4－苯基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥色胺再攝取的用途的制作方法

專利名稱：4－苯基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥色胺再攝取的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物、組合物、治療多種疾病的方法和化合物在聯合治療中的用途。特別是，本發明涉及其中化合物為新穎的4-苯基取代的四氫異喹啉衍生物的化合物、組合物和方法。
背景技術：
熟知5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素是參予大腦中神經脈沖傳送的重要化學信使。這些信使在預突觸細胞的特定位置上得到釋放和接收，從而在后突觸細胞的特定位置上完成傳送脈沖。然后，它們的作用通過代謝或者通過攝取入預突觸細胞中得到終結。能夠阻斷這些化學信使在大腦中預突觸攝取的藥物可以用于緩解與這些化學信使降低的水平相關的疾病。例如，已經發現，已知的5-羥色胺再攝取抑制劑度洛西汀和氟西汀可以用于治療抑郁、肥胖病和強迫性-強制疾病(Wong等人，美國專利No.5,532,244)。并且，Moldt等人的美國專利No.5,444,070公開了多巴胺再攝取抑制劑在治療抑郁癥、帕金森病、藥物成癮和/或濫用、可卡因和/或安非他明成癮和/或濫用中的用途。Freedman等人的美國專利No.6,136,803還公開了可以用于治療患者抑郁癥中的突觸去甲腎上腺素或者5-羥色胺攝取抑制劑。此外，Norden的美國專利No.5,789,449公開了5-羥色胺再攝取抑制劑在治療包括生氣、排斥敏感和智力或者體力低下的精神病癥狀中的用途。并且，Foster等人的美國專利No.4,902,710還公開了5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑在抑制人類吸煙或者飲酒的欲望中的用途。由此，仍然需要開發阻斷去甲腎上腺素、多巴胺或者5-羥色胺再攝取的新穎化合物。
抑制5-羥色胺或者去甲腎上腺素再攝取的化合物還可以用于聯合治療中。例如，Glatt等人的美國專利No.6,121,261公開了協同使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或者去甲腎上腺素攝取抑制劑與神經激肽-1受體拮抗劑治療患者的注意力缺陷疾病。Hohenwarter的美國專利No.4,843,071還公開了去甲腎上腺素再攝取抑制劑和去甲腎上腺素前體在治療患者肥胖病、藥物濫用或者嗜眠病中的用途。此外，Wong等人的美國專利No.5,532,244公開了5-羥色胺再攝取抑制劑協同5-羥色胺1A受體拮抗劑用于增強5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺在大腦中利用度的用途。
多種神經學和精神疾病的治療的特征在于，認為多種副作用是由于化合物不能選擇性阻斷某些神經化學品而不阻斷其他神經化學品。例如，ADHD是一種影響3-6％學齡兒童的疾病，并且在數個百分比的成人中也得到了確認。除了妨礙學習和工作表現之外，ADHD還是隨后焦慮病、抑郁癥、進行性疾病和藥物濫用加重的重要危險因素。因為當前治療方案都需要精神刺激劑，并且因為大量患者(30％)對興奮藥具有抗性或者不能容忍它們的副作用，因此，需要能夠治療ADHD并且不具有抗性或者副作用問題的新藥或者一類新藥。此外，當前選擇用于治療ADHD的利他林會誘發多種副作用；這些副作用包括食欲不振、失眠和精神緊張感覺、痙攣以及血壓和心率增加，其次會活化交感神經系統。同時，相對于去甲腎上腺素轉運蛋白，利他林還對多巴胺轉運蛋白具有高選擇性(DAT/NET Ki比例為0.1)，這會引起成癮傾向，并且為了獲得最佳效力，需要每天給藥多個劑量。由此，仍然需要開發以具體選擇性比例阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺再攝取的新穎化合物。
美國專利No.3,947,456公開了據說可以用作抗抑郁藥的四氫異喹啉，美國專利No.3,666,763描述了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁藥和抗血壓過低的用途。加拿大專利申請No.2,015,114公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁藥的用途；此外，其中描述的化合物顯然對去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺攝取不具有選擇性。UK專利申請No.2,271,566公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗HIV劑的用途。PCT國際申請No.WO98/40358公開了苯基四氫異喹啉衍生物用于治療葡萄糖代謝途徑疾病的用途。W097/36876公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗癌劑的用途。WO97/23458還描述了作為NMDA受體配體的4-苯基-取代的四氫異喹啉可以用于與神經元缺失相關的疾病。苯基-取代的四氫異喹啉還在Mondeshka等人的Il Farmaco，1994，49，pp475-481中進行了描述。
已知為4-苯基-取代的四氫異喹啉衍生物的Nomofensine抑制多巴胺和其它兒茶酚胺的神經元攝取，并且對于ADHD顯示了臨床效力。然而，長期給藥Nomofensine會導致致命的免疫性溶血性貧血。由此，仍然需要繼續開發治療ADHD但是不具有與Nomifensine或者目前處方精神刺激劑相關的嚴重副作用的新穎化合物。
本發明公開了新穎的阻斷去甲腎上腺素、多巴胺或者5-羥色胺再攝取的芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉衍生物化合物，并且它們在多種疾病治療中可以用作利他林和已知的精神刺激藥的替代物。
本發明發明人已經發現，權利要求的阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺再攝取的化合物具有特定的選擇性比例，例如，相對于多巴胺轉運蛋白(DAT)或者5-羥色胺轉運蛋白(SERT)，對去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)更具有選擇性(相對于DAT和SERT，對于NET具有更低的Ki)。由此，設想這些化合物可以有效治療ADHD，同時具有降低的上癮傾向模式。特別是，相對于SERT蛋白，本發明一些化合物對NET具有驚人地和特別地選擇性，由此，本發明還提供了不具有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類化合物已知的副作用分布的化合物。
發明概述本發明涉及治療選自以下疾病的方法認知損傷、泛化性焦慮癥、急性緊張病、社會恐怖癥、簡單恐怖癥、月經前煩躁癥、社交焦慮癥、成年人抑郁癥、飲食疾病、肥胖病、神經性厭食癥、貪食癥、暴食癥、物質濫用病、化學品依賴癥、尼古丁成癮、可卡因成癮、酒癮、安非他明成癮、萊希-尼亨綜合癥、神經變性疾病、晚期黃體期綜合癥、嗜眠病、精神病狀發怒、排斥敏感、運動障礙、錐體外綜合癥、痙攣病、多動腿綜合癥、遲發性運動障礙、睡眠相關的飲食疾病、夜間進食綜合癥、應激性尿失禁、偏頭痛、神經性疼痛、糖尿病性神經病變、纖維肉瘤綜合癥、慢性疲勞綜合癥、性功能障礙、早泄和雄性陽萎。該方法涉及給藥需要所述治療的患者治療有效量的式(IA-IF)化合物
其中標記*的碳原子為R或者S構型；R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基或者C1-C6鹵代烷基；R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-O(苯基)或者-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各自出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，或者其中R3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；條件是對于式IA化合物，R3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；
條件是對于式IB化合物，R3為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；R4為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-O(苯基)或者-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，和當其中R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；條件是對于式IC化合物，R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；或者R5和R6或者R6和R7可以為-O-C(R12)2-O-；條件是對于式ID化合物，R4為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-NR11R12或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；各個式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物中的R5、R6和R7各自獨立地為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，其中R5、R6和R7各自為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R5和R6或者R6和R7可以為-O-C(R12)2-O-；條件是對于式IE化合物，R5或者R7中至少一個為氟、氯或者甲基；或者在式IE化合物中，R5和R6各自獨立地為-O-C(R12)2-O-，但僅僅當其中R7為氟、氯或者甲基時；
或者在式IE化合物中，R7和R6還可以獨立地為-O-C(R12)2-O-，但僅僅當其中R5為氟、氯或者甲基時；R8為H、鹵素或者OR11，條件是對于式IF化合物，R8為鹵素；R9和R10各自獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者芐基，其中苯基或者芐基任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R9和R10與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉；R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者芐基，其中R11為C1-C4烷基、苯基或者芐基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；R12為H、氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)氨基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、苯基或者芐基，其中苯基或者芐基任選被1～3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R11和R12與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉；條件是僅僅一個R9和R10或者R9和R10與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉；R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者苯基；n為0、1或者2，和；芳基為任選被1～3個鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基取代的苯基，或者其氧化物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或者其前藥。
這些化合物充分描述于PCT公開No.WO 01/32624中，其全文在此引入作為參考。
發明詳述在以上以及在整個說明書中應用的以下術語，除非另有說明，應當理解為具有下列含義術語“烷基”是指在鏈中具有約1～約6個碳原子的可以為直鏈或者支鏈的脂族烴基。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烷基鏈上。例證性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
術語“烯基”是指含有碳-碳雙鍵并且在鏈中具有約2～約6個碳原子的可以為直鏈或者支鏈的脂族烴基。優選烯基在鏈上具有2～約4個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烯基鏈上。例證性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和異丁烯基。
術語“炔基”是指含有碳-碳三鍵并且在鏈中具有約2～約6個碳原子的可以為直鏈或者支鏈的脂族烴基。優選炔基在鏈上具有2～約4個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈炔基鏈上。例證性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
術語“芳基”是指含有6～約14個碳原子的芳香單環或者多環系統，優選含有6～約10個碳原子。代表性的芳基包括苯基和萘基。
術語“雜芳基”是指具有約5～約14個環原子的芳香單環或者多環系統，優選約5～約10個環原子，其中所述環系統中的一個或者多個原子是非碳元素，例如氮、氧或者硫。優選雜芳基含有約5～6個環原子。在雜芳基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環原子存在。任選將雜芳基中的氮原子氧化成相應的N-氧化物。代表性的雜芳基包括吡嗪基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；異唑基；異噻唑基；唑基；噻唑基；吡唑基；呋咱基；吡咯基；吡唑基；三唑基；1，2，4-噻二唑基；吡嗪基；噠嗪基；喹喔啉基；酞嗪基；1(2H)-酞嗪酮基(phthalazinonyl)；咪唑并[1，2-a]吡啶；咪唑并[2，1-b]噻唑基；苯并呋咱基；吲哚基；氮雜吲哚基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；喹啉基；咪唑基；噻吩并吡啶基；喹唑啉基；噻吩并嘧啶基；吡咯并吡啶基；咪唑并吡啶基；異喹啉基；苯并氮雜吲哚基；氮雜苯并咪唑基；1，2，4-三嗪基；苯并噻唑基等等。
術語“烷氧基”是指其中烷基為在此所述烷基的烷基-O-基團。例證性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
術語“本發明化合物”及其等價表達是指包括如先前所述的通式(IA-F)化合物，當上下文中允許時，該表達包括其前藥、藥學上可接受的鹽和溶劑化物(比如，水合物)。類似地，對于中間體，不論它們自身是否被權利要求，當上下文允許時，都意指包括它們的鹽和溶劑化物。為了清楚起見，上下文允許的具體情形有時在文本中進行了說明，但是這些情形純粹是例證性的情形，并不意圖排除其它上下文允許的其它情形。
術語“環烷基”是指約3～約7個碳原子的非芳香單環或者多環系統，優選約5～約7個碳原子。例證性的單環環烷基包括環戊基、環己基、環庚基等等。
術語“環烷基烷基”是指其中環烷基和烷基如本文中所定義的環烷基-烷基基團。例證性的環烷基烷基包括環丙基甲基和環戊基甲基。
術語“鹵”或者“鹵素”是指氟、氯、溴或者碘。
術語“鹵代烷基”是指被1個或者更多個鹵素原子取代的支鏈和直鏈烷基，其中烷基如本文中所述。
術語“鹵代烷氧基”是指被至少一個鹵素原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如本文中所述。
術語“取代的”或者“取代”的原子是指將指定原子上的一個或者多個氫原子替換為指定基團中的選擇基團，條件是不超出指定原子的正常價態。“未被取代”的原子帶有其化合價所表明的所有氫原子。當取代基是酮(即，＝O)時，那么該原子上的兩個氫原子被替換。只有當所述組合形成穩定化合物時，這些取代基和/或變量的組合才是允許的；“穩定化合物”或者“穩定結構”是指具有能夠從反應混合物中分離至有用純度和配制成有效治療劑的充分穩定性的化合物。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的相對無毒、無機和有機酸加成鹽以及堿加成鹽。這些鹽可以在最終分離和純化化合物期間原位得到制備。特別是，酸加成鹽可以通過使游離堿形式的純化合物與適宜的有機或者無機酸反應和分離由此形成的鹽而得到制備。例證性的酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸酯、乙二酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、月桂基磺酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-二-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己磺酸鹽和奎尼酸鹽月桂基磺酸鹽(quinateslaurylsulphonatesalts)等等。(參見，例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66p.1-19(1977)和Remington’s PharmaceuticalSciences，17ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，它們的全文在此引入作為參考。)堿加成鹽還可以通過使游離酸形式的純化合物與適宜的有機或者無機堿反應和分離由此形成的鹽而得到制備。堿加成鹽包括藥學上可接受的金屬和胺鹽。適宜的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂和鋁鹽。優選鈉鹽和鉀鹽。適宜的無機堿加成鹽由金屬堿制備得到，所述金屬堿包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅。適宜的胺加成鹽由具有形成穩定鹽的充分堿性的胺制備得到，并且優選所述胺包括由于其低毒性和醫藥應用可接受性而通常應用于藥物化學中的胺。所述胺比如氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)-甲胺、羥化四甲銨、三乙胺、二芐基胺、ephenamine、脫氫樅胺、N-乙基哌啶、芐胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)和二環己基胺等等。
