)鹵素-(C1-6烷基)， (v)鹵素-(C1-6烷氧基)， (vi)苯基， (vii)苯硫基， (viii)被鹵素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基， (ix)羰-(C1-6烷氧基)， (x)芐酯基， (xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐酯基， (xii)以上定義的式-S(O)n′-R9表示的基團， (xiii)以上定義的式-C(O)N(R10)2表示的基團，和 (xiv)噻吩基； c)下式表示的基團 [式21]
其中，A1是-OC(A2)2C(A2)2O-、-OC(A2)2O-、-C(A2)2O-或-C(A2)2C(A2)2C(A2)2C(A2)2-，且各A2取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10環烷基； d)下式表示的基團 [式22]
其中， p是1～5；和 R11獨立地選自 (i)氫， (ii)硝基， (iii)羥基， (iv)鹵素， (v)C1-8烷基， (vi)C1-8烷氧基， (vii)C9-12烷基， (viii)C2-9炔基， (ix)C9-12烷氧基， (x)被C1-3烷氧基、羥基、鹵素-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基， (xi)C2-5烯氧基， (xii)C1-13炔氧基， (xiii)鹵素-C1-6烷基， (xiv)鹵素-C1-6烷氧基， (xv)C2-6烷硫基， (xvi)C2-10烷酰氧基， (xvii)羧基-(C2-4烯基)， (xviii)C1-3烷基磺酰氧基， (xix)羧基-(C1-3烷基)， (xx)N-[二(C1-3烷基]氨基-(C1-3烷氧基)， (xxi)氰基-(C1-6烷氧基)和 (xxii)二苯基-(C1-6烷基)， 其條件是，當R11是C1-9烷基、C1-8烷氧基或鹵素時，p必須大于或等于2，或者當R7是C1-3烷基-R8時，R11不是氫、C1-9烷基、C1-8烷氧基或鹵素； e)下式表示的基團 [式23]
其中， q是0～4； R12獨立地選自 (i)鹵素， (ii)硝基， (iii)C1-6烷基， (iv)C1-6烷氧基， (v)鹵素-(C1-6烷基)， (vi)鹵素-(C1-6烷氧基)， (vii)羥基和 (viii)C1-6烷硫基， r是1～5；其條件是q+r的總和不大于5； Z選自 (i)單鍵， (ii)未取代或被羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二價C1-6烷基， (iii)二價C2-6烯基， (iv)二價C2-6炔基，或 (v)式-(C(R14)2)sR15-或-R15(C(R14)2)s-表示的基團，其中s是0-6，各R14取代基獨立地選自氫、C1-6烷基或C4-10環烷基，以及R15選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-和-N＝N-； R13獨立地選自 (i)C4-10雜環基， (ii)雜芳基， (iii)未取代或被C1-6烷基取代的C4-10環烷基 (iv)未取代或被獨立地選自下述基團中的1～5個取代基取代的苯基鹵素、羥基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素-C1-3烷氧基、鹵素-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-(C1-3烷基)、C1-6烷氧基苯基、苯基-(C1-3炔基)和C1-6烷基苯基； f)未取代或被選自下述基團中的1個或1個以上取代基取代的C4-10環烷基 (i)C1-6烷基， (ii)C1-6烷氧基， (iii)C1-6烯基， (iv)C1-6炔基， (v)C4-10環烷基， (vi)苯基， (vii)苯硫基， (viii)被硝基、鹵素、C1-6烷酰氧基或者碳環烷氧基取代的苯基，和 (ix)式-ZR13表示的基團，其中Z和R13與上述定義相同；以及 g)下式表示的基團 [式24]
其中， A3和A4各自獨立地選自 (i)鍵， (ii)-O-， (iii)-S(O)t-，其中t是0～2， (iv)-C(R17)2-，其中各R17取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、羥基和C1-6烷氧基，或者兩個R17一起表示O， (v)-N(R18)2-，其中各個R18獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C4-10環烷基、苯基、以及被硝基、鹵素、C1-6烷酰氧基取代的苯基，或兩個R18一起表示C4-10環烷基； R16是上述定義的R12或R13，和 u是0-4， 但是不包括在同一化合物中R是4-表-vancosaminyl、且R2是-NH(CH3)的化合物]。
(日本特開平11-502534號公報) 作為糖肽抗生素衍生物的具體例子，可列舉萬古霉素、太古霉素、瑞斯托霉素、利托菌素、阿克拉霉素、actinoidin、阿里迪星、阿伏帕星、azureomycin、balhimycin、chloroorienticin A、chloroorienticin B、chloropolysporin、decaplanin、N-去甲基萬古霉素、eremomycin、galacardin、helvecardin、izupeptin、kibdelin、甘露糖肽素、orienticin、parvodicin、synmonicin、oritavancin、telavancin、dalbavancin、A-40926等。
術語“糖部分”是指單糖或多糖(例如二糖)部分，并包括氨基糖、含有氨基糖的糖鏈、或其它糖或糖鏈部分。優選指氨基糖部分或含有氨基糖部分的糖鏈(優選二糖)，例如，當為萬古霉素時，是指連接在酚部分的二糖，即α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖部分。所述糖部分典型地包括例如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、vancosamin、3-去甲vancosamin、3-表-vancosamin、4-表-vancosamin、acosamin、actinosamin、daunosamin、3-表-daunosamin、ristosamin、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡萄糖醛酸、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺、唾液酸、2-O-(α-L-vancosaminyl)-β-D-吡喃葡萄糖、2-O-(3-去甲-α-L-vancosaminyl)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麥芽糖。
術語“糖殘基”是指從上述“糖部分”除去1個OH后的殘余部分。
術語“氨基糖殘基”是指從“氨基糖”或含“有氨基糖的糖鏈部分”除去1個氨基后的殘余部分。
術語“Sac-NH”部分是指糖肽抗生素衍生物中公知的氨基糖部分或含有氨基糖的糖鏈部分。術語“氨基糖部分”表示具有氨基或取代氨基的單糖基。代表性的氨基糖部分包括L-vancosaminyl、3-去甲基-vancosaminyl、3-表-vancosaminyl、4-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、acosaminyl、actinosaminyl、daunosaminyl、3-表-daunosaminyl、ristosaminyl、N-甲基-D-glucaminyl、N-乙酰基-D-glucosamyl或N-酰基-D-glucosamyl等。優選actinosaminyl、acosaminyl、4-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、ristosaminyl或者vancosaminyl。尤其優選L-vancosaminyl。作為含有氨基糖的糖鏈部分，可列舉α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖、3-去甲基-α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖。
如上所述，“(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)”是具有末端氨基糖部分的糖肽抗生素衍生物。
因此，本發明的糖肽抗生素衍生物為在末端氨基糖的氨基上鍵合有RA基團的化合物。
RA用式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示。
RA基團的特征在于，在Y部分含有酰胺鍵。
術語“低級烷基”是指碳原子數為1～6的直鏈或支鏈飽和烴的一價基團，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基。
X1、X2和X3的定義中的“連接基”是指含有雜原子的連接基團，所述雜原子選自-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1是氫或低級烷基)、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-，例如指-S-S-、-NR1CO-、-NR1O-、-NR1S-、-OSO2-、-OCO-、-SO2NR1-等。
術語“亞烷基”是指碳原子數為1～6的直鏈或支鏈飽和烴的二價基團，包括例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、亞丁基、四亞甲基、乙基亞乙基、五亞甲基或六亞甲基等。優選碳原子數為1～4個的直鏈或支鏈飽和亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基或四亞甲基。優選亞甲基。
術語“亞烯基”是指在上述“亞烷基”中具有1個或1個以上雙鍵的碳原子數為2～6的直鏈或支鏈不飽和烴鏈的二價基團，例如可列舉亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基。優選碳原子數為2～3的直鏈亞烯基，例如亞乙烯基或亞丙烯基。
術語“任選被取代的亞烷基或亞烯基”是指具有1～5個取代基、優選具有1～3個取代基的亞烷基或亞烯基，在此，所述取代基選自任選被取代的烷基(例如甲基、乙基、異丙基、芐基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、單或二烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羥基烷基、雜環基烷基(例如嗎啉代乙基、四氫吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、單或二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任選被取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任選被取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基等))、任選被取代的芳烷基(例如芐基、4-F-芐基等)、羥基、任選被取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、異丙磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、芐基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基等)、任選被烷基或鹵素取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟磺酰基)、環烷基(例如，環丙基等)、任選被烷基取代的芳基(例如4-甲基苯基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基等)、環烷基羰基(例如，環丙基羰基、環己基羰基等)、任選被取代的氨磺酰基(例如，氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲氨磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)、雜環基(例如，嗎啉代基、四氫吡喃基)、任選被取代的氨基(例如，單或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)。
因此，“任選夾雜有1個或1個以上相同或不同的雜原子基團、且任選被取代的亞烷基或亞烯基”是指任選夾雜有選自-N＝、＝N-、-NR1-(其中，R1是氫或低級烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-中的1個或1個以上相同或不同的雜原子基團的、且任選被取代的亞烷基或亞烯基。在此，“夾雜”是指雜原子基團存在于構成上述亞烷基或亞烯基的碳原子間的情況，或存在于所述碳原子與Ar1、Y或Ar2之間的情況。例如，可列舉-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、CH2-NH-CH2-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-NH-CH2-、CH2-N＝CH-、-CH2-O-CH＝N-CH2-和-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-CH＝CH-O-CH2-、CH2-NH-CH＝CH-、-O-CH＝CH-O-或-(CH2-O)-Ar1-(O-CH2-O)-Y-(O-CH2)-Ar2等。另外，作為亞烷基被氧代基取代的情況，可優選列舉-CO-。
X1優選為C1-C3亞烷基。
X2優選為單鍵、C1-C3亞烷基、O或者NH，更優選為單鍵或NH。
Y優選為-NHCO-、-CONH-、-NMeCO-、-CONMe-或下述基團 [式25]
另外，Y可以是哌嗪環基，且更優選為-NHCO-或-CONH-。
X3優選為單鍵、C1-C3亞烷基、O或NH，更優選為單鍵。
另外，-Y-X3-和-X2-Y-可以形成下述結構 [式26]

