治療用呋喃并嘧啶類化合物和噻吩并嘧啶類化合物的制作方法

專利名稱：：治療用呋喃并嘧啶類化合物和噻吩并嘧啶類化合物的制作方法優(yōu)先權本申請要求了以下美國臨時專利申請的優(yōu)先權2004年10月29日提交的60/623,065；2005年1月7日提交的60/641,754；2005年3月29日提交的60/665,832；和2005年6月26日提交的60/692,572。
背景技術：
：病毒性疾病為世界上引起死亡和經(jīng)濟損失的主要原因。病毒的黃病毒科包括三個屬黃病毒屬(包括登革熱、西尼羅和黃熱病病毒)、丙型肝炎病毒屬(HCV)和瘟病病毒(包括牛病毒性腹瀉病毒，BVDV)。由該科成員引發(fā)的疾病狀態(tài)和病癥包括黃熱病、登革熱、日本腦炎、St.Louis腦炎、乙型肝炎和丙型肝炎、西尼羅病和AIDS。目前，人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范圍內(nèi)最大量病毒相關性死亡的原因。盡管一些藥物可用于治療HIV，但僅有很少的藥物可用于治療HBV，沒有藥物可廣泛用于治療HCV。利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)為合成的、非干擾素誘導的廣譜抗病毒核苷。利巴韋林結(jié)構上與鳥嘌呤核苷類似，具有體外抗幾種DNA和RNA病毒的活性，所述病毒包括黃病毒科(Davis.Gastroenterology118S1O4-S114，2000)。利巴韋林在40％的患者中可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平(Davis.Gastroenterology118S104-S114，2000)。因此，單用利巴韋林不能有效降低病毒RNA水平。另外，利巴韋林具有明顯的毒性，可誘發(fā)貧血。干擾素(IFN)為可購買得到的已用于治療慢性肝炎近十年的化合物。IFN為應答病毒感染時由免疫細胞產(chǎn)生的糖蛋白。IFN可抑制多種病毒包括HCV的病毒復制。當單獨用于治療丙型肝炎病毒感染時，IFN可抑制血清HCV-RNA至無法檢測的水平。另外，IFN可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；?。但很遺憾，IFN的效果為暫時的，僅在8％-9％慢性感染HCV的患者中可出現(xiàn)持續(xù)的效應(Davis.Gastroenterology118S104-S114，2000)。HCV為具有明確特征的RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)和明確特征的疾病進展有義鏈ssRNA病毒。具估計全世界范圍內(nèi)HCV已感染了1.7億人，疾病的結(jié)果導致重要的健康危機。實際上，在接下來的幾年內(nèi)HCV-相關的肝病和肝細胞癌所導致的死亡可能會超過由AIDS引起的死亡。埃及為世界上受其影響最嚴重的國家，據(jù)估計約23％的人帶有該病毒；而在美國最近確定的慢性感染發(fā)病率為約1.87％(二百七十萬人)。HCV感染在約50％的情況下變?yōu)槁缘?。在這50％中，約20％發(fā)展為肝硬化，其可導致肝衰竭，包括肝細胞癌。HCV的NS5B區(qū)編碼被認為是負責病毒基因組復制的65KDaRdRp。RdRp充當所有有義鏈病毒復制所需的病毒復制酶催化亞單元。NS5B蛋白已被精確鑒定，顯示具有RdRps的保守GDD基序，并且已報道過其體外測定系統(tǒng)。細胞定位研究揭示，象NS5A一樣，NS5B在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中為膜相關的，這表明這兩種蛋白在蛋白酶解加工過程后仍舊具有相關性。另外的證據(jù)表明NS3、NS4A和NS5B之間相互作用形成復合物從而作為HCV復制機制一部分來發(fā)揮作用。NS5B酶蛋白的X-射線晶體結(jié)構已被確定，三個最近的出版物中描述了該分子的罕見的形狀。這種聚合酶的類扁平球體狀的獨一無二的形狀，有助于增大指結(jié)構和指狀突(fingersandthumb)亞區(qū)域之間的相互作用，使其活性位點可完全環(huán)繞，形成15寬(across)和20深的孔。模型研究顯示NS5B酶蛋白可容納模板引物而無需亞區(qū)域的大的移動，這表明該結(jié)構在聚合反應得以保留。來自黃病毒科和其它病毒科的各種成員的RdRp多肽已顯示為保守的(J.A.Bruenn，NucleicAcidsResearch，Vol.19，No.2p.217，1991)。目前，市場上沒有針對HCV聚合酶安全有效的治療藥物。目前需要有效用于治療病毒感染如HCV、HIV和HBV感染的治療藥物和治療方法。此外，目前還需要可有效用于治療癌癥的治療藥物和治療方法。盡管在癌癥的治療上已出現(xiàn)了顯著的成果，但其仍然是主要的健康問題。據(jù)報道在美國癌癥導致的死亡率已高至1∶4。雖然在治療癌癥和其它疾病方面已取得一些進展，但仍然需要有效治療癌癥的新型藥物。發(fā)明簡述本發(fā)明提供了為病毒RNA和DNA聚合酶抑制劑的化合物(如來自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A和B、鼻病毒、艾柯病毒、天花病毒、依波拉病毒和西尼羅病毒的聚合酶)，可用于治療HCV及其它病毒感染(如黃病毒感染)和癌癥。因此，本發(fā)明提供了如下所述的式I、II和III的新型化合物或其藥學可接受鹽或前藥。本發(fā)明還提供了包含式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥和藥學可接受載體的藥用組合物。所述組合物可任選包含一種或多種另外的抗病毒或抗癌藥物。本發(fā)明還提供了一種治療動物病毒感染的方法，所述方法包括給予動物有效量的式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥。本發(fā)明還提供了抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，所述方法包括使所述聚合酶與有效抑制量的式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥接觸(體外或體內(nèi))。本發(fā)明還提供了治療動物癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥。本發(fā)明還提供了用于醫(yī)學治療(如用于治療病毒感染或用于治療癌癥)的式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥。本發(fā)明還提供了式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥在制備用于治療動物(如人類)病毒感染的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥在制備用于治療動物(如人類)癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本文公開的用于制備式I、II或III的化合物的新型合成中間體和合成方法。一些式I、II和III的化合物可用做制備其它式I、II和III的化合物的合成中間體。發(fā)明詳述定義本文所用術語″藥學可接受鹽″是指衍生自藥學可接受堿、無機或有機酸的本公開的化合物。合適的酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、羥乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自合適的堿的鹽包括但不限于與堿如鈉和氨水形成的鹽。本文所用術語″治療″包括在疾病狀態(tài)/病癥臨床癥狀出現(xiàn)前給予化合物以預防任何癥狀，以及在疾病狀態(tài)/病癥臨床癥狀出現(xiàn)后給予化合物以減輕或消除疾病狀態(tài)/病癥的任何癥狀、外觀(aspect)或特征。這種治療不必絕對有用。本文所用術語″動物″是指包括哺乳動物的任何動物如但不限于小鼠、大鼠、其它嚙齒類、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬和靈長類。在本發(fā)明一個特定的實施方案中，所述動物為人。提到治療疾病狀態(tài)/病癥時所用的術語″治療有效量″是指當單次劑量或多次劑量給藥時，對疾病狀態(tài)/病癥的任何癥狀、外觀或特征可具有可檢測、陽性效果的單獨化合物的量或包含在藥用組合物中的化合物的量。該效果不需要絕對有益。本文所用術語″烷基″是指具有1-6個碳原子的烷基。該術語的實例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。在特定的實施方案中，烷基具有1-4個碳原子，是指低級烷基。本文所用術語″取代烷基″是指具有1-3個取代基的烷基，所述取代基選自烷氧基、取代烷氧基、?；?、取代?；?、?；被?、酰氧基、氧基?；?、氨基、取代氨基、氨基?；⒎蓟?、取代芳基、芳基氧基、取代芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、N3、羧基、羧酸酯、巰基(thiol)、烷硫基、取代烷硫基、芳硫基、取代芳硫基、雜芳基硫基、取代雜芳基硫基、環(huán)烷基硫基、取代環(huán)烷基硫基、雜環(huán)基硫基、取代雜環(huán)基硫基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基和取代雜環(huán)基。本文所用術語″烯基″或″烯(alkene)″是指具有2-10個碳原子并具有1處不飽和烯鍵的烯基。該基團的實例有乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯-1-基等。本文所用術語″取代烯基″是指具有1-3個取代基的烯基，所述取代基選自上述取代烷基中描述的取代基。本文所用術語″炔基″或″炔(alkyne)″是指具有2-10個碳原子并具有至少一處不飽和炔鍵的炔基。這些基團的實例有但不限于乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等。本文所用術語″取代炔基″是指具有1-3個取代基的炔基，所述取代基選自上述取代烷基中描述的取代基。術語″烷氧基″是指烷基-O-。本文所用術語″取代烷氧基″是指取代烷基-O-。本文所用術語″?；迨侵竿榛?C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)和雜環(huán)基-C(O)。本文所用術語″取代酰基″是指取代烷基-C(O)-、取代烯基-C(O)-、取代炔基-C(O)-、取代環(huán)烷基-C(O)-、取代芳基-C(O)-、取代雜芳基-C(O)和取代雜環(huán)基-C(O)-。本文所用術語″酰基氨基″是指-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2各自獨立選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基，以及在上面取代烷基的定義中描述的取代基。本文所用術語″酰氧基″是指烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、取代環(huán)烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、取代雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-和取代雜環(huán)基-C(O)O-。本文所用術語″氧基酰基″是指烷基-OC(O)-、取代烷基-OC(O)-、烯基-OC(O)-、取代烯基-OC(O)-、炔基-OC(O)-、取代炔基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、取代芳基-OC(O)-、環(huán)烷基-OC(O)-、取代環(huán)烷基-OC(O)-、雜芳基-OC(O)-、取代雜芳基-OC(O)-、雜環(huán)基-OC(O)-和取代雜環(huán)基-OC(O)-。本文所用術語″氨基″是指-NH2。本文所用術語″取代氨基″是指-NZ1Z2，其中Z1和Z2如上面在酰基氨基的定義中所述，條件是Z1和Z2不都為氫。本文所用術語″氨基?；迨侵?NZ3C(O)烷基、-NZ3C(O)取代烷基、-NZ3C(O)環(huán)烷基、-NZ3C(O)取代環(huán)烷基、-NZ3C(O)烯基、-NZ3C(O)取代烯基、-NZ3C(O)炔基、-NZ3C(O)取代炔基、-NZ3C(O)芳基、-NZ3C(O)取代芳基、-NZ3C(O)雜芳基、-NZ3C(O)取代雜芳基、-NZ3C(O)雜環(huán)基和-NZ3C(O)取代雜環(huán)基，其中NZ3為氫或烷基。本文所用術語″芳基″是指具有單環(huán)(如苯基)或多稠合環(huán)(如萘基或蒽基)的6-14個碳原子的一價芳環(huán)基，其中所稠合的環(huán)可為芳香性的，也可不為芳香性的。芳基的實例包括但不限于苯基和萘基。本文所用術語″取代芳基″是指被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基，以及在上面取代烷基的定義中描述的取代基。本文所用術語″芳基氧基″是指芳基-O-，其實例包括但不限于苯氧基、萘氧基等。本文所用術語″取代芳基氧基″是指取代芳基-O-。本文所用術語″羧基″是指-COOH或其鹽。本文所用術語″羧酸酯″是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-取代芳基。本文所用術語″環(huán)烷基″是指飽和或不飽和環(huán)烴環(huán)系，如包含1-3個環(huán)且每個環(huán)包含3-7個碳原子的環(huán)系。該基團的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。本文所用術語″取代環(huán)烷基″是指具有1-5個取代基的環(huán)烷基，所述取代基選自氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、取代烷基和在取代烷基的定義中描述的取代基。本文所用術語″環(huán)烷基氧基″是指-O-環(huán)烷基。本文所用術語″取代環(huán)烷基氧基″是指-O-取代環(huán)烷基。本文所用術語″甲?；迨侵窰C(O)-。本文所用術語″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。本文所用術語″雜芳基″是指具有1-10個碳原子且環(huán)上具有1-4個選自氧、氮、硫的雜原子的芳香性基團。所述硫和氮原子還可以其氧化形式存在。所述雜芳基可為單環(huán)(如吡啶基或呋喃基)或多稠合環(huán)(如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中所述稠合環(huán)可為或不為芳香性的和/或包含雜原子。雜芳基的實例包括但不限于包括吡啶基、吡咯基、噻吩基(thienyl)、吲哚基、噻吩基(thiophenyl)和呋喃基的雜芳基。本文所用術語″取代雜芳基″是指被1-3個取代基取代的雜芳基所述取代基選自用來定義取代芳基的同樣的取代基。本文所用術語″雜芳基氧基″是指-O-雜芳基。術語″取代雜芳基氧基″是指-O-取代雜芳基。術語″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″或″雜環(huán)烷基″是指具有單環(huán)或多稠合環(huán)的具有1-10個碳原子且環(huán)上具有1-4個選自氮、氧、硫的雜原子的飽和或不飽和基團(但不是雜芳基)，在稠合環(huán)系中，一個或多個環(huán)可為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，條件是連接點是通過雜環(huán)基。所述硫和氮雜原子還可以其氧化形式存在。術語″取代雜環(huán)″或″取代雜環(huán)基″或″取代雜環(huán)烷基″是指被1-3個用來定義取代芳基的同樣的取代基取代的雜環(huán)基團。雜環(huán)和雜芳基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚(dihydroindole)、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚(indoline)、酞酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也指硫嗎啉基(thiamorpholinyl))、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。本文所用術語″雜環(huán)基氧基″是指-O-雜環(huán)基。本文所用術語″取代雜環(huán)基氧基″是指-O-取代雜環(huán)基。本文所用術語″磷酸基團(phosphate)″是指-OP(O)(OH)2(一磷酸基團或磷酸基(phospho))、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(二磷酸基團或二磷酸基)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三磷酸基團或三磷酸基)或其鹽包括其偏鹽(partialsalts)。應了解一、二和三磷酸基的開始的氧原子可包括糖的氧原子。本文所用術語″磷酸酯(phosphateesters)″是指其中一個或多個羥基被烷氧基置換的一、二和三磷酸基團。所用術語″膦酸基團″是指-OP(O)(Z4)(OH)或-OP(O)(Z4)(OZ4)或其鹽包括其偏鹽，其中Z4各自獨立選自氫、烷基、取代烷基、羧酸和羧酸酯。應了解膦酸基團的開始的氧原子可包括糖的氧原子。本文所用術語″巰基″是指-SH。術語″烷硫基″或″烷基硫醚″或″烷氧基硫基″是指-S-烷基。術語″取代烷硫基″或″取代烷基硫醚″或″取代烷氧基硫基″是指-S-取代烷基。術語″環(huán)烷基硫基″是指-S-環(huán)烷基。本文所用術語″取代環(huán)烷基硫基″是指-S-取代環(huán)烷基。本文所用術語″芳硫基″是指-S-芳基。本文所用術語″取代芳硫基″-S-取代芳基。本文所用術語″雜芳基硫基″是指-S-雜芳基。本文所用術語″取代雜芳基硫基″是指-S-取代雜芳基。本文所用術語″雜環(huán)基硫基″是指-S-雜環(huán)基。本文所用術語″取代雜環(huán)基硫基″是指-S-取代雜環(huán)基。術語″氨基酸側(cè)鏈″是指式Z6NHCH(Z7)COOH的α-氨基酸的Z7取代基，其中Z7選自氫、烷基、取代烷基和芳基，Z6為氫或與Z7和連接它們的氮和碳原子一起分別形成雜環(huán)基。在一個實施方案中，α-氨基酸側(cè)鏈為二十個天然L氨基酸之一的側(cè)鏈。本文描述的糖可為D或L構型。式I的化合物本發(fā)明的化合物包括式I的化合物其中Y為O或S；R為OR3、SR3、NR3R4、NR3NR4R5、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、(CH2)H-CH(NHR3)CO2R4、C1、F、Br、I、CN、COOR3、CONR3R4、NHC(＝NR3)NHR4、NR3OR4、NR3NO、NHCONHR3、NR3N＝NR4、NR3N＝CHR4、NR3C(O)NR4R5、NR3C(S)NR4R5、NR3C(O)OR4、CH＝N-OR3、NR3C(＝NH)NR4R5、NR3C(O)NR4NR5R6、O-C(O)R3、OC(O)-OR3、ONH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR3R4、SNR3R4、S-ONR3R4或SO2NR3R4；n為0-5；R1為H、NR3R4、Cl、F、OR3、SR3、NHCOR3、NHSO2R3、NHCONHR3、CN、烷基、芳基、ONR3R4或NR3C(O)OR4；R2為核苷糖基(nucleosidesugargroup)；和R3、R4、R5和R6獨立選自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、取代芳基、?；?、取代?；?、SO2-烷基和NO；或R3和R4與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基(Pyrrolidino)、哌啶基(piperidino)、哌嗪基(piperazino)、氮雜環(huán)丁烷基(Azetidino)、嗎啉基(morpholino)或硫代嗎啉基(thiomorpholino)環(huán)；或R4和R5與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；或其藥學可接受鹽或前藥；美國專利4,584,369涉及某些特定的核苷。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明不包括這樣的式I化合物其中Y為S；當R為-NH2、-OH、-SH或-SCH3時；R1為氫；且R2為非-磷酸化核糖；以及這樣的式I化合物其中Y為O；當R為-NH2時；R1為氫；且R2為非磷酸化核糖。在本發(fā)明另一實施方案中，不包括這樣的式I化合物其中Y為S；R為-NH2、-OH、-SH或-SCH3；R1為氫；且R2為核糖；以及這樣的式I化合物其中Y為O；R為-NH2；R1為氫；且R2為核糖。在另一實施方案中，本發(fā)明不包括這樣的式I化合物其中R為-SH、-OH、-S-烷基、-O-烷基或NR3R4；R3和R4各自為H或烷基；且R2具下式其中R300和R304之一為H，另一個為H或OH；R302為OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O-、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-；R303為H；且Z300為OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O-、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-。在另一實施方案中，本發(fā)明不包括這樣的式I化合物其中R2具下式其中R300和R304之一為H，另一個為H或OH；R302為OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-；R303為H；且Z300為OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式I化合物，其中Y為O；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中Y為S；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R為OR3、Cl、SR3、NR3R4或NR3NR4R5；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R為NR3R4；R3選自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、取代芳基、?；⑷〈；?、SO2-烷基和NO；R4選自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、取代芳基、?