在此使用的術語“藥學上可接受的前藥”是指可以根據本發明應用的化合物的前藥，它們包括根據醫藥判斷、適用于與人類和低級動物組織接觸并且不具有過度毒性、刺激和過敏反應等等、具有相應的合理益處/危險比例并且有效用于它們預期用途以及，適當時，它們是本發明化合物的兩性離子形式的前藥。術語“前藥”是指在體內迅速轉化得到上式母體化合物的化合物，例如通過在血液中水解得到。可以通過新陳代謝裂解迅速得到轉化的官能團體內形成對本發明化合物的羧基具有活性的一類基團。所述基團包括但不限于烷酰基(比如乙酰基、丙酰基、丁酰基等等)、未被取代和取代芳酰基(比如苯甲酰基和取代苯甲酰基)、烷氧基羰基(比如乙氧羰基)、三烷基甲硅烷基(比如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、與二羧酸形成的單酯(比如，琥珀酰基)等等。由于根據本發明應用的化合物的可新陳代謝裂解的基團易于在體內進行裂解，因此帶有所述基團的化合物可以起到前藥的作用。帶有可新陳代謝裂解基團的化合物具有以下優點，由于存在可新陳代謝裂解基團，使得母體化合物具有升高的溶解性和/或吸收率的結果，它們可能具有改良的生物利用度。關于前藥的透徹論述提供于以下文獻中Design of Prodrugs，H.Bundgaard主編，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder等人主編，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard主編，Chapter 5；“Design and Applications of Prodrugs”p.113-191，1991；AdvancedDrug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，p.1-38，1992；Journal ofPharmaceutical Sciences，77，p.285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，p.692，1984；Pro-drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，它們的全文在此引入作為參考。前藥的實例包括但不限于本發明化合物中醇和胺官能團的乙酸酯(鹽)、甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物。
術語“治療有效量”是指有效升高突觸位置5-羥色胺、去甲腎上腺素或者多巴胺水平并且由此產生期望的治療學作用的本發明化合物的量。所述量通常相應于在此所述的確定和考慮有效量的本領域熟練技術人員能力范圍內的多種因素而變化。這些因素包括但不限于具體對象以及其年齡、重量、身高、一般身體條件和病史；使用的具體化合物、以及在其配制中使用的載體和選擇用于它的給藥途徑；和進行治療的疾病的性質和嚴重程度。
術語“藥物組合物”是指取決于給藥模式和劑型的性質，包括式(IA-F)化合物和至少一種選自以下的組分的組合物藥學上可接受的載體、稀釋劑、助劑、賦形劑或者煤介物，比如防腐劑、填料、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、增香劑、香料、抗菌劑、抗真菌藥、潤滑劑和分配劑。助懸劑的實例包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、皂土、瓊脂和西黃蓍膠或者這些物質的混合物。微生物作用的預防可以通過多種抗菌劑和抗真菌藥得到確保，例如帕拉貝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等。其中還可以合意地包括等滲劑，例如蔗糖和氯化鈉等等。可注射藥物形式的延長吸收可以通過使用延遲吸收試劑得以產生，例如，單硬脂酸鋁和凝膠。適宜的載體、稀釋劑、溶劑或者煤介物的實例包括水、乙醇、多元醇、其適宜的混合物、植物油(比如橄欖油)和可注射有機酯(比如油酸乙酯)。賦形劑的實例包括乳糖、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣。崩解劑的實例包括淀粉、藻朊酸和某些復雜硅酸鹽。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石以及高分子量聚乙二醇。
術語“藥學上可接受的”是指，在醫藥判斷范圍內，適用于與人類和低等動物接觸并且不具有過度毒性、刺激和過敏反應等等，并且其對應于合理的益處/危險比例。
術語“藥學上可接受的劑型”是指本發明化合物的劑型，包括，例如片劑、糖錠、粉劑、酏劑、糖漿劑、流體制劑(包括混懸劑、噴霧劑、吸入劑、片劑、錠劑、乳劑、液劑、粒劑、膠囊和栓劑)以及用于注射的流體制劑(包括脂質體制劑)。其工藝和制劑通常可以發現于Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本中。
優選的實施方案本發明的另一實施方案是式(IA-IF)化合物，其中標記*的碳原子為R或者S構型。
本發明的另一實施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本發明的另一實施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基或者C1-C6鹵代烷基。
本發明的另一實施方案是式IA化合物，其中R3為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本發明的另一實施方案是式IB化合物，其中R3為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代。
本發明的另一實施方案是式IC、ID、IE和IF化合物，其中R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基和C4-C7環烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基和C4-C7環烷基烷基各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9、-NR9R10的取代基取代，和其中R3為-O(苯基)或者-O(芐基)基團時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代。
本發明的另一實施方案是式IC化合物，其中R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9、-NR9R10的取代基取代。
本發明的另一實施方案是式ID化合物，其中R4為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-NR11R12或者-S(O)nR12，和所述-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
本發明的另一實施方案是式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基和C4-C7環烷基烷基，其中R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，和其中R4為-(O)苯基或者-(O)芐基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
本發明的另一實施方案是式IA、IB、IC、ID和IF化合物，其中R5、R6和R7各自獨立地為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，其中R5、R6和R7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基基團時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R5和R6或者R6和R7可以為-O-C(R12)2-O-。
本發明的另一實施方案是式IE化合物，其中當R5為氟、氯或者甲基時；那么R7和R6各自獨立地為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2NR12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，其中R7和R6各自為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基基團時，所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，條件是R7不是氟、氯或者甲基。
本發明的另一實施方案是式IE化合物，其中R7為氟、氯或者甲基時，那么R5和R6合起來還可以為-O-C(R12)2-O-。
本發明的另一實施方案是式IE化合物，其中R5為氟、氯或者甲基時，那么R7和R6合起來還可以為-O-C(R12)2-O-。
本發明的另一實施方案是式IA-IE化合物，其中R8為H、鹵素或者OR11。
本發明的另一實施方案是式IF化合物，其中R8為鹵素。
本發明的另一實施方案是式IA-F化合物，其中R9和R10各自獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者芐基，其中所述苯基或者芐基任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；或者R9和R10與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉環。
本發明的另一實施方案是式IA-F化合物，其中R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者芐基，其中所述苯基或者芐基任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本發明的另一實施方案是式LA-F化合物，其中R12為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、苯基或者芐基，其中所述苯基或者芐基任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；或者R11和R12與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉環。
本發明的另一實施方案是式IA-F化合物，其中R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者苯基；和n為0、1或者2。
本發明的另一實施方案是式IA-F化合物，其中取代基R1-R8如下表所述
表A
本發明優選的實施方案是式IA-IF化合物，其中R1為C1-C3烷基；R2為H、C1-C4烷基或者C1-C6鹵代烷基。
本發明優選的實施方案是式IA、IC、ID、IE和IF化合物，其中R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，所述基團各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本發明優選的實施方案是式IB化合物，其中R3為-O(苯基)或者-O(芐基)基團，其任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本發明優選的實施方案是式IC、ID、IE和IF化合物其中R3為-O(苯基)或者-O(芐基)基團，并且其任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本發明優選的實施方案是式IC-IF化合物，其中R3為H。
本發明優選的實施方案是式IA、IB、IC、IE和IF化合物，其中R4為C1-C4烷基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，所述基團各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本發明優選的實施方案是式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4為H。
本發明優選的實施方案是式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4為-NR11R12、-O(苯基)或者-O(芐基)，所述芳基各自任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本發明優選的實施方案是式IE和IF化合物，其中R3和R4都是鹵素。
本發明優選的實施方案是式IA、IB、IC、ID和IF化合物，其中R5、R6和R7各自為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或者任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
本發明優選的實施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R5為氟、氯或者甲基；R6或者R7中之一為H；和R6或者R7中不是H的另一個基團為鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或者各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
本發明優選的實施方案是式IA、IB、IC、ID和IE化合物，其中R8為H或者鹵素。
本發明優選的實施方案是式IF化合物，其中R8為鹵素。
本發明優選的實施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中取代基R1-R8如下表B中所列出
表B
本發明更優選的實施方案是以下化合物，其中R1為C1-C3烷基；R2為H或者C1-C3烷基；R3為H、C1-C4烷基、-O(苯基)或者任選取代的-O(苯基)，更優選鹵素；R4為H、C1-C4烷基、-O(苯基)或者任選取代的-O(苯基)，更優選鹵素；R5為F、Cl或者Me，更優選-OR11，其中R11為C1-C3烷基；R6為H，或者更優選Cl、F、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或者-OR11，R11為C1-C3烷基或者-NR11R12；R7為H，或者更優選Cl、F、C1-C3烷基或者-OR11，其中R11為C1-C3烷基。
本發明進一步更優選的實施方案是以下化合物，其中R1為CH3；R2為H或者CH3；R3為H、CH3或者-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)各自任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R4為H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、-O(苯基)或者-O-CH2-苯基，其中所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)各自任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R5為H、CH3、OCH3、F或者Cl；R6為H、CH3、-OCH3、F、Cl或者CF3；R7為H、F、Cl、CH3或者OCH3；和R8為鹵素。
本發明進一步更優選的實施方案是式IA-IF化合物，其中R1-R8如下
表C
也就是說，具體優選的化合物為2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-甲氧基)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-乙基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氰基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-2，7，8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-7-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-甲氧基-4-(3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-7-苯氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-(4-甲氧基)苯氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-芐氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2-甲基-4-(3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲氧基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氰基)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-三氟甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基氨基)甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；8-(羥基)甲基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-8-磺酰胺-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基)磺酰胺-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；