或
Ar1和Ar2各自獨立地為可以被取代、或者可以為不飽和的碳環或雜環。
Ar1和Ar2的定義中的術語“任選不飽和的碳環”是指碳原子數為3～10的環烷基、或者碳原子數為3～10的環烯基或芳基。
術語“環烷基”包括例如有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。優選碳原子數為3～6的環烷基，例如環戊基、環己基。
術語“環烯基”包括例如有環丙烯基(例如，1-環丙烯基)、環丁烯基(例如，1-環丁烯基)、環戊烯基(例如，1-環戊烯-1-基、2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯(例如，1-環己烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)、環庚烯基(例如，1-環庚烯基)、環辛烯基(例如，1-環辛烯基)。特別優選1-環己烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基。
術語“芳基”是指單環芳香烴基(苯基)和多環芳香烴基(例如，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。優選苯基或萘基(例如，1-萘基、2-萘基)。
Ar1和Ar2定義中的術語“任選不飽和的雜環”是指雜環基或雜芳基。
術語“雜環基”是指環內具有至少1個氮原子、氧原子或硫原子的、在可取代的任意位置任選被取代的非芳香族雜環基。例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代、四氫吡喃基等。“非芳香族雜環基”只要是非芳香族的，則可以是飽和的，也可以是不飽和的。
術語“雜芳基”是指單環芳香族雜環基和稠合芳香族雜環基。單環芳香族雜環基是指由環內可以具有1～4個氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8員芳香環衍生的在可取代的位置任選被取代的基團。稠合芳香族雜環基是指環內可以具有1～4個氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8員芳香環與1～4個5～8元芳香族碳環或其它5～8元芳香族雜環稠合的在可取代的位置任選被取代的基團。
術語“雜芳基”包括，例如有呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、二唑基(例如，1，3，4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如，1-酞嗪基，5-酞嗪基，6-酞嗪基)、異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、puryl、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如，1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、異吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或者菲啶基(例如1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基)等。
Ar1和Ar2中的碳環和/或雜環也包括其中芳香環與非芳香環稠合的那些。
由RA的定義明顯可知，其為二價基團，作為上述RA中一價基團的上述碳環或雜環中的碳原子或雜原子應該與其他基團鍵合。
RA優選為下示二價基團 [式27]