；⑷〈；O2-烷基和NO；或R3和R4與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；或R4和R5與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R為NR3NR4R5、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、(CH2)n-CH(NHR3)CO2R4、Cl、F、Br、I、CN、COOR3、CONR3R4、NHC(＝NR3)NHR4、NR3OR4、NR3NO、NHCONHR3、NR3N＝NR4、NR3N＝CHR4、NR3C(O)NR4R5、NR3C(S)NR4R5、NR3C(O)OR4、CH＝N-OR3、NR3C(＝NH)NR4R5、NR3C(O)NR4NR5R6、O-C(O)R3、OC(O)-OR3、ONH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR3R4、SNR3R4、S-ONR3R4或SO2NR3R4。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R1為H或NR3R4；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R2為下文描述的基團A、B、C、D、E或F的核苷糖基；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R2為核糖、2-脫氧核糖；2-脫氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧核糖；2，3-二脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫核糖；2，3-二脫氧-3-疊氮基核糖；2，3-二脫氧-3-硫雜核糖；或2，3-二脫氧-3-氧雜核糖；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R2為核糖、2-甲基核糖、2-脫氧核糖；2-脫氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧核糖；2，3-二脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫核糖；2，3-二脫氧-3-疊氮基核糖；2，3-二脫氧-3-硫雜核糖；或2，3-二脫氧-3-氧雜核糖；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R2為硫代核糖(thioribose)、2-脫氧硫代核糖；2-脫氧-2-氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脫氧硫代核糖；2，3-二脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟硫代核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫硫代核糖；或2，3-二脫氧-3-疊氮基硫代核糖；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R2為4-羥基甲基環(huán)戊-2-烯；2，3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊-4-烯；3-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；2-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烯；2-氟-3-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；2，3-二羥基-4-羥基甲基-5-亞甲基環(huán)戊烷；4-羥基甲基環(huán)戊烷、2，3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；或2，3-二羥基甲基環(huán)丁烷；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R2為4-羥基甲基吡咯烷；2，3-二羥基-4-羥基甲基吡咯烷；2/3-羥基-4-羥基甲基吡咯烷；2-氟-3-羥基-4-羥基甲基吡咯烷；或3-氟-2-羥基-4-羥基甲基-吡咯烷；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式I化合物其中R3、R4、R5和R6獨立選自H、烷基和取代烷基；或R3和R4與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；或R4和R5與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)。式II的化合物本發(fā)明還提供了式II的新型化合物其中R100為烷基(1-4個碳原子)、烯基或炔基，其中R100可為未取代的或取代的；R101為H、烷基、-C(O)烷基或芳基-C(＝O)-；R102為H、OH、-O-烷基、-OC(O)烷基、芳基-C(＝O)-O-、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；R103為H、OH或NH2；條件是R102和R103不能為除氫外的相同基團。R104為NR110R111、NR110-NR111R112、NR110N＝NR111、NR110N＝CHR111、NR110N＝O、NR110C(O)NR111R112、NR110C(S)NR111R112、NR110C(＝NH)NR111R112、NR110C(O)NR111NR112R113、NR110OR111、O-C(O)R110、OC(O)-OR110、O-NH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR110R111、S-NR110R111、S-ONR110R111或SO2NR110R111；R105為H、鹵素、N3、NHC(O)R106、NR110R111、NHSO2R106、NHCONHR106、NH-C(S)NHR106、CH2NHR106、NHNH2、CN、烷基、炔基、CH2芳基、OH或SR106。R106為H或烷基；Z100為OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H；在膦酸或磷酸中的R107和R108獨立表示在生理條件下可被降解的被保護或未被保護的取代或未取代羥基；R109為被在生理條件下可被降解的基團保護或取代的羥基；R110、R111、R112和R113獨立為H、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、芳基、取代芳基、?；?、取代?；?、SO2-烷基、NH2、OH或NO；R114為H、烷基、取代烷基、C(O)R109、芳基、取代芳基或雜環(huán)；n為0-3；X為O、S、NH或CH2；W為CHR114、N或CH-鹵素；Y為O、S或NR114；和或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y為O或S；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中R101為H、烷基、-C(O)烷基或苯甲酰基；R102為H、OH、O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲酰基-O-、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y為O或S；R101為H、烷基、-C(O)烷基或苯甲?；?；R102為H、OH、O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲?；?O-、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y為O或S；W為CR114、N或C-鹵素；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y為O或S；Z100為OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H；R107和R108各自為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y為O或S；Z100為OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H；W為CR114、N或C-鹵素；R107和R108各自為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中R100為烷基；R101為H；R102為OH；R103為H；R104為NR110R111或NR110-NR111R112；R105為H或NH2；R110、R111、R112和R113獨立為H、烷基、取代烷基或環(huán)烷基；Z100為OH。對于式II的化合物，R100的特別值為烷基。對于式II的化合物，R101的特別值為H。對于式II的化合物，R102的特別值為OH。對于式II的化合物，R103的特別值為H。對于式II的化合物，R104的特別值為NR110R111或NR110-NR111R112。對于式II的化合物，R105的特別值為H或NH2。對于式II的化合物，R107的特別值為OH。對于式II的化合物，R108的特別值為OH。對于式II的化合物，R110、R111、R112和R113的特別值獨立為H、烷基、取代烷基或環(huán)烷基。對于式II的化合物，Z100的特別值為OH。對于式II的化合物，Z100的特別值為-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108或-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H。對于式II的化合物，Z100的特別值為-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H。式III的化合物本發(fā)明還提供了式III的新型化合物其中X為N或CH；Y為O、S或N-R204；R200為OR205、OH、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205、SH、烷基、芳基、Cl、NR204OR205、NR204NO或NHCONHR204；R201為H、NHR204、Cl、F、OR204、SR204、NHCOR204、NHSO2R204、NHCONHR204、CN、烷基、芳基或NR204R205；R202為取代烷基；糖部分，條件是當Y＝NH或S，且R200為NH2、OH、SH、烷基氨基、烷氧基或烷硫基(alkylthio)時，所述糖部分不能為核糖或2-脫氧核糖；硫代糖部分；羥基取代的環(huán)烷烴；或羥基取代的5-吡咯烷部分；R203為H、烷基、芳基、F、Cl、CN、CO2H或NH2；R204為H、OH、烷基、芳基、-COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、O-C(O)-烷基、O-C(O)-芳基或烷氧基；和R205為烷基、芳基、OH或烷氧基；及其藥學可接受鹽和前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中Y為O或S；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R200為OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205、烷基、芳基、Cl、NR204OR205、NR204NO或NHCONHR204。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202為核苷糖基；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202為核糖、2-脫氧核糖；2-脫氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧核糖；2，3-二脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫核糖；2，3-二脫氧-3-疊氮基核糖；2，3-二脫氧-3-硫雜核糖；或2，3-二脫氧-3-氧雜核糖。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202為核糖、2-甲基核糖、2-脫氧核糖；2-脫氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧核糖；2，3-二脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫核糖；2，3-二脫氧-3-疊氮基核糖；2，3-二脫氧-3-硫雜核糖；或2，3-二脫氧-3-氧雜核糖。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202為硫代核糖、2-脫氧硫代核糖；2-脫氧-2-氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脫氧硫代核糖；2，3-二脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟硫代核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫硫代核糖；或2，3-二脫氧-3-疊氮基硫代核糖。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202為4-羥基甲基環(huán)戊-2-烯；2，3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊-4-烯；3-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；2-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烯；2-氟-3-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；2，3-二羥基-4-羥基甲基-5-亞甲基環(huán)戊烷；4-羥基甲基環(huán)戊烷、2，3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；或2，3-二羥基甲基環(huán)丁烷。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202為4-羥基甲基吡咯烷；2，3-二羥基-4-羥基甲基吡咯烷；2/3-羥基-4-羥基甲基吡咯烷；2-氟-3-羥基-4-羥基甲基吡咯烷；或3-氟-2-羥基-4-羥基甲基-吡咯烷。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為NH；R200為NH2；R201為H；且R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為NH；R200為OH；R201為H；R3為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為S；R200為NH2；R201為H；R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O；R200為NH2；R201為H；R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O；R200為Cl，SH或S-烷基；R201為H；R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O；R200為Cl；R201為H；R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O、S或NH；R200為OH；R201為NH2；R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O、S或NH；R200為NHR204、NR204R205、芳基、NR204OR205、NR204NHR205、NHNHR204、SR205或OR205；R201為H，R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為CH；Y為O、NH或S；R200為Cl、芳基、NHR204、NR204R205、OR205、SR205、NHNHR204、NR204NHR205或NR204OR205；R201為H，R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O、S或NH；R200為NH2；R201為H、R202為任何包含羥基的烷基；R203為H；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O或S；R200為OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205或Cl；R201為H或NHR204；R202為取代烷基；糖部分，條件是當Y＝NH或S且R200為NH2、OH、SH、烷基氨基、烷氧基或烷硫基時，所述糖部分不能為核糖或2-脫氧核糖；硫代糖部分；羥基取代的環(huán)烷烴；或羥基取代的5-吡咯烷部分；R203為H；R為H或烷基；R205為烷基；或其藥學可接受鹽或前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X為N；Y為O或S；R200為OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205或Cl；R201為H或NHR204；R202為核苷糖基，條件是當Y＝NH或S且R200為NH2、OH、SH、烷基氨基、烷氧基或烷硫基時，所述糖部分不為核糖或2-脫氧核糖；R203為H；R204為H或烷基；R205為烷基；或其藥學可接受鹽或前藥。對于式III的化合物，X的特別值為N。對于式III的化合物，Y的特別值為O或S。對于式III的化合物，R200的特別值為OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205或Cl。對于式III的化合物，R201的特別值為H或NHR204。對于式III的化合物，R202的特別值為取代烷基、糖部分。對于式III的化合物，R203的特別值為H、烷基、芳基、F、Cl、CN、CO2H或NH2。前藥本文所用術語″前藥″是指可在體內(nèi)代謝得到式I、II或III化合物的化合物。這樣的前藥包括通過修飾式I、II或III化合物上的一個或多個官能團以得到在體內(nèi)可被代謝得到式I、II或III的化合物的相應的化合物而制備的化合物。這種修飾在本領域中為眾所周知的。例如，式I、II或III化合物上的一個或多個羥基或胺基可被烷基-C(＝O)-基團或氨基酸殘基?；玫角八??；蛘?，式I、II或III化合物的一、二或三磷酸官能團上的一個或多個側(cè)羥基可被轉(zhuǎn)化為烷氧基、取代烷氧基、芳基氧基或取代芳基氧基。在一個實施方案中，術語前藥包括其中核苷糖基上的一個或多個羥基(如2′、3′或5′羥基)被轉(zhuǎn)化為在體內(nèi)可被代謝而提供式I、II或III化合物的基團的化合物。例如，本發(fā)明提供了其中核苷糖基上的一個或多個羥基(如2′、3′或5′羥基)被轉(zhuǎn)化為酰氧基、?；被騌-O基團的化合物，其中R為羧基連接的(carboxy-linled)氨基酸。在一個實施方案中，術語前藥包括其中式I、II或III化合物的一、二或三磷酸官能團上的一個或多個側(cè)羥基被轉(zhuǎn)化為Ry-O-基團的化合物；其中Ry各自獨立為1-20個碳原子的支鏈或直鏈、飽和或不飽和鏈，其中所述一個或多個(如1、2、3或4個)碳原子任選被-O-或-S-置換，且其中一個或多個碳原子任選被氧代(＝O)或硫代(＝S)取代(參見Lefebvreetal.，J.Med.Chem.1995，38，3941-50)。在另一實施方案中，術語前藥包括其中式I、II或III化合物的一、二或三磷酸官能團上的一個或多個側(cè)羥基被轉(zhuǎn)化為Rz-N-基團的化合物；其中Rz各自為氨基酸殘基。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語″給藥″包括給予式I、II或HI化合物和給予在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為式I、II或III化合物或其鹽的前藥。在″Designofprodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985；和在國際專利公開WO2005/084192中描述了選擇和制備前藥衍生物的常規(guī)方法。在國際專利申請PCTUS2004/013063，其國際公開號為WO2004/096286中也描述了多種前藥。在另一實施方案中，所述前藥包含下式的一個或多個基團或其中R15為H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基和氨基酸；R16為H、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；R17為H、鹵素、CN、-CO-R20、-CON(R21)2、-CO2R20、-SO2R20、-SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、-R21、-N(R21)2、-O-COR20、-O-CO2R20、-SCOR20、-S-CO2R20、-NHCOR21、-NHCO2R21、-(CH2)P-OR22或-(CH2)P-SR22；或R16和R17通過另外3-5個原子連接形成任選包含一個雜原子的環(huán)基，其在與磷相連的O的β和γ位與芳基稠合；或R17和R18如下面所述相連；R18和R19各自獨立為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；或R18和R19與另外2-5個原子連接形成任選包含0-2個雜原子的環(huán)基；或R17和R18通過另外3-5個原子連接形成任選包含一個雜原子的環(huán)基，且R19為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；和R20為烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳基烷基；R21為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳基烷基；R22為H或低級酰基；n為2-5的整數(shù)；m為10-20的整數(shù)；和p為2-3的整數(shù)。帶有各種氮官能團(氨基、羥基氨基、酰胺等)的化合物的前藥形式可包括下面類型的衍生物，其中Rp基團可各自為較早定義的氫、取代或未取代烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基。(a)羧酰胺(carboxamide)由-NHC(O)Rp表示(b)氨基甲酸酯由-NHC(O)ORp表示(c)(酰氧基)烷基氨基甲酸酯由NHC(O)OROC(O)RP表示(d)烯胺由-NHCR(＝CHCO2RP)或-NHCR(＝CHCONRpRp)表示(e)席夫堿由-N＝CRPRP表示(f)曼尼希堿(得自羧酰亞胺(carboximide)化合物)由RCONHCH2NRpRp表示在許多文獻(例如Alexanderetal.