8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-(3，4，5-三氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-乙酰苯胺)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；8-羥基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉腈；(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)甲醇；和2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；或者其氧化物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或者其前藥。
本發明進一步更優選的化合物包括選自表D的式IA-IF化合物的(+)對映異構體
本發明的另一優選方面是式(IA-F)化合物的混合物，其中式(IA-F)化合物是同位素標記的化合物，即，其中所述的一個或者多個原子被該原子的放射性同位素替換(例如，C替換為14C和H替換為3H)。這種化合物具有多種潛在的用途，例如，作為確定結合至神經遞質蛋白質上可能藥物的能力的標準樣品和試劑。
本發明的另一方面是治療有效量的式(IA-F)化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面是治療由5-羥色胺、去甲腎上腺素或者多巴胺的降低生物利用度產生或者取決于該降低的生物利用度的疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或者其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面是治療由5-羥色胺、去甲腎上腺素或者多巴胺的降低生物利用度產生或者取決于該降低的生物利用度的疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或者其藥學上可接受的鹽和治療有效量的5-羥色胺IA受體拮抗劑或者其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面是治療上述實施方案中提及的疾病的方法，其中所述疾病選自認知損傷、泛化性焦慮癥、急性緊張病、社會恐怖癥、簡單恐怖癥、月經前煩躁癥、社交焦慮癥、成年人抑郁癥、飲食疾病、肥胖病、神經性厭食癥、貪食癥、暴食癥、物質濫用病、化學品依賴癥、尼古丁成癮、可卡因成癮、酒癮、安非他明成癮、萊希-尼亨綜合癥、神經變性疾病、晚期黃體期綜合癥、嗜眠病、精神病狀發怒、排斥敏感、運動障礙、錐體外綜合癥、痙攣病、多動腿綜合癥、遲發性運動障礙、睡眠相關的飲食疾病、夜間進食綜合癥、應激性尿失禁、偏頭痛、神經性疼痛、糖尿病性神經病變、纖維肉瘤綜合癥、慢性疲勞綜合癥、性功能障礙、早泄和雄性陽萎。
本發明的另一方面是在此所述的治療方法，其中使用式(IA-F)化合物的(+)-立體異構體。
本發明的另一方面是在此所述的治療方法，其中使用式(IA-F)化合物的(-)-立體異構體。
應當理解，為了清楚起見，在上下文的獨立實施方案中的描述本發明某些特征還可以組合提供于單個實施方案中。與此相反，為簡便起見而描述于上下文單個實施方案中的本發明多種特征還可以單獨或者以任何適宜亞組合的形式進行提供。
本發明化合物的制備根據本發明的化合物，例如原料、中間體或者產品，如在此所述或者通過應用或改變已知方法進行制備，這是指使用先前應用或者文獻中所述的方法。
根據本發明有用的化合物可以通過應用或者修改已知方法進行制備，這是指應用先前使用或者描述于文獻中的方法，例如，R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中所述的方法。
優選通過與過酸反應，可以將包含含有一個或者多個氮環原子的基團的式(IA-F)化合物轉變成其中該基團中的一個或者多個氮環原子被氧化為N-氧化物的相應化合物，例如在約室溫至回流的溫度(優選高溫)下，在乙酸中與過乙酸反應或者在比如二氯甲烷的惰性溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應。
在下文所述的反應中，可能需要保護在最終產品中期望存在的活性官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、硫基或者羧基，以避免它們不必要的參與反應。常規的保護基團可以根據標準實踐進行應用，例如參見T.W.Green和P.G.M.Wuts“Protective Groups in OrganicChemistry”John Wiley and Sons，1991；J.F.W.McOmie in“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”Plenum Press，1973。
在此提供的化合物，例如，應用下文所述(參見方案1-4)方法以及合成有機化學領域已知的方法或者本領域熟練技術人員所了解的變體進行合成。優選的方法包括但不限于以下所述的方法。
例如，本發明的式(IA-F)化合物根據方案1進行制備。用通用溴化劑(比如但不限于溴、NBS或者四丁基三溴化銨)處理式(II)的任選取代的苯乙酮，可以輕易提供期望的式(III，X＝Br)的溴代苯乙酮。該反應優選在乙酸或者二氯甲烷中進行，同時將甲醇用作三溴化物試劑的共溶劑，和反應溫度為室溫或者低于室溫。該方法的另一實施方案將包括式(III，X＝Cl)化合物。
式(II)的苯乙酮可以市場購買到或者可以合意地經數種熟知的方法獲得，包括用兩個化學計量當量的甲基鋰處理相應的苯甲酸中間體，如Jorgenson，M.J.(Organic Reactions，1970，18，pg.1)的綜述中所詳述。另外，可以用烷基-Grignard(例如，MeMgBr)或者烷基-鋰(例如MeLi)親核試劑處理相應的苯甲醛，隨后通過常規氧化將其氧化成酮，如Larock，R.C.(Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989，p.604)所充分表明。
用式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-NHR1中間體處理式(III)中間體清潔地產生式(V)的烷基化產品。該烷基化反應可以在有機合成領域熟練技術人員熟知的多種條件下進行。一般的溶劑包括乙腈、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和低級醇，包括乙醇。該反應可以在0℃～高達所使用溶劑的沸點的溫度下順利進行。反應進度通常通過標準色譜和光譜方法進行確定。所述烷基化反應任選通過加入非親核有機堿進行，所述有機堿比如但不限于吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺。
式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-NHR1的R1-取代N-芐胺可以市場購買得到，或者可以由簡單還原氨基化反應得到。由此，式(IV，方案1)的含羰基化合物可以在低級烷醇溶劑(優選甲醇)中，在室溫或者低于室溫的溫度下，用H2N-R1進行處理。通常可以用堿土金屬硼氫化物(優選的硼氫化鈉)對所得的亞胺進行還原，從而得到期望的胺中間體。
將式(V)化合物還原成式(VI)的芐醇的工藝可以使用多種還原劑進行，包括，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷、二異丁基氫化鋁和氫化鋁鋰。該還原反應在室溫或者高達所使用溶劑回流點溫度的高溫下進行1小時～3天時間。如果使用硼烷，可以使用其配合物，例如但不限于硼烷-甲硫醚配合物、硼烷-哌啶配合物、硼烷-四氫呋喃配合物。本領域熟練技術人員應當理解，還原劑和反應條件的優選組合需要或者可以在Larock，R.C.(Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989，p.527)中尋求教導。
通過用強酸進行短暫處理，式(VI)化合物可以環化形成本發明式IA-IF的目標化合物。適宜的酸包括但不限于濃硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。該反應在無溶劑存在下進行或者任選在共溶劑存在下進行，所述共溶劑比如，例如為二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷。該環化反應可以在0℃～高達所使用溶劑的回流點的溫度下進行。雜環化學領域的熟練技術人員可以輕易得知這些條件，或者可以參閱Mondeshka等人的(II Farmaco，1994，49，475-480)或者Venkov等人(Synthesis，1990，253-255)中的教導。環化反應還可以通過用強Lewis酸處理式(VI)化合物而得到實現，所述Lewis酸比如，例如為一般在鹵化溶劑(比如二氯甲烷)中的三氯化鋁。本領域熟練技術人員應當熟知Kaiser等人(J.Med.Chem.，1984，27，28-35)和Wyrick等人(J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015)的在先教導。
通過用本領域熟練技術人員熟知的手性鹽結晶方法，或者另外，可以通過使用市售手性柱的手性HPLC進行分離，式IA-IF化合物可以以光學異構純(R)和(S)形式獲得。
另外，式(V)和(VI)化合物可以如方案2所述得到。由此，在如上所述的烷基化條件(參見上文)下，可以用式H2N-R1的簡單胺對式的鹵代苯乙酮進行處理，從而得到式(VII)的化合物。然后，隨后的烷基化反應可以通過使用式(VIII)的試劑進行，其中X表示離去基團，比如，例如但不限于鹵素、甲磺酸鹽或者甲苯磺酸鹽，從而得到式(V)的通用中間體。式(VIII)的試劑反過來可以由式(IV)的適當取代的羰基化合物經還原(參見上文)和活化反應得到。
通過在非親核堿(比如但不限于1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶或者三乙胺)存在下，用甲磺酰氯或者對甲苯磺酰氯處理醇，離去基團X的活化可以得到實現。該反應通常在鹵代有機溶劑(例如，二氯甲烷)中和在-78℃～高達所使用溶劑沸點的溫度下進行。離去基團X的芐基活化作用還可以通過用鹵素試劑(比如但不限于SO2Cl2、Cl2、PCl5、Br2、CuBr2、NBS和CBr4)處理而得到實現。實現上述轉化的多種條件對于有機化學領域熟練技術人員都將是顯而易見的，并且關于芐基活化可以另外參考Larock，R.C.(ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，New York，1989，p.313)。
該合成的靈活性通過另外的反應順序可以得到進一步表明，其中可以對(VII)進行還原(參見上文)和i)如上所述用(VIII)進行烷基化，從而得到(VI)或者ii)與(IV)縮合，隨后進行原位亞胺還原，同樣得到(VI)。當R5＝R6＝R7＝H時和(甲基氨基甲基)芐醇衍生物可以由市場購買到。
本發明的式IA-IF化合物還可以根據方案3進行制備。在低級烷基醇溶劑中用胺H2N-R1處理適當取代的2-碘苯甲醛(或者2-溴苯甲醛)(X)，和隨后如以上方案1中所述對所得的亞胺進行還原(參見上文)，得到中間體(2-I或者Br)，R2，R3PhCH2-NH-R1，當用任選取代的溴代苯乙酮對其進行處理(如(V)的合成所述，方案1)時，得到烷基化產品(XI)。
可以用強堿(比如但不限于低級烷基(C1-6)鋰堿(優選t-BuLi或者n-BuLi))對式(XI)化合物進行處理，從而實現預期的鹵素-金屬交換，隨后發生分子內Barbier環化，得到式(IA-IE，R8＝OH)化合物。惰性溶劑，比如二烷基醚(優選乙醚)、環醚(優選四氫呋喃或者1，4-二氧六環)等等是必需的，并且為了避免副產品，將反應溫度保持在較低的溫度(-78℃～-25℃)。另外，鹵素-金屬互換還可以在零價鎳存在下得到實現，在這種情形中，N，N-二烷基甲酰胺(優選二甲基甲酰胺)是理想的溶劑。有機合成領域的熟練技術人員可以推測反應條件的優化組合，并且可以進一步參考Kihara等人的(Tetrahedron，1992，48，67-78)和Blomberg等人的(Synthesis，1977，p.18-30)。另外，式(IA-E，R8＝OH)化合物可以輕易得到烷基化(參見上文)，從而提供式(IA-E，R8＝OR11)化合物。最后，用鹵化試劑或者明確而言氟化試劑進一步處理式(IA-E，R8＝OH)化合物，所述氟化試劑比如但不限于二乙基氨基三氟化硫(DAST)，可以輕易得到式(IA-F，R8＝F)化合物。可以進一步參考Hudlicky的綜述(Organic Reactions，1985，35，p.513-637)。
本發明的式LA-F化合物還可以根據方案4進行制備。在金屬催化劑和任選堿存在下，在惰性溶劑中，可以用芳基硼酸或者芳基硼酸酯對4-溴異喹啉(XII)進行處理，其中Y等于B(OH)2或者B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb為低級烷基，即C1-C6烷基，或者Ra和Rb合起來為低級亞烷基，即C2-C12亞烷基)，從而得到式(XIII)的異喹啉化合物。金屬催化劑包括但不限于Cu、Pd或者Ni的鹽或者膦配合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。堿可以包括但不限于，堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物(優選氫化鈉)、堿金屬醇鹽(優選甲醇鈉或者乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優選二異丙基氨基鋰)、堿金屬二(三烷基甲硅烷基)氨化物(優選二(三甲代甲硅烷基)氨基鈉)、三烷基胺(優選二異丙基乙胺或者三乙胺)或者芳香族胺(優選吡啶)。惰性溶劑可以包括但不限于，乙腈、二烷基醚(優選乙醚)、環醚(優選四氫呋喃或者1，4-二氧六環)、N，N-二烷基乙酰胺(優選二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(優選二甲基甲酰胺)、二烷基亞砜(優選二甲亞砜)、芳香烴(優選苯或者甲苯)或者鹵代烷烴(優選二氯甲烷)。優選反應溫度為室溫至高達所使用的溶劑的沸點的溫度。反應可以在常規的玻璃器皿中進行或者在多種市售并聯合成器單元中進行。非市售硼酸或者硼酸酯可以由相應的任選取代的芳基鹵化物，如Gao等人(Tetrahedron，1994，50，979-988)所述制備得到。
式(XIII)化合物可以經兩步工藝轉化為式的目標四氫異喹啉，首先使用胺與試劑R1-LG進行季銨化反應，其中LG表示適宜的離去基團，比如I、Br、O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽等等。優選該反應在鹵代烷烴(優選二氯甲烷)、二烷基醚(優選乙醚)、環醚(優選四氫呋喃或者1，4-二氧六環)或者其它惰性溶劑中進行。優選該反應在室溫或者低于室溫的溫度下進行，和反應時間為10分鐘～24小時。該方法的第二步驟涉及還原成式IA-F的四氫異喹啉。優選使用弱還原劑，例如，比如為氰基硼氫鈉，在酸性催化劑存在下進行，以促進該反應。有效進行該化學過程的另外教導可以參考Miller等人(Synthetic Communications，1994，24，1187-1193和Terashima等人(Heterocycles，1987，26，1603-1610)的著作。
方案1
方案2
方案3
方案4 應當理解，根據本發明有用的化合物可以含有不對稱中心。這些不對稱中心可以獨立地為R或者S構型，并且所述化合物能夠圍繞旋光計的偏振光平面旋轉。如果化合物導致所述偏振光平面圍繞逆時針方向旋轉，那么認為該化合物是所述化合物的(-)立體異構體。如果化合物導致所述偏振光平面圍繞順時針方向旋轉，那么認為該化合物是所述化合物的(+)立體異構體。對于本領域熟練技術人員很顯然，根據本發明有用的某些化合物還可以顯示幾何異構現象。由此，應當理解，本發明包括上文所述的式(IA-F)化合物的單一幾何異構體和立體異構體及其混合物，包括外消旋混合物。所述異構體可以通過應用或者修改已知的方法從它們的混合物中得到分離，例如色譜技術和重結晶工藝，或者它們可以由它們中間體的適當異構體單獨制備。
本發明的放射性標記化合物可以通過多種本領域熟練技術人員熟知的方法進行合成，例如，使用其中含有一種或者多種放射性同位素的原料。
本發明提供含有在此所述的化合物的組合物，特別是，含有治療有效量的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