[式28]
其中，尤其優選亞苯基(例如1，2-，1，3-，和1，4-亞苯基)。雜環基的優選方式還包括含有1～2個N原子的5或6員環基。
Ar2可以選自下述基團 [式29]
Ar2優選為任選被取代的芳基，特別優選為任選被取代的苯基。
作為Ar1和Ar2定義中的“任選被取代并且可以具有不飽和鍵的碳環或雜環”的取代基，包括低級烷基、羥基低級烷基、任選被取代的低級烷氧基(例如羥基、苯氧基、任選被取代的雜環基(優選5-6員環)、低級烷氧基、任選被取代的氨基(例如低級烷基、低級烯基、氰基、苯基)、任選被取代的低級烷氧基低級烷基(例如羥基、低級烷氧基、任選被取代的雜環基(優選5-6員環))、環烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的芳氧基低級烷基、任選被取代的芳氧基羰基、低級烷氧基羰基、硝基、羥基、羧基、低級烷氧基羰基、氰基、氧代基、羧基低級烯基、SO2-環狀氨基(優選5-6員環)、低級烷基磺酰基氨基、任選被取代的氨基(例如低級烷基、低級烷氧基、酰基(例如低級烷基羰基、氨基低級烷基羰基、低級烷基氨基低級烷基羰基)、雜環基(優選5-6員環))、任選被取代的氨基低級烷基、任選被取代的氨基甲酰基(例如低級烷基、CN、OH)、任選被取代的氨基甲酰氧基、鹵素、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷硫基、鹵代低級烷基羰基、雜環低級烷基、雜環低級烷氧基、環烷基低級烷氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的雜芳基(優選5-6員環)、任選被取代的雜芳基-低級烷基、任選被取代的雜芳基-低級烷氧基、任選被取代的雜環基、任選被取代的雜環基低級烷基、任選被取代的雜環基低級烷氧基、任選被取代的雜環基羰基低級烯基、任選被取代的雜環基氨基、任選被取代的芳基、以及任選被取代的雜環基羰基低級烯基、SCO2R、OC(＝S)OR、OC(＝O)SR、C(＝S)OR、SC(＝O)SR、SC(＝S)SR、OC(＝S)NH2、SC(＝O)NH2、SC(＝S)NH2、OC(＝S)NHR、SC(＝O)NHR、SC(＝S)NHR、OSO2NHR、OSO2NHPh、OC(＝S)NR2、SC(＝O)NR2、SC(＝S)NR2、C(＝S)NH2、C(＝S)NHR、C(＝S)NR2(R是低級烷基)、CONHCN、CONHOH等。
作為上述任選被取代的氨基例如有氨基、單或二低級烷基氨基、苯基氨基、N-烷基-n-苯基氨基、單或二低級烷氧基低級烷基氨基、單或二羥基低級烷基氨基低級烷氧基羰基氨基、低級烷基氨基甲酰基氨基、低級烷基羰基氨基、NHC(＝O)SR、NHC(＝S)OR、NHC(＝S)SR、NHC(＝S)R、NH(CH2)2OH、N[(CH2)2OH]2(R是低級烷基)、任選被取代的雜環基氨基(取代基低級烷基)、任選被取代的乙酰氨基(例如任選被取代的雜環基(取代基例如低級烷基)、氨基、烷基氨基)等。上述任選被取代的芳基、芳烷基、雜芳基、雜環基的取代基包括低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、雜環基(優選5-6員環)、氰基等。
作為Ar1和Ar2定義中的“可以具有不飽和鍵的碳環或雜環”的取代基，更具體地，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、芐氧基、2，3，4-吡啶甲基氧基、糠基氧基、噻吩甲氧基、咪唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、三唑基甲氧基、噻唑基甲氧基、唑基甲氧基、異唑基甲氧基、苯基乙氧基、2，3，4-吡啶基乙氧基、呋喃基乙氧基、噻吩乙氧基、咪唑基乙氧基、吡唑基乙氧基、三唑基乙氧基、噻唑基乙氧基、唑基乙氧基、異唑基乙氧基、環丙基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、四氫吡喃-4-基甲氧基、[1，3]二氧戊環-2-基甲氧基、OCO2Me、NHCO2Me、OCONHMe、NHCONHMe、NHCOMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、OCONHPh、SCO2Me、OC(＝S)OMe、OC(＝O)SMe、C(＝S)OMe、SC(＝O)SMe、SC(＝S)SMe、NHC(＝O)SMe、NHC(＝S)OMe、NHC(＝S)SMe、OC(＝S)NH2、SO2NH2、SO2Me、SC(＝O)NH2、SC(＝S)NH2、OC(＝S)NHMe、SC(＝O)NHMe、SC(＝S)NHMe、OSO2NHMe、OSO2NHPh、OC(＝S)NMe2、SC(＝O)NMe2、SC(＝S)NMe2、NHC(＝S)Me、C(＝S)NH2、C(＝S)NHMe、C(＝S)NMe2、NO2、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NEt2、NH(CH2)2OH)、N[(CH2)2OH]2、哌嗪基、4-烷基哌啶子基(例如4-甲基哌啶子基)、哌啶基、嗎啉代、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCH2CF3、CN、氧代基等。Ar1或Ar2可優選地含有1～3個上述取代基。
作為更優選的取代基的組合的例子，可包括1)低級烷基、芳烷氧基和硝基，2)低級烷基、芳烷氧基和氨基，3)低級烷基、羥基和硝基，以及4)低級烷基、羥基和氨基等。
Ar1的優選方式之一為任選被取代的亞苯基。作為亞苯基上的優選取代基，包括鹵素、羥基、羥基低級烷基、任選被取代的低級烷氧基、任選被取代的氨基(取代基例如低級烷基、雜環基、雜環基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基磺酰基)、任選被取代的氨基低級烷基、任選被取代的雜環基、任選被取代的雜環基低級烷基、任選地被雜環低級烷基取代的亞苯基(其中雜環低級烷基任選被取代)、任選被取代的氨基甲酰基(取代基例如低級烷基)、任選被取代的氨基甲酰基低級烯基。優選的雜環基是任選各自被低級烷基取代的雜環基，例如嗎啉代基、哌啶子基、哌啶子基)、吡啶基等。
Ar1的優選方式之一為任選被取代的5～7員雜環基。雜環上的取代基優選包括低級烷基、氧代基、鹵素、氨基低級烷基、單或二低級烷基氨基低級烷基、低級烷氧基低級烷基。
Ar2優選為可以被選自下述基團中的1個或1個以上取代基取代的芳基或雜環鹵素；單、二、或三鹵代低級烷基；單、二、三或四鹵代低級烷氧基；單、二、三或四鹵代低級烷硫基；單或二低級烷基氨基；環烷基甲氧基；任選被取代的芐氧基；低級烷氧基羰基氨基；硝基；雜環(例如任選獨立地被低級烷基取代的嗎啉代、哌啶子基、哌啶子基、吡咯烷基(pyrrolidino)等)；任選被取代的乙酰氨基、任選被取代的低級烷氧基、乙酰基(例如任選被取代的低級烷基羰基)、以及任選被取代的低級烷氧基羰基。
術語“芳烷氧基”是指取代上述“芳基”的上述“烷基”被氧原子取代的基團，例如可列舉芐氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等 術語“低級烷氧基”是指上述“低級烷基”被氧原子取代的基團，例如可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。尤其優選甲氧基、乙氧基。
術語“芳氧基”是指上述“芳基”被氧原子取代的基團。
術語“任選被取代的氨基”是指取代或未取代的氨基。
術語“任選被取代的氨基甲酰基”是指被取代的或未被取代的氨基甲酰基。
用于“任選被取代的氨基”和“任選被取代的氨基甲酰基”的取代基包括任選被取代的烷基(例如甲基、乙基、異丙基、芐基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、單或二烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羥基烷基、雜環基烷基(例如嗎啉代乙基、四氫吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、單或二烷基氨基烷基(例如，二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任選被取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任選被取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基等))、任選被取代的芳烷基(例如，芐基、4-F-芐基等)、羥基、任選被取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、異丙磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、芐基磺酰基、甲氧基乙磺酰基等)、任選被烷基或鹵素取代的芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、環烷基(例如環丙基等)、任選被烷基取代的芳基(例如4-甲基苯基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基等)、環烷基羰基(例如環丙基羰基、環己基羰基等)、任選被取代的氨磺酰基(例如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、雜環基(例如嗎啉代、四氫吡喃基)、任選被取代的氨基(例如單或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。其可以被上述取代基單取代或二取代。
“任選被取代的氨基”和“任選被取代的氨基甲酰基”的氨基可以被亞烷基(例如三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基)等取代，或者氨基的氮原子一起形成含有O、S的環。
對于“任選被取代的氨基”和“任選被取代的氨基甲酰基”的氨基，氨基的2個取代基同與其鄰接的氮原子一起形成環內含有硫原子和/或氧原子的含氮雜環基(優選5～7員環，且優選是飽和的)，并且所述環可以被氧代基、低級烷基或羥基等取代。該環可以在S原子位置由氧代基取代。
例如，優選哌啶子基、哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷基、噻嗪-2-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、1，1-二氧-1，2-噻嗪-2-基、4-羥基嗎啉代等5～6員環。
“任選被取代的芳基”和“任選被取代的雜芳基”的取代基與上述“任選被取代的氨基”的情況相同。
RA的式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的基團的優選方式如下所示 (1)-CH2-(取代的)Ph-CONR-(取代的Ph) (2)-CH2-(取代的)Ph-NRCO-(取代的Ph) (3)-CH2-(取代的)Ph-CH2-CONR-(取代的Ph) (4)-CH2-(取代的)Ph-CH2-NRCO-(取代的Ph) (5)-CH2-(取代的)Ph-X-CONR-(取代的Ph) (6)-CH2-(取代的)Ph-X-NRCO-(取代的Ph) (7)-CH2-(取代的)Ph-Q-(取代的Ph) (8)-CH2-(取代的)Het-CONR-(取代的Ph) (9)-CH2-(取代的)Het-NRCO-(取代的Ph) (10)-CH2-(取代的)Ph-CONR-CH2-(取代的Ph) (11)-CH2-(取代的)Ph-NRCO-CH2-(取代的Ph) (12)-CH2-(取代的)Ph-CH2-CONR-CH2-(取代的Ph) (13)-CH2-(取代的)Ph-CH2-NRCO-CH2-(取代的Ph) (14)-CH2-(取代的)Ph-X-CONR-CH2-(取代的Ph) (15)-CH2-(取代的)Ph-X-NRCO-CH2-(取代的Ph) (16)-CH2-(取代的)Ph-Q-CH2-(取代的Ph) (17)-CH2-(取代的)Het-CONR-CH2-(取代的Ph) (18)-CH2-(取代的)Het-NRCO-CH2-(取代的Ph) (19)-(CH2)m-(取代的)Ph-CONR-(取代的Ph) (20)-(CH2)m-(取代的)Ph-NRCO-(取代的Ph) (21)-(CH2)m-(取代的)Ph-CH2-CONR-(取代的Ph) (22)-(CH2)m-(取代的)Ph-CH2-NRCO-(取代的Ph) (23)-(CH2)m-(取代的)Ph-X-CONR-(取代的Ph) (24)-(CH2)m-(取代的)Ph-X-NRCO-(取代的Ph) (25)-(CH2)m-(取代的)Ph-Q-(取代的Ph) (26)-(CH2)m-(取代的)Het-CONR-(取代的Ph) (27)-(CH2)m-(取代的)Het-NRCO-(取代的Ph) 其中，Ph＝苯基；R＝氫或低級烷基；X＝O或NH；Q為如上述定義的Q1或Q2；Het是雜芳基或雜環基(優選5或6員)；M為2或3；“取代的”表示任選被取代的。
作為RB、RC、RD中的化學修飾基團可列舉例如日本特開2001-163898中所述的取代基。這些取代基的實例具體如下所示。