，J.Med.Chem.1988，31，318；Aligas-Martinetal.，PCTWO0041531，p.30)中都討論了這種前藥衍生物的制備。帶有羧基的前藥形式包括酯(-CO2Rm)，其中Rm基團表示任何其在體內(nèi)通過酶解或水解過程的釋放為在藥學可接受水平的醇。另一衍生自本公開羧酸形式的前藥可為Bodoretal.，J.Med.Chem.1980，23，469中描述的季銨鹽型結(jié)構。核苷糖基本文所用術語″核苷糖基″包括可包含式I、II或III的核苷類似物的糖部分的環(huán)狀和非環(huán)狀基團。這種基團的許多實例在核苷化學領域中為已知的(參見如由AshgatePublishingLtd.出版的JohnS.Driscoll的AntiviralDrugs(2002))。術語核苷糖基包括包括下面基團(A)中列出的化合物的取代和未取代的四氫呋喃基和二氫呋喃基化合物；包括下面基團(B)中列出的化合物的取代和未取代的四氫噻吩和二氫噻吩化合物；包括下面基團(C)中列出的化合物的取代和未取代烷基化合物；包括下面基團(D)中列出的化合物的取代和未取代環(huán)烷基和環(huán)烯基化合物；包括下面基團(E)中列出的化合物的取代和未取代二氫吡咯烷基和四氫吡咯烷基化合物；和包括下面基團(F)中列出的化合物的取代和未取代二氧戊環(huán)、取代和未取代氧硫戊環(huán)(thioxolane)、和取代和未取代二硫戊環(huán)化合物。基團A取代四氫和二氫呋喃化合物的實例包括由下面通用結(jié)構表示的化合物和特定的實例包括但不限于下面的化合物基團B四氫噻吩和二氫噻吩化合物的實例包括由下面的通用結(jié)構表示的化合物和特定的實例包括但不限于下面的化合物基團C取代烷基化合物的實例包括由下式表示的化合物特定的實例包括但不限于下面的化合物基團D取代環(huán)烷基和環(huán)烯基化合物的實例包括由下面的通用結(jié)構表示的化合物特定的實例包括但不限于下面的化合物基團E取代二氫吡咯烷基和四氫吡咯烷基化合物的實例包括由下面的通用結(jié)構表示的化合物特定的實例包括但不限于下面的化合物基團F取代二氧戊環(huán)、取代氧硫戊環(huán)和取代二硫戊環(huán)化合物的實例包括由下面的通用結(jié)構表示的化合物特定的實例包括但不限于下面的化合物對于基團A-F中的結(jié)構，提供了下面的定義R7為H、OR14、N3、NH2或F；R′7為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起為＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都為OH；且當R7和R′7之一為NH2時，另一個不為OH；當R7和R′7之一為N3時，另一個不為OH；R7″為烷基或取代烷基。R8為H、OR14、N3、NH2或F；R′8為H、F、OH、O烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起為＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都為OH；且當R8和R′8之一為NH2時，另一個不為OH；當R8和R′8之一為N3時，另一個不為OH；R9為H、CH3、C2H5或N3；R′9為CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、R10和R11各自獨立為H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；R12為N-連接的氨基酸殘基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(異丙基)-CO2烷基)；R13為H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2或CH2CH2NH2；和R14為H。在一個實施方案中，對于式I的化合物，R14被置換形成藥學可接受前藥，例如，選自下述基團的前藥?；?、氧基酰基、膦酸基、磷酸基、磷酸酯基、氨基膦酸基(phosphonamidate)、二氨基磷酸基(phosphorodiamidate)、氨基磷酸單酯基、環(huán)狀氨基磷酸基(cyclicphosphonamidate)、環(huán)狀二氨基磷酸基(cyclicphosphorodiamidate)、氨基磷酸二酯基、C(O)OCHR15NH2、其中R15為H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基或氨基酸；R16為H、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；R17為H、鹵素、CN、-CO-R20、-CON(R21)2、-CO2R20、-SO2R20、-SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、-R21、-N(R21)2、-O-COR20、-O-CO2R20、-SCOR20、-S-CO2R20、-NHCOR21、-NHCO2R21、-(CH2)P-OR22或-(CH2)P-SR22；或R16和R17通過另外3-5個原子連接形成任選包含一個雜原子的環(huán)基，其在與磷相連的O的β和γ位與芳基稠合；或R17和R18如下面所述相連；R18和R19各自獨立為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；或R18和R19與另外2-5個原子連接形成任選包含0-2個雜原子的環(huán)基；或R17和R18通過另外3-5個原子連接形成任選包含一個雜原子的環(huán)基，且R19為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；R20為烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳基烷基；R21為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳基烷基；R22為H或低級酰基；n為2-5的整數(shù)；m為10-20的整數(shù)；和p為2-3的整數(shù)。在本發(fā)明的一個實施方案中，R2具下式其中R300為烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；R301為H、烷基、-C(O)烷基或芳基-C(＝O)-；R302為H、OH、-O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲酰基氧基、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；R303為H、OH或NH2；條件是R302和R303不能為除氫外的相同基團；X為O、S、NH或CH2；Z300為-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自獨立為OH、-O-烷基或-OC(O)烷基；R308各自獨立為H、烷基或-C(O)烷基；和n為0、1、2或3。在本發(fā)明的一實施方案中，R2具下式其中R300為H或甲基；R301為H；R302為OH；R303為H；X為O、S、NH或CH2；Z300為-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自為OH；R308各自為H；和n為0、1、2或3。在本發(fā)明的另一實施方案中，R2具下式其中R300為H或烷基；R301為H、烷基或苯甲酰基；R302為OH或苯甲?；趸303為H；X為O、S、NH或CH2；Z300為-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自為OH；R308各自為H；和n為0、1、2或3。在本發(fā)明的另一實施方案中，R2具下式其中R300為H或甲基；R301為H、甲基或苯甲酰基；R302為OH或苯甲?；趸303為H；X為O、S、NH或CH2；Z300為-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自為OH；R308各自為H；和n為0、1、2或3。在本發(fā)明的另一實施方案中，R2具下式其中R300為H或烷基；R303為H或烷基；由---表示的鍵為單鍵或雙鍵；X為O、S、NH或CH2；Z300為-O-[P(＝O)(R307)O-]n-308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自為OH；R308各自為H；和n為0、1、2或3。在本發(fā)明的另一實施方案中，R2具下式-CH2CH2OCH2P(＝O)(OH)2、合成方法在本發(fā)明另外的實施方案中提供了制備式I、II和III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥的方法以及制備可用于制備式I、II或III的化合物或其藥學可接受鹽或前藥的中間體化合物的方法。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了制備式I、II或III的化合物的藥學可接受鹽的方法，所述方法包括將相應的式I、II或III的化合物轉(zhuǎn)化為鹽。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了制備式I、II或III的化合物的前藥的方法，所述方法包括將相應的式I、II或III的化合物轉(zhuǎn)化為前藥。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了制備式I、II或III的化合物的方法，所述方法包括對包含一個或多個保護基團的式I、II或III的化合物進行脫保護以得到式I、II或III的化合物。合成中間體本發(fā)明還提供了可用于制備式I、II或III的化合物的中間體。例如，本發(fā)明提供了如在下面的實施例中描述的新型合成中間體。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了下式的化合物其中R為氯或溴；R1和Y具有任何本文定義的值；(P)R2為帶有一個或多個保護基團的核苷糖基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了下面的化合物1)2-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氫呋喃-2-基)乙腈；2)2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-2，2，3a-三甲基-四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙腈；3)2-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)乙腈；4)2-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)乙腈；5)2-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氫呋喃-2-基)乙腈；6)2-(3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)乙腈；7)2-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙基-四氫呋喃-2-基)乙腈；8)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲酸乙酯；9)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；10)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲酸乙酯；11)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；12)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙烯基-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；13)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙基-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；14)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(芐基氧基甲基)-3-(羥基甲基)-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；15)3-氨基-4-(3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；16)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)噻吩-2-甲腈；17)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)噻吩-2-甲腈；18)3-氨基-4-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；19)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲酰胺；20)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲酰胺；21)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-硫代甲酰胺(carbothioamide)；22)3-氨基-4-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氫呋喃-2-基)呋喃-2-硫代甲酰胺；23)3-氨基-4-(4-(三苯甲基氧基甲基)環(huán)戊-2-烯基)呋喃-2-甲腈；24)3-氨基-4-(5-(三苯甲基氧基甲基)-四氫噻吩-2-基)呋喃-2-甲腈；25)3-氨基-4-(2-(三苯甲基氧基)乙基)呋喃-2-甲腈；26)2-氨基-7-(3，4-二羥基-5-(羥基甲基)-四氫呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；或27)7-(3，4-二羥基-5-(羥基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；28)7-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；29)4-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；30)7-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；31)4-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；或32)7-(2-(三苯甲基氧基)乙基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺。異構體和物理形式本領域熟練技術人員應了解具有手性中心的本發(fā)明化合物可以旋光活性和外消旋形式存在。一些化合物可展現(xiàn)出多晶型。應了解本發(fā)明包括具有本文描述的有益特性的本發(fā)明化合物(如式I、II或III的化合物)的任何外消旋、旋光活性、多晶型、互變異構或立體異構形式或其混合物，本領域中已眾所周知如何制備旋光活性形式(如，通過重結(jié)晶技術對外消旋形式進行拆分，從旋光活性起始原料合成，手性合成或用手性固定相進行色譜分離)以及如何用本文描述的標準試驗或用其它本領域中眾所周知的類似的試驗來測定抗病毒或抗癌活性。盡管本發(fā)明包括本文所述的化合物的所有異構體形式，本發(fā)明的一個實施方案提供了在下文的實施例中描述的具有絕對立體化學的化合物。例如，在化學領域中式I的化合物為已知的其中R為OH時會形成下式的互變異構體因此，本發(fā)明包括式I、II和III化合物的所有互變異構形式。藥用組合物、給藥方式和治療方法本公開提供了上面詳細描述的為DNA和/或RNA病毒聚合酶抑制劑和抗癌藥的通式(I、II和III)的化合物。所公開化合物可抑制各種形式的DNA和RNA病毒聚合酶，如但不限于病毒RdRps。因此，本公開的化合物可用于治療和/或預防宿主病毒感染以及治療和/或預防各種由這些病毒感染引起的或與這些病毒感染相關的疾病狀態(tài)和/或病癥。在一個實施方案中，所述化合物可通過抑制病毒RNA和DNA聚合酶而有效用于上述治療和/或預防中。這些病毒(Suchviralagents)包括但不限于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A和B、鼻病毒、艾柯病毒、天花病毒、依波拉病毒和西尼羅病毒。在特定的實施方案中，所述病毒感染的病原體為黃病毒。本公開提供了通式(I、II和III)的化合物和包含藥學有效量的至少一種本文所述的通式(I、II和III)的化合物的藥用組合物。這些化合物和/或藥用組合物可用于制備用于治療和/或預防需要抑制病毒RNAH到那聚合酶的疾病或病癥的藥物。這些藥用組合物還可包含藥學可接受載體和其它本領域中已知的成分或可只包含通式(I、II和III)的化合物。本文所述的藥學可接受載體包括但不限于本領域中熟練技術人員眾所周知的載體、輔劑、賦形劑或稀釋劑。通常，所述藥學可接受載體對活性化合物為化學惰性的，在使用條件下沒有有害的副作用或毒性。所述藥學可接受載體可包括聚合物和聚合物基質(zhì)。可通過任何可有效用于與藥物聯(lián)合的常規(guī)方法，可以單獨治療藥物或與其它治療藥物聯(lián)用來給予本公開所描述的化合物。以藥學有效量給予所述化合物。當然，根據(jù)已知因素如特定藥物的藥效學特征及其給藥方式和途徑；受者的年齡、健康和體重；所述疾病狀態(tài)或病癥的嚴重性和階段；病發(fā)治療的種類；治療的頻率；和所需的效果，所述化合物的藥學有效量和所給予藥用組合物的劑量將會有所不同?；钚曰衔锏娜談┝靠深A計為約0.001-1000mg/kg體重/天。在一個實施方案中，總量為約0.1mg/kg-約100mg/kg體重/天；在另外的實施方案中，為約1.1mg/kg-約50mg/kg體重/天之間；在又另外的實施方案中，為約0.1mg/kg-約30mg/kg體重/天。如果需要，上述量可在一段時間內(nèi)以一系列較小的劑量給藥?？筛鶕?jù)所遞送的母化合物的重量來計算藥學有效量。如果所用的鹽或前藥本身具有活性，可用所述鹽或前藥的重量如上估計藥學有效量，或用本領域熟練技術人員已知的其它手段。如果需要，可不必每日給予活性成分。所給予化合物的總量還取決于由給藥途徑、周期和頻率以及伴隨化合物的給藥和所需生理效果的任何不良副作用的存在、性質(zhì)和程度。本領域中熟練技術人員應了解各種病癥或疾病狀態(tài)，特別是慢性病癥或疾病狀態(tài)可需要包括多次給藥的長期治療。本文描述的藥用組合物的劑型(適于給藥的藥用組合物的形式)包含約0.1mg-約3000mg的活性成分(及所公開的化合物)/單位。在這些藥用組合物中，活性成分的量通常為所述組合物總重量的約0.5-95％重量?？山o予多種劑型作為單個治療的一部分。可給予活性成分以達到活性成分的血漿峰濃度為約0.2-70μM或約1.0-10μM?？梢怨腆w劑型如膠囊、片劑和散劑或以液體劑型如酏劑、糖漿劑和混懸劑口服給予活性成分。還可以無菌液體劑型胃腸外給藥。所述活性成分還可經(jīng)鼻(鼻滴劑)給藥或通過肺系吸入給藥如通過推進劑為基礎的壓力定量氣霧劑或干粉吸入裝置。其它可能的劑型如通過貼劑(patchmechanisms)或軟膏經(jīng)皮給藥。適于口服給藥的制劑可包括(a)液體制劑，如將藥學有效量的化合物溶于稀釋劑如水、鹽水或橙汁中；(b)膠囊、囊劑(sachets)、片劑、錠劑和含片(troches)，各自包含預定藥學有效量的固體或顆粒狀的活性成分；(c)散劑；(d)在適當液體中的混懸劑；和(e)合適的乳劑。液體制劑可包括稀釋劑如水和醇如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇(polyethylenealcohols)，加入或不加入藥學可接受表面活性劑、助懸劑或乳化劑。膠囊形式可為包含如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉的普通硬-或軟殼明膠類型。片劑形式可包括以下物質(zhì)的一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾膠、膠體二氧化硅、交聯(lián)甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、濕潤劑、防腐劑、調(diào)味劑和藥學可配伍載體。錠劑形式可包含在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍樹膠的調(diào)味劑中的活性成分，以及軟錠劑(pastilles)包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分，凝膠劑除活性成分外還包含本領域中已知的載體。適于胃腸外給藥的制劑包括可包含抗氧化劑、緩沖液、制菌劑和使所述制劑與患者血液等滲的溶質(zhì)的水和非水等滲無菌注射溶液以及可包含助懸劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水和非水無菌混懸液。所述化合物可在藥學可接受載體中的生理學可接受稀釋劑中給藥，如無菌液體或液體混合物，包括水、鹽水、葡萄糖和相關糖水溶液；醇如乙醇、異丙醇或十六醇；乙二醇類如丙二醇；或聚乙二醇如聚乙二醇400；甘油縮酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入藥學可接受表面活性劑如肥皂和去污劑；助懸劑如果膠、卡波姆、甲級纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素或乳化劑和其它藥用輔劑?？捎糜谖改c外制劑的油包括石油、動物、植物或合成油。油的特定實例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林油和礦物油。用于胃腸外制劑的合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸。合適的脂肪酸酯的實例為油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。用于胃腸外制劑的合適的肥皂包括堿金屬、銨和三乙醇胺脂肪酸鹽，合適的去污劑包括(a)陽離子去污劑如二甲基二烷基鹵化銨和烷基吡啶鹵化物；(b)陰離子去污劑如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽；烷基、烯烴、醚和單酸甘油酯硫酸鹽；(c)非離子去污劑如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)兩性去污劑如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑林季銨鹽；和(e)其混合物。所述胃腸外制劑通常在溶液中包含約0.5％-約25％重量的活性成分。