此外，本發明的目的是提供具有多種活性成分(有或者沒有載體)的試劑盒，它們可以一起有效用于實施本發明的新穎聯合治療。
本發明的另一目的是提供自身可以有效用于有益的聯合治療中的新穎藥物組合物，因為它包括多種可以根據本發明進行應用的活性成分。
本發明還提供聯用兩種或者更多種可用于治療在此所述疾病的活性成分的試劑盒或者單一包裝。所述試劑盒可以提供(單獨或者聯用藥學上可接受的稀釋劑或者載體)式(IA-F)化合物和其它選自5-羥色胺IA受體拮抗劑、選擇性的神經激肽-1受體拮抗劑和去甲腎上腺素前體的活性成分(單獨或者聯用稀釋劑或者載體)。
在實踐中，本發明化合物通常可以進行胃腸外、靜脈內、皮下肌內注射、結腸、經鼻、腹膜內、直腸或者口服給藥。
根據本發明的產品可以以允許通過最適宜路線進行給藥的形式存在，并且本發明還涉及含有至少一種適用于人類藥物或者獸醫學藥物中的根據本發明產品的藥物組合物。這些組合物可以根據常規方法，利用一種或者多種藥學上可接受的助劑或者賦形劑進行制備。所述助劑尤其包括稀釋劑、無菌含水介質和多種無毒有機溶劑。所述組合物可以以片劑、丸劑、粒劑、粉劑、含水液劑或者混懸劑、可注射液劑、酏劑或者糖漿劑的形式存在，并且為了獲得藥學上可接受的制劑，可以含有一種或者多種選自包括甜味劑、調味劑、著色劑或者穩定劑的試劑。
賦形劑的選擇以及活性物質在賦形劑中的含量通常根據產品的溶解性和化學性質、給藥的具體模式和在藥物實踐中觀察到的條款進行確定。例如，可以使用與潤滑劑(比如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石)聯用的賦形劑(比如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣)和崩解劑(比如淀粉、藻朊酸)以及某些復雜硅酸鹽制備片劑。為了制備膠囊，可以有利地使用乳糖和高分子量聚乙二醇。當使用含水混懸劑時，它們可以含有乳化劑和促進懸浮的試劑。還可以使用稀釋劑，比如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或者其混合物。
對于胃腸外給藥，使用在植物油(例如芝麻油、花生油或者橄欖油)、或者水-有機溶液(比如水和丙二醇)、可注射有機酯(比如油酸乙酯)中的根據本發明的產品的乳劑、混懸劑或者液劑以及藥學上可接受的鹽的無菌含水液劑。根據本發明產品的鹽的液劑特別適用于通過肌內或者皮下注射進行給藥。含水液劑，還包括鹽的純蒸餾水液劑，可以用于靜脈內給藥，條件是需要對它們的pH值進行調節、對它們進行審慎緩沖和使得它們與充分量的葡萄糖或者氯化鈉等滲并且通過加熱、輻照或者微孔過濾對它們進行滅菌。
含有本發明化合物的適宜組合物可以通過常規方法進行制備。例如，可以將本發明化合物溶解或者懸浮在用于霧化器或者混懸劑或者溶液氣霧劑中的適宜載體中，或者可以將它們吸附在用于干粉吸入器的適宜的固體載體上。
用于直腸給藥的固體組合物包括根據已知方法配制并且含有至少一種式(IA-F)化合物的栓劑。
活性成分在本發明組合物中的百分比可以改變，需要將其構造成獲得適宜的劑量的比例。顯然，幾種單元劑型幾乎可以在同時進行給藥。使用的劑量由醫師進行確定，這將取決于期望的治療學作用、給藥途徑和治療的持續時間以及患者的條件。對于成年人，通過吸入給藥的劑量通常為約0.01～約100mg/kg體重/天，優選約0.01～約10mg/kg體重/天，通過口服給藥的劑量通常為約0.01～約100mg/kg體重/天，優選0.1～70mg/kg體重/天，更特別為0.5～10mg/kg體重/天，和通過靜脈內給藥的劑量通常為約0.01～50mg/kg體重/天，優選0.01～10mg/kg體重/天。在各個具體情形中，其劑量將根據欲進行治療的對象的不同因素進行確定，比如年齡、體重、一般健康狀況和其它可以影響藥物產品效力的特征。
為了獲得期望的治療學作用，根據本發明的產品通常可以根據需要進行給藥。一些患者可能會對較高或者較低劑量迅速產生響應，并且可能發現更低的保持劑量就已足夠。對于其它患者，可能需要以每天1～4次劑量的速率進行長期治療，這根據各個具體患者的生理需求而定。通常，所述活性產品可以每天口服給藥1～4次。很顯然，對于其它患者，可能需要每天處方不多于一個或者兩個劑量。
本發明提供了抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取的化合物，由此認為它可以用于治療由5-羥色胺、去甲腎上腺素或者多巴胺降低的利用度而引發或者取決于該降低利用度的疾病。雖然式(IA-F)化合物抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取，但是在單個化合物中，這些抑制作用可以在相同或者極其不同的濃度或者劑量時顯現出來。從而，一些式(IA-F)化合物可以以使得突觸去甲腎上腺素攝取基本上可以得到抑制、但是突觸5-羥色胺攝取或者多巴胺攝取基本上沒有得到抑制的劑量用于治療所述疾病，或者反之亦然。此外，一些式(IA-F)化合物可以以使得突觸多巴胺攝取基本上可以得到抑制、但是突觸去甲腎上腺素或者5-羥色胺攝取基本上沒有得到抑制的劑量用于治療所述疾病，或者反之亦然。并且，反之，一些式(IA-F)化合物可以以使得突觸5-羥色胺攝取基本上可以得到抑制、但是突觸去甲腎上腺素或者多巴胺攝取基本上沒有得到抑制的劑量用于治療所述疾病，或者反之亦然。其它式(IA-F)化合物以使得突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取基本上得到抑制的劑量治療所述疾病。
測試化合物抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取的濃度或者劑量通過使用標準測定法和本領域普通技術人員熟知和認知的工藝可以輕易得到確定。例如，在大鼠中，具體劑量的抑制程度可以通過Dudley等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)的方法得到確定，其全文在此引入作為參考。
治療有效抑制劑量是有效基本上抑制突觸去甲腎上腺素攝取、突觸多巴胺攝取或者突觸5-羥色胺攝取或者抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取中兩種或者更多種突觸攝取的劑量。所述治療有效抑制劑量可以由本領域熟練技術人員通過使用常規的范圍發現工藝和在如上所述的測試系統中獲得類似結果輕易得到確定。
相對于其它可以用于治療類似疾病的化合物，本發明化合物提供了特別有益的治療指數。并不意圖通過理論進行限定，可以確信上述結論，這至少部分是因為一些化合物具有更高的結合親合性，例如相對于其它神經化學品針對的轉運蛋白(例如多巴胺轉運蛋白(“DAT”)和5-羥色胺轉運蛋白(“SERT”))，它們對去甲腎上腺素轉運蛋白(“NET”)具有選擇能力。
結合親合性可以通過多種本領域普通技術人員熟知的方法進行表明，包括但不限于在下文實施例部分所述的方法。簡要而言，例如，將表達轉運蛋白的細胞(例如HEK293E細胞)含蛋白提取物與該蛋白質的放射性同位素標記的配體一起進行培養。在其它蛋白配體(例如，本發明化合物)存在下，放射性配體與蛋白質的結合是可逆的；所述可逆性，如下所述，提供了測量化合物對蛋白質結合親合性(Ki)的方法。化合物的較高Ki值表示該化合物比具有較低Ki值的化合物對蛋白質有較差的結合親合性；反之，較低的Ki值表現出更強的結合親合性。
據此，化合物對蛋白質的選擇性差異通過以下進行表明，選擇性更強的化合物對蛋白質的Ki值較低，和選擇性較差的化合物對蛋白質的Ki值較高。由此，化合物對蛋白質A與對蛋白質B的Ki值比例越高，說明化合物對后者的選擇性比對前者的選擇性越強(對于該化合物，前者具有較高的Ki和后者具有較低的Ki)。在此提供的化合物在治療期間誘發較少的副作用，這些因為它們對于去甲腎上腺素轉運蛋白具有選擇性，這可以通過它們結合NET的Ki與結合其它轉運蛋白(例如DAT和SERT)的Ki的比例得到表明。通常，一些本發明化合物的DAT/NET Ki比例至少為約2∶1；并且，通常SERT/NET的比例是至少約20∶1。
此外，化合物在NE和DA轉運蛋白處的活性體內評價，例如，通過確定它們預防四苯納嗪(TBZ)的鎮靜作用的能力進行確定(參見，例如，G.Stille，Arzn.Forsch 14534-537，1964，其全部內容在此引入作為參考)。將隨機化和編碼的測試化合物劑量給藥至小鼠，然后將劑量四苯納嗪給藥至小鼠。然后，在藥物給藥之后的特定時間間隔時，對動物對四苯納嗪-誘發的探測損失和眼瞼下垂進行測定。
探測活性，例如，通過將動物置于圓圈中心，然后測定動物貫穿圓圈周邊的時間進行測定，通常，動物貫穿周邊的時間越長，探測活性的損失就越大。此外，如果動物的眼瞼至少閉合50％，那么就認為該動物眼瞼下垂。預期大于95％的對照(賦形劑處理的)小鼠會表現出探測損失和眼瞼下垂；然后，將與化合物相關的活性計算為小鼠不能響應四苯納嗪挑戰劑量的百分比，同時預期治療更為有效的化合物在降低探測行為損失和眼瞼下垂方面表現更好。
據此，通過給藥所述對象在此提供的劑量藥物組合物，本發明提供了治療患有多種疾病的對象的方法。所述疾病包括但不限于認知損傷、泛化性焦慮癥、急性緊張病、社會恐怖癥、簡單恐怖癥、月經前煩躁癥、社交焦慮癥、成年人抑郁癥、飲食疾病、肥胖病、神經性厭食癥、貪食癥、暴食癥、物質濫用病、化學品依賴癥、尼古丁成癮、可卡因成癮、酒癮、安非他明成癮、萊希-尼亨綜合癥、神經變性疾病、晚期黃體期綜合癥、嗜眠病、精神病狀發怒、排斥敏感、運動障礙、錐體外綜合癥、痙攣病、多動腿綜合癥、遲發性運動障礙、睡眠相關的飲食疾病、夜間進食綜合癥、應激性尿失禁、偏頭痛、神經性疼痛、糖尿病性神經病變、纖維肉瘤綜合癥、慢性疲勞綜合癥、性功能障礙、早泄和雄性陽萎。在此提供的化合物特別可以用于治療這些疾病和其它疾病，這至少部分是由于相對于其它神經化學品的轉運蛋白，它們具有以更強的親合性選擇性地結合某些神經化學品的轉運蛋白的能力。
本發明化合物、它們的制備方法和它們的生物活性將通過以下實施例的測試得到更清楚地表明，這些實施例僅僅是例證性的，不應當認為其將本發明限定于該范圍內。
實施例列于下表I中的化合物通過上述方法進行制備。制備2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例1)、2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例4)、2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例6)、2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例28)、4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例70)、4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例78)和4-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例80)的具體反應和處理條件給于下表中。

表I
表I實施例的鹽形式的腳注a-單鹽酸鹽b-單馬來酸鹽c-單鹽酸鹽.0.2水合物d-單富馬酸鹽e-游離堿-質譜表示分子離子f-單鹽酸鹽.0.25水合物g-單鹽酸鹽.0.10水合物h-單鹽酸鹽.0.75水合物i-1.5富馬酸鹽.0.25水合物j-單富馬酸鹽.0.5乙醚k-單氫溴酸鹽.0.25水合物l-單鹽酸鹽.0.33水合物m-單富馬酸鹽.0.25水合物n-單氫溴酸鹽o-單馬來酸鹽.0.25水合物p-單鹽酸鹽.0.5水合物
q-0.25水合物r-單馬來酸鹽.0.25水合物.0.13乙醇s-單硫酸鹽t-二鹽酸鹽.0.5水合物u-二馬來酸鹽實施例12，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A在0℃下，在氮氣中，在甲醇(16ml)中對間-甲苯甲醛(500mg，4.16mmol)和γ-(甲基氨基甲基)芐醇(630mg，4.16mmol)和乙酸(0.5ml)溶液進行攪拌，同時將氰基硼氫鈉(784mg，12.5mmol)分成小份加入其中。在0℃下將上述反應混合物攪拌5分鐘，和在環境溫度下將其攪拌兩天。用2N氫氧化鈉將上述反應混合物的pH值調節為12、用水稀釋并且用乙醚對其進行提取(3×)。合并的有機提取物用鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥并且在真空中將溶劑除去，從而得到期望的中間體(1.24g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.35(m，9H)，4.73-4.77(m，1H)，3.71(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝13.0Hz，1H)，2.46-2.67(m，2H)2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；CI MS m/z＝256[C17H21NO+H]+.
步驟B在二氯甲烷(208ml)中對得自于步驟A的產品(1.24g，4.90mmol)進行攪拌，并且在3分鐘時間內通過滴加濃硫酸(98％，10ml)對其進行處理。攪拌20分鐘之后，用冰屑對反應進行稀釋并且用25％氨水溶液對其進行堿化。用二氯甲烷對上述反應混合物進行提取(3×)，將有機提取物合并、用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。通過用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脫的柱色譜法對其進行純化，從而得到期望的四氫異喹啉(0.23g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，5H)，6.87-6.89(m，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.72(d，J＝14.8Hz，1H)，3.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.96-3.10(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H).
步驟C用醚制HCl的甲醇溶液(5ml)對得自于步驟B的產品(0.23g)進行處理，從而得到沉淀。在真空中將溶劑和過量HCl除去，并且在乙醇/乙醚中對所得固體進行重結晶，從而得到為白色固體的目標化合物的HCl鹽(0.21g)。
mp 245-250℃；1H NMR(CD3OD)δ6.86-7.40(m，7H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52-4.64(m，3H)，3.72-3.88(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.08(s，3H)，2.32(s，3H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)□130.6，130.3，129.1，127.8，59.3，56.8，44.5，44.0，21.1；IR(KBr)2937，2474，1454，701cm-1；CI MS m/z＝238[C17H19N+H]+.計算C17H19N-HClC，74,57；H，7.36；N，5.12.實測C，74.20；H，7.34；N，4.82.
實施例42，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A在室溫下，在甲醇(20ml)中，用甲胺(40％水溶液，1.39ml，18.0mmol)對間-甲苯甲醛(1.66g，14.0mmol)進行處理。將上述反應攪拌20分鐘并且通過分份加入硼氫化鈉(0.26g，7.0mmol)對其進行處理。將上述反應攪拌1小時并且用3’-氟-2-溴苯乙酮(3.0g，14.0mmol)對其進行處理，隨后在室溫下將其攪拌45分鐘。最后，通過分份加入硼氫化鈉(0.52g，14.0mmol)對上述反應進行處理，并且將其持續攪拌過夜。用水(100ml)對上述反應進行稀釋并且用二氯甲烷(3×100ml)進行提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉進行干燥，隨后對其進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫的硅膠上通過柱色譜法對其進行純化，從而得到為黃色油的氨基醇(4.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.30(m，7H)，4.73(t，J＝6.0Hz，1H)，3.60(ABq，JAB＝14.0Hz，2H)，2.55(d，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)；CI MS m/z＝274[C17H20NFO+H]+.
步驟B在二氯甲烷(100ml)中對得自于步驟A的產品(1.0g，4.0mmol)進行攪拌，并且在3分鐘時間內通過滴加濃硫酸(98％，7.0ml)對其進行處理。攪拌1小時之后，用冰屑對反應進行稀釋并且用25％氨水溶液對其進行堿化。用二氯甲烷對上述反應混合物進行提取(3×100ml)，將有機提取物合并、用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。通過用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫的柱色譜法對其進行純化，從而得到為黃色油的期望四氫異喹啉。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89-7.00(m，5H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.02(m，1H)，2.56(m，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)；CIMS m/z＝256[C17H18NF+H]+.