RB可選自以下的(2-1)～(2-7) (2-1)羥基 (2-2)任選被取代的單或二烷基氨基(不包括(2-4)中所述的基團)，在此，2個烷基部分共同鍵合形成環，且其中所述取代基為氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、羥基、胍基(guanidino)、羧基、烷氧基羰基、任選被氰基取代的氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基、單或二芳基氨基甲酰基、芳基、烷基酰氨基或芳基酰氨基、烷基尿基或芳基尿基、-(C＝O)N--N+(RX)3、-N+(RX)2(CH2)mCOORY、-N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3、-SO2-ORY或者-P＝O(ORY)2(其中，m為1～3，RX為C1-C3烷基，以及RY是氫或C1-C3烷基)或者這些取代基的組合，且所述取代基中的烷基可進一步被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代，且所述取代基中的芳環可進一步被下述取代基取代任選被鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基取代的烷基；任選被酰化的羥基烷基或烷硫基；或者它們的組合； (2-3)任選被氨基或羥基取代的環烷基氨基； (2-4)二取代的甲基氨基-NHCHR6R7，其中，R6選自羧基、任選被取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、任選被取代的單烷基氨基甲酰基、或者任選被取代的環烷基氨基甲酰基，在此，所述取代基為氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、羧基、羥基、-(C＝O)N--N+(RX)3、任選被-(CH2)mCOORX(在此m為1～3，RX為C1-C3烷基)取代的芳基、-N+(RX)2(CH2)mCOORY(其中，RY是氫或C1-C3烷基)、或者-N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3，或它們的組合，且其中R7是其中的氮原子任選被C1-C3烷基取代的吲哚、硫代吲哚或咪唑基； (2-5)三肽R-A1-A2-A3-其中A1、A2和A3各自獨立地為任意的氨基酸單元，R是所述三肽羧基末端的羥基、氨基或者任選被取代的單或二烷基氨基，且其中所述取代基為氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、胍基或芳基； (2-6)可以被烷基、或芳基烷基取代的肼基或異羥肟酸，其中所述芳基烷基任選進一步被烷基取代；和 (2-7)可以被芳基羰基取代的烷氧基，所述芳基羰基任選被硝基、異羥肟酸或烷基取代； 其條件是，在(2-2)-(2-7)中，存在的任何雜環可以含有雜原子，且存在的碳-碳單鍵可以夾雜雜原子、或者選自-O(P＝O)(ORF)O-(RF是氫、烷氧基羰基或芳氧基羰基)以及亞氨基中的雜原子基團； RB優選為-OH、-NHR5或-NHR5R5′(在此，R5和R5′是氫，任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(各R獨立地為氫或任選被取代的烷基)或氨基糖殘基。優選R5和R5′的任意一方為氫。
作為任選被取代的烷基的取代基，優選親水性取代基，例如為選自下述取代基中的1～10個，優選1～6個相同或不同的取代基氨基、單或二低級烷基氨基、三烷基胺、氨基低級烷基氨基、羥基低級烷基氨基、羥基、羧基、低級烷氧基羰基、SO3H、PO3H2、任選被取代的氨基甲酰基、季銨基(例如三烷基氨基(例如，-N+(CH3)3))、任選被取代的雜環基(雜環基或雜芳基)、任選被取代的雜環硫基、胍基、NHSO2NH2、羥基低級烷氧基。雜環內的N原子可以被季銨化以形成鹽。作為任選被取代的雜環基的取代基，包括羥基、氨基、羧基、氨基低級烷基、季銨低級烷基。季銨基上的低級烷基可以進一步被取代烷基(取代基羧基、羥基、季銨基)取代。
RC選自下下述(3-1)-(3-4) (3-1)氫； (3-2)任選被烷基、環烷基或亞烷基取代的氨基甲基，其中所述烷基、環烷基和亞烷基可以分別具有取代基，所述取代基為任選被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代的氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、任選被環烷基取代的芳基、羥基、胍基、-O-(P＝O)(OH)2、羧基、-N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3或-(C＝O)-N--N+(RX)3，其中m為1～3，RX為C1-C3烷基，或它們的組合，并且其中所述單烷基氨基或二烷基氨基中的烷基任選進一步被氨基取代； (3-3)為可以具有取代基的炔基，其中所述取代基為任選被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代的氨基，或者芳基； (3-4)鹵素； 其條件是，在(3-2)和(3-3)中，存在的任何芳環可以含有雜原子，且存在的任何碳-碳單鍵可以夾雜雜原子、或者選自-O(P＝O)(ORF)O-(RF是氫、烷氧基羰基或芳氧基羰基)、酰氨基以及亞氨基中的雜原子基團； RC優選為氫或任選被取代的烷基。用于此類任選被取代的烷基的取代基優選為上述-NHR5，或者上述用于R5中的任選被取代的烷基的取代基。
作為優選的RB和RC的組合包括，例如RB為氫、-NHR5(R5是單或二低級烷基氨基低級烷基、三低級烷基銨低級烷基、或氨基糖殘基)、-NR5R5′(R5和R5′一起為羥基低級烷基)、或者-NHCH2CON-N+(Me)3；以及RC是氫、單或二取代氨基低級烷基(取代基的例子低級烷基、單或二低級烷基氨基低級烷基、三低級烷基銨低級烷基、羥基低級烷基、羥基低級烷氧基低級烷基、-CH2CON-N+(Me)3、被1～6個羥基取代的低級烷基、羧基、羥基、氧代基、任選被取代的氨基甲酰基、胍基、磺酸基、磷酸基、被NHSO2NH2和/或氨基取代的低級烷基、任選被取代的雜環低級烷基(取代基氨基低級烷基)、任選被取代的季銨低級烷基(取代基羧基、羥基、季銨基))。具體的組合提供于后述表1-6～1-8中。另外作為優選的方式，可列舉下表47～53、99～108的情況。
RD選自下述(4-1)-(4-6) (4-1)氫； (4-2)可以具有取代基的烷基，其中，所述取代基為烷氧基羰基、氨基、任選被烷基化的芳基、芳基羰基、氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基、或者單或二芳基烷基氨基甲酰基，或者它們的組合，在此，所述取代基中的烷基或芳基可以進一步被下述取代基取代任選被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代的氨基或者羥基； (4-3)可以由任選被烷基化的芳基所取代的烷氧基羰基； (4-4)芳基酰氨基或芳基硫酰氨基； (4-5)任選被烷基化的氨基或脒基；以及 (4-6)亞硝基； 其條件是，在(4-2)～(4-5)中，存在的任何芳環可以含有雜原子，且任何碳-碳單鍵可以夾雜雜原子。
RD優選是氫或任選被取代的烷基。
另外按照文獻(例如Expert Opin.Ther.Patents(2004)14，141-173)所述的方法，可以將N末端部分脫亮氨酸殘基，轉化為-NH2，進一步任選將其酰化(例如，表110)。
本發明的優選化合物分成如下幾類 1)其中RA為式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的化合物、或其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物； 式中，各符號定義與上述相同。
2)其中Ar1和Ar2為任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或者任選被取代的環烷基的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物； 3)其中Ar1和Ar2為任選被取代的苯環，且Y是-NHCO-或-CONH-的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物； 4)其中X1是低級亞烷基的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物； 5)其中X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物； 6)其中X3是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物； 7)其中RA是式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的基團的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物， 其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯環；Ar2是任選被取代的苯環、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基； 8)其中RA由式-X1-Ar1-X2-Q-Ar2或-X1-Ar1-Q-X3-Ar2表示的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物， 其中，X1是低級亞烷基；X2和X3是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；Ar1是任選被取代的苯環；Ar2是任選被取代的苯環，任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基； 9)其中RA是苯環或雜環的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物，所述苯環或雜環任選被選自下述基團中的1個或1個以上取代基取代低級烷基、硝基、芳烷氧基、任選被取代的氨基、羥基、鹵素、氧代基、低級烷氧基、芳氧基、氨基甲酰基、任選被取代的氨基甲酰氧基和雜環基；Ar2的另外一個優選方式為任選被選自下述基團中的1個或1個以上取代基取代的芳基，所述取代基為鹵素；單、二或三鹵代低級烷基；單、二或三鹵代低級烷氧基；單、二或三鹵代低級烷硫基；單或二低級烷基氨基、環烷基甲氧基、芐氧基、低級烷氧基羰基氨基和硝基；以及 10)其中氨基糖部分為L-vancosaminyl、3-去甲基-vancosaminyl、3-表-vancosaminyl、4-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、acosaminyl、actinosaminyl、daunosaminyl、3-表-daunosaminyl、ristosaminyl、N-甲基-D-glucaminyl、N-乙酰基-D-glucosamyl或N-酰基-D-glucosamyl、更優選為L-vancosaminyl的化合物、其可藥用的鹽、或它們的溶劑合物。
可用上述1)～10)各類中的任意2個或2個以上的組合構成化合物。
11)更優選的本發明化合物是 其中RA是式 -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2 表示的基團， 其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵；X3是單鍵；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯環；Ar2是任選被取代的苯環、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基，優選為任選被取代的苯環。作為Ar1上的取代基包括任選被取代的氨基和/或Ar2上的取代基優選為選自如下的一種或多種鹵素；單、二或三鹵代低級烷基；單、二或三鹵代低級烷氧基；單、二或三鹵代低級烷硫基；單或二低級烷基氨基；環烷基甲氧基；芐氧基；低級烷氧基羰基氨基和硝基；RB是-NR5R5′；RC是氫以外的基團(優選任選被取代的烷基)；和/或RD是氫以外的基團(例如，任選被取代的烷基)。
優選的RB和RC的化學修飾如上所述。
進一步，本發明的其它優選方式的化合物如下 12)Ar1是任選被取代的雜芳基； 13)X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的雜芳基；Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基； 14)RB是-OH；RC是氫；RD是氫； 15)RB是-NR5R5′(其中，R5和R5′各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、或氨基糖殘基)；RC是氫；RD是氫； 16)RB是-NR5R5′(其中R5是氫；R5′是被親水性取代基取代的烷基或氨基糖殘基)；RC是氫；RD是氫； 17)RB是-OH；RC是任選被取代的烷基(其中烷基部分可含有雜原子基團)；RD是氫； 18)RB是-OH；RC是被親水性取代基取代的烷基(其中烷基部分可以含有雜原子基團)；RD是氫； 19)X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯基或任選被取代的雜芳基；Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基；以及RB、RC和RD滿足下述條件1)-3)中至少一個的化合物 1)RB是-NR5R5′，其中，R5和R5′各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、或氨基糖殘基； 2)RC是任選被取代的烷基，其中烷基部分可以含有雜原子基團； 3)RD是低級烷基； (20)X1是低級亞烷基，優選為C1-C3亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團(例如，NH)，優選單鍵；X3是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團(例如，NH)，優選單鍵；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環基(優選5～6員環)；以及Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基(優選5～6員環)或任選被取代的環烷基(優選3～7員環)。這樣的實施方案之一包括RB、RC和RD進一步滿足下述條件1)-4)中至少一個的化合物 1)RB是-OH、-NR5R5′(其中，R5和R5′各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(各R獨立地為氫和任選被取代的烷基)或者氨基糖殘基)或者-OR6(R6是任選被取代的烷基，其中烷基部分可以含有雜原子基團(例如，優選1～2個NH、O等))； 2)RC是任選被取代的烷基(其中烷基部分可以含有雜原子基團)； 3)RD是低級烷基； 4)在N-末端已經脫去亮氨酸殘基的情況。
更具體的本發明化合物如下所示 [表1-1]