合適的防腐劑和緩沖液可用于這種制劑，為了減少或消除注射部位的刺激性，這些組合物可包含一種或多種親水親脂平衡值為約12-約17的非離子表面活性劑。這種制劑中的表面活性劑的量為約5％-約15％重量。合適的表面活性劑包括聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯如去水山梨糖醇單油酸酯和由環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合而形成的環(huán)氧乙烷與疏水性堿的高分子量加合物。藥學可接受賦形劑對本領域中熟練技術人員來說也是眾所周知的。賦形劑的選擇部分取決于特定的化合物以及用于給予組合物的特定方法。因此，本發(fā)明的藥用組合物具有許多合適的制劑。下面的方法和賦形劑僅僅是為了舉例說明而絕非限制。所述藥學可接受載體優(yōu)選不干擾活性成分的作用，并不引起副作用。合適的載體和賦形劑包括溶劑如水、醇和丙二醇、固體吸收劑(solidabsorbants)和稀釋劑、表面活性劑、助懸劑、片劑粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑和著色劑。無論是單獨使用或與其它合適的成分合用，本發(fā)明化合物可被制成氣霧劑通過吸入給藥。這些氣霧劑可被置于增壓可接受推進劑中，如二氯二氟甲烷、丙烷和氮氣中。這些氣霧劑可通過計量吸入器給藥。它們還可被制成非壓力制劑藥物，如在噴霧器或霧化器中。所述制劑可被置入單位劑量或多劑量密封容器中，如安剖和管形瓶，并可被儲存在凍干條件下，在使用前僅需加入無菌液體注射用賦形劑如水。臨時注射溶液和混懸液可從無菌粉末、顆粒和片劑制備。注射用組合物所需的有效藥學可接受載體為本領域普通技術人員眾所周知的。參見PharmaceuticsandPharmacyPractice，J.B.LippincottCo.，Philadelphia，Pa.，BankerandChalmers，Eds.，238-250(1982)和ASHPHandbookonInjectableDrugs，Toissel，4thed.，622-630(1986)。適于局部給藥的制劑包括包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑，以及除活性成分外還包含本領域中已知的載體的乳膏、乳劑和凝膠劑。此外，可用本領域中已知的方法制備透皮貼劑。此外，適于直腸給藥的制劑可通過混合各種基質(zhì)如乳化基質(zhì)或水溶性基質(zhì)被制成栓劑。適于陰道給藥的制劑可為除活性成分外，還包含本領域中已知的適當載體的陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。本領域中熟練技術人員應了解本發(fā)明化合物給予患者本發(fā)明化合物的合適的方法為有效的，且盡管可用多于一種途徑給予特定的化合物，但是特定的途徑比其它途徑可提供更快速和更有效的反應。根據(jù)本發(fā)明，所述化合物給藥劑型的有效實施方案可舉例如下。大多數(shù)硬膠囊通過用100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標準兩部分硬明膠膠囊而制備。制備活性成分在可消化油如芝麻油、棉籽油或橄欖油中的混合物并通過正電壓排出泵將其注入熔化的明膠中以形成包含100mg活性成分的軟明膠膠囊。洗滌膠囊并干燥?？蓪⒒钚猿煞秩苡诰垡叶?、甘油和山梨醇的混合物中以制備水可混溶的藥用混合物。大部分的片劑通過常規(guī)程序制備，劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可應用適當?shù)乃院头撬园乱栽黾涌煽谛?、改善外觀和穩(wěn)定性或延遲吸收。立即釋放片劑/膠囊為由常規(guī)和新型方法制備的固體口服劑型。這些單位口服時無需水即可立即溶出并遞送。將活性成分在包含如糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中混合。將這些液體通過凍干和固態(tài)萃取技術固化到固體片劑或膠囊中?？蓪⑺幬锘衔锱c粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或泡騰成分一起壓制以產(chǎn)生無需水即可立即釋放的多孔基質(zhì)。此外，本發(fā)明化合物可以鼻滴劑或劑量滴劑和鼻或口腔吸入器形式給藥。化合物從細霧狀滴鼻溶液或從氣霧狀粉末遞藥。在一個實施方案中，本公開的教導提供了所述藥用組合物和藥物在治療病毒感染或治療由所述病毒感染引起或與之相關的疾病狀態(tài)和/或病癥的方法中的用途。在一個實施方案中，所述治療為抑制病毒RNA和DNA聚合酶如但不限于RdRp的結(jié)果。所述治療或抑制無需完全有益。所述治療方法包括以下步驟(i)確定患者需要所述治療；(ii)所述藥用組合物包含至少一種本發(fā)明化合物；和(iii)給予治療有效量的所述藥用組合物以治療需要所述治療的患者的病毒感染或抑制需要所述治療的患者的病毒RNA或DNA聚合酶的活性。在一個實施方案中，本公開的教導提供了所述藥用組合物和藥物在預防或遏制病毒感染或預防或遏制由所述病毒感染引起或與之相關的疾病狀態(tài)和/或病癥的方法中的用途。在一個實施方案中，所述預防或遏制為抑制病毒RNA和DNA聚合酶如但不限于RdRp的結(jié)果。所述預防、遏制或抑制無需完全有益。所述預防或遏制方法包括以下步驟(i)確定患者需要所述預防；(ii)所述藥用組合物包含至少一種通式(I、II或III)的化合物；和(iii)給予治療有效量的所述藥用組合物以預防或遏制需要所述治療的患者的病毒感染或抑制需要所述治療的患者的病毒RNA或DNA聚合酶的活性。治療和預防病毒感染或由所述病毒感染引起或與之相關的疾病狀態(tài)或病癥的方法還包括將治療有效量的本發(fā)明化合物與治療有效量的另外的抗病毒藥物特別是具抗HCV活性的抗病毒藥物聯(lián)合給藥。具抗HCV活性的藥物包括但不限于利巴韋林、左旋韋林(levovirin)、三氮唑核苷(viramidine)、胸腺肽α-1、HCVNS3絲氨酸蛋白酶抑制劑、肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-α；(聚乙二醇干擾素-α)、干擾素-α和利巴韋林混合物、聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林混合物、干擾素-α和左旋韋林混合物及聚乙二醇干擾素-α和左旋韋林混合物。干擾素-α包括但不限于重組干擾素-α2a、干擾素-α2b、復合干擾素和純化干擾素-α產(chǎn)品。本公開的化合物和藥用組合物可給予患者以預防和/或治療許多癌癥。癌癥包括但不限于白血病和淋巴瘤如急性淋巴細胞性白血病；急性非淋巴細胞性白血??；慢性淋巴細胞性白血??；慢性髓細胞性白血?。籋odgkin′s病；非-Hodgkin′s淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤；兒童實體瘤如腦腫瘤、成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細胞瘤、腎母細胞瘤、骨癌和軟組織肉瘤；成人普通實體瘤如肺癌、結(jié)腸和直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、泌尿系統(tǒng)癌癥(urinarycancers)、子宮癌、口腔癌、胰腺癌黑素瘤以及其它皮膚癌、胃癌、卵巢癌、腦腫瘤、肝癌、喉癌、甲狀腺癌食管癌和睪丸癌。所述癌癥可能與病毒感染或病毒DNA或RNA聚合酶活性有關。治療和預防癌癥的方法還可包括將化療藥物與本公開的任何化合物或藥用組合物聯(lián)合給藥。任何合適的化療藥物都可用于該目的。所述化療藥物通常選自烷基化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物、激素藥物以及各種藥物(miscellaneousagents)。烷基化化療藥物的實例包括卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)己亞硝脲、環(huán)磷酰胺、美法侖、氮芥、甲基芐肼、塞替派、尿嘧啶氮芥、曲他胺、白消安、哌泊溴烷、鏈脲霉素、異磷酰胺、達卡巴嗪、卡鉑和六甲密胺。抗代謝物類化療藥物的實例包括阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、偶氮絲氨酸、硫鳥嘌呤、氟尿嘧啶脫氧核苷、氟達拉濱、克拉屈濱和L-門冬酰胺酶。天然產(chǎn)物類化療藥物的實例包括放線菌素D、博來霉素、喜樹堿、柔紅霉素、多柔比星、依托泊苷、絲裂霉素C、TAXOLTM(紫杉醇)、泰索帝、替尼泊苷、長春新堿、長春瑞濱、光輝霉素、伊達比星、MITHRACINTM.(普卡霉素)和噴司他丁。激素化療藥物的實例包括三氧苯胺。前述各種化療藥物的實例包括米托坦、米托蒽醌長春堿和左旋咪唑?？捎靡阎獪y定來評價化合物抑制病毒聚合酶的能力?？捎孟旅娴臏y定來評價化合物抑制HCVNS5B聚合酶的能力。HCVNS5B聚合酶測定在由轉(zhuǎn)染人肝母細胞瘤細胞系Huh7衍生的穩(wěn)定HCVRNA-復制細胞系AVA5(Blightetal，Sci.2000，290，1972)中測定試驗化合物的抗病毒活性(Okuseetal.，AntiviralRes.2005，65，23-34)。將化合物加入到分裂培養(yǎng)基中，每天一次，共持續(xù)三天。隨著化合物的每次加入培養(yǎng)基發(fā)生變化。培養(yǎng)通常在30-50％融匯時開始測定，在處理的最后一天達到融匯。在最后給予化合物后24小時評價細胞內(nèi)HCVRNA水平和細胞毒性。使用HCVRNA水平(在48-孔96-孔板上)和細胞毒性(在96-孔板上)的一式三份培養(yǎng)物(triplicatecultures)。共有六分未處理的對照培養(yǎng)物，用α-干擾素和利巴韋林處理的一式三份培養(yǎng)物作為陽性抗病毒和毒性對照。用其中在每個個體培養(yǎng)物中HCVRNA水平被標準化為B-肌動蛋白RNA水平的常規(guī)印跡雜交法來測定細胞內(nèi)的HCVRNA水平(Okuseetal.，AntivirRes.2005，65，23-34)。用中性紅染料吸收測定法來測定細胞毒性(KorbaandGerin，Antivir.Res.1992，19，55)。在被處理培養(yǎng)物中的HCVRNA水平用在未處理培養(yǎng)基中測定的RNA的平均水平的百分比表示。在該測定中，代表性式I、II和III化合物表現(xiàn)出顯著活性。化合物合成式I、II和III的化合物可用已知的合成中間體和合成方法制備，或可用方案A1-D2及本文所附的實施例中所示的合成中間體和合成方法制備。本文用了下面的縮寫Tr三苯甲基Bn芐基TBDPS叔丁基二苯基甲硅烷基m-CPBA3-氯過氧苯甲酸TFA三氟乙酸TBDMSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃LDA二異丙基胺鋰TEAB三乙基碳酸氫銨(triethylammoniumbicarbonate)mMTrCl一甲氧基三苯甲基氯DMAP二甲基氨基吡啶DEAE二乙基氨基乙基-瓊脂糖CMA-80氯仿80MeOH18NH4OH2CMA-50氯仿50MeOH40NH4OH10Bz苯甲酰基BnBr芐基溴LiHMDS六甲基二硅胺烷鋰(lithiumhexamethyldisalazane)TBDPSCl叔丁基二苯基甲硅烷基氯DMSO二甲基亞砜RMgBr烷基溴化鎂DIBAL二異丁基氫化鋁DBN1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯MeMgBr甲基溴化鎂R2-CH2CN化合物的制備方案A-1方案A-2R＝叔丁基二苯基甲硅烷基方案A-3R＝2，4-二氯芐基方案A-4方案A-5方案A-6方案A-7方案A-8從中間體R2CH2CN制備本發(fā)明化合物在下面的方案中，R2為核苷糖基(如取代四氫或二氫呋喃基；取代四氫或二氫噻吩基；取代烷基、取代環(huán)烷基或環(huán)烯基；取代吡咯烷基；或取代二氧戊環(huán)基、硫氧戊環(huán)基(thioxolanyl)或二硫戊環(huán)基(dithiolanyl))。(P)R2為帶有一個或多個保護基團的核苷糖基。方案B-1方案B-2方案B-3R2上保護基團的脫保護得到靶分子NR4R5＝氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷方案B-4方案B-5方案B-6方案B-7方案B-8核苷一磷酸和三磷酸的制備(由實施例C-1-C-6表示)下面的方案示例了具有一個或多個磷酸基團的式I、II和III的化合物的制備。在這些方案中，B表示式I的呋喃并嘧啶或噻吩并嘧啶堿，B(P)表示帶有一個或多個保護基團的式I的呋喃并嘧啶或噻吩并嘧啶堿。方案C-1R＝H或烷基R1＝OH，NH2，NHCH3，OCH3；R2＝H，NH2P＝保護基團m-CPBA＝間氯過氧苯甲酸方案C-2B和R與方案C-1中相同。方案C-3前藥的制備下面的方案示例了本發(fā)明的前藥的制備。方案D-1B和R與方案C-1中相同R′＝氨基酸酯方案D-2B和R與方案C-1中相同R′＝CH3、C(CH3)3現(xiàn)在本發(fā)明由下面的非限制性實施例示例。實施例實施例A-14-(三苯甲基氧基)丁腈(方案A-1)。在室溫下向3-氰基-1-正丙醇(16.85g，198mmol由Blicke，etal.，J.Org.Chem..1961，26，3685中的方法制備)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入三乙基胺(80.1g，792mmol)和三苯甲基氯(82.8g，297mmol)，所得混合物攪拌16小時。向該反應混合物中加入甲醇(25mL)攪拌1小時。濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯和己烷作為洗脫劑，得到40g(61.7％)所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.15-7.40(m，15H)，3.01-3.12(m，2H)，2.51-2.64(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)。實施例A-22-(3，4-二(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氫呋喃-2-基)乙腈(方案A-1)。步驟1向D-核糖(61g，406.66mmol)的甲醇(1L)溶液中加入濃硫酸(6.1mL)，在4℃下攪拌16小時。用三乙基胺(40mL)中和反應混合物，濃縮至干，與200mL甲苯共蒸兩次以除去痕量的水。得到72g粗O-甲基-D-呋喃核糖，直接用于下一步驟。步驟2經(jīng)0.5小時向NaH(65g，60％，1.626mol)的DMF(200mL)漿液中加入得自步驟1的粗化合物(72g，406.66mmol)的DMF(800mL)溶液，期間保持溫度低于5℃。形成的陰離子在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)1小時逐滴加入芐基溴(219.1g，1280.9mmol)，保持溫度在0-5℃。將反應在室溫下攪拌12小時(在30％乙酸乙酯/己烷中的TLC分析顯示起始原料完全消失)，用水(500mL)稀釋，用乙酸乙酯(2x1L)萃取。合并的有機萃取液用水(1L)、鹽水(500mL)洗滌兩次，用MgSO4干燥，過濾。濾液真空濃縮，得到粗殘留物。將粗殘留物用快速色譜法純化(硅膠1kg)，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到112g(63.3％)油狀所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.36-7.27(m，15H)，4.92(s，1H)，4.66-4.44(m，6H)，4.12-4.07(m，1H)，3.97(dd，J＝6.78和4.5Hz，1H)，3.91(d，J-4.5Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.73和3.4Hz，1H)，3.42(dd，J＝10.7和6.0Hz，1H)，3.21(s，3H)。步驟3向得自步驟2的產(chǎn)物(114g，262.35mmol)的二氧雜環(huán)己烷(250mL)溶液中加入4NHCl(250mL)，并加熱回流4小時。使反應混合物達到室溫，用乙酸乙酯(1.5L)稀釋。分離水層，用乙酸乙酯(3x1L)萃取。合并有機層，用水(2x500mL)、飽和NaHCO3水溶液(250mL)、水(500mL)和鹽水(250mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾。濾液真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(硅膠1.5kg，用乙酸乙酯的己烷溶液0-30％洗脫)得到起始原料(9.9g，)和85.3g(45％)所需產(chǎn)物(異構體混合物)，為油狀物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.32-7.25(m，15H)，6.57(d，J＝4.8Hz，0.7H，D2O可交換的)，5.82(d，J＝7.7Hz，0.3H)，5.26(dd，J＝7.7，3.5Hz，0.3H)，5.21(dd，J＝4.8，1.3Hz，0.7H)，4.70-4.43(m，6H)，4.16(q，J＝4.1Hz，0.3H)，4.06-3.96(m，1.3H)，3.93-3.87(m，0.7H)，3.80(dd，J-4.3，1.5Hz，0.7H)，3.58-3.41(m，2H)；步驟4在室溫下向得自步驟3的產(chǎn)物(15g，35.67mmol)的THF(150mL)溶液中加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(6.95g，39.23mmol)，然后在-78℃下加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(39.2mL，1M的THF溶液)。將反應混合物在-78℃下攪拌約20分鐘，在0℃下攪拌約1.5小時，然后加入水(50mL)猝滅反應。用醚(2x200mL)萃取反應物，用水(2x50mL)、鹽水(1x50mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，用快速色譜法純化，用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到10.79g(68.2％)油狀所需化合物，為油狀異構體混合物。MS(ES+)444.33(M+1)。實施例A-32-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，2，3a-三甲基-四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙腈(方案A-2)。步驟1將2′-C-甲基-1，3，5-三苯甲酰基呋喃核糖(19.1g，40.09mmol，按照文獻(a)Harry-O′kuruet.al.，J.Org.Chem.1997，62，1754-1759和(b)Du，J.et.al.Nucleosides&Nucleotides，1999，18，187-195中的方法制備)的MeOH(850mL)溶液用NaOMe(25wt％的MeOH溶液，55mL，240.35mmol)處理，然后在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物用濃HCl中和，直至pH為7-8，濃縮至干。所得殘留物用MeOH(300mL)處理，攪拌，過濾以除去不溶物，濾液濃縮。所得殘留物用水(400mL)處理，用EtOAc(2x200mL)萃取。將水相濃縮至干，得到11.64g黃色漿狀物。將部分漿狀物(474mg)用DMF(6mL)、咪唑(325mg，4.77mmol)和TBDPSCl(0.50mL，1.92mmol)處理，然后在室溫下攪拌22小時。將反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-1∶1)洗脫，得到293mg(45％，兩步)無色油狀產(chǎn)物。1HNMR(差向異構體混合物，比率＝1∶3，CDCl3)δ7.70-7.62(m，4H)，7.45-7.34(m，6H)，5.07，5.03(s，s，1H)，4.15-3.69(m，4H)，1.36，1.31(s，s，3H)，1.07，1.05(s，s，9H).MS(ES+)425.41(M+Na)。步驟2將得自步驟1的化合物(7.2g，17.89mmol)、二甲氧基丙烷(27mL，98％，0.22mol)、p-TsOH(160mg，0.84mmol)在丙酮(80mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc(800mL)、水(500mL)、飽和NaHCO3(30mL)處理，分離有機層。水相用EtOAc(500mL)萃取。用水(2x300mL)、鹽水(300mL)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-10∶1)洗脫，得到6.16g(58％)所需產(chǎn)物與一些無法分離的不需要的化合物，為無色油狀物，直接用于下一步驟。步驟3將NaH(60％，760mg，19mmol)的DME(65mL)混懸液冷至0℃，逐滴加入氰基甲基膦酸二乙基酯(3.1mL，19mmol)。在約0℃攪拌10分鐘后，向混合物中逐滴加入得自步驟2的產(chǎn)物(4.2g，9.49mmol)的DME(25mL)溶液，然后在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用醚(500mL)和水(250mL)處理，分離有機層。水相再用醚(250mL)萃取，用水(2x250mL)洗滌合并的有機萃取液，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-10∶1)洗脫，得到2.84g(50％，兩步)2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，2，3a-三甲基-四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙腈，為無色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ7.76-7.60(m，4H)，7.59-7.49(m，6H)，4.59(bs，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.84-3.73(m，2H)，2.93(dd，J＝16.8，4.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝16.7，8.1Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.08(s，9H).MS(ES+)488.35(M+Na)。實施例A-42-(3-(苯甲氧基)-4-(2，4-二氯苯甲氧基)-5-((2，4-二氯苯甲氧基)甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)乙腈(方案A-3)。步驟1將3，5-雙-O-(2，4-二氯苯基甲基)-2-C-β-甲基-1-O-甲基-α-D-呋喃核糖(20.11g，40.53mmol，按照文獻a)Martin，P.