步驟C使得自于步驟B的產品經受手性HPLC分離，使用ChiralTechnologies ChiracelAD柱(5cm×50cm)，用己烷/異丙醇(9/1)洗脫，從而以洗脫順序得到(R)、[α]25D-16.3(c＝0.498，MeOH)和(S)，[α]25D+16.3(C＝0.476，MeOH)對映異構體。用馬來酸(1.0當量)對(S)-(+)對映異構體進行處理，對所得馬來酸鹽進行過濾并且將其干燥至恒重。(S)-(+)-2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽mp 172-173.5℃。
實施例62，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A在室溫下，在甲醇(40ml)中，用甲胺(40％水溶液，3.36ml，43.0mmol)對間-甲苯甲醛(4.0g，33.0mmol)進行處理。將上述反應攪拌20分鐘并且通過分份加入硼氫化鈉(0.64g，33.0mmol)對其進行處理。將上述反應攪拌1小時并且用4’-氟-3’-甲基-2-溴苯乙酮(7.69g，33.0mmol)對其進行處理，隨后在室溫下將其攪拌45分鐘。最后，通過分份加入硼氫化鈉(1.0g，33mmol)對上述反應進行處理，并且將其持續攪拌過夜。用水(100ml)對上述反應進行稀釋并且用二氯甲烷(3×100ml)進行提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉進行干燥，隨后對其進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫的硅膠上通過柱色譜法對其進行純化，從而得到為黃色油的氨基醇(65.3g)；CI MSm/z＝286[C18H22NFO+H]+。
步驟B將得自于步驟A的產品(0.52g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，并且通過滴加濃硫酸(98％，3ml)對其進行處理。在室溫下將上述反應攪拌過夜，然后用冰屑對其進行稀釋并且用25％氨水對其進行堿化。用二氯甲烷(3×50ml)對上述反應混合物進行提取，將有機提取物合并、用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。通過用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫的柱色譜法對其進行純化，從而得到期望的四氫異喹啉(0.08g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87-7.00(m，5H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.01(m，1H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H).2.29(s，3H)，2.23(s，3H)；CI MS m/z＝270[C18H20NF+H]+.
實施例282，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A在0℃下，在氮氣下，通過滴加2-氟-3-甲基芐基溴(1.0g，4.9mmol)的乙腈(25ml)溶液，對γ-(甲基氨基甲基)芐醇(745mg，4.9mmol)和三乙胺(0.79ml，5.66mmol)的乙腈(45ml)溶液進行處理。在0℃下將上述反應攪拌1小時，然后在室溫下將其攪拌1.5小時，隨后用水進行稀釋并且用二氯甲烷對其進行提取(3×)。合并的有機提取物用無水硫酸鎂干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮，從而得到烷基化產品(1.35g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.23(m，5H)，7.08-7.17(m，2H)，6.97-7.06(m，1H)，4.71-4.82(m，1H)，3.79(d，J＝13.1Hz，1H)，3.62(d，J＝13.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H).
步驟B用硫酸(3.7ml)對得自于步驟A的產品(0.5g，1.8mmol)進行處理，并且如實施例1步驟B所述通過柱色譜法對其進行純化，從而得到為油的期望產品(0.33g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.06-7.37(m，5H)，6.88(t，J＝7.8Hz，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，4.18-4.27(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，2.94-3.04(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，2.22(s，3H).
步驟C如實施例1步驟C所述，用醚制HCl對得自于步驟B的產品(0.33g，1.3mmol)進行處理，從而得到預期的鹽酸鹽(0.30g)。
mp 215-216℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.44(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67-4.78(m，1H)，4.42-4.62(m，2H)，3.77-3.88(m，1H)，3.55(t，J＝12.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.26(s，3H)；IR(KBr)3432，2954，2376，1497，1457，1216，1043，704cm-1；CI MSm/z＝256[C17H18NF+H]+.計算C17H18NF-HClC，69.98；H，6.56；N，4.80.實測C，69.64；H，6.49；N，4.65.
實施例704-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A在氮氣氣氛下，在-78℃下，在5分鐘時間內，將甲基溴化鎂滴加加入到攪拌的4-氯-3-氟苯甲醛(10.86g，68.5mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中。攪拌15分鐘之后，將冷卻浴除去并且使得該溶液升溫至室溫。將其攪拌3小時之后，在攪拌的同時，將上述溶液緩緩傾倒入飽和氯化銨溶液(100ml)中，然后用水(50ml)進行稀釋并且用乙醚進行提取。所得有機提取物用水和飽和氯化鈉溶液進行洗滌、用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到為透明黃色油的芐基化醇(11.89g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，4.83-4.92(m，1H)，2.01(d，J＝3.6Hz，1H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)，CI MS m/z＝175[C8H8ClFO+H]+.
步驟B在氮氣下，通過套管將得自于步驟A的產品(9.0g，52.0mmol)的無水二氯甲烷(60ml)溶液加入到0℃的在氮氣下攪拌的氯鉻酸吡啶(16.7g，77.0mmol)和硅藻土(15g)的無水二氯甲烷(150ml)懸浮液中。攪拌26小時之后，用乙醚(300ml)對所得多相混合物進行稀釋，將其攪拌1小時，然后對其進行過濾。在真空中對所得濾液進行濃縮，并且在用己烷/乙酸乙酯(9/1)洗脫的硅膠(60g)上通過柱色譜法對所得揮發性產品進行純化，從而以定量粗產率得到期望的苯乙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.75(m，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，2.60(s，3H)，CI MS m/z＝173[C8H6ClFO+H]+.
步驟C在氮氣下，在甲醇/二氯甲烷(1/3，240ml)中，用四丁基三溴化銨(25.5g，52.9mmol)對得自于步驟B的產品(52mmol)進行處理。在室溫下攪拌3天之后，在真空中將溶劑除去，將所得殘余物溶于乙醚(200ml)中、用水(4×50ml)洗滌、用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在用己烷/乙酸乙酯(30/1)洗脫的硅膠(120g)上通過柱色譜法對其進行純化，從而得到為結晶固體的期望γ-溴苯乙酮(6.23g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.81(m，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，4.39(s，2H)；CI MS m/z＝251[C8H5BrClFO+H]+.
步驟D在氮氣下，將甲胺(40wt％水溶液，18.0mmol)加入到進行攪拌的苯甲醛(1.8g，17mmol)的甲醇(20ml)溶液中。在室溫下攪拌10分鐘之后，將該溶液冷卻至0℃并且通過分份加入硼氫化鈉(0.32g，8.5mmol)對其進行處理。將上述反應攪拌15分鐘，將其升溫至室溫并且再另外將其攪拌1小時，此時將得自于步驟C的產品(4.3g，17mmol)加入其中。將上述反應攪拌1小時、冷卻至0℃并且再次用硼氫化鈉(0.32g，8.5mmol)進行處理，將其攪拌過夜，同時將其升溫至室溫。所得溶液用水進行稀釋(100mL)，并且用二氯甲烷(3×50mL)進行提取。所得有機提取物用無水硫酸鈉進行干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而得到為透明黃色油的期望產品(1.77g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.39(m，6H)，7.17(dd，J＝1.8，10.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝5.8，8.2Hz，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，1H)，2.45-2.57(m，2H)，2.32(s，3H)，CI MS m/z＝294[C16H17ClFNO+H]+.
步驟E在室溫下，在濃硫酸(4.0ml)和二氯甲烷(40ml)中，對得自于步驟D的產品(1.77g，6.0mmol)進行攪拌15分鐘。將該反應傾倒在冰上、用濃氨水對其進行堿化并且用乙醚對其進行提取。合并的醚提取物用硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而得到為渾濁黃色油的粗產品(1.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06-7.22(m，3H)，6.92-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，4.28(t，J＝6.7Hz，1H)，3.77(d，J＝15.1Hz，1H)，3.70(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.6，11.9Hz，1H)，2.62(dd，J＝8.0，11.5Hz，1H)，2.46(s，3H).
步驟F在甲醇(20ml)中，用醚制HCl(1.0M，12.0ml，12.0mmol)對得自于步驟E的產品(1.7g，6.0mmol)進行處理，從而得到沉淀。在真空中將溶劑和過量HCl除去，并且在甲醇/乙醚中對所得固體進行重結晶，從而得到為白色固體的目標化合物的HCl鹽(1.1g)。
mp 230-235℃；1H NMR(CD3OD)δ7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.18(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.3，11.3Hz，1H)，4.59(bs，2H)，3.87(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.56(t，J＝11.8Hz，1H)，3.08(s，3H)；IR(Kbr)3448，2928，2365，1491，1060，747cm-1；CI MS m/z＝276[C16H15NClF+H]+；計算C16H15NClF-HClC，61.55；H，5.17；N，4.49.實測C，61.20；H，5.07；N，4.32.
步驟G使用己烷/異丙醇(9/1)洗脫的Chiral TechnologiesChiracelOD柱(2cm×20cm)，對得自于步驟E的產品進行手性HPLC分離，從而按洗脫順序得到(S)和(R)對映異構體。用馬來酸(1.0當量)對各個對映異構體進行處理，對所得馬來酸鹽進行過濾并且將其干燥至恒重。(S)-(+)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽mp 171-172℃；[α]25D+16.0(c＝0.200，甲醇)。(R)-(-)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽mp171-172℃；[α]25D-15.5(c＝0.200，甲醇)。
實施例784-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A在室溫下，在氮氣中，用乙酸(250ml)和溴(8.23ml，160.0mmol，13ml乙酸溶液)對3，4-二氟苯乙酮(25.0g，160.0mmol)進行處理。在室溫下將此反應攪拌1小時并且在真空中對其進行濃縮，從而除去乙酸。將所得殘余物懸浮在飽和碳酸鈉溶液中并且用二氯甲烷提取幾次。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而得到為黃色結晶固體的期望溴苯乙酮衍生物(37.0g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.32(m，1H)，4.39(s，2H).
步驟B將得自于步驟A的產品(37.0g，158.0mmol)溶于二氯甲烷(290ml)中，并且將其滴加加入到N-芐基-N-甲胺(20.3ml，158.0mmol)和三乙胺(22.0ml，158.0mmol)的二氯甲烷(312ml)溶液中。在0℃下加入45分鐘，然后將其升溫至室溫并且再另外將其攪拌4小時。用水(300ml)對上述反應進行稀釋并且用二氯甲烷對其進行提取。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮。在用己烷/乙酸乙酯(7/3)洗脫的硅膠(600g)上通過柱色譜法對所得產品進行純化，從而得到為透明淺褐色油的期望烷基化產品(30.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.73(m，2H)，7.35-7.15(m，6H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H).
步驟C將得自于步驟B的產品(15.0g，54.0mmol)溶于甲醇(65ml)中，在冰浴中對其進行淬火并且用硼氫化鈉(1.38g，36.0mmol)對其進行處理。在0℃下將上述反應攪拌1小時，然后在室溫下將其攪拌1小時，隨后用水將其猝滅并且用二氯甲烷對其進行提取。合并的有機提取物用硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而直接得到為黃色油的純芐基醇(14.4g)。
1HNMR(300MHz.CDCl3)δ7.38-7.00(m，8H)，4.67(t，J＝7.0Hz，1H)，3.74和3.35(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H).計算C16H17N1O1F2C，69.30；H，6.19；N，5.05.實測C，68.94；H，6.21；N，4.94.
步驟D在室溫下，在濃硫酸(27.0ml)和二氯甲烷(333ml)中，將得自于步驟C的產品(14.4g，52.0mmol)攪拌15分鐘。將該反應傾倒在冰上、用濃氨水對其進行堿化并且用乙醚對其進行提取。合并的醚提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮。在用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫的硅膠上通過柱色譜法對上述所得產品進行純化，從而得到純四氫異喹啉(11.4g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.36(m，1H)，6.83-7.20(m，6H)，4.20(t，J＝6.3Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.95(dd，J＝5.4，11.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，2.41(s，3H).
步驟E如實施例1步驟F所述，用醚制HCl對得自于步驟D的產品(0.8g，3.0mmol)進行處理，從而得到預期的鹽酸鹽(0.6g)。Mp 200℃(sublimed)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24-7.39(m，4H)，7.14-7.23(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，11.4Hz)，4.58(s，2H)，3.85(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.54(t，J＝11.8Hz，1H)，3.07(s，3H)；IR(KBr)3448，2932，2549，1512，1465，1276，742cm-1；CI MSm/z＝260[C16H15NF2+H]+.計算C16H15NF2-HCl-0.25H2OC，64.00，H，5.54；N，4.66.實測C，64.11；H，5.30；N，4.62.
步驟F使用用己烷/異丙醇(9/1)洗脫的Chiral TechnologiesChiracelOD柱(2cm×20cm)，對得自于步驟D的產品進行手性HPLC分離，從而按洗脫順序得到(S)和(R)對映異構體。用馬來酸(1.0當量)對各個對映異構體進行處理，對所得馬來酸鹽進行過濾并且將其干燥至恒重。(S)-(-)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽mp 138-139℃；[α]25D-2.6(c＝0.366，甲醇)。(R)-(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽mp 138-139℃；[α]25D+2.5(c＝0.386，甲醇)。
實施例804-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A在氮氣下，將四丁基三溴化銨(18.6g，38.6mmol)加入到攪拌的3，5-二氟苯乙酮(6.0g，38.6mmol)的甲醇/二氯甲烷(1/3，180ml)溶液中。在室溫下將其攪拌72小時之后，在真空中將溶劑除去。將所得殘余物溶于乙醚(200ml)中、用水(4×50ml)洗滌、用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到α-溴苯乙酮和相應的二甲基縮酮的混合物(9.0g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，7.08(m，1H)，4.39(s，2H).
步驟B向得自于步驟A的產品混合物(3.5g，14.7mmol)和N-甲基-N-芐胺(1.8g，14.7mmol)的二氯甲烷(15ml)混合物中加入二異丙基乙胺(3.0ml，17mmol)。在室溫下將上述反應攪拌5.5小時，然后用水洗滌并且用無水硫酸鈉對其進行干燥。在過濾和在真空中進行濃縮之后，在用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脫的硅膠(140g)上通過柱色譜法對所得物質進行純化，從而得到為橙色油的期望烷基化產品(1.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，7.33(m，5H)，7.00(m，1H)，3.69(s，2H)，3.66(s，2H)，2.36(s，3H).
步驟C將得自于步驟B的產品(1.1g，4.0mmol)溶于甲醇中，在冰浴中對其進行淬火并且用硼氫化鈉(0.1g，2.7mmol)對其進行處理。在0℃下將上述反應攪拌1小時，然后在室溫下將其攪拌1小時，隨后用水將其猝滅并且用二氯甲烷對其進行提取。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而得到為橙色油的芐基醇(0.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.90-6.82(m，1H)，6.70-6.60(m，1H)，4.70(m，1H)，3.73(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52(d，J＝14.0Hz，1H)，2.55-2.40(m，2H)，2.29(s，3H).