[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表2-1]

[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
[表2-13]
[表2-14]
[表2-15]
[表2-16]
在上述表中，Me甲基，Et乙基，Pr正丙基，iPr異丙基，iBu異丁基，tBu叔丁基，鍵單鍵 表1對于兩種RA對RB、RC和RD進行了展開，表2對于兩種RB、RC和RD對RA進行了展開。作為本發明的化合物，包括表1和表2所述基團的任意組合。
本發明包括上述化合物、其可藥用的鹽以及它們的溶劑合物。本發明的化合物理論上的所有可能互變異構體、幾何異構體等也在本發明的范圍內。
術語“可藥用的”等是指在預防上或治療上不是有害的。
作為本發明化合物的可藥用的鹽包括，對于堿性鹽，例如有鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、甲基葡胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等的脂肪族胺鹽；例如N，N-二芐基乙二胺、芐胺(benethamine)鹽等的芳烷基胺鹽；例如吡啶鹽、甲基吡啶鹽、異喹啉等的雜環芳香族胺鹽；例如四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、芐基三甲基銨鹽、芐基三乙基銨鹽、芐基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等的季銨鹽；例如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等的堿性氨基酸鹽等。作為酸性鹽，包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等的無機酸鹽；例如乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等的有機酸鹽；以及例如甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽；例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等的酸性氨基酸鹽等。
另外，本發明的各種溶劑合物也在本發明的范圍內，例如可列舉一溶劑合物、二溶劑合物、一水合物、二水合物等。
(2)一般步驟 以下為代表性的制備本發明的化合物步驟。所述化合物的制備并不不限于這些步驟，也可通過其它步驟制備本發明化合物。
本發明的化合物是用萬古霉素或其公知的衍生物作為原料，將氨基糖的氨基部分(RA)、或C末端(RB)、間苯二酚部分(RC)、或者N末端的甲基氨基部分(RD)進行化學修飾合成的。所述化學修飾可按照例如日本特開平7-258289號、WO00/39156、日本特開平2001-163898號等所述的方法進行。具體地，其可以按照以下方式進行。
1)RA部分的修飾 一般，是用萬古霉素作為原料，使其任選在堿存在下，與對應于式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的RA部分的不同醛反應，形成中間體希夫堿，接著將其還原，進行N-烷基化，形成目標仲胺。
具體地，希夫堿的形成如下進行任選在例如氮或氬等惰性氣體氣氛中，在例如二甲基甲酰胺或甲醇等極性溶劑或它們的混合溶劑中，任選在堿存在下，在約25℃～約100℃的溫度下實施。該反應通常在室溫～100℃、優選約60℃～80℃的溫度進行約30分鐘～2小時。作為反應使用的堿，可列舉烷基胺(例如二異丙基乙基胺等)。
接著，優選不純化中間體希夫堿，用氫化金屬絡合物還原或者催化還原即可。作為氫化金屬絡合物，可使用硼氫化鈉或者氰基硼氫化鈉等硼氫化金屬。催化還原可在例如克勒勃屈利(Crabtree)催化劑、威爾金森催化劑、鈀碳、鉑碳或銠碳等均相或非均相催化劑存在下用氫進行。還原反應在約25℃～約100℃的溫度下進行約1～24小時。優選用過量的氰基硼氫化鈉(例如3～5當量)在上述溶劑中在約60℃～約80℃實施。
2)RB部分的修飾 典型的，是用萬古霉素作為原料，通過常規方法將C末端的羧酸部分酰胺化，轉化為RB＝-NR5R5′的各種酰胺衍生物。
3)RC部分的修飾 典型地，是用萬古霉素作為原料，通過常規方法將間苯二酚部分烷基化即可。
4)RD部分的修飾 典型地，是用萬古霉素作為原料，通過常規方法將N末端的甲基氨基部分例如N-烷基化即可。
(3)醫藥組合物 本發明還包括含有本發明的新型糖肽衍生物的醫藥組合物。因此，優選可藥用的鹽的形態的糖肽化合物可配制來優選用于細菌感染的治療處置和預防處置的經口或腸道外給藥。
經口給藥時，本發明的化合物能夠以下述通常的制劑中的任一種劑型使用，例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固體制劑；水劑；油性懸濁劑；或糖漿劑或酏劑等液體制劑。腸道外給藥時，本發明的化合物可作為水性或油性懸濁注射劑、滴鼻劑使用。在制備這樣的制劑時，可任意使用慣用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸濁劑、保存劑、穩定劑等。作為抗菌藥，優選口服制劑、靜脈注射劑等。
本發明的制劑可通過將治療上有效量的本發明化合物與可藥用的擔體或稀釋劑組合(例如混合)而制備。本發明的化合物的制劑可用公知的容易獲得的成分通過已知的方法制備。
制備本發明化合物的醫藥組合物時，可將活性成分與擔體混合或者用擔體稀釋，或者加入制成膠囊、藥囊(sacheier)、紙或者其它容器的形態的擔體中。擔體作為稀釋劑使用時，擔體為作為介質發揮作用的固體、半固體或液體材料。因此，可將本發明的制劑制成片劑、丸劑、粉末劑、口含劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(液體介質中的固體)以及軟膏的形式。這樣的制劑可含有至多10％的活性化合物。本發明化合物在施用前優選作成制劑。
本領域技術人員公知的任何適當擔體均可用于所述制劑。在這種制劑中擔體為固體、液體、或固體和液體的混合物。例如，為了靜脈注射，將本發明化合物溶解在4％右旋糖/0.5％檸檬酸鈉水溶液中。固形制劑包括粉末、片劑和膠囊。固形擔體為可由香料、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑、膠囊劑的材料的1種或1種以上物質構成。用于口服的片劑含有例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣等適當的賦形劑，連同例如玉米淀粉、海藻酸等崩解劑；和/或例如明膠、阿拉伯膠等粘合劑；和例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等潤滑劑。
在粉末劑中，擔體為與粉碎得很細的活性成分混合的粉碎得很細的固體。在片劑中，活性成分以適當的比例與具有必要的粘合性的擔體混合，并被固化為所需的大小和形狀。粉末劑和片劑含有約1～約99重量％本發明的新化合物的活性成分。適當的固體擔體的實例包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂。
液體制劑包括懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。活性成分可溶解或分散在例如滅菌水、滅菌有機溶劑、或者兩者的混合物等藥用擔體中。活性成分常常可溶解在適當的有機溶劑中，例如丙二醇水溶液中。通過將粉碎的活性成分散布在水性淀粉、羧甲基纖維素鈉溶液、或適當的油中可制備其它組合物。
本發明化合物的給藥量因給藥方法、患者年齡、體重、狀態和疾病的種類而有所不同，通常口服時，成人每天為約0.1～7000mg，優選為0.5～2000mg。所述日計量可分成多次給藥。另外，腸道外給藥時，成人每天約0.1～1000mg，優選為約0.5～500mg。
實施例 以下通過實施例更詳細地說明本發明，但本發明不受這些實施例的任何限制。
以下制備例和實施例所示的所有MS數據均通過平均摩爾重量計算 (C＝12.0107，H＝1.0079，O＝15.9994，N＝14.0067，Cl＝35.4527，P＝30.9738，Na＝22.9898). 制備例1 羧酸衍生物3的制備 [式30]
羧酸衍生物3如下制備。
在4-甲基-3-羥基-2-硝基苯甲酸1(Aldrich)3.943g(20.0mmol)的干燥DMF40ml溶液中加入芐基溴4.98ml(42mmol)和細粉末碳酸鉀5.8g(42mmol)。將該混合物在氬氣氛中在65℃攪拌40小時。將得到的溶液注入水和乙酸乙酯中，由此使反應停止。將生成物用乙酸乙酯萃取(3×40ml)。收集乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，減壓餾去溶液，得到粘性黃色油狀物質2。Rf＝0.87(乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)。
1H NMR(CDCl3)7.76(d，J＝8.00，1H)，7.42(m，11H)，5.33(s，2H)，4.96(s，2H)，2.40(s，3H). 將粗制酯2用氫氧化鉀5.6g(100mmol)、THF 20mL、水20mL和甲醇30mL水解。攪拌反應物，直至用TLC分析起始物質完全消失(約16小時)。將反應物調至酸性，用氯仿萃取(3×30mL)。收集氯仿層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，減壓餾去溶劑，得到淡黃色粉末。將其用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到白色結晶4.984g(86％)。Rf＝0.60(乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)。 1H NMR(CDCl3)7.82(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.43(m，6H)，4.98(s,2H)，2.43(s,3H). 實施例1 式31