，HelveticaChimicaActa，1995，78，486-504和b)Eldrupetal.，J.Med。Chem.2004，47，5284-5297中的方法制備)的THF(500mL)溶液用NaH(60％，6.45g，161.25mmol)處理，在室溫下攪拌0.5小時，然后經(jīng)10分鐘加入BnBr(14.6mL，122.74mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌過夜，用EtOAc(2L)稀釋，用水(2x)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-4∶1)洗脫，得到16.2g(68％)所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.70-7.25(m，HH)，4.85-4.50(m，7H)，4.20-4.13(m，1H)，3.76-3.67(m，3H)，3.37(s，3H)，1.40(s，3H)；IR(純凈形式(neat)，cm-1)2904，1591，1472，1199，1102；元素分析計算值C28H28Cl4O5C，57.36；H，4.81；Cl，24.19.實測值C，57.23；H，4.65；Cl，24.32；MS(ES+)609.07(M+Na)。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(15.19g，25.91mmol)和3MH2SO4/HOAc(1∶4，150mL)的混合物在70℃下加熱9小時。將反應混合物用氯仿(500mL)稀釋，用水(2x)、1MNaHCO3、水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-4∶1)洗脫，得到8.6g(58％)所需產(chǎn)物，為淺黃色油狀物。1HNMR(差向異構體混合物，比率＝5∶4，DMSO-d6)δ7.80-7.40(m，HH)，6.86和6.23(2d，J＝4.8和6.3Hz，1H)，6.23(J＝6.3Hz)(2d，1H)，5.25-5.19(m，1H)，4.95-4.70(m，6H)，4.42-3.75(m，4H)，1.55，1.53(2s，3H)；IR(純凈，cm-1)3435，2916，2873，1591，1472，1384，1095；MS(ES+)593.03(M+Na)；元素分析計算值C27H26Cl4O5C，56.66；H，4.58；Cl，24.78.實測值C，56.44；H，4.48；Cl，24.76。步驟3.將得自步驟2的產(chǎn)物(4.25g，7.43mmol)的THF(35mL)溶液冷至-78℃，用氰基甲基膦酸二乙基酯(3.6mL，22.25mmol)處理，然后加入1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(9mL)。將反應混合物升至室溫攪拌21小時。將其用(400mL)和水(200mL)稀釋，分離有機層。水相再用醚(200mL)萃取。用水(2x)洗滌合并的有機萃取液，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-4∶1)洗脫，得到3.9g(88％)所需產(chǎn)物，為無色油狀物。1HNMR(差向異構體混合物，比率＝3∶2，DMSO-d6)δ7.53-7.10(m，HH)，4.71-4.43(m，7H)，4.07-3.75(m，2H)，3.62-3.48(m，2H)，2.77-2.54(m，2H)，1.35，1.21(2s，3H)；IR(純凈，cm-1)2879，2252，1591，1472，1383，1095；MS(ES+)618.13(M+Na)元素分析計算值C29H27Cl4NO4C，58.51；H，4.57；N，2.35.實測值C，58.31；H，4.49；N，2.27。實施例A-52-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-基)乙腈(方案A-4)。步驟1經(jīng)30分鐘，在攪拌下在-20℃下向得自實施例A-2步驟2的化合物(111g，255.45mmol)的CH2Cl2(800mL)溶液中逐滴加入氯化錫溶液(280.99mL，1M的CH2Cl2溶液，280.99mmol)，保持溫度在-20--10℃之間。將該溶液在0℃保持23小時后，經(jīng)10分鐘小心加入飽和NaHCO3溶液(1L)猝滅反應混合物。通過Celite過濾除去錫鹽，從濾液中分離有機相。用氯仿(1000mL)萃取水層。合并的有機萃取液用水(500mL)和鹽水(200mL)洗滌兩次，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到暗黃色油狀粗產(chǎn)物。該粗品油狀物用快速色譜法純化(硅膠1kg，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到78.7g(89.5％)4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-2-甲氧基-四氫呋喃-3-醇，為油狀物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.35-7.26(m，10H)，4.77(d，J＝4.3Hz，1H)，4.56(dd，J＝42.8和12.4Hz，2H)，4.46(bs，2H)，4.06(dd，J＝8.3和4.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝6.6和4.7Hz，1H)，3.68(dd，J＝6.6和3.8Hz，1H)，3.44(d，J＝4.5Hz，2H)，3.30(bs，3H)；IR(純凈)3554.8，3030.7，2926.0，2912.0，2863.2，1957.1，1732.1，1650.4，1494.8，1452.4，1414.7，1362.0，1323.2，1269.2，1187.7，1124.5，1095.7，1040.0，914.4，853.3，738.8和698.5cm-1JMS(ES+)367.38(M+Na)；元素分析計算值C20H24O5C，69.74；H，7.02.實測值C，69.84；H，7.00。步驟2在-78℃在攪拌下經(jīng)30分鐘將DMSO(45.05g，576.66mmol)的無水CH2Cl2(150mL)溶液逐滴加入到草酰氯(36.88g，290.5mmol)溶液中(在逐滴加入過程中保持內(nèi)部溫度低于-65℃)。向該溶液中經(jīng)30分鐘逐滴加入得自步驟1的化合物的CH2Cl2(150mL)溶液。將反應混合物在-70℃下攪拌3.5小時，在-70℃下經(jīng)30分鐘逐滴加入三乙基胺(113.08g，1117.5mmol)猝滅反應。將反應混合物升至室溫，用水(500mL)稀釋。分離有機層，水層用氯仿(2x500mL)萃取。合并的有機層用水(1L)、鹽水(1L)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物真空干燥，得到79g淺黃色漿狀產(chǎn)物。該化合物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。步驟3在-70℃下經(jīng)2小時將MeMgBr(3M的醚溶液，263.5mL，790.5mmol)逐滴加入到得自步驟2的化合物(76.4g，223.5mmol)的無水乙醚溶液中(保持內(nèi)溫約-70℃)。將反應在同樣的溫度下攪拌2.5小時(用等分試樣的30％乙酸乙酯的己烷溶液進行TLC分析，顯示反應完全)。將反應混合物倒入冰冷的水(3L)中猝滅反應，用1NHCl(750mL)中和至pH6-7。分離水層，用乙酸乙酯(2L)萃取一次。用水(2x1L)、飽和NaHCO3(2x200mL)和鹽水(250mL)洗滌有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化(1kg硅膠)，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-25％)洗脫，得到41g(50％)所需產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化用于下一步反應。步驟4在0℃下向得自步驟3的化合物(40g，111.6mmol)的DMF(250mL)溶液中加入60％NaH(17.85g，446.4mmol)，將該混合物在20℃下攪拌30分鐘。在0℃下經(jīng)30分鐘向該混合物中逐滴加入芐基溴(23.86g，139.5mmol)，然后在70℃下加熱19小時。冷至室溫后，用水(100mL)稀釋反應混合物，用乙酸酸化至pH7-8。將反應混合物用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，用水(1L)、鹽水(1L)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥(200g)。過濾后，濃縮濾液，殘留物用快速色譜法純化(1kg硅膠，用乙酸乙酯的己烷溶液0-20％洗脫)，得到33.78g(67.4％)所需產(chǎn)物，為油狀物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.39-7.23(m，15H)，4.72(s，1H)，4.64(dd，J＝15.4和11.6Hz，2H)，4.55-4.44(m，4H)，4.06(dd，J＝9.4和4.9Hz，1H)，3.61-3.51(m，3H)，3.30(s，3H)，1.32(s，3H)；IR(純凈)3427，3063，3030，2901，1952，1495，1453，1369，1200，1103，1028，736和698cm-1；MS(ES+)471.38(M+Na).元素分析計算值C28H32O5C，74.97；H，7.19.實測值C，74.87；H，7.22。步驟5向得自步驟4的產(chǎn)物(33.5g，74.77mmol)的二氧雜環(huán)己烷(250mL)溶液中加入2NHCl(250mL)，在回流下加熱20小時。使反應混合物達到室溫，用乙酸乙酯(1L)稀釋，收集有機層。水層再用乙酸乙酯(1L)萃取。用水(2x500mL)、飽和NaHCO3水溶液(150mL)和鹽水(500mL)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物用快速色譜法純化(1.5kg硅膠，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到14.52g(45％)油狀所需產(chǎn)物，3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-醇，為異構體混合物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.38-7.24(m，15H)，6.60(bs，1H，D2O可交換的)，5.00(s，0.7H)，4.99(s，0.3H)，4.73-4.47(m，6H)，4.19-4.14(m，0.3H)，4.06-4.00(m，0.7H)，3.79(d，J＝7.5Hz，0.7H)，3.67(d，J＝6.2Hz，0.3H)，3.61-3.49(m，2H)，1.34(s，2H)，1.32(s，1H)；)；IR(純凈)3425，3064，3031，2926，2870，1954，1878，1812，1735，1603，1497，1454，1364，1311，1252，1202，1094，1028，910，855，814，737，698cm-1；MS(ES+)457.38(100％M+Na)。步驟6向得自步驟5的化合物(14.06g，32.37mmol)的THF(150mL)的攪拌溶液中加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(6.30g，35.60mmol)，冷至-78℃。向該冷卻的溶液中經(jīng)15分鐘加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(35.60mL，35.60mmol，1M的THF溶液)。經(jīng)4小時將反應混合物的溫度升至20℃，再攪拌16小時。將反應混合物再冷至-78℃，向其中加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(8.6g，48.55mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(16.18mL，16.18mmol，1M的THF溶液)，在20℃下攪拌24小時。加入水(50mL)猝滅反應，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(2x1000mL)萃取。用水(1x500mL)、鹽水(1x250mL)洗滌合并的有機萃取液，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，得到14.7g(98.6％)產(chǎn)物，直接用于下一步驟。實施例A-62-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氫呋喃-2-基)乙腈(方案A-5)。步驟1將得自實施例A-5，步驟1的化合物(4g，11.61mmol)的DMF(95mL)溶液用NaH(60％，1.86g，46.5mmol)處理，在室溫下攪拌1小時后加入MeI(0.87mL，13.84mmol)的DMF(15mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌23小時，用EtOAc(600mL)稀釋，用HOAc中和，用水(2x300mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾并濃縮濾液后，殘留物(5.8g，淺黃色油狀物)直接用于下一步驟。MS(ES+)381.46(M+Na)。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(5.8g粗品)在3MH2SO4/HOAc(1∶4，60mL)混合物中的溶液在70℃下加熱2小時。用氯仿(300mL)稀釋反應混合物，用水(2x200mL)、1MNaHCO3(200mL)、再次用水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾并濃縮濾液后，殘留物(4.5g，黃色油狀物)直接用于下一步驟。MS(ES+)367.48(M+Na)。步驟3將得自步驟2的產(chǎn)物(3.5g)的THF(42mL)溶液冷至-78℃，用(氰基甲基)膦酸二乙基酯(4.2mL，25.96mmol)處理，然后加入1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的THF溶液(10.5mL，10.5mmol)。將反應混合物升至室溫并攪拌18小時，用醚(400mL)和水(200mL)稀釋。水層再用醚(200mL)萃取。用水(2x200mL)洗滌合并的有機萃取液，用MgSO4干燥。過濾并濃縮濾液后，殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脫，得到2.4g(差向異構體混合物，三步收率72％)2-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氫呋喃-2-基)乙腈，為無色油狀物。MS(ES+)390.43(M+Na)+。實施例A-72-(3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)乙腈(方案A-6)。步驟1在-78℃在N2下在攪拌下向3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-5H-呋喃-2-酮(1.85g，5mmol，由Lopez-Herreraet.al.，J.CarbohydrateChem.1994，13，767中的方法制備)的甲苯(25mL)溶液中逐滴加入DiBAL(10mL，10mmol，1M的甲苯溶液)。控制逐滴加入速率以保持反應溫度低于-70℃。將反應在-78℃下攪拌2小時，在該溫度下用乙酸乙酯(4mL)猝滅反應。將反應混合物升至室溫，真空濃縮至干。所得殘留物用快速色譜法在硅膠上純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到1.65g(88％)3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氫-呋喃-2-醇(異構體混合物)，為白色固體；mp100-102℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.43-7.23(m，15H)，6.31(dd，J＝2.8和7.3Hz，1H)，5.74-5.65(m，2H)，4.85(bs，0.4H)，4.65(bs，0.6H)，3.06(dd，J＝6.8和9.1Hz，0.6H)，2.95-2.83(m，1.4H)，1.69，1.66(2s，3H)；IR(KBr)3414，3058，3028，2918，2869，1962，1737，1597，1489，1445，1222，1069，1033，985，747，702cm-1；元素分析計算值C25H24O3C，80.61；H，6.50.實測值C，80.15；H，6.39。步驟2向冷至0℃的NaH(0.19g，4.8mmol，60％)的DME(24mL)漿液中逐滴加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(0.96mL，6mmol)。逐滴加入完成后該溶液變?yōu)榫鶆虻?，?℃下攪拌30分鐘。向該反應中逐滴加入得自步驟6的產(chǎn)物，3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氫-呋喃-2-醇(1.85g，5mmol)的DME(15mL)溶液。將反應混合物升至室溫，攪拌過夜，用水(50mL)稀釋，用醚(2x50mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物用快速色譜法純化(25g硅膠)，用乙酸乙酯的己烷洗脫，得到1.06g(90％)2-(3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氫-呋喃-2-基)-乙腈(異構體混合物)，為無色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ7.47-7.41(m，6H)，7.33-7.19(m.，9H)，5.64(s，0.6H)，5.53(s，0.4H)，5.10(m，0.4H)，4.96-4.83(m，1.6H)，3.26(dd，J＝5.6和9.7Hz，0.4H)，3.18-3.05(m，1.6H)，2.83-2.53(m，2H)，1.79(m，3H)；IR(KBr)3430，3059，2917，2865，2363，2249，1967，1735，1491，1445，1242，1074，993，748，704cm-1；元素分析計算值C27H25NO2C，81.07；H，6.43；N，3.50.實測值C，81.37；H，6.25；N，3.49。實施例A-82-(3，4-雙(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙基-四氫呋喃-2-基)乙腈(方案A-4)。步驟1在攪拌下在-78℃下經(jīng)30分鐘將草酰氯溶液(4mL，0.04mol)逐滴加入到DMSO(6.18mL，0.087mol)的無水CH2Cl2(100mL)溶液中。經(jīng)30分鐘向其中逐滴加入得自實施例A-5步驟1的產(chǎn)物(10g，0.029mol)的CH2Cl2(25mL)溶液。將反應混合物在-70℃下攪拌3.5小時，然后在-70℃下經(jīng)30分鐘逐滴加入三乙基胺(5mL)猝滅反應。將反應混合物升至室溫，用水(200mL)稀釋。分離有機層，水層用氯仿(2x200mL)萃取。合并的有機層用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物溶于叔丁基二甲基醚(150mL)，冷至-78℃。向該冷卻的溶液中逐滴加入乙基溴化鎂(43.5mL，1M的THF溶液，0.043mol)。將反應在-78℃下再攪拌2.5小時，然后倒入冰冷的水(200mL)中，用1NHCl(300mL)中和至pH6-7。收集有機層，水層用乙酸乙酯(200mL)萃取。用水(2x200mL)、飽和NaHCO3(2x200mL)、水(100mL)和鹽水(200mL)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物在硅膠柱上純化，用0-25％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到3.0g(30％)所需產(chǎn)物。步驟2在0℃下向得自步驟1的產(chǎn)物(3g，8mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(0.5g，12mmol)，將該混合物在20℃下攪拌30分鐘。冷至0℃后，逐滴加入芐基溴(1.5mL，12mmol)并加熱至70℃反應16小時。冷卻后，將反應混合物用水(100mL)稀釋，用乙酸酸化至pH7-8，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物用快速色譜法純化(用0-20％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)，得到1.3g(86％)3，4-雙-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-乙基-2-甲氧基-四氫-呋喃。MS(ES+)463.25(M+1)。步驟3向得自步驟2的產(chǎn)物(3.2g，6.9mmol)的二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液中加入2NHCl(50mL)，加熱回流20小時。使反應混合物達到室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋。收集有機層，水層再用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水(2x100mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物用快速色譜法純化(用0-20％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)，得到1.2g(30％)3，4-雙-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-乙基-四氫-呋喃-2-醇，為油狀物。步驟4向攪拌的氫化鈉(0.18g，5.4mmol)和(氰基甲基)膦酸二乙基酯(0.85mL，5.4mmol)的DME(20mL)溶液中加入得自步驟3的產(chǎn)物(2.7mmol，1.2g)，將反應在室溫下攪拌16小時。然后將反應用乙醚(100mL)稀釋，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。收集有機層，用MgSO4干燥，過濾，濃縮濾液，得到1.5g粗3，4-雙-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-乙基-四氫-呋喃-2-基)-乙腈，為油狀物，直接用于下一步驟。