步驟D在室溫下，在濃硫酸(1.5ml)和二氯甲烷(10ml)中，將得自于步驟C的產品(0.4g，1.4mmol)攪拌15分鐘。將該反應傾倒在冰上、用濃氨水對其進行堿化并且用乙醚對其進行提取。合并的醚提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮。在用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脫的硅膠(15g)上通過柱色譜法對其進行純化，從而得到目標化合物(70mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.07(m，4H)，6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，6.77-6.62(m，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，1H)，3.66(d，J＝2.0Hz，2H)，2.95(dd，J＝5.0，6.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝6.0Hz，7.0Hz，1H)，2.41(s，3H).
步驟E用在甲醇(1.4ml)中的醚制HCl(1.0M，0.6ml，0.6mmol)對得自于步驟D的產品(70mg，0.27mmol)進行處理，從而得到沉淀。在真空中將溶劑和過量HCl除去，并且在甲醇/乙醚中對所得固體進行重結晶，從而得到為白色固體的目標化合物的HCl鹽(53mg)。
mp 230-233℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.28(m，3H)，6.99-6.90(m，4H)，4.67(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，4.58(bs，1H)，3.87(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)2931，2473，1625，1598，1462，1119cm-1；CI MS m/z＝260[C16H15F2N+H]+；計算C16H15F2N-HCl-0.1H2OC，64.58；H，5.49；N，4.71.實測C，64.45；H，5.43；N，4.49.
實施例85(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A將硝基甲烷(1.6mL，30mmol)滴加加入到四丁基氟化銨(7.5mmol)的無水THF(20mL)的冰冷溶液中。將3，5-二氟苯甲醛(2.85g，20.1mmol)的無水THF(5mL)溶液滴加加入其中。然后，將三乙胺(2.8mL，20mmol)滴加加入其中。將叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.54g，30.1mmol)的無水THF(15mL)溶液滴加加入其中，從而形成白色沉淀。在0℃下將上述反應攪拌30分鐘，然后對其進行過濾。用醚/己烷對所得固體進行洗滌。用水對所得濾液進行洗滌(2×)。所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且在減壓下對其進行濃縮，從而得到黃色油。在用30％EtOAc/己烷洗脫的硅膠(300g)上通過柱色譜法對上述所得黃色油進行純化，從而得到為無色油的產品化合物(2.65g，65％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.98-6.95(m，2H)，6.80(tt，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.56-4.53(m，2H)，3.00(d，J＝2.9Hz，1H).
步驟B在40psig壓力下，將得自于步驟A的產品(2.35g，11.6mmol)和氧化鉑(0.20g)的絕對乙醇(20mL)漿液氫化4小時。將上述反應濾過硅藻土塞，另外用絕對乙醇對該塞進行洗滌。在真空中將溶劑除去，從而得到為白色固體的胺產品(1.97g，98％)。
mp 54-58℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.01-6.98(m，2H)，6.87-6.81(m，1H)，4.70(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.0，8.2Hz，1H).
步驟C在氮氣下，將3-甲基苯乙酮(1.36g，10.1mmol)和得自于步驟B的產品(1.75g，10.1mmol)的甲苯(20mL)溶液加熱回流4小時，同時共沸除去水。在真空中將甲苯除去，從而得到橙色油。向上述所得橙色油的甲醇(10mL)冰冷溶液中加入NaBH4(0.44g，12mmol)。在0℃下將該反應攪拌1小時，然后在4小時時間內使其緩緩升溫至室溫。在減壓下對上述反應進行濃縮。將所得殘余物吸收在水中并且用醚對其進行提取(3×)。合并的有機提取物用Na2SO4進行干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而得到為黃色油的非對映異構體混合物產品(3.00g，＞100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.18(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，6.70-6.64(m，1H)，4.69-4.45(m，1H)，3.81-3.67(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.58-2.40(m，1H)，2.34(s，3H)，1.39-1.36(m，3H).
步驟D將濃H2SO4(12.0mL)加入到攪拌的得自于步驟C的粗產品(3.00g，10.3mmol)的CH2Cl2(105mL)冰冷溶液中。攪拌15分鐘之后，將上述混合物傾倒在冰上、用過量濃NH4OH使其成為強堿性并且用Et2O對其進行提取(2×)。合并的有機提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑除去。在用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷、然后用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脫的硅膠(145g)上通過柱色譜對所得殘余物(1.75g)進行純化，從而得到為黃色油的產品，為非對映異構體混合物(426mg，15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04-6.61(m，6H)，4.22-3.99(m，2H)，3.49-3.29(m，1H)，3.19-2.92(m，1H)，2.34-2.32(m，3H)，1.52-1.47(m，3H).
步驟E將甲醛(37wt％，0.70mL，9.4mmol)加入到得自于步驟D的產品(426mg，1.56mmol)的甲醇(16mL)溶液中。1.5小時之后，將Raney鎳(0.51g)加入其中，并且在35psig壓力下，使該反應氫化21小時。將上述反應濾過硅藻土墊片，用甲醇對該墊片進行洗滌。在真空中對所得濾液進行蒸發，從而得到乳狀液體，用醚對該液體進行提取。所得醚提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑除去。在用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脫的硅膠(150g)上通過柱色譜法對所得殘余物(392mg)進行純化，從而得到為無色油的期望化合物(82mg，18％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(s，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78-6.61(m，4H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.65(q，J＝6.6Hz，1H)，3.04-2.86(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H).
步驟F將1M HCl的醚溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加加入到攪拌的得自于步驟E的產品(82mg，0.28mmol)的甲醇(3mL)溶液中。30分鐘之后，在真空中將溶劑和過量HCl除去，沉淀從醚中析出，將其超聲處理30分鐘。通過過濾對灰白色固體進行分離，然后在室溫下，在真空中將其干燥24小時，從而得到為灰白色固體的產品(78mg，83％)。mp 194-197℃(發生分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14-7.12(m，2H)，7.00-6.81(m，4H)，4.65-4.59(m，2H)，3.66-3.64(m，2H)，3.03(s，3H)，2.35(s，3H)，1.75(d，J＝6.5Hz，3H)；IR(KBr)2928，2480，1624，1599，1464，1119，975，859cm-1；CI MS m/z＝288[C18H19F2N+H]+；HPLC＞99％，tr＝16.96min；計算C18H19F2N-HCl-0.25H2OC，65.85；H，6.29；N，4.27.實測C，65.98；H，6.12；N，4.16.
實施例89(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺的制備步驟A在室溫下，將甲胺(15.3mL，40％水溶液，177mmol)加入到攪拌的3-氟苯甲醛(20.0g，161mmol)的甲醇(150mL)溶液中。攪拌6小時之后，將上述反應冷卻至0℃，然后將NaBH4(6.10g，161mmol)分份加入其中。將冷卻浴除去，將上述反應升溫至室溫并且將其攪拌16.5小時。用H2O將上述反應猝滅，用2N HCl小心翼翼地對其進行酸化，然后用CH2Cl2進行提取(3×)。然后，用6 NNaOH對水相進行堿化，隨后用CH2Cl2對其進行提取(4×)。將后面的有機提取物合并，用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮，從而得到為澄清油的產品(21.51g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.14-6.98(m，2H)，3.80(s，2H)，2.45(s，3H)，1.47(br s，1H).
步驟B在室溫下，在N2中，將三乙胺(8.40mL，60.0mmol)加入到攪拌的得自于步驟A的產品(8.35g，60.0mmol)和苯甲酰甲基(phenacyl)溴化物(11.94g，60.0mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。攪拌18小時之后，用H2O/6N NaOH的10∶1混合物(33mL)將上述反應猝滅，所得有機層用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑蒸發，從而得到為黃色油的粗產品(17.08g，理論＝15.44g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.94(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.30-7.21(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，3.85(s，2H)，3.79(s，2H)，2.39(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)3055，2925，2850，1682，1598，1490，1450，1266，1225，738，703cm-1；CI MS m/z＝258[C16H16FNO+H]+.
該物質不需進一步處理即可使用。
步驟C在N2下，將硼氫化鈉(4.54g，120mmol)分份加入到攪拌的冷卻至0℃的得自于步驟B的產品(17.1g，-60.0mmol)的甲醇(150mL)溶液中。在室溫下攪拌4.5小時之后，用H2O(300mL)對上述反應進行稀釋并且用CH2Cl2進行提取(4×)。將有機提取物合并、用飽和NaCl溶液洗滌、用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑蒸發。使用二氧化硅(200g)并且用50％EtOAc/己烷洗脫，對所得殘余黃色油(15.81g)進行色譜分離，從而得到為黃色油的產品(14.81g，2步驟的產率95％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.22(m，7H)，7.15-7.01(m，2H)，4.75(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝13.3Hz，1H)，3.64(d，J＝13.3Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.33(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)3062，2849，1587，1491，1455，1333，1266，1228，1094，1062，1023，897，877，758，738，701cm-1；CI MS m/z＝260[C16H18FNO+H]+.
步驟D將濃硫酸(24mL)滴加加入到攪拌的使用冰水浴冷卻至0℃的得自于步驟C的產品(14.8g，57.1mmol)的CH2Cl2(280mL)溶液中。加入完成之后，將冰水浴除去，在室溫下將該反應劇烈攪拌20分鐘。然后，將上述反應傾倒入冰/水混合物(400mL)中，并且用濃NH4OH溶液將所得混合物堿化至pH～10。用CH2Cl2對所得水層進行提取(3×)。將有機提取物合并、用飽和NaCl溶液/1N NaOH的2∶1混合物洗滌、用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。使用二氧化硅(450g)并且用33％EtOAc/己烷洗脫，對所得殘余物(13.91g)進行色譜分離，從而得到為黃色油的產品(12.66g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.15(m，5H)，7.08-6.98(m，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.66(d，J＝7.7Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.53(d，J＝15.6Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.4，5.6，1.1Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，2.47(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)2941，2782，1583，1494，1468，1457，1378，1248，1139，1040，887，792，764，736，701cm-1；CI MS m/z＝242[C16H16FN+H]+.
步驟E在N2下，將叔丁基鋰(30mL，1.7M戊烷溶液，50.5mmol)滴加加入到攪拌的冷卻至-60℃的得自于步驟D的產品(5.50g，22.8mmol)和TMEDA(7.6mL，50.2mmol)的Et2O(120mL)溶液中。攪拌45分鐘之后，將DMF(7.0mL，91.2mmol)加入其中，并且在-60℃下將上述反應混合物攪拌1.5小時。用甲醇(10mL)將上述反應猝滅、將其升溫至室溫和然后用H2O(200mL)進行稀釋和用CH2Cl2對所得水層進行提取(4×)。合并的CH2Cl2提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮。使用二氧化硅(350g)并且用33％EtOAc/己烷洗脫，對所得殘余物(9.05g)進行色譜分離，從而得到為棕色油的產品(1.21g，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19-7.10(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.31-4.23(m，1H)，3.90(d，J＝15.8Hz，1H)，3.58(d，J＝15.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.9，5.6，1.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，2.49(s，3H)；CI MS m/z＝270[C17H16FNO+H]+步驟F在室溫下，將甲胺(0.05mL，40％水溶液，0.62mmol)加入到攪拌的不純醛147(0.15g，～0.57mmol)的甲醇(3mL)溶液中。攪拌6小時之后，將反應冷卻至0℃，然后將NaBH4(0.022g，0.57mmol)加入其中。將冷卻浴除去，將反應升溫至室溫并且將其攪拌18小時。用H2O將反應猝滅并且用CH2Cl2對其進行提取(4×)。將有機提取物合并、用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。使用二氧化硅(10g)和用88∶12∶1 CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH洗脫，對所得殘余物(0.18g)進行色譜分離，從而得到為棕色油的甲胺147(0.10g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.12(m，5H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.52(d，J＝15.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，5.6，0.9Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝285[C18H21FN2+H]+.
步驟G在室溫下，將醚制HCl溶液(1.80mL，1N，1.80mmol)加入到得自于步驟F的產品(0.10g，0.35mmol)的甲醇(0.5mL)和Et2O(5mL)溶液中，從而導致形成灰白色固體。將上述固體分離，然后在MeOH/Et2O(3×)中對其進行重結晶，并且在真空中對其進行干燥(54℃)，從而得到為亮綠色固體的鹽(0.083g，66％)。
mp185-205℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.24(m，6H)，6.86-6.78(m，1H)，4.80-4.50(m，3H)，4.29(s，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.15(s，3H)，2.76(s，3H)；IR(KBr)3422，2956，2698，1635，1497，1456，1218，1032，895，770，703，560cm-1；CI MS m/z＝285[C18H21FN2+H]+；HPLC 95.5％，tr＝10.96min；計算C18H21FN2-2HCl.0.5H2OC，59.02；H，6.60；N，7.65.實測C，59.13；H，6.73；N，7.42.
實施例90(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺的制備步驟A在N2下，將甲胺(40wt％水溶液，2.6mL，30mmol)加入到攪拌的3-溴苯甲醛(5.44g，29.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中。攪拌1小時之后，將無色溶液冷卻至0℃，然后將NaBH4(0.60g，16mmol)分份加入其中。攪拌1小時之后，將冷卻浴除去。攪拌90分鐘之后，將上述反應冷卻至0℃，然后在30分鐘時間內，將苯甲酰甲基(phenacyl)溴化物(5.90g，29.6mmol)分份加入其中。使上述反應升溫至室溫。在室溫下將其攪拌2小時之后，將溶液冷卻至0℃，然后在10分鐘時間內，將NaBH4(1.20g，31.7mmol)分份加入其中。將所得溶液攪拌24小時，在此期間將溫度從0℃升高至25℃。所得溶液用H2O(400mL)稀釋并且用醚進行提取(4×)。用Na2SO4對所得醚提取物進行干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到為黃色油的產品(9.21g，98％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.21(m，9H)，4.77(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.51(d，J＝13.3Hz，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.32(s，3H).