由羧酸衍生物3制備醛衍生物5，使其與萬古霉素反應得到目標化合物。
式32

化合物4 將酸3(0.574g，2mmol)、草酰氯0.226mL(2.6mmol，1.3當量)、20mL二氯甲烷和2滴DMF的混合物加熱回流40分鐘。蒸餾二氯甲烷和過量的草酰氯，得到粘性黃色油狀物質。將得到的殘渣溶解在THF中，迅速轉移至含有4-氨基芐基醇(Wako)0.246g(2mmol)、三乙基胺0.348mL(2.5mmol)和THF10ml的已經在冰浴中冷卻至0℃的圓底燒瓶(100ml)中。添加酰氯后，將溶液在0℃攪拌30分鐘。通過將該溶液注入含有乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液的燒瓶中使反應停止。將生成物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。收集乙酸乙酯萃取物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，減壓餾去溶劑，得到淡黃色固體形態的生成物。將其用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到白色結晶0.588g(75％)。1H NMR(CDCl3)7.74(s，1H，)，7.55(d，2H，J＝7.60Hz)，7.34(d，2H，J＝7.60Hz)，7.36-7.45(m，7H)，5.02(s，2H)，4.67(s，2H)，2.40(s，3H). 化合物5 將化合物4(0.588g)、二氧化錳(MnO2)3g和二氯甲烷20ml的混合物在室溫攪拌3小時，直至通過TLC分析確認起始物質完全被消耗。減壓餾去溶劑，得到淡黃色固體0.46g(77％)。 1H NMR(CDCl3)9.95(s，1H，)，7.89(d，2H，J＝8.32Hz)，7.76(d，2H，J＝8.32Hz)，7.39-7.45(m，7H)，5.03(s，2H)，2.43(s，3H). 化合物6 將0.114mL(2當量)二異丙基乙基胺(DIEA)加入萬古霉素0.495g(0.333mmol，1當量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)和醛5(0.13g，0.333mmol，1當量)的溶液中。將溶液在70℃加熱2小時后，冷卻至室溫。加入氰基硼氫化鈉0.0836g(1.332mmol，4當量)后，將反應混合物在70℃再攪拌24小時，冷卻過夜至常溫。接著注入乙醚400ml中。離心分離白色沉淀物。將沉淀物通過反相柱色譜純化，得到白色固體形態的化合物6(0.376g，62％)。Rf＝0.45(CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶1∶0.01)，MS(MALDI-TOF，CHCA)，對于C88H93Cl2N11NaO28[M+Na]+計算值1846.63，實測值1846.15. 實施例2 [式33]
與實施例1同樣制備化合物10。
[式34]
化合物8 將酸3(0.574g，2mmol)、草酰氯0.226mL(2.6mmol，1.3當量)、二氯甲烷20mL和DMF 2滴的混合物加熱回流40分鐘。蒸餾二氯甲烷和過量的草酰氯，得到粘性黃色油狀物。將得到的殘渣溶解在THF中，迅速轉移至含有3-氨基芐基醇(Wako)0.246g(2mmol)、三乙基胺0.348mL(2.5mmol)和THF10ml的已經在冰浴中冷卻至0℃的圓底燒瓶(100ml)中。添加酰氯后，將溶液在0℃攪拌30分鐘。通過將該溶液注入含有乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液的燒瓶中使反應停止。將生成物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。收集乙酸乙酯萃取物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，減壓餾去溶劑，得到淡黃色固體形態的生成物。將其用柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到化合物8(0.678g，86％)。Rf＝0.62(EtoAc)。
1H NMR(CDCl3)7.78(s，1H，)，7.63(s，1H)，7.36-7.45(m，9H)，7.19(d，1H，J＝7.60Hz)，5.03(s，2H)，4.72(s，2H)，2.42(s，3H). 化合物9 將化合物8(0.678g)、二氧化錳(MnO2)3.07g和二氯甲烷20ml的混合物在室溫攪拌2小時，直至通過TLC分析確認起始物質完全被消耗。減壓餾去溶劑，得到粗產物(0.554g)，用柱色譜(乙酸乙酯)純化，得到化合物9(0.491g，73％)。
1H NMR(CDCl3)10.01(s，1H，)，7.92(d，1H，J＝7.60Hz)，7.85(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.00Hz)，7.54(t，1H，J＝8.00Hz)，7.37-7.45(m，7H)，5.03(s，2H)，2.42(s，3H). 化合物10 將0.114mL(2當量)二異丙基乙基胺(DIEA)加入萬古霉素0.495g(0.333mmol，1當量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)以及醛9(0.13g，0.333mmol，1當量)的溶液中。將溶液在70℃加熱2小時后，然后使其冷卻至室溫。加入氰基硼氫化鈉0.0836g(1.332mmol，4當量)后，將反應混合物在70℃再攪拌24小時，冷卻至常溫過夜。接著注入乙醚400ml中。離心分離白色沉淀物。將沉淀物通過反相柱色譜純化，得到白色固體形態的化合物10(0.565g，93％)。Rf＝0.51(CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶1∶0.01)，MS(MALDI-TOF，CHCA)，對C88H93Cl2N11NaO28[M+Na]+計算值1846.63，實測值1846.37。
實施例3 [式35]
化合物11 將實施例2制備的化合物10(51.8mg，0.028mmol)的甲醇3ml溶液在10％鈀碳催化劑50mg存在的條件下催化還原(約3小時)，得到相對應的氨基苯酚化合物11。MS(MALDI-TOF，CHCA)對C81H89Cl2N11NaO26[M+Na]+計算值1726.53，實測值1726.67。
實施例4 [式36]
與實施例1同樣制備化合物16。
[式37]
化合物13 將制備例1制備的酸3(2.87g，10.0mmol)、草酰氯1.13ml(1.3當量)、二氯甲烷80ml和DMF2滴的混合物加熱回流40分鐘。蒸餾二氯甲烷和過量的草酰氯，得到粘性黃色油狀物質。將得到的殘渣溶解在THF中，迅速轉移至含有3-氨基-1-丙醇0.92ml(12mmol，1.2當量)、三乙基胺0.348mL(25mmol，2.5當量)和THF 80ml的已經在冰浴中冷卻至0℃的圓底燒瓶(250ml)中。添加酰氯后，將溶液在0℃攪拌30分鐘。通過將該溶液注入含有乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液的燒瓶中使反應停止。將生成物用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。收集乙酸乙酯萃取物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，減壓餾去溶劑，得到粘性淡黃色油狀物形態的生成物。將該粗產物進一步純化，用于下步反應。Rf＝0.65(乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)。
1H NMR 7.28-7.42(m，7H，)，4.98(s，2H)，3.73(t，2H，J＝5.60Hz)，3.55(q，2H，J＝5.60Hz)，2.36(s，3H)，1.77(m，2H). 化合物14 向攪拌的亞硫酰氯(2.04ml，28mmol)的DMF10ml溶液中在氬氣氛中在0℃用注射器加入碘化鉀(24.5g，DMF70ml中0.15mol)和醇13(DMF30ml中10mmol)。將反應混合物在50℃攪拌3小時后，用水淬火，用醚萃取(3×100mL)。將收集的醚萃取物用硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌。將有機溶液用無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓餾去溶劑，得到淡黃色固體形態的產物。將其用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到淡黃色結晶2.41g(53.1％，2步)。
1HNMR 7.36-7.43(m，6H，)，7.28(d，1H，J＝8.40Hz)，4.99(s，2H)，3.51(q，2H，J＝6.40Hz)，3.24(t，2H，J＝6.40Hz)，2.38(s，3H)，2.12(m，2H). 化合物15 向4-羥基苯甲醛0.336g(2.75mmol)的丙酮10ml溶液中加入無水碳酸鉀0.345g(2.5mmol)和化合物14(1.135g，2.5mmol)。將反應物加熱回流20小時。將混合物冷卻至室溫后，注入水200ml中。過濾，得到白色固體形態的產物，通過柱色譜(5％甲醇/氯仿)純化，得到化合物15(0.504g，45％)。
Rf＝0.50(CHCl3∶MeOH＝95∶5)，1H NMR(CD(Cl3)9.89(s，1H，)，7.84(d，2H，J＝8.40Hz)，7.27-7.41(m，7H)，7.27(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8.40Hz)，4.99(s，2H)，4.17(t，2H，J＝6.00Hz)，3.64(t，2H，J＝6.00Hz)，2.38(s，3H)，2.15(m，3H). 化合物16 將0.114mL(2當量)二異丙基乙基胺(DIEA)加入萬古霉素0.495g(0.333mmol，1當量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)醛15(0.149g，0.333mmol，1當量)的溶液中。將溶液在70℃加熱2小時后，冷卻至室溫。加入氰基硼氫化鈉0.0836g(1.332mmol，4當量)后，將反應混合物在70℃再攪拌24小時，冷卻至常溫過夜。接著注入乙醚400ml中。離心分離白色沉淀物。將沉淀物通過反相柱色譜純化，得到白色固體形態的化合物16(0.396g，63％)。Rf＝0.34(乙腈∶水∶TFA＝1∶1∶0.01)。MS(MALDI，CHCA)對C91H99Cl2N11NaO29[M+Na]+計算值1904.71，實測值1905.04。