實施例A-92-(4-(三苯甲基氧基甲基)環(huán)戊-2-烯基)乙腈(方案A-7)。步驟1在室溫下向攪拌的(4-羥基甲基-環(huán)戊-2-烯基)-甲醇(13.8g，107.81mmol，由Mekramietal.，TetrahedronAsymmetry1992，3，431的方法制備)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入吡啶(25.5g，118.59mmol)和三苯甲基氯(33.06g，118.59mmol)，將該混合物攪拌18小時。加入水(50mL)后，將反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，分離有機層。水層再用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有機層用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-30％)洗脫，得到18.25g(45.7％)所需產(chǎn)物，(4-三苯甲基氧基甲基-環(huán)戊-2-烯基)-甲醇。1MR(DMSO-d6)δ7.39-7.22(m，15H)，5.77-5.72(m，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H，D2O可交換的)，3.22-3.18(m，2H)，2.93-2.84(m，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.10(m，1H)，1.12-1.03(m，1H)；MS(ES-1)393.47(M+23)。步驟2在室溫下向攪拌的步驟1的產(chǎn)物(18g，48.45mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入對甲苯磺酰氯，將該混合物攪拌48小時。濃縮后，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(2x100mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-30％)洗脫，得到21.45g(84.4％)所需產(chǎn)物，甲苯-4-磺酸4-三苯甲基氧基甲基-環(huán)戊-2-烯基甲基酯。1HNMR(DMSO-d6)δ7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38-7.22(m，15H)，5.79(d，J＝5.4Hz，1H)，5.57(d，J＝5.6Hz，1H)，3.91-3.77(m，2H)，2.94-2.83(m，4H)，2.37(s，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.08-0.99(m，1H)。步驟3在室溫下向攪拌的得自步驟2的化合物，甲苯-4-磺酸4-三苯甲基氧基甲基-環(huán)戊-2-烯基甲基酯(21.3g，40.59mmol)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入氰化鈉(3.58g，73.18mmol)，將反應在70℃下攪拌48小時。冷卻后，將反應混合物用乙酸乙酯(2x250mL)萃取，用水(2x100mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0to30％)洗脫，得到14.96g(97.1％)所需產(chǎn)物，(4-三苯甲基氧基甲基-環(huán)戊-2-烯基)-乙腈，為無色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ7.40-7.23(m，15H)，5.84(d，J＝5.1Hz，1H)，5.69(d，J＝5.4Hz，1H)，3.00-2.90(m，4H)，2.53(d，J＝6.4Hz，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.16-1.07(m，1H)。實施例A-102-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-四氫噻吩-2-基)乙腈(方案A-8)。從5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2，3-二脫氧-4-硫代呋喃核糖(SecristIIIetal.，J.Med.Chem.1992，35，533)按照實施例A-3，步驟3中所用的相同的方法制備。1HNMR(CDCl3)δ以ppm表示7.70-7.40(m，10H)，4.10(m，1H)，3.65(m，3H)，3.60(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.10(s，9H)。實施例A-116-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-4-(氰基甲基)-2，2，3a-三甲基-四氫-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯。按照2005年6月22日提交的序列號為11/157,867的專利申請中報道的方法制備。實施例B-17-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-I)。步驟1在室溫下向攪拌的得自實施例A-2步驟4的化合物(3S，4R，5R)-(3，4-雙-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-四氫-呋喃-2-基)-乙腈(10.7g，24.12mmol)的DMF(150mL)溶液中加入叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷(21.02g，120.62mmol)，攪拌12小時。將反應混合物用甲苯(700mL)稀釋，用水(2x250mL)、鹽水(1x50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，得到(13.8g)所需產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟2在室溫下將得自步驟1的化合物(13.8g，24.12mmol)溶于氯仿(250mL)、三氟乙酸(4.59g，40.29mmol)和水(137mL)中，攪拌18小時。分離有機層，水層用氯仿(2x200mL)萃取。合并的有機萃取液用水(2x200mL)、鹽水(1x100mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，得到12.59g所需產(chǎn)物。取少量用硅膠柱純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫。MS(ES+)494.20(M+23)，(ES-)470.28(M-1)；元素分析計算值C29H29NO5·0.75H2OC，71.80；H，6.33；N，2.88.實測值C，71.95；H，6.04；N，2.88。步驟3在0℃下經(jīng)1.5小時向攪拌的得自步驟2的產(chǎn)物(186.5g，395.4mmol)的DMF(1500mL)溶液中分四批加入氫化鈉(19.7g，60％，494.3mmol)，然后在0℃下經(jīng)30分鐘加入2-溴二乙基丙二酸酯(118.1g，494.3mmol)，在室溫下攪拌12小時。用水(1000mL)稀釋后，將反應混合物用乙酸乙酯(3x2000mL)萃取。合并的有機萃取液用水(2x1000mL)、鹽水(1x200mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，得到296g所需粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。步驟4在室溫下向得自步驟3的化合物(296g，粗品)的EtOH(1000mL)溶液中加入1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(58.9g，474.48mmol)，攪拌18小時。濃縮反應混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯(4000mL)，用水(2x1000mL)、鹽水(2x500mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，將粗殘留物用快速色譜法在硅膠上純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫，得到29g，(13.1％)淺棕色油狀所需產(chǎn)物。步驟5在室溫下向攪拌的得自步驟4的化合物(29.0g，52.04mmol)的EtOH(600mL)溶液中加入乙酸甲脒(135g，1301mmol)，加熱回流4天，過濾除去固體物質(zhì)，濾液濃縮。將殘留物溶于氯仿(400mL)，用水(2x100mL)、鹽水(1x100mL)洗滌，干燥(MgSO4)。將粗殘留物用快速色譜法在硅膠上純化，用CMA-80的氯仿溶液(0-20％)洗脫，得到12g(42.8％)所需產(chǎn)物(12g，42.8％)，為無色晶狀固體；mp88-100℃℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.66(bs，1H，D2O可交換的)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33-7.25(m，15H)，5.11(d，J＝4.8Hz，IH)，4.61(s，2H)，4.58-4.48(m，4H)，4.4(t，J＝4.7Hz，1H)，4.19-4.12(m，2H)，3.63(ddd，J＝23.3，10.7.3.2Hz，2H)；MS(ES+)539.43(M+1)，561.42(M+23)，(ES-)537.44(M-1)；元素分析計算值C32H30N2O6C，71.36；H，5.61；N，5.20.實測值C，71.30；H，5.54；N，5.10。實施例B-24-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-2)。在80℃下向攪拌的得自實施例B-1，步驟5的化合物(6.26g，11.62mmol)、芐基三乙基氯化銨(5.29g，23.24mmol)、N，N-二甲基苯胺(2.12g，17.43mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入三氯氧磷(phosphorousoxychloride)(10.69g，69.74mmol)，再在80℃下攪拌30分鐘。然后將反應物濃縮至干，溶于氯仿(100mL)，并用水(50mL)猝滅。分離有機層，水層再用氯仿(2x50mL)萃取。合并的氯仿萃取液用水(2x100mL)、飽和NaHCO3(1x50mL)、水(1x100mL)和鹽水(1x50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，殘留物用快速色譜法在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0to25％)洗脫，得到5.62g(86.8％)所需產(chǎn)物，為無色晶狀固體。1HNMR(DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.54(s，1H)，7.33-7.19(m，15H)，5.21(d，J＝5.1Hz，1H)，4.66-4.47(m，7H)，4.24-4.18(m，2H)，3.66(ddd，J＝23.1，10.5.3.5Hz，2H)；元素分析計算值C32H29ClN2O5C，68.99；H，5.24；Cl，6.36；N，5.02.實測值C，69.12；H，5.19；Cl，6.30；N，5.04。實施例B-34-甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。步驟1在室溫下向攪拌的得自實施例B-2的產(chǎn)物(0.5g，0.897mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.36g，5.38mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入三乙基胺(1.815g，17.94mmol)，在45℃攪拌5小時，在室溫下攪拌12小時。將反應混合物濃縮至干，溶于氯仿(100mL)，用水(2x25mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-50％)洗脫，得到0.266g(53.7％)所需產(chǎn)物，為無色固體。MS(ES+)574.42(M+23)，(ES-)550.72(M-1)。步驟2在-78℃下向攪拌的得自步驟1的產(chǎn)物(0.258g，0.468mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氯化硼(4.68mL，4.68mmol，1M的二氯甲烷溶液)，在同樣的溫度下攪拌1小時。然后經(jīng)30分鐘將反應升至-30℃，加入甲醇∶氯仿(2∶1，5mL)的混合物猝滅反應。當反應混合物達到室溫后，用NH3水的MeOH溶液(10％，5mL)中和，濃縮至干。所得固體懸浮于MeOH(15mL)中，加入4NHCl的二氧雜環(huán)己烷(2mL)溶液，濃縮反應混合物。殘留物用快速色譜法在硅膠上純化，用CMA-80的氯仿溶液(0-100％)洗脫，得到118mg(89.6％)所需產(chǎn)物，為白色晶狀固體；mp88-100℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝4.7Hz，1H，D2O可交換的)，5.80(dd，J＝9.4，3.3Hz，1H，D2O可交換的)，5.05(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交換的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H)，4.77(d，J＝7.3，Hz，1H，D2O可交換的)，4.35-4.29(m，1H)，1.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.4，2.6Hz，1H)，3.63(td，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，2.97(d，J＝4.5Hz，3H)；IR(KBr)3324.6，2931.8，1649.4，1557.1，1520.0，1442.4，1403.8，1332.5，1221.1，1180.1，1101.5，1080.1，1021.9，956.9，892.8，821.7，787.4，742.6，586.4和524.6cm-1；MS(ES+)282.51(M+1)；元素分析計算值C12H15N3O5·0.6H2OC，49.34；H，5.59；N，14.38.實測值C，49.41；H，5.46；N，14.06。實施例B-44-乙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-3中所用的方法，用乙胺代替甲胺來制備，mp76-88℃，兩步產(chǎn)率32％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，8.00(t，J＝5.8Hz，1H，D2O可交換的)，5.81(d，J＝10.1Hz，1H，D2O可交換的)，5.04(d，J＝7.62Hz，1H，D2O可交換的)，4.68(d，J＝6.2Hz，1H，D2O可交換的)，4.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)，3.63(d，J＝13.1Hz，1H)，3.54-3.46(m，3H)，1.18(t，J＝7.15Hz，3H)；IR(KBr)3427.5，3249.4，3110.9，2926.5，2874.6，2779.2，2618.3，2525.0，1640.4，1558.5，1502.9，1419.6，1330.9，1249.9，1224.2，1171.3，1118.7，1082.5，1014.6，900.8，853.2，749.5，653.9，653.6，588.3和547.8cm-1；MS(ES+)296.52(M+1)；元素分析計算值C13H17N305·H2O0.25CH3OHC，49.52；H，6.27；N，13.07.實測值C，49.83；H，5.99；N，12.80。實施例B-54-異丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-3所用的方法，用異丙基胺代替甲胺來制備，mp58-80℃，兩步產(chǎn)率32％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J-8.1Hz，1H，D2O可交換的)，5.83(bs，1H，D2O可交換的)，5.03(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交換的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交換的)，4.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.45-4.29(m，2H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.2，2.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝12.0，2.6Hz，1H)，3.53-3.44(m，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H)；IR(KBr)3300.2，2973.9，2928.4，1637.7，1557.4，1502.5，1450.5，1423.5，1332.4，1217.8，1176.6，1120.7，1086.5，1020.8，892.4，821.7，700.4，588.3和537.6cm-1；MS(ES-)308(M-1)；元素分析計算值C14H19N3O5·0.8H2OC，51.94；H，6.41；N，12.98.實測值C，52.24；H，6.41；N，12.50。實施例B-64-二甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-3所用的方法，用二甲胺代替甲胺來制備，mp210℃，兩步產(chǎn)率45％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.24(s，1H)，5.76(dd，J＝9.4，3.4Hz，1H，D2O可交換的)，5.05(d，J＝6.2Hz，1H，D2O可交換的)，4.88(d，J＝4.5Hz，1H，D2O可交換的)，4.78(d，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.33(s，6H)；IR(KBr)3361.4，3120.5，2972.9，2930.6，2865.1，1627.5，1515.9，1428.7，1406.1，1368.8，1348.9，1304.8，1275.0，1224.0，1115.1，1098.3，1081.7，1018.5，869.3，848.3，748.2和593.3cm-1；MS(ES+)296.51(M+1)；元素分析計算值C13H17N3O5C，52.87；H，5.80；N，14.23.實測值C，52.80；H，5.87；N，14.07。實施例B-74-正丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-3所用的方法，用丙胺代替甲胺來制備，mp58-80℃，兩步產(chǎn)率21％。1HNMR(OMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，8.03(bs，1H，D2O可交換的)，5.81(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H，D2O可交換的)，5.04(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交換的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交換的)，4.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.4，2.6Hz，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.52-3.40(m，3H)，1.65-1.54(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(KBr)3310.5，2931.8，2207.9，1911.5，1640.7，1557.6，1510.3，1422.2，1333.6，1304.4，1238.3，1170.5，1116.8，1082.1，1020.2，891.1，821.7，746.4和586.4cm-1；MS(ES+)310(M+1)，(ES-)308.48(M-1)；元素分析計算值C14H19N3O5·0.75H2OC，52.08；H，6.40；N，13.01.實測值C，52.10；H，6.08；N，12.62。實施例B-84-環(huán)丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-3所用的方法，用環(huán)丙基胺代替甲胺來制備，mp88-100℃，兩步產(chǎn)率44％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，J＝3.5Hz，1H，D2O可交換的)，5.77(dd，J＝9.4，3.4Hz，1H，D2O可交換的)，5.05(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交換的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交換的)，4.77(d，J＝7.3Hz，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.8，3.2Hz，1H)，3.63-3.44(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，0.79-0.73(m，2H)，0.62-0.57(m，2H)；IR(KBr)3295.5，2924.1，2189.0，1640.2，1557.4，1502.5，1425.4，1354.4，1300.6，1227.4，1120.1，1086.2，1022.1，892.7，824.1，787.0，744.3，702.1，589.2和534.3cm-1；MS(ES+)308.52(M+1)，(ES-)306.46(M-1)；元素分析計算值C14H17N3O5-H2OC，51.68；H，5.88；N，12.91.實測值C，51.89；H，5.80；N，12.59。