步驟B在15分鐘時間內，將濃H2SO4(40.0mL)滴加加入到攪拌的得自于步驟A的產品(9.18g，28.7mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中。攪拌45分鐘之后，將上述混合物傾倒在冰上、用過量NH4OH使其成為強堿性并且用Et2O對其進行提取(3×)。用Na2SO4對所得醚提取物進行干燥，過濾，在真空中將溶劑除去，并且在用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脫的硅膠(300g)上通過柱色譜法對所得殘余物(7.29g)進行純化，從而得到為橙色油的產品(2.05g，24％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，4H)，7.25-7.14(m，3H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.71(d，J＝15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.54(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.42(s，3H).
步驟C在83℃下，將得自于步驟B的溴化物產品(1.15g，3.81mmol)、氰化鋅(271mg，2.31mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(266mg，0.230mmol)的無水DMF(5mL)漿液加熱24小時。將上述反應冷卻至室溫之后，用甲苯對該反應進行稀釋并且用2N NaOH對其進行洗滌。甲苯提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮。在用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脫的硅膠(95g)上通過柱色譜法對所得殘余物(1.20g)進行純化，從而得到為黃色固體的產品(673mg，71％)。
mp 103-104℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.34-7.23(m，4H)，7.16-7.14(m，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27(t，J＝7.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.2Hz，1H)，3.61(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.59(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，2.44(s，3H)；CI MS m/z＝249[C17H16N2+H]+.
步驟D將得自于步驟C的產品(201mg，0.809mmol)的無水THF(4mL)溶液滴加加入到冰冷的氫化鋁鋰(61mg，1.6mmol)的無水THF(2mL)漿液中。在冷卻的同時將該反應攪拌90分鐘，然后使其升溫至室溫。將該反應攪拌5小時，然后用EtOAc和飽和Na2SO4溶液將其猝滅。用醚對該反應進行稀釋、用固體Na2SO4進行干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在用含有1％濃NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脫的硅膠(26g)上通過柱色譜法對所得殘余物進行純化，從而得到為無色油的產品(134mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.60(d，J＝14.9Hz，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.56(dd，J＝11.4，8.7Hz，1H)，2.43(s，3H).
步驟E在40℃水浴中，對得自于步驟D的產品(53mg，0.21mmol)和馬來酸(25mg，0.22mmol)的絕對EtOH(10ml)漿液進行加熱，直至所有固體都得到溶解為止。1小時之后，在真空中對該反應進行濃縮。在乙醇/醚中對所得殘余物進行重結晶，從而得到為綠色固體的二馬來酸鹽(43mg，42％)。mp 176-177℃(發生分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.40-7.30(m，5H)，7.22(dd，J＝8.0，1.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.58(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.12(s，2H)，3.78(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.45(t，J＝11.8Hz，1H)，3.02(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝10.81min；計算C17H20N2-2(C4H4O4)C，61.98；H，5.82；N，5.78.實測C，61.86；H，5.82；N，5.60.
實施例91N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺的制備步驟A將1M HCl的醚溶液(3.0mL，3.0mmol)滴加加入到得自于實施例90步驟C的產品(82mg，0.32mmol)的甲醇(6mL)溶液中。在真空中將溶劑和過量HCl除去，從而留下綠色固體。在50℃下，將該綠色固體、碳酸鉀(199mg，1.44mmol)和氯甲酸乙酯(0.20mL，2.1mmol)的甲醇(1mL)和丙酮(6mL)漿液加熱20小時。將該反應冷卻至室溫之后，用鹽水對該反應進行稀釋并且用EtOAc(4×)對其進行提取。合并的有機提取物用固體Na2SO4進行干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而留下為橙色油的氨基甲酸酯產品(99mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.14(m，5H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，4.30-4.10(m，5H)，3.77-3.58(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；CI MS m/z＝325[C20H24N2O2+H]+.
步驟B將氫化鋁鋰(60mg，1.6mmol)分份加入到得自于步驟A的產品(99mg，0.30mmol)的無水THF(5mL)溶液中。將上述反應加熱回流6小時，然后將其冷卻至室溫。用EtOAc和接著用飽和Na2SO4溶液將該反應猝滅。用醚對上述反應進行稀釋、用固體Na2SO4進行干燥、過濾并且在真空中對其進行濃縮。在用含有1％濃NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脫的硅膠(8g)上通過柱色譜法對所得殘余物(81mg)進行純化，從而得到為無色油的產品化合物(49mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.17(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(t，J＝7.1Hz，1H)，3.83-3.57(m，4H)，3.0.7-3.01(m，1H)，2.54(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝267[C18H22N2+H]+.
步驟C在40℃水浴中對得自于步驟B的產品(20mg，0.075mmol)和馬來酸(9mg，0.08mmol)的絕對EtOH(5mL)漿液進行加熱，直至所有固體都得到溶解為止。2小時之后，在真空中對該反應進行濃縮。在乙醇/醚中對所得殘余物進行重結晶，從而得到為棕褐色固體的二馬來酸酯產品(13mg，35％)。mp 160-163℃(發生分解)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.31(m，5H)，7.24-7.21(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.57(dd，J＝10.9，5.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.18(s，2H)，3.76(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.00(s，3H)，2.72(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝11.09min.
實施例928-羥基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉腈的制備步驟A在冰水浴中，對N-甲基-2-甲氧基胺(8.00g，52.9mmol)和三乙胺(5.40g，53.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液進行冷卻。將2-溴苯乙酮(10.5g，53.0mmol)加入其中，并且使該反應升溫至室溫。用水(200mL)和MTBE(200mL)對上述反應混合物進行稀釋。將各層分離，所得有機層用H2O和鹽水洗滌。所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且對其進行濃縮，從而得到紅色油，對其進行色譜分離(SiO2，20％EtOAc/己烷)之后，得到為黃色油的期望氨基酮(12.6g，89％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.4Hz，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，2.39(s，3H).
步驟B將得自于步驟A的產品(12.6g，46.8mmol)吸收在甲醇(120mL)中，并且在冰水浴中對其進行冷卻。將硼氫化鈉(1.76g，46.8mmol)分份加入其中。在環境溫度下將上述反應攪拌1小時。將上述反應混合物濃縮至其原始體積的一半。將水(100mL)加入其中，并且用二氯甲烷對所得混合物進行提取(3×)。合并的有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且對其進行濃縮，從而得到為淡黃色油的期望氨基醇(10.0g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.21(m，6H)，6.94-6.85(m，3H)，4.78(dd，J＝4.3，9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.47(d，J＝12.8Hz，1H)，2.62-2.57(m，2H)，2.28(s，3H).
步驟C在環境溫度下，將甲磺酸(47.7mL，735mmol)加入到得自于步驟B的產品(4.20g，13.7mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。在氮氣氣氛下，在室溫下將上述反應混合物攪拌24小時。反應完成之后，用2N NaOH對該反應進行堿化(pH～11)并且用二氯甲烷對其進行提取(3×)。合并的有機層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并且真空中對其進行濃縮。通過色譜法(SiO2，EtOAc/己烷，2/3)對所得殘余物進行純化，從而得到為黃色油的期望產品(5.67g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(m，5H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(d，J＝16.2Hz，1H)，3.36(d，J＝16.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝4.1，15.3Hz，1H)，2.58(dd，J＝8.5，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H).
步驟D在100℃下，將得自于步驟C的產品(5.60g，22.1mmol)的48％氫溴酸(60mL)溶液回流3小時。在真空中對上述反應混合物進行濃縮并且在乙醇中對其進行重結晶，從而得到期望的產品(4.74g，67)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，7.48-7.25(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(d，J＝15.8Hz，1H)，3.32(d，J＝15.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝5.2，11.3Hz，1H)，2.66(dd，J＝7.1，11.4Hz，1H)，2.39(s，3H).
步驟E在80℃下，將得自于步驟D的產品(4.79g，14.7mmol)和六亞甲基四胺(2.06g，14.7mmol)的三氟乙酸(50mL)混合物加熱7小時。在真空中對上述反應混合物進行濃縮，然后用水(100mL)對其進行稀釋。用固體Na2CO3對所得溶液進行堿化。用乙醚對所得溶液進行提取(3×)并且在真空中對合并的有機層進行濃縮。通過色譜法(SiO2，EtOAc/己烷，4/1)對所得殘余物進行純化，從而得到為灰白色固體的期望產品(2.47mg，49％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.42(bs，1H)，9.82(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-6.90(m，3H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.1Hz，1H)，3.72(d，J＝16.1Hz，1H)，3.62(d，J＝16.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝11.9，6.28Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.47(s，3H).
步驟F將得自于步驟E的產品(1.00g，2.87mmol)溶于水(20mL)中，隨后用硫酸鈉(100mg)和羥基胺磺酸鹽(0.32mg，2.87mmol)對其進行處理。將上述反應攪拌2小時。在冰水浴中對該反應進行冷卻并且用CH2Cl2(20mL)對其進行處理。將碳酸氫鈉(600mg)加入其中，并且使反應升溫至環境溫度。將固體濾出并且與有機層合并。對該混合物進行濃縮和色譜分離(SiO2，EtOAc/己烷，1/1)。兩種化合物同時得到了洗脫。用乙醇(5mL)對所得混合物進行處理并且將其過濾。對所得濾液進行濃縮，從而得到為灰白色粉末的期望腈(130mg，17％)。mp 234-238℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.14(m，6H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.1Hz，1H)，4.12(bs，1H)，3.61-3.50(m，2H)，2.72(dd，J＝5.4，11.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，2.38(s，3H).IR(KBr)3427，3026，2940，2207，1590，1454cm-1；ESI MS m/z＝265[C17H16N2O+H]+；HPLC96.3％，tr＝13.54min.
實施例93(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)甲醇的制備步驟A將實施例90步驟C的產品(127mg，0.511mmol)的無水甲苯(13mL)溶液冷卻至-16℃，然后將1M DIBAL-H的甲苯溶液(1.7mL，1.7mmol)滴加加入其中。在冷卻的同時將上述反應攪拌45分鐘，然后將EtOAc(1.1mL)加入其中。使上述反應升溫至室溫。將上述反應攪拌45分鐘，然后將1N H2SO4(12mL)加入其中。將上述反應加熱回流30分鐘。使上述反應冷卻至室溫之后，用水對該反應進行稀釋、用2N NaOH進行堿化并且用CH2Cl2(2×)進行提取。CH2Cl2提取物用Na2SO4進行干燥、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而得到為黃色油的期望產品(112mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.62(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.34-7.16(m，5H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(t，J＝7.1Hz，1H)，3.84(d，J＝15.1Hz，1H)，3.67(d，J＝15.1Hz，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.60(dd，J＝11.6，8.6Hz，1H)，2.46(s，3H).
步驟B向得自于步驟A的產品(110mg，0.438mmol)的甲醇(20mL)冰冷溶液中加入NaBH4(36mg，0.95mmol)。使上述反應緩慢升溫至室溫過夜。用水和鹽水將上述反應猝滅，然后用CH2Cl2對其進行提取(3×)。合并的有機提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在減壓下進行濃縮。在用EtOAc洗脫的硅膠(31g)上通過柱色譜法對所得殘余物(106mg)進行純化，從而得到為黃色油的期望醇(44mg，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，3H)，7.17(dd，J＝6.6，1.6Hz，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.26(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，3.69(d，J＝14.9Hz，1H)，3.55(d，J＝14.9Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.53(dd，J＝11.5，9.1Hz，1H)，2.42(s，3H).
步驟C將1M HCl的醚溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加加入到攪拌的得自于步驟B的產品(44mg，0.17mmol)的甲醇(2mL)溶液中。在真空中將溶劑和過量HCl除去，并且在甲醇-Et2O中對所得殘余物進行重結晶，從而得到為綠色固體的鹽(32mg，62％)。mp237-240℃(發生分解)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42-7.31(m，3H)，7.27-7.23(m，4H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(bs，5H)3.84(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.65-3.45(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)3356，2934，2596，1495，1456，1428，1049，758，703cm-1；ESI MS m/z＝254[C17H19NO+H]+；HPLC 94.9％，tr＝12.83min；計算C17H19NO-HCl-0.33H2OC，69.03；H，7.04；N，4.74.實測C，68.89；H，6.87；N，4.61.
實施例942-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備步驟A用N2對乙二醇二甲醚(20mL)和2N Na2CO3(12.2mL)進行鼓泡，并且將它們加入到含有4-溴異喹啉(2g，9.6mmol)、苯基硼酸(1.76g，14.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.11g，0.96mmol)的圓底燒瓶中。用N2對所得整個溶液進行鼓泡。在N2下將所得反應混合物加熱回流過夜。將溶液冷卻、用飽和NaHCO3(230mL)將其猝滅并且用乙醚提取五次。合并的有機提取物用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到橙色油。對其進行柱色譜分離(1∶1乙酸乙酯/己烷)，通過冷凍，得到為黃色油的純異喹啉(2.21g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.52(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(m，2H)，7.46(m，5H).