化合物5 [式38]
化合物24 將實施例2制備的化合物10(364.2mg，0.2mmol)溶解在干燥二甲基亞砜(DMSO)4ml中。向其中加入干燥二甲基甲酰胺(DMF)4ml和3-(二甲基氨基)丙基胺(Nacalai)50.4μL(0.4mmol，2當量)。將混合物冷卻至0℃，加入HBTU(TCI)113.6mg(0.3mmol，1.5當量)和HOBT(Wako)40.5mg(0.3mmol，1.5當量)的DMF0.5ml溶液中，接著加入二異丙基乙基胺(DIEA)171μL(1mmol，5.0當量)。接著將反應物升至室溫，攪拌過夜(約12小時)。將反應混合物注入二氯甲烷200ml中。過濾得到的沉淀物，用二氯甲烷洗滌，減壓干燥。將沉淀物通過反相HPLC(Develos1l ODS-HG-5，Ф20mm×250mm，CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶2∶0.1％，流速2mL/min，UV215nm，tR＝18.63分鐘)純化，得到淡色固體形態的化合物24(45.5mg，45％)。MS(MALDI-TOF，CHCA)對C93H105Cl2N13NaO27[M+Na]+計算值1930.80，實測值1931.59。
實施例6 [式39]
化合物26 將(氨基甲基)膦酸(Aldrich)(155.4mg，1.4mmol)和二異丙基乙基胺(DIEA)0.24mL(1.4mmol)在水1.5mL中混合，攪拌至均勻。然后加入乙腈5ml和甲酰胺(37％水溶液，16.5μL，0.22mmol)，接著加入化合物10(364.2mg，0.2mmol)和二異丙基乙胺(DIEA)0.24mL(1.4mmol)。將混合物在室溫攪拌20小時后，將溶液用20％TFA水溶液中和。減壓除去乙腈，將得到的懸浮液冷凍干燥。將回收的固體用反相HPLC(Develosil ODS-HG-5，Ф20mm×250mm，CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶1∶0.1％，流速3mL/min，UV215nm，tR＝13.58分鐘)純化，得到化合物26(66.1mg，17％)。MS(MALDI-TOF， CHCA)對C90H99Cl2N12NaO31P[M+Na]+計算值1969.68，實測值1967.77。
實施例7 化合物27 [式40]
將0.114mL(2當量)二異丙基乙基胺(DIEA)加入chloroorienticinB(0.495g，0.333mmol，1當量)和醛19(0.0857g，0.333mmol，1當量)的二甲基甲酰胺(DMF)/甲醇(MeOH)1∶1(20ml)溶液中。將溶液在70℃加熱3小時后，冷卻至室溫。加入氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)0.084g(1.332mmol，4當量)后，將反應混合物在70℃再攪拌24小時，使其冷卻至常溫過夜。接著注入乙醚(Et2O)300ml中。離心分離白色沉淀物。將沉淀物通過HPLC(Develosil ODS-HG-5，Ф20mm×250mm，乙腈∶水∶三氟醋酸(TFA)＝1∶2∶0.1％，流速3mL/分鐘，UV215nm)純化，得到化合物27(110.2mg，36％)，為淡黃色固體。
MS(MALDI-TOF，CHCA)對C80H86Cl2N10NaO27[M+Na]+計算值1713.49，實測值1713.94。
實施例8 化合物29 [式41]
將DIEA0.114mL(2當量)加入chloroorienticin B(0.495g，0.333mmol，1當量)和醛15(0.149g，0.333mmol，1當量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)溶液中。將溶液在70℃加熱2小時后，冷卻至室溫。加入NaBH3CN 0.0836g(1.332mmol，4當量)后，將反應混合物在70℃再攪拌24小時，冷卻至常溫。接著注入400mL Et2O中。將白色沉淀物離心分離。將沉淀物通過反相柱色譜純化，得到化合物29(0.135g，22％)，為白色固體。
MS(MALDI，CHCA)對C91H99Cl2N11NaO29[M+Na]+計算值1904.71，實測值1904.95。
實施例9 化合物31 [式42]
將DIEA0.114mL(2當量)加入chloroorienticin B 0.495g(0.333mmol，1當量)和醛9(0.13g，0.333mmol，1當量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)溶液中。將溶液在70℃加熱2小時后，冷卻至室溫。加入NaBH3CN 0.0836g(1.332mmol，4當量)后，將反應混合物在70℃再攪拌24小時，冷卻至室溫。接著注入400mL Et2O中。離心分離白色沉淀物。將沉淀物通過反相柱色譜純化，得到化合物31(0.205g，34％)，為白色固體。MS(MALDI-TOF，CHCA)對C88H93Cl2N11NaO28[M+Na]+計算值1846.63，實測值1846.64。
實施例10 由羧酸32按照下述步驟制備化合物37。
[式43]
化合物33 將5-硝基-3-三氟甲基苯甲酸32(34.2g，145.5mmol)加入懸浮在二氯甲烷(500ml)中的草酰氯(16.5mL，189mmol)中。向得到的懸浮液中加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，在45℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液，溶解在THF(300ml)中。將該溶液在氮氣流中在冰冷卻下滴加至3-氨基苯基醇(18.5g，150mmol)和三乙基胺(20.3mL，182mmol)中。
將混合溶液在室溫攪拌2小時后，濾取析出的不溶物，減壓濃縮濾液。向得到的殘渣中加入水和二異丙基醚，隨后濾取析出的結晶，得到淡黃色粉末形態的化合物33。收量49.9g(100％) 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)，9.06(1H，s)，8.76(1H，s)，8.69(1H，s)，7.75(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，5.27(1H，t，J＝5.8Hz)，4.54(2H，d，J＝6.1Hz). 化合物34 將15M氯化銨水溶液(30ml)加入化合物33(49.9g，145.5mmol)的乙醇(600mL)懸浮液中，并在90℃攪拌，使其溶解。用1小時向反應液中加入鐵(73g，1310mmol)，在90℃攪拌20小時。用硅藻土過濾反應液，減壓濃縮溶液。向得到的殘渣中加入水，濾取析出的結晶，用二異丙基醚洗滌后，得到淡黃色粉末形態的化合物34。收量39.9g(88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.26(1H，s)，7.75(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝5.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.06(2H，d，J＝9.1Hz)，5.84(2H，s)，5.22(1H，t，J＝5.6Hz)，4.52(2H，d，J＝5.6Hz). 化合物35 在冰冷卻下一邊攪拌化合物34(39.9g，128.6mmol)的乙腈溶液(280mL)，一邊向其中加入37％福爾馬林(46.2mL，643mmol)，并隨后加入氰基硼氫化鈉(40.3g，643mmol)。在冰冷卻下向得到的混合液中滴加乙酸(40mL)，在冰冷卻下將混合溶液攪拌30分鐘。加入37％福爾馬林(28mL，386mmol)，在冰冷卻下攪拌60分鐘，減壓濃縮得到的溶液。向殘渣中加入2N氫氧化鈉水溶液，將pH調節至8～9，以引起沉淀。濾取該沉淀，用水和二異丙基醚洗滌，得到淡黃色粉末形態的化合物35。收量42.7g(98％) 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(1H，s)，7.73(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝12.6Hz)，7.31(1H，t，J＝7.7Hz)，7.08-7.06(2H，m)，5.24(1H，br s)，4.53(2H，d，J＝11.4Hz)，3.05(6H，s). 化合物36 在-78℃向二甲基亞砜(26mL，267mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加草酰氯(16.5mL，189mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)。在-78℃將混合液攪拌15分鐘后，在-78℃滴加化合物35(37.6g，111.2mmol)的二氯甲烷(300mL)和二甲基亞砜(30mL)混合溶液，在-30℃攪拌1小時。向反應液中滴加三乙基胺(47mL，334mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，在-20℃攪拌30分鐘。減壓濃縮得到的溶液，向殘渣中加入水，濾取析出的結晶，用二異丙基醚洗滌，得到淡黃色粉末形態的化合物36。收量36g(96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.60(1H，s)，10.03(1H，s)，8.36(1H，s)，8.10(1H，d，J＝10.6Hz)，7.70(1H，t，J＝6.2Hz)，7.62(1H，t，J＝9.1Hz)，7.53(2H，d，J＝13.6Hz)，7.10(1H，s)，3.06(6H，s). 化合物37 向萬古霉素鹽酸鹽(44.6g，30mmol)和化合物36(10.6g，31.5mmol)的甲醇(300mL)和二甲基甲酰胺(300mL)的混合溶液中加入二異丙基乙胺(10.5mL，60mmol)，在70℃攪拌2小時。向反應液中加入氰基硼氫化鈉(7.5g，120mmol)，在70℃攪拌12小時。將反應液加入醚(1500mL)中，濾取析出的沉淀，通過反相柱色譜純化，冷凍干燥，得到白色粉末形態的化合物37。
收量17.1g(28％). 元素分析C83H90Cl2F3N11O25·2.5HCl·10H2O 計算值C56.34％，H5.13％.N8.71％，Cl4.01％，F3.22％ 實測值C48.75％，H5.36％.N7.77％，Cl7.68％，F2.73％ MS(ESI)1770[M+3]+，1768[M+1]- 實施例11 以類似于如上所述的方式制備以下化合物。
[表3]