實施例B-94-(1-氮雜環(huán)丁烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-3所用的方法，用氮雜環(huán)丁烷代替甲胺來制備，mp192℃，兩步產(chǎn)率56％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.23(s，1H)，5.72(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H，D2O可交換的)，5.04(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交換的)，4.88(d，J＝4.5Hz，1H，D2O可交換的)，4.77(d，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.28(m，5H)，4.03-3.99(m，1H)，3.88(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)，3.65-3.44(m，2H)，2.49-2.40(m，2H)；IR(KBr)3413.0，3211.5，3062.0，2943.4，2879.7，2650.0，1896.7，1633.2，1592.4，1547.5，1508.3，1440.8，1401.7，1340.3，1296.8，1244.1，1213.4，1171.9，1118.7，1082.1，1013.0，974.1，904.6，866.0，818.3，787.4，748.4，687.9，663.5和590.1cm-1；MS(ES+)308.52(M+1)；元素分析計算值C14H17N3O5-0.15H2OC，54.24；H，5.62；N，13.55.實測值C，54.27；H，5.56；N，13.41。實施例B-104-(1-吡咯烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-3所用的方法，用吡咯烷代替甲胺來制備，mp198℃，兩步產(chǎn)率54％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，5.91(bs，1H，D2O可交換的)，5.11(d，J＝6.2Hz，1H，D2O可交換的)，4.95(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交換的)，4.84(d，J＝7.3Hz，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.96(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)，3.94-3.67(m，5H)，3.58-3.51(m，1H)，2.07-1.97(bs，4H)；IR(KBr)3456.4，3261.6，3113.1，2949.2，2914.8，2871.0，2794.8，2629.6，1624.6，1544.8，1501.3，1456.3，1345.9，1325.1，1252.8，1229.2，1188.3，1117.7，1087.7，1014.5，980.4，901.1，846.7，787.1，748.4，633.4，588.3和545.9cm-1；MS(ES+)322.54(M+1)；元素分析計算值C15H19N3O5·0.25H2OC，55.29；H，6.03；N，12.89.實測值C，55.53；H，6.01；N，12.72。實施例B-117-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-1)。按照實施例B-1所用的方法，用實施例A-5中的起始原料代替A-2中的起始原料開始來制備。1HNMR(DMSO-d6)δ12.67(bs，1H，D2O可交換的)，8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，7.38-7.25(m，15H)，5.21(s，1H)，4.75-4.52(m，6H)，4.2-4.15(m，1H)，4.05(d，J＝7.72Hz，1H)，3.78-3.68(m，2H)，1.21(s，3H)；MS(ES+)553.37(M+1)；元素分析計算值C33H32N2O6C，71.72；H，5.84；N，5.07.實測值C，71.51；H，5.89；N，5.07。實施例B-124-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-芐基-2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-2)。按照實施例B-2，用實施例B-11中的起始原料代替B-1中的起始原料來制備，產(chǎn)率92％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.57(s，1H)，7.38-7.24(m，15H)，5.31(s，1H)，4.70(dd，J＝16.7，11.6Hz，2H)，4.67-4.53(m，4H)，4.24-4.19(m，1H)，4.10(d，J＝7.5Hz，1H)，3.75(ddd，J＝21.8，10.9，3.2Hz，2H)，1.21(s，3H)；元素分析計算值C33H31ClN2O5C569.40；H，5.47；N，4.90.實測值C，69.65；H，5.48；N，4.92。實施例B-134-甲氧基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。步驟1在室溫下向攪拌的新鮮制備的甲氧基鈉{從Na(0.022g，3.27mmol)的MeOH(5mL)溶液制備}溶液中加入得自實施例B-12的化合物(0.187g，0.327mmol)的甲醇(5mL)溶液，再攪拌2小時。將反應混合物濃縮后，殘留物懸浮于水(15mL)中，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用水(2x20mL)、鹽水(20mL)洗滌合并的有機萃取液，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，得到157mg(84％)所需產(chǎn)物，為無色粘性物質(zhì)。。1HNMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.30(d，J＝0.5Hz，1H)，7.40-7.25(m，15H)，5.29(d，J＝0.5Hz，1H)，4.71(dd，J＝15.6，11.6Hz，2H)，4.63(dd，J＝15.4，11.5Hz，2H)，4.57(dd，J＝16.4，11.8Hz，2H)，4.23-4.18(m，1H)，4.12(d，J＝7.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.79(dd，J＝10.9，3.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.7，4.5Hz，1H)，1.19(s，3H)；MS(ES+)567.39(M+1)，589.37(M+23)。步驟2向10％Pd-C(0.05g)的甲醇(3mL)溶液中加入得自步驟1的化合物(0.15g，0.264mmol)的MeOH(10mL)溶液，然后加入1NHCl(0.79mL，0.79mmol)。將該混合物在60psi氫化6小時，通過硅藻土小濾墊過濾，濃縮濾液至干。將殘留物在硅膠柱上純化，用CMA-80的氯仿(0to10％)溶液，得到65mg(83.1％)所需產(chǎn)物，為無色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.37(d，J＝0.8Hz，1H)，5.02(d，J＝0.8Hz，1H)，5.01(d，1H，D2O可交換的)，4.88(dd，J＝6.0，4.7Hz，1H，D2O可交換的)，4.78(s，1H，D2O可交換的)，4.10(s，3H)，3.88-3.83(m，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.64-3.57(m，1H)，0.90(s，3H)；IR(KBr)3399.7，2926.2，1623.4，1552.7，1486.2，1444.1，1371.7，1321.0，1226.8，1184.9，1154.3，1105.2，1076.1，1045.8，925.4，870.1，835.2，796.6，698.3，642.4和591.1cm-1；MS(ES+)297.44(M+1)；元素分析計算值C13H16N2O6·0.25H2OC，51.91；H，5.52；N，9.31.實測值C，52.09；H，5.65；N，9.09。實施例B-144-[(N-1-羥基乙基)肼基(hydrazino)]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。步驟1在室溫下向攪拌的得自實施例B-12的化合物(0.2g，0.35mmol)的乙醇(10mL)和氯仿(5mL)溶液中加入N-羥基乙基肼(0.079g，1.05mmol)，攪拌48小時。將反應混合物濃縮后，殘留物用水(10mL)稀釋，用氯仿(3x20mL)萃取。合并的有機萃取液用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用甲醇的氯仿溶液(0-5％)洗脫，得到186mg(87.1％)所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.25(m，15H)，5.26(s，1H)，5.13(s，2H，D2O可交換的)，4.75(t，J＝5.4Hz，1H，D2O可交換的)，4.73-4.53(m，6H)，4.20-4.11(m，2H)，3.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(dd，J＝10.9，2.6Hz，1H)，3.72-3.67(m，3H)，1.20(s，3H)；MS，(ES-)609.28(M-1)。步驟2在-78℃下向攪拌的得自步驟1的化合物(180mg，0.29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(2.95mL，2.95mmol)，再在該溫度下攪拌1.5小時。當溫度達到0℃后，加入氯仿(2mL)和甲醇(3mL)猝滅反應。向該混合物中加入飽和氨水溶液(5mL)，在室溫下攪拌30分鐘。濃縮后，將殘留物溶于甲醇(10mL)，用1M無水(dry)HCl的甲醇(2mL)溶液處理，攪拌1小時。將所得混懸液濃縮至干，將殘留物在硅膠柱上純化，用CMA-80的氯仿溶液(0-10％)洗脫，得到68mg(68.8％)所需產(chǎn)物，為無色固體；mp84-92℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，5.16(bs，3H，D2O可交換的)，4.99-4.95(m，2H，D2O可交換的)，4.80(s，1H)，4.77-4.73(m，1H，D2O可交換的)，3.92-3.86(m，3H)，3.80-3.66(m，4H)，3.63-3.55(m，1H)，0.89(s，3H)；IR(KBr)3412.8，2926.0，1612.5，1577.1，1539.9，1487.4，1437.0，1352.1，1305.8，1072.4，1045.4，830.3，788.9，634.6和588.3cm-1；MS(ES+)341.39(M+1)，363.37(M+23)，(ES-)339.36(M-1)；元素分析計算值C14H20N4O6·0.25H2OC，48.76；H，5.99；N，16.24.實測值C，49.01；H，6.08；N，15.71。實施例B-154-[(N-1-甲基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。Step-1按照實施例B-14(步驟1)所用的方法，用N-甲基肼代替N-羥基乙基肼來制備，產(chǎn)率89％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.12(d，J＝0.7Hz，1H)，7.38-7.25(m，15H)，5.25(s，1H)，5.20(s，2H，D2O可交換的)，4.72(s，2H)，4.68-4.53(m，4H)，4.20-4.10(m，2H)，3.74(ddd，J＝23.7，10.7，2.6Hz，2H)，3.37(s，3H)，1.19(s，3H)；MS(ES+)581.36(M+1)，603.31(M+23)。步驟2按照實施例B-2(步驟2)所用的方法，用得自步驟1的產(chǎn)物來制備；mp70-84℃，產(chǎn)率87％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.25(d，J＝0.56Hz，1H)，8.16(s，1H)，5.23(s，2H，D2O可交換的)，5.06(dd，J-6.7，4.7Hz，1H，D2O可交換的)，4.96(d，J＝7.5Hz，2H，D2O可交換的)，4.80(s，1H)，3.90(dd，J＝8.66，6.9Hz，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.37(s，3H)，0.88(s，3H)；IR(KBr)3821.1，2926.6，1663.4，1615.1，1581.2，1537.3，1497.4，1441.6，1413.8，1355.9，1306.4，1109.1，1074.3，1041.6，957.8，868.0，835.2，790.1，636.5和589.0cm-1；M；MS(ES+)311.49(M+1)，333.45(M+23)，(ES-)309.45(M-1)；元素分析計算值C13H18N4O5I·0.25H2OC，49.59；H，5.92；N，17.79.實測值C，49.76；H，6.13；N，16.97。實施例B-164-二甲基氨基-7-β-(2’-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。步驟1在室溫下向攪拌的得自實施例B-12的化合物(0.11g，0.19mmol)溶液中加入40％N，N-二甲胺的水溶液(5mL)，在同樣的溫度下攪拌18小時。將反應混合物濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化用乙酸乙酯和己烷混合物洗脫，得到106mg(96.3％)所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.37-7.25(m，15H)，5.25(s，1H)，4.72-4.52(m，6H)，4.19-4.11(m，2H)，3.78(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，3.69(dd，J-10.9，3.9Hz，1H)，3.30(bs，6H)，1.20(s，3H)；MS(ES+)580.34(M+1)，602.40(M+23)；元素分析計算值C35H37N3O5C，72.51；H，6.43；N，7.24.實測值C，72.42；H，6.56；N，7.17。步驟2向10％Pd-C(20mg)的甲醇混懸液(3mL)中加入得自步驟1的化合物(0.09g，0.155mmol)的MeOH(20mL)溶液，然后加入1NHCl(1mL，1mmol)。將該混合物在70psi氫化3小時，通過硅藻土小濾墊過濾，濃縮濾液至干。將殘留物溶于甲醇(2mL)，用醚(2x3mL)研磨。分離出固體，通過過濾收集該固體，得到40mg(83.4％)所需產(chǎn)物，為無色固體。1HNMR(DMSO-d6-D2O)δ8.57(s，1H)，8.41(s，1H)，4.99(s，1H)，3.84-3.60(m，4H)，3.45(bs，6H)，0.87(s，3H)；MS(ES+)310.38(M+1)；元素分析計算值C14H19N3O5·3HCL.5H2O·0.15Et2OC，38.38；H，5.84；N，9.19.實測值C，38.29；H，5.50；N，8.95。實施例B-174-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。按照實施例B-16所用的方法，用甲胺代替二甲胺來制備，兩步產(chǎn)率63％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，1H，D2O可交換的)，5.07(dd，J-6.5，4.5Hz，1H，D2O可交換的)，4.97(d，J＝6.5Hz，1H，D2O可交換的)，4.96(s，1H)，4.77(s，1H，D2O可交換的)，3.92(dd，J＝8.4，6.9Hz，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，2.95(d，J＝4.5Hz，3H)，0.89(s，3H)；MS(ES+)296.51(M+1)，318.45(M+23)，(ES-)294.47(M-1)。實施例B-184-氨基乙基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。步驟1將得自實施例B-12的化合物(212mg，0.37mmol)的乙醇(15mL)和氯仿(15mL)溶液用乙烷-1，2-二胺(0.5mL，7.4mmol)處理，然后在室溫下攪拌16小時。再加入乙烷-1，2-二胺(0.25mL，3.7mmol)，繼續(xù)攪拌6小時。濃縮反應混合物，在硅膠柱上純化，用氯仿/CMA-80(1∶0-0∶1)洗脫，得到157mg(71％)所需產(chǎn)物，為淺黃色油狀物。1HNMR(MeOH-d4)δ8.31(s，1H)，8.05(d，J＝0.7Hz，1H)，7.44-7.20(m，15H)，5.37(d，J＝0.7Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.64(s，2H)，4.64-4.50(m，2H)，4.34-4.26(m，1H)，4.15(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88-3.60(m，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，2.93(t，J＝6.2Hz，2H)，1.19(s，3H)；IR(純凈，cm-1)3363，2867，1635，1497，1090；MS(ES+)595.46(M+H)+元素分析計算值C35H38N4O5·0.5H2OC，69.63；H，6.51；N，9.28.實測值C，69.59；H，6.46；N，9.22。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(120mg，0.20mmol)的二氯甲烷(3.7mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入BCl3(1M的二氯甲烷溶液，2.0mL)，溶液在-78℃下攪拌2小時，在-25℃下攪拌2小時。用CH2Cl2∶MeOH(1∶1，2.2mL)處理反應混合物，在-15℃下攪拌0.5小時。然后在0℃下用濃NH4OH溶液中和，在室溫下攪拌15分鐘，然后真空濃縮。將殘留物用MeOH(12mL)和20％HCl的MeOH溶液(15mL)處理，在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。殘留物在硅膠柱上純化，用CMA-80∶CMA-50(1∶0-1∶1)洗脫，得到62mg(96％)所需產(chǎn)物，為黃色固體。1BNMR(MeOH-d4)δ8.39(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，5.12(d，J＝0.9Hz，1H)，4.04-3.78(m，4H)，3.91(t，J＝5.8Hz，2H)，3.28(t，J＝5.8Hz，2H)，1.02(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3367，1642，1507，1410，1075；MS(ES+)325.46(M+H)+。實施例B-194-肼基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。步驟1將得自實施例B-12的化合物(219mg，0.38mmol)的乙醇(15mL)和氯仿(15rnL)溶液用肼(98％，0.05mL，1.56mmol)處理，然后在室溫下攪拌16小時。再加入肼(0.10mL，3.12mmol)，繼續(xù)攪拌23小時。濃縮反應混合物，在硅膠柱上純化，用氯仿/CMA-80(1∶0-2∶1)洗脫，得到129mg(60％)所需產(chǎn)物，為米色固體。1HNMR(MeOH-d4)δ8.37(s，1H)，8.07(d，J＝0.9Hz，1H)，7.45-7.20(m，15H)，5.39(d，J＝0.9Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.70-4.54(m，4H)，4.34-4.27(m，1H)，4.17(d，J＝7.9Hz，1H)，3.90-3.71(m，2H)，1.21(s，3H)；IR(純凈，cm-1)3316，3030，2895，1624，1453，1088；MS(ES+)567.44(M+H)+；元素分析計算值C33H34N4O5C，69.95；H，6.05；N，9.89.實測值C，69.86；H，6.02；N，9.69。步驟2將得自步驟1的化合物(98mg，0.17mmol)的二氯甲烷(3.1mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入BCl3(1M的二氯甲烷溶液，1.7mL)，然后再在-78℃下攪拌2小時，在-25℃下攪拌2小時。將反應混合物用CH2Cl2/MeOH(1∶1，1.9mL)處理，在-15℃下攪拌0.5小時。然后在0℃下將其用濃NH4OH溶液中和，在室溫下攪拌15分鐘，然后真空濃縮。殘留物用MeOH(10mL)和20％HCl的MeOH(12.5mL)溶液處理，在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。殘留物在硅膠柱上純化，用氯仿/CMA-80(1∶0-0∶1)洗脫，得到32mg(64％)所需產(chǎn)物，為淺棕色固體。1HNMR(MeOH-d4)δ8.04(s，1H)，7.79(s，1H)，4.94(s，1H)，3.92-3.64(m，4H)50.82(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3316，2927，1634，1072；MS(ES+)297.47(M+H)+。實施例B-20((2S，5R)-(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-2，5-二氫呋喃-2-基)甲醇(方案B-6)。步驟1向得自實施例A-7的化合物(步驟7)(55g，0.139mmol)的DMF(695mL)溶液中加入叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷(73g，0.417mmol)，在60℃下加熱6小時。減壓蒸發(fā)大部分溶劑后，將殘留物懸浮于水(500mL)中，用Et2O(3x350mL)萃取。合并的有機萃取液用水(2x250mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮濾液，得到72g所需產(chǎn)物，二甲基-[2-(3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氫-呋喃-2-基)-丙烯基]-胺，直接用于下一步驟。