步驟B在0℃下，在N2中，將三氟甲磺酸乙酯(383mg，2.15mmol)滴加加入到得自于步驟A的產品(400mg，1.95mmol)的CH2Cl2(24mL)溶液中。在室溫下將上述溶液攪拌15分鐘。在真空中將溶劑除去，從而得到為白色固體的異喹啉三氟甲磺酸鹽(420mg，56％產率)。將所得三氟甲磺酸鹽(420mg，1.09mmol)溶于甲醇(16mL)中，并且將NaCNBH3(159mg，2.53mmol)加入到該溶液中。將所得反應混合物攪拌5分鐘并且將幾滴溴甲酚綠的甲醇溶液加入其中。將甲醇化HCl加入到上述溶液中，直至觀察到溶液變為黃色為止。在室溫下將上述混合物攪拌30分鐘，同時加入甲醇化HCl以保持溶液為黃色。用H2O(100mL)將上述反應混合物猝滅，并且用5％NaOH對其進行堿化，直至觀察到溶液變為藍色為止。用乙醚將所得溶液提取四次。合并的有機物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、進行過濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到為透明油的四氫異喹啉產品(140mg，產率30％)。
步驟C通過將馬來酸(68mg，0.59mmol)和EtOH(2mL)加入到得自于步驟B的產品中，制備其馬來酸鹽。在冷凍和除去EtOH之后，得到白色固體(130mg)。mp 172-174℃。游離堿1H NMR CDCl3δ7.17(m，8H)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，4.28(t，1H，J＝7.5Hz)，3.89(d，1H，J＝14.65Hz)，3.62(d，1H，J＝14.65Hz)，3.15(dd，1H，J＝5.7，11.7Hz)，2.57(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz).
結合測定主要結合測定為了評價多種化合物對NE、DA和5HT轉運蛋白的相對親合性，發展HEK293E細胞系以表達三種人類轉運蛋白。通過來源于人類大腦數據庫的PCR，含有各種轉運蛋白的完全編碼區的cDNAs得到了放大。對包含在pCRII矢量中的cDNAs進行排序，以檢驗它們的等同性，然后將它們亞克隆入Epstein-Barr病毒基表達質粒中(E.Shen，GM Cooke，RA Horlick，Gene 156235-239，1995)。將含有一種人類轉運蛋白的編碼序列的質粒轉染入HEK293E細胞中。由已知的再攝取阻斷劑抑制氚化NE、DA或者5HT的攝取的能力對成功轉染進行證實。
為了進行結合，對細胞進行均質化、離心和然后將其再懸浮于培養緩沖液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.4)中。然后，將適當的放射性配體加入其中。對于NET結合，將[3H]Nisoxetine(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)加入至最終濃度大約是5nM。對于DAT結合，以15nM的濃度將[3H]WIN 35,428(84.5Ci/mmol)加入其中。對于5HTT結合，以1nM的濃度將[3H]Citolapram(85.0Ci/mmol)加入其中。然后，將多種測試化合物濃度(10-5～10-11M)加入其中，以轉移放射性配體。在96孔板中，在室溫下進行培養1小時。在培養之后，將該板置于采集機中并且用緩沖液(50mM tris，0.9％NaCl，pH 7.4)進行四次快速洗滌，其中含有結合放射性標記的細胞膜被分離在Whatman GF/B過濾器上。將閃爍雞尾酒加入到過濾器中，然后在Packard TopCount上對其進行計數。利用GraphPadPrism 2.01軟件，通過非線性曲線回歸對測試化合物的結合親合性進行確定。通過用10微摩爾氯苯咪吲哚取代，對非特異性結合進行確定。
TBZ測定為了評價化合物對NE和DA轉運蛋白的體內活性，對它們防止四苯納嗪(TBZ)鎮靜作用的能力進行確定(G.Stille，Arzn.Forsch14534-537，1964)。在小心控制的環境條件(22.2+1.1℃；50％平均濕度；12小時光照周期/24小時)下，將測試時重量為18-25gm的雄性CFI鼠(Charles River Breeding Laboratories)圈養至少6天。在測試之前，將鼠禁食過夜(16-22小時)。然后，將鼠置入透明的聚碳酸酯“鞋”箱(17cm×28.5cm×12cm)中。p.o給藥隨機化和編碼的測試化合物劑量。在計時之前30分鐘，i.p.給藥45mg/kg劑量的四苯納嗪。所有化合物都以0.1ml/10gm體重的體積進行給藥。在藥物給藥之后的特定時間間隔時，對動物對四苯納嗪誘發的探索損失和眼瞼下垂的拮抗作用進行測定。在所示時間間隔時，對鼠探索活性和眼瞼下垂的特征進行測試。通過將動物置于5英寸圓圈的中心處，對探索活性進行測定。允許動物移動和橫貫周邊的時間是15秒鐘。該時間認定為四苯納嗪的拮抗作用，給定分數為0。不能離開圓圈，則認為其探索損失，給定分數為4。如果動物的眼瞼閉合至少50％，則認為該動物上瞼下垂，如果眼瞼完全閉合，則給定分數為4。沒有閉合的話，給定分數為0。預期大于95％的對照(賦形劑處理的)鼠表現出探索損失和眼瞼下垂。將鼠不能響應四苯納嗪挑戰劑量的百分比計算認定為藥物活性計算。
統計學評價通過Thompson(1947)和Litchfield與Wilcoxon(1949)的方法對中值有效劑量(ED50)和95％置信限度進行數值確定。
權利要求
1.一種治療選自以下的疾病的方法認知損傷、泛化性焦慮癥、急性緊張病、社會恐怖癥、簡單恐怖癥、月經前煩躁癥、社交焦慮癥、成年人抑郁癥、飲食疾病、肥胖病、神經性厭食癥、神經性貪食癥、暴食癥、物質濫用病、化學品依賴癥、尼古丁成癮、可卡因成癮、酒癮、安非他明成癮、萊希-尼亨綜合癥、神經變性疾病、晚期黃體期綜合癥、嗜眠病、精神病狀發怒、排斥敏感、運動障礙、錐體外綜合癥、痙攣病、多動腿綜合癥、遲發性運動障礙、睡眠相關的飲食疾病、夜間進食綜合癥、糖尿病性神經病變、纖維肉瘤綜合癥、慢性疲勞綜合癥、性功能障礙、早泄和雄性陽萎，其中所述方法包括給藥需要所述治療的患者治療有效量的具有以下結構的式LA-IF化合物 其中標記*的碳原子為R或者S構型；R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基或者C1-C6鹵代烷基；R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-O(苯基)或者-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各自出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，或者其中R3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；條件是對于式IA化合物，R3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；條件是對于式IB化合物，R3為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R4為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-O(苯基)或者-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，和當其中R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；條件是對于式IC化合物，R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被取代；條件是對于式ID化合物，R4為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-NR11R12或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)各自任選被取代；各個式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物中的R5、R6和R7各自獨立地為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，其中R5、R6和R7各自為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R5和R6或者R6和R7可以為-O-C(R12)2-O-；條件是對于式IE化合物，R5或者R7中至少一個為氟、氯或者甲基；或者在式IE化合物中，R5和R6各自獨立地為-O-C(R12)2-O-，但僅僅其中R7為氟、氯或者甲基時；或者在式IE化合物中，R7和R6還可以獨立地為-O-C(R12)2-O-，但僅僅其中R5為氟、氯或者甲基時；R8為H、鹵素或者OR11，條件是對于式IF化合物，R8為鹵素；R9和R10各自獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者芐基，其中苯基或者芐基任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R9和R10與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉；R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者芐基，其中R11為C1-C4烷基、苯基或者芐基時，那么所述基團任選被1～3個在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；R12為H、氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)氨基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷基烷基、苯基或者芐基，其中苯基或者芐基任選被1～3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R11和R12與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉；條件是僅僅一個R9和R10或者R9和R10與它們連接的氮原子合起來形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉；R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者苯基；n為0、1或者2，和；芳基為任選被鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基取代1～3次的苯基，或者其氧化物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或者其前藥。
2. 根據權利要求1的方法，其中R1為C1-C3烷基。
3. 根據權利要求2的方法，其中R1為CH3。
4. 根據權利要求1的方法，其中R2為H、C1-C4烷基或者C1-C6鹵代烷基。
5. 根據權利要求4的方法，其中R2為H或者CH3。
6. 根據權利要求1的方法，其中R3為H或者R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R3為-O(苯基)或者-O(芐基)，其任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
7. 根據權利要求6的方法，其中R3為甲基、乙基、丙基或者異丙基。
8. 根據權利要求6的方法，其中R3為-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，它們各自任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
9. 根據權利要求6的方法，其中R3為H。
10. 根據權利要求1的方法，其中R4為H，或者R4為-NR11R12或者R4為C1-C4烷基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被取代，或者其中R4為-O(苯基)或者-O(芐基)，它們各自任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
11.根據權利要求10的方法，其中R4為甲基、乙基、丙基或者異丙基。
12.根據權利要求10的方法，其中R4為-O(苯基)或者-O(CH2)苯基，它們各自任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
13.根據權利要求10的方法，其中R4為H。
14.根據權利要求1的方法，其中R3和R4各自為H，或者其中R3和R4各自為鹵素。
15.根據權利要求1的方法，其中R3和R4中之一為H和另一個為CH3。
16.根據權利要求1的方法，其中R5、R6和R7各自為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
17.根據權利要求16的方法，其中R5、R6和R7各自為H。
18.根據權利要求16的方法，其中R5或者R7中之一為F、Cl或者Me，和R5或者R7中另一個與R6為H、鹵素、-OR11、-NR11R12或者任選取代的C1-C6烷基。
19.根據權利要求18的方法，其中R5為F、Cl或者Me；和R7為H。
20.根據權利要求18的方法，其中R5為F、Cl或者Me；和R6為H。
21.根據權利要求1的方法，其中R8為鹵素。
22.根據權利要求21的方法，其中R8不氟。
23.根據權利要求1的方法，其中R1為C1-C3烷基；R2為H、C1-C4烷基或者C1-C6鹵代烷基；R3為各自任選被取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，或者R3為各自任選被取代的-O(苯基)或者-O(芐基)，或者R3為H；R4為H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基或者C4-C7環烷基烷基，它們各自任選被1～3個在各次出現時獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R4為-NR11R12、-O(苯基)或者-O(芐基)，其中所述-O(苯基)或者-O(芐基)任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；或者R3和R4各自為鹵素；R5、R6和R7各自為H、鹵素、-OR11、-NR11R12，其任選被C1-C6烷基取代，或者R5和R7中之一為Cl、F或者Me，和R5和R7中另一個與R6為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或者取代的C1-C6烷基。
24.根據權利要求23的方法，其中R1為CH3；R2為H或者CH3；R3為H、F、甲基、乙基、丙基、異丙基、-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，其中所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R4為H、F、甲基、乙基、丙基、異丙基、-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，其中所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)任選被在各次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R5、R6和R7各自為H，或者R5為F、Cl或者Me，或者R6或者R7中之一為H和R6與R7中另一個為鹵素、-OR11、-NR11R12或者任選取代的C1-C6烷基。
25.根據權利要求23的方法，其中R8為鹵素。
26.根據權利要求1的方法，其中*標記的碳原子為R構型。
27.根據權利要求1的方法，其中*標記的碳原子為S構型。
28.根據權利要求1的方法，其中*標記的碳原子為S或者R構型。
29.根據權利要求1的方法，其中所述化合物選自2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-甲氧基)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-乙基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氰基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-2，7，8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-7-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-甲氧基-4-(3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-7-苯氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-(4-甲氧基)苯氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-芐氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2-甲基-4-(3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲氧基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氰基)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-三氟甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基氨基)甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；8-(羥基)甲基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-8-磺酰胺-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基)磺酰胺-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-(3，4，5-三氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-乙酰苯胺)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；8-羥基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉腈；(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)甲醇；和2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；和其氧化物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或者其前藥。
30.根據權利要求1的方法，其中所述化合物選自表C。
31.根據權利要求1的方法，其中所述對映異構體選自表D。
32.根據權利要求30的方法，其中所述化合物為(+)立體異構體。
33.根據權利要求30的方法，其中所述化合物為(-)立體異構體。
34.根據權利要求1的方法，其中所述化合物與藥學上可接受的載體一起給藥。
35.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為認知損傷。
36.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為泛化性焦慮癥。
37.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為急性緊張病。
38.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為社會恐怖癥。
39.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為簡單恐怖癥。
40.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為月經前煩躁癥。
41.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為社交焦慮癥。
42.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為成年人抑郁癥。
43.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為飲食疾病。
44.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為肥胖病。
45.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為神經性厭食癥。
46.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為神經性貪食癥癥。
47.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為暴食癥。
48.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為物質濫用疾病。
49.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為化學品依賴癥。
50.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為尼古丁成癮。
51.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為可卡因成癮。
52.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為酒癮。
53.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為安非他明成癮。
54.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為萊希-尼亨綜合癥。
55.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為神經變性疾病。
56.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為晚期黃體期綜合癥。
57.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為嗜眠病。
58.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為精神病狀發怒。
59.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為拒絕敏感。
60.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為運動障礙。
61.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為錐體外綜合癥。
62.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為痙攣癥。
63.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為多動腿綜合癥。
64.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為遲發性運動障礙。
65.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為與睡眠相關的飲食疾病。
66.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為夜間進食綜合癥。
67.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為糖尿病性神經病變。
68.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為纖維肉瘤綜合癥。
69.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為慢性疲勞綜合癥。
70.根據權利要求1的方法，其中所述疾病為性功能障礙。
71.根據權利要求70的方法，其中所述疾病為早泄。
72.根據權利要求70的方法，其中所述疾病為雄性陽萎。
全文摘要
本發明涉及通過給藥式IA－IF化合物治療疾病的方法。這些化合物為以下結構的四氫異喹啉其中各個式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物中的R
文檔編號C07D217/00GK101094672SQ200580045776
公開日2007年12月26日 申請日期2005年11月21日 優先權日2004年11月22日
發明者B·F·莫利諾, B·伯科維茨, M·科亨 申請人:Amr科技公司