[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]

[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]

[表16]
[表17]
[表18]
[表19]

[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]

[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]

[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]

[表45]
[表46]
[表47]

[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]

[表53]
[表54]
實施例12 以類似于如上所述的方式制備以下化合物。
[表55]

[表56]
[表57]
[表58]
[表59]

[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]

[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]

[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]

[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]

[表89]
[表90]

[表91]
[表92]
[表93]

[表94]
[表95]
[表96]

[表97]

[表98]
[表99]

[表100]
[表101]
[表102]
[表103]

[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]

[表109]

[表110]

[表111]
實施例13 以類似于如上所述的方式制備以下化合物。
[表112]
[表113]
實施例14 以類似于如上所述的方式制備以下化合物。
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
參考例 以類似于如上所述的方式制備以下化合物。
[表128]
試驗例1 抗菌活性的體外測定 (試驗方法) 通過本領域技術人員公知的利用陽離子調節Mueller-Hinton液體培養基的微稀釋法，測定本發明若干個化合物的最小抑菌濃度(MIC)。
(結果) 本發明的化合物對包括萬古霉素耐性菌在內的各種細菌具有強的抗菌活性。特別是，如下表所示，本發明化合物對萬古霉素耐性腸炎球菌(VRE VanA)具有比已有藥物顯著更強的活性。
[表129] 表中，VCM表示萬古霉素，TEIC表示太古霉素。
制劑例 以下的制劑例1～8僅是示例，不對發明范圍構成任何限制。術語“活性成分”表示本發明化合物、它們的互變異構體、它們的前藥、它們的可藥用的鹽或它們的溶劑合物。
制劑例1 硬質明膠膠囊用下述成分制備。 劑量 (mg/膠囊) 活性成分 250 淀粉(干燥)200 硬脂酸鎂 10 合計 460mg 制劑例2 片劑使用下述成分制備。
劑量 (mg/片劑) 活性成分250 纖維素(微晶)400 二氧化硅(火成的)10 硬脂酸 5 合計665mg 混合各成分，壓縮，以制成重量為665mg的片劑。
制劑例3 制備含有下面成分的氣溶膠溶液 重量 活性成分 0.25 乙醇 25.75 拋射劑22(氯代二氟甲烷)74.00 合計 100.00 將活性成分與乙醇混合，將該混合物加入拋射劑22的一部分中，冷卻至-30℃，轉移至充填裝置。接著將所需的量供給不銹鋼容器，用剩余的拋射劑稀釋。將閥門單元安裝在容器上。
制劑例4 如下制備各自含有活性成分60mg的片劑。
活性成分60mg 淀粉45mg 微晶纖維素 35mg 聚乙烯吡咯烷酮(作為10％水溶液) 4mg 羧甲基淀粉鈉4.5mg 硬脂酸鎂0.5mg 滑石1mg 合計150mg 將活性成分、淀粉以及纖維素通過No.45目U.S.篩，充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與得到的粉末混合，接著將混合物通過No.14目U.S.篩。將如此得到的顆粒在50℃干燥，通過No.18目U.S.篩。將預先通過了No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入該顆粒中，混合后，用壓片機壓縮，得到各重150mg的片劑。
制劑例5 如下制備各自含有活性成分80mg的膠囊劑 活性成分 80mg 淀粉 59mg 微晶纖維素 59mg 硬脂酸鎂 2mg 合計 200mg 將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過No.45目U.S.篩，以200mg的量充填至硬質明膠膠囊中。
制劑例6 如下制備各自含有活性成分225mg的栓劑。
活性成分 225mg 飽和脂肪酸甘油酯 2000mg 合計 2225mg 將活性成分通過No.60.U.S.篩，并懸浮于預先加熱至必要的最小限度以使其熔解的飽和脂肪酸甘油酯中。接著將該混合物加入標稱2g容量的栓劑模具中，并使其冷卻。
制劑例7 如下制備每5ml劑量含有活性成分50mg的懸浮劑 活性成分 50mg 羧甲基纖維素鈉50mg 糖漿 1.25ml 苯甲酸溶液0.10ml 香料 適量 色素 適量 加入純凈水至總量 5ml 將活性成分通過No.45.U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，以制成滑的糊料。將苯甲酸溶液、香料和色素用一部分水稀釋，并在攪拌下加入。接著加入足夠量的水，使其達到必要的體積。
制劑例8 可如下制備靜脈用制劑 活性成分100mg 等滲鹽水1000ml 將上述成分的溶液通常每分鐘1ml的速度對患者進行靜脈給藥。
產業實用性 本發明的糖肽衍生物、其可藥用的鹽和它們的溶劑合物在醫療處置上是有用的，并且顯示了包括抗菌活性在內的生物活性。因此，本發明提供處置感染性疾病，特別是動物的由葛蘭氏陽性微生物引起的疾病的方法，本發明的化合物尤其在處置甲氧青霉素耐性金黃色葡萄球菌引起的感染方面有用。另外，本發明的化合物在處置包括萬古霉素耐性腸球菌(VRE)在內的腸球菌的感染方面有用。這種疾病的例子由重度葡萄球菌感染，例如葡萄球菌心內膜炎和葡萄球菌敗血癥。
權利要求
1.下式表示的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物
(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)-RA
式中，
(糖肽抗生素衍生物苷元部分)為從已知的糖肽抗生素衍生物除去糖部分得到的部分；
(Sac-NH)為氨基糖或含有氨基糖的糖鏈；
RA為式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
式中，X1、X2和X3分別獨立地為
1)單鍵
2)選自-N＝、＝N-、-NR1-且其中R1為氫或者低級烷基、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的含雜原子基團或它們的連接基團，或者
3)任選夾雜有1個或1個以上相同或不同的雜原子、且任選被取代的亞烷基或亞烯基；
Y為-NR2CO-、-CONR2-且其中R2為氫或低級烷基，或下式表示的基團；
[式1]
或
式中，R3為亞烷基；以及
Ar1和Ar2分別獨立地為任選被取代且可以具有不飽和鍵的碳環或雜環，
其條件是(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)部分不為下式的基團
[式2]
式中，R為糖殘基。
2.權利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，(Sac-NH)部分是L-vancosaminyl、3-去甲基-vancosaminyl、3-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、acosaminyl、actinosaminyl、daunosaminyl、3-表-daunosaminyl、ristosaminyl、N-甲基-D-glucaminyl、N-乙酰基-D-glucosamyl或N-酰基-D-glucosamyl。
3.權利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，(Sac-NH)部分是L-vancosaminyl。
4.權利要求1～3中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，不包括RA為4-(單氟苯甲酰氨基)芐基的情況。
5.權利要求1～3中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，不包括Ar1為亞苯基；Y為-NR2CO-；且Ar2為單氟苯基的情況。
6.權利要求1～3中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，不包括Ar2為單氟苯基的情況。
7.權利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示
[式3]
式中，
RA為式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
式中，X1、X2和X3分別獨立地為
1)單鍵
2)選自-N＝、＝N-、-NR1-且其中R1為氫或者低級烷基、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的雜原子基團或它們的連接基團，或者
3)任選夾雜有1個或1個以上相同或不同的雜原子基團、且任選被取代的亞烷基或亞烯基；
Y為-NR2CO-、-CONR2-且其中R2為氫或低級烷基，或下式表示的基團
[式4]
或
式中，R3為亞烷基；以及
Ar1和Ar2分別獨立地為任選被取代且可以具有不飽和鍵的碳環或雜環；
RB為-OH、-NR5R5′且其中R5和R5′分別獨立地為氫、任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-OR或者氨基糖殘基，其中各R分別獨立地為氫或任選被取代的烷基，或者-OR6，其中R6為任選被取代的烷基，該烷基部分可包括雜原子基團；
RC為氫或任選被取代的烷基，該烷基部分可包括雜原子基團；和
R為任選被取代的烷基。
8.權利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中所述化合物由下式表示
[式5]
式中，
RA為式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
式中，X1、X2和X3分別獨立地為
1)單鍵
2)選自-N＝、＝N-、-NR1-且其中R1為氫或者低級烷基、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的含雜原子基團或它們的連接基團，或者
3)任選夾雜有1個或1個以上相同或不同的雜原子基團、且任選被取代的亞烷基或亞烯基；
Y為-NR2CO-、-CONR2-且其中R2為氫或低級烷基，或下式表示的基團
[式6]
或
式中，R3為亞烷基；以及
Ar1和Ar2分別獨立地為任選被取代且可以具有不飽和鍵的碳環或雜環；
RB為-OH、-NR5R5′且其中R5和R5′分別獨立地為氫、任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-OR或者氨基糖殘基，其中各R分別獨立地為氫或任選被取代的烷基，或者-OR6，其中R6為任選被取代的烷基，該烷基部分可以包括雜原子基團；
RC為氫或任選被取代的烷基，該烷基部分可包括雜原子基團，優選-NH-；和
RD為氫或低級烷基。
9.權利要求8所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中所述化合物為下式表示的化合物
[式7]
式中，RA、RB、RC和RD與權利要求8中的定義相同。
10.權利要求7～9中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，不包括RA為4-(單氟苯甲酰氨基)芐基的情況。
11.權利要求7～9中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，不包括Ar1為亞苯基；Y為-NR2CO-；且Ar2為單氟苯基的情況。
12.權利要求7～9中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，不包括Ar2為單氟苯基的情況。
13.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，Y為-NR2CO-或-CO NR2-，并且R2為氫或低級烷基。
14.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，Ar1和Ar2為任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、或者任選被取代的環烷基。
15.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，Ar1和Ar2為任選被取代的芳基，并且Y為-NHCO-或者-CONH-。
16.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X1為低級亞烷基。
17.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X2為單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團。
18.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X3為單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團。
19.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯基；以及Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基。
20.權利要求1～12中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X1是低級亞烷基；X2和X3各自獨立地為單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；Y是下式表示的基團
[式8]
其中R3是亞烷基；
Ar1是任選被取代的苯基；以及Ar2是任選被取代的芳基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基。
21.權利要求1～14、和16～18中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，Ar2是芳基、雜環基或下述稠合環中的任意一個
[式9]
和
所述芳基、雜環或上述稠合環任選被選自下述取代基中的1個或1個1上取代基取代低級烷基、低級烷氧基、環烷基、芳氧基、芳烷氧基、任選被取代的芳氧基低級烷基、任選被取代的芳氧基羰基、低級烷氧基羰基、硝基、羥基、羧基、氰基、氧代基、SO2NH2、SO2Me、SO2-環狀氨基、任選被取代的氨基、任選被取代的氨基甲酰基、任選被取代的氨基甲酰氧基、鹵素、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷硫基、鹵代低級烷基羰基、雜環低級烷基、雜環低級烷氧基、環烷基低級烷氧基、芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基-低級烷基、任選被取代的雜芳基-低級烷氧基、雜環基、雜環低級烷氧基、任選被取代的芳基以及任選被取代的雜芳基。
22.權利要求1～18和20中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，Ar2是任選被選自下述基團中的1個或1個以上取代基取代的芳基鹵素；單、二或三鹵代低級烷基；單、二或三鹵代低級烷氧基；單、二或三鹵代低級烷硫基；單或二低級烷基氨基；環烷基甲氧基；芐氧基；低級烷氧基羰基氨基；硝基。
23.權利要求1～20中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，Ar1是任選被氨基取代的苯基，所述氨基任選被取代。
24.權利要求1～13中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，Ar1是任選被取代的雜芳基。
25.權利要求1～12中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或上述雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環基；以及Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基。
26.權利要求8～25中任一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，RB是-OH；RC是氫；以及RD是氫。
27.權利要求8～25中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，RB是-NR5R5′；R5和R5′各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R或氨基糖殘基；并且R各自獨立地為氫或任選被取代的烷基；RC是氫；RD是氫；
28.權利要求8～25中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，RB是-NR5R5′；R5是氫；R5′是被親水性取代基取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R或氨基糖殘基；R各自獨立地為氫或任選被取代的烷基；RC是氫；RD是氫。
29.權利要求8～25中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，RB是-OH；RC是任選被取代的烷基，該烷基部分可含有雜原子基團；RD是氫。
30.權利要求8～25中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，RB是-OH；RC是任選被親水性取代基取代的烷基，該烷基部分可含有雜原子基團；RD是氫。
31.權利要求7～12中任意一項的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團；X3是單鍵、低級亞烷基或雜原子基團；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯基、任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環基；Ar2是任選被取代的苯基、任選被取代的雜環基或任選被取代的環烷基；且對于所述化合物的RB、RC、RD部分滿足下述條件1)～3)中的至少一個
1)RB是-NR5R5′且其中R5和R5′各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R或氨基糖殘基；并且R各自獨立地為氫或任選被取代的烷基；
2)RC是任選被取代的烷基，其中該烷基部分可以夾雜有雜原子基團；
3)RD是低級烷基。
32.權利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或者它們的溶劑合物，其中所述化合物用下式表示
[式10]
其中，
RA是式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
其中，X1、X2和X3各自獨立地為
1)單鍵；
2)選自-N＝、＝N-、NR1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-中的雜原子或雜原子基團，其中R1是氫或低級烷基；或者
3)任選夾雜有1個或1個以上相同或不同的所述雜原子、且任選被取代的亞烷基或亞烯基；
Y是-NR2CO-、-CONR2-且其中R2是氫或低級烷基，或者下式表示的基團
[式11]
其中R3是亞烷基；和
Ar1和Ar2各自獨立地為任選被取代且可以具有不飽和鍵的碳環或雜環；
RB是-OH或-NR5R5′且其中R5和R5′各自為氫或任選被取代的烷基；
RC是氫或任選被取代的烷基，該烷基部分可含有雜原子基團；
RD是氫或低級烷基。
33.權利要求32的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，X1是低級亞烷基；X2是單鍵或可以含有雜原子基團的低級亞烷基；X3是單鍵；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任選被取代的苯基；Ar2是任選被取代的苯基；RB是OH；RC和RD是氫。
全文摘要
本發明涉及新型的糖肽抗生素衍生物。這些衍生物由下式表示(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)-RA[式中，(糖肽抗生素衍生物苷元部分)為從已知的糖肽抗生素衍生物除去糖部分得到的部分；(Sac-NH)部分為氨基糖或含有氨基糖的糖鏈；RA為例如式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2(式中，X1、X2和X3分別獨立地表示，1)單鍵或2)選自-N＝、＝N-、-NR1-、-O-等的雜原子或含雜原子基團；Y表示-NR2CO-、-CONR2-(在此，R2為氫或低級烷基)等)]。這些衍生物具有對萬古霉素耐性細菌的抗生活性。
文檔編號C07K7/64GK101111513SQ20058004742
公開日2008年1月23日 申請日期2005年11月24日 優先權日2004年11月29日
發明者有本博一, 軍 路, 山野佳則, 安酸達郎, 吉田修, 巖耒努, 吉田裕, 加藤一生, 森元健次, 八十島佳代 申請人:國立大學法人名古屋大學, 鹽野義制藥株式會社