步驟2向得自步驟1的化合物(70g粗品)的CHCl3(1200mL)溶液中加入水(750mL)，然后加入三氟乙酸(17mL)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，分離有機層。水層再用CHCl3(200mL)萃取，合并的有機層用水(500mL)、飽和NaHCO3(200mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到48g相應的烯醇。直接用于下一步驟。步驟3向攪拌的得自步驟2的化合物(47g粗品)、DMF(1000mL)、KF(12.8g，0.22mol)和18-冠-6(23g，0.088mol)的混懸液中加入氯乙腈(25g，0.333mol)，將反應混合物在室溫下攪拌24小時。減壓除去大部分溶劑后，加入水(1000mL)，所得混合物用Et2O(2x700mL)萃取。合并的有機萃取液用水(2x250mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮濾液，將殘留物在硅膠(450g)柱上純化，用10-40％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到21g(32％三步)相應的氰基甲基烯醇醚。MS(ES+)485.21(M+Na)。步驟4向得自步驟3的化合物的THF(530mL)冷溶液(-78℃)中加入LDA(2M的THF溶液，65mL)，以使反應溫度從不超過-70℃的速率加入。在-78℃下再攪拌0.5小時后，將反應混合物用水(50mL)猝滅，使其升至室溫。除去溶劑后，殘留物在硅膠(450g)柱上純化，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脫。需要再進行兩次柱色譜操作來純化化合物，得到3.02g(15％)3-氨基-4-((2S)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈，為白色固體；mp68℃(Rf＝0.5，在30％EtOAc的己烷溶液中)。1HNMR(DMSO-d6)7.62(s，1H)，7.23-7.42(m，15H)，5.56-5.68(m，4H)，5.07(m，1H)，2.96(m，2H)，1.62(s，3H).)；IR(KBr)3357，2864，2203，1635，1444，1071，704cm-1；MS(ES+)485.34(M+Na)；元素分析計算值C30H26N2O3C，77.90；H，5.66；N，6.05.實測值C，77.59；H，5.75；N，5.85。進一步的洗脫得到2.17g(11％)3-氨基-4-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈，為白色固體，mp138-144℃(Rf＝0.48，在30％EtOAc的己烷溶液中)。1HNMR(DMSO-d6)7.20-7.40(m，16H)，5.87(br，2H)，5.65(m，1H)，5.53(m，1H)，4.86(m，1H)，3.06(dd，J＝9.6和6.7Hz，1H)，2.9(dd，J＝9.6和3.0Hz，1H)1.66(s，3H)；IR(KBr)3361，2868，2201，1637，1444，1085，700cm′1；MS(ES+)485.28(M+Na)；元素分析計算值C30H26N2O3C，77.90；H，5.66；N，6.05.實測值C，77.72；H，5.75；N，5.93。步驟5將得自步驟4的化合物，3-氨基-4-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈(1.45g，3.13mol)和乙酸甲脒(6.5g，62.69mmol)的EtOH(25mL)混合物加熱回流24小時。再加入乙酸甲脒(3.25g，31.34mmol)，再繼續(xù)加熱40小時。蒸發(fā)大部分溶劑，加入水(100mL)，將該混合物用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有機萃取液用水(2x50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾。濃縮濾液，將殘留物在硅膠(40g)柱上純化，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到1.2g(78％)的7-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺，為白色固體；mp128-132℃(Rf＝0.67，在10％MeOH的CHCl3溶液中)。1HNMR(DMSO-d6)8.06(s，1H)，7.97(s，1H)，7.16-7.37(m，17H)，5.77(m，1H)，5.64(s，1H)，4.96(m，1H)，3.30(m，1H)，2.98(m，1H)，1.61(s，3H)；IR(KBr)3328，1645，1438，704cm-1；MS(ES+)512.32(M+Na)；元素分析計算值C31H27N3O3·0.5H2OC，74.67；H，5.66；N，8.42.實測值C，74.53；H，5.53；N，8.25。步驟6在室溫下向得自步驟6的化合物，7-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氫呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.082mmol)的二氧雜環(huán)己烷(4mL)溶液中加入4NHCl水溶液(0.125mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，蒸發(fā)該混合物，重新溶于MeOH(3mL)，用0.1NNaOH中和。將該溶液在硅膠柱上純化，用0-10％MeOH的CHCl3溶液洗脫，得到12mg(23％)所需目標產(chǎn)物，((2S，5R)-5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-2，5-二氫呋喃-2-基)甲醇，為粘稠油狀物。。1HNMR(DMSO-d6)8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，5.75-5.79(m，1H)，5.61-5.65(m，1H)，4.90-4.96(m，1H)，3.87(dd，J＝12.4和2.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝12.4和2.8Hz，1H)和1.58(s，3H)；MS(ES+)248.45(M+H)。實施例B-212-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-4)。步驟1-4從A-5而不是從A-2開始，按照實施例B-1中的同樣的方法進行。步驟4產(chǎn)物1HNMR(DMSO-d6)δ7.50(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39-7.25(m，15H)，5.29(bs，2H)，4.88(1，1H)，4.64-4.53(m，6H)，4.30-4.15(m，3H)，3.92(d，J＝5Hz，1H)，3.73-3.67(m，2H)，1.24(t，3H)，1.15(s，3H)；IR(KBr)3462，3349，2871，1705，1672，1632，1591，1537，1455，1369，1323，1107，1026cm-1；MS(ES+)572.31(M+Na)；元素分析計算值C34H37NO7C，71.43；H，6.52；N，2.45.實測值C，71.15；H，6.50；N，2.26。步驟5向得自步驟4的產(chǎn)物(0.8g，1.4mmol)的吡啶(14mL)溶液中加入三乙基胺(0.98mL，7mmol)、氯化汞(II)(0.76g，2.8mmol)、1，3-二甲氧基羰基-2-甲基-2-硫代假脲(1，3-dicarbomethoxy-2-methyl-2-thiopsuedourea)(0.58g，2.8mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯(100mL)研磨，通過Celite濾墊過濾除去不溶性雜質(zhì)。濾液真空濃縮，所得殘留物用柱色譜法純化(硅膠40g，用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到0.44g(10％)所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.82(s，1H)，7.78(d，J＝0.9Hz，1H)，7.35-7.22(m，15H)，5.25(s，1H)，4.60-4.35(m，7H)，4.22-4.11(m，2H)，3.79(d，J＝4.5Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.60(s，3H)，3.49(s，3H)，1.20(t，3H)，1.07(s，3H)；IR(KBr)3439，3285，3152，2951，2363，1810，1734，1629，1449，1409，1271，1225，1184，1111，1067，737，698cm-1；MS(ES+)730.42(M+1)；元素分析計算值C39H43N3O11-O-SH2OC，63.39；H，6.01；N，5.69.實測值C，63.04；H，5.94；N，5.97。步驟6向得自步驟5的產(chǎn)物(0.4g，0.55mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入甲氧基鈉(5.4M的甲醇溶液，0.126mL)，在室溫下攪拌過夜。24小時后，再加入甲氧基鈉(5.4M的甲醇溶液，0.126mL)，攪拌6小時。用冰乙酸(0.09mL，1.5mmol)猝滅反應，真空濃縮至干。所得殘留物用柱色譜法純化(硅膠10g，用0-25％CMA-80的氯仿溶液洗脫)，得到0.304g(89％)所需產(chǎn)物，2-甲氧基羰基氨基-7-(3，4-雙-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-3H-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮，為黃色油狀物。步驟7向得自步驟6的產(chǎn)物(0.3g，0.49mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入1NNaOH(2.5mL，2.5mmol)，在50℃下加熱3小時。再加入1NNaOH(2.5mL，2.5mmol)，繼續(xù)在50℃下加熱3小時。將反應混合物冷至室溫，用冰乙酸(0.3mL)調(diào)pH至6。真空濃縮反應混合物以除去甲醇，過濾收集所得黃色固體，用水和己烷洗滌，得到0.25g(90％)所需產(chǎn)物，為黃色固體；mp80-84℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.11(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.38-7.25(m，15H)，6.38(bs，2H)，5.04(s，1H)，4.75-4.52(m，6H)，4.16-4.11(m，1H)，4.05(d，J＝7.5Hz，1H)，3.80-3.67(m，2H)，1.22(s，3H)；IR(KBr)3324，3144，3030，2897，2869，1696，1643，1532，1496，1453，1364，1317，1099，1026，cm-1；MS(ES+)568.38(M+1)，(ES-)566.22(M-1)；元素分析計算值C33H33N3O6·0.5H2OC，68.72；H，5.95；N，7.29.實測值C，68.94；H，5.75；N，7.21。步驟8將得自步驟7的化合物(0.2g，0.35mmol)的在包含Pd-C(10％，40mg)的乙醇(5mL)和1NHCl(1.75mL)中的混合物在70psi氫化12小時。通過硅藻土過濾反應混合物以除去催化劑，濾液真空濃縮至干。殘留物用柱色譜法純化(硅膠4g，用0-25％甲醇的氯仿溶液洗脫)，得到0.082g(67％)所需產(chǎn)物，為米色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ11.02(bs，1H，D2O可交換的)，7.93(d，J＝0.7Hz，1H)，6.39(bs，2H，D2O可交換的)，4.96-4.82(m，2H，D2O可交換的)，4.81(d，J＝0.7Hz，1H)，4.77-4.60(m，1H，D2O可交換的)，3.76-3.66(m，3H)，3.61-3.53(m，1H)，0.94(s，3H)；13CNMR(DMSO-d6/D2O)δ153.75，147.28，132.59，121.66，82.45，80.57，78.23，74.27，73.92，61.22，22.07；IR(KBr)3381.5，2926.81699.64，1645.5，1533.4，1490.0，1373.3，1179.2，1118.7，1075.0，1040.3，881.6，822.0，781.2，673.4，582.5和492.1cm-1JMS(ES+)298.37(M+1)，(ES-)296.35(M-1)。實施例B-222，4-二氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-5)。步驟1向得自實施例B-21，步驟7的化合物(0.5g，0.85mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入芐基三乙基氯化銨(0.38g，1.7mmol)和N，N二甲基苯胺(0.16mL，1.28mmol)。將反應混合物加熱至80℃后，加入三氯氧磷(0.5mL，5.1mmol)，保持該溫度1小時。濃縮反應混合物，向其中加入冰水(20mL)，用CHCl3(50mL)萃取。分離有機層，用碳酸氫鈉水溶液(2x20mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用0-10％MeOH的CHCl3溶液洗脫，得到0.41g(81％)所需產(chǎn)物。MS(ES-)585.20(M-1)。步驟2將得自步驟1的化合物(0.35g，0.59mmol)與用氨飽和的甲醇(20mL)一起置入高壓釜中，并將釜加熱至100℃反應12小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在CHCl3(50mL)和水(50mL)之間分配。收集有機層，用MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮。將殘留物溶于EtOH(20mL)和10％Pd-C(50mg)中，向其中加入1NHCl(0.2mL)。在氫氣(70psi)下振搖反應18小時，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用0-50％CMA-50的CMA-80溶液洗脫，得到81mg(61％)所需靶產(chǎn)物。1HNMR(CD3OD)δ以ppm表示7.60(s，1H)，4.80(s，1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，2H)，3.60(m，1H)，0.80(s，3H)；MS(ES+)297.50(M+H)+。實施例B-234-氨基-7-β-(2′-C-乙基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。該化合物由實施例A-8的產(chǎn)物按照實施例B-20所用的方法制備，除了最后的脫保護步驟。最后的脫保護步驟通過在包含2當量HCl的10％Pd-C的乙醇溶液存在下的催化氫化來完成。。1HMR(EMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，7.45(bra，2H)，5.1(m，J＝5.0Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，4.12(m，3H)，8.80-3.60(m，3H)，3.10(m，1H)，1.20(m，2H)，0.70(t，J＝7.1Hz，1H)；MS(ES+)296.49(M+H)+；元素分析計算值C13H17N3O5·HCl·H2OC，44.68；H，5.77；N，12.0.實測值C，44.78；H，5.44；N，11.34。實施例B-244-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。步驟1將得自實施例A-3，步驟3的化合物(4.02g，8.63mmol)的DMF(45mL)溶液用t-BuOCH(NMe2)2(12.07g，69.25mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用甲苯(800mL)稀釋，用水(2x400mL)和鹽水(300mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到5.01g所需產(chǎn)物，為淺黃色油狀物，直接用于下一步驟。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(4.98g)溶于氯仿(150mL)中，并用TFA(2.25mL)的水(100mL)溶液處理，在室溫下劇烈攪拌17小時。分離有機層，用水(2x)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到4.26g所需產(chǎn)物，為淺黃色油狀物，直接用于下一步驟。步驟3向得自步驟2的化合物(1.55g)，18-冠-6(0.66g，2.5mmol)和KF(365mg，6.28mmol)在DMF(30mL)中的混合物逐滴加入氯乙腈(709mg，9.39mmol)，然后在室溫下攪拌14小時(TLC顯示TBDPS基團消失)。濃縮后，將殘留物置于吡啶(10mL)中，用三苯甲基氯(1.35g，4.75mmol)處理，然后在70℃下攪拌19小時。將反應混合物用EtOAc(150mL)稀釋，用水(2x70mL)和鹽水(70mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。過濾并濃縮濾液后，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脫，得到727mg(43％，三步)所需產(chǎn)物，為Z、E、α和β異構體混合物，為白色泡沫，直接用于下一步驟。MS(ES+)559.30(M+Na)+。步驟4將得自上述步驟3的混合物(520mg，0.97mmol)的THF(15mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入LDA(2M的THF/庚烷/乙苯，1.95mL，3.9mmol)，然后在-78℃下攪拌2小時。用水(320μL)猝滅反應，在室溫下攪拌1小時。濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-3∶1)洗脫，得到15mg(2.9％)所需產(chǎn)物，為淺黃色漿狀物。1HNMR(CDCl3)δ7.50-7.18(m，16H)，4.71(s，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.42-3.30(m，2H)，1.59(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(ES+)559.26(M+Na)+。步驟5將得自步驟4的化合物(23mg，0.043mmol)和乙酸甲脒(45mg，0.43mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流23小時。然后加入乙酸甲脒(共加入300，2.88mmol，在前3天每天加入100mg)再回流5天。濃縮反應混合物，在硅膠柱上純化，用氯仿∶甲醇(1∶0-95∶5)洗脫，得到14mg(58％)所需產(chǎn)物，為無色油狀物。1HNMR(MeOH-d4)δ8.14(s，1H)，7.78(s，1H)，7.45-7.37(m，6H)，7.28-7.10(m，9H)，5.07(s，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.27(d，J＝5.0Hz，2H)，1.53(s，3H)，1.27(s，3H)，1.06(s，3H)；MS(ES+)586.39(M+Na)+。步驟6將得自步驟5的化合物(14mg，0.025mmol)的MeOH(2mL)溶液用20％HCl的MeOH(2.5mL)溶液處理，在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。將殘留物重新溶于少量MeOH中，用醚處理以沉淀出所需化合物，過濾收集，得到3mg(43％)所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。1HNMR(MeOH-d4)δ8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，5.03(s，1H)，4.05-3.81(m，3H)，3.76(d，J＝7.3Hz，1H)，0.96(s，3H)；MS(ES+)282.41(M+H)+。另外的合成方法該化合物還可由芐基保護的四氫呋喃衍生物制備步驟1將得自實施例A-4，步驟3的化合物(3.8g，6.38mmol)的DMF(50mL)溶液用t-BuOCH(NMe2)2(4.33g，24.86mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用甲苯(100mL)稀釋，用水(75mL)洗滌。水相再用甲苯(50mL)萃取，合并的萃取液用水(2x)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到5.0g所需產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(4.9g)用THF/HOAc/H2O(1∶1∶1，30mL)溶液處理，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用氯仿(100mL)和水(100mL)稀釋。分離有機層，用水(1x)、飽和NaHCO3(2x)、水(1x)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到3.08g所需產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟3向得自步驟2的產(chǎn)物(3.0g)、18-冠-6(1.02g，3.86mmol)和KF(0.56g，4.83mmol)在DMF(40mL)中的混合物中逐滴加入氯乙腈(1.1g，14.49mmol)，然后在室溫下攪拌18小時。濃縮后，將殘留物置于EtOAc中，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脫，得到1.41g(33％，三步)所需產(chǎn)物(Z、E、α和β異構體混合物)，為淺色油狀物(asalightcolorlessoil)，直接用于下一步驟。MS(ES+)685.25(M+Na)+。步驟4將得自上述步驟3的混合物(817mg，1.23mmol)的THF(19mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入LDA(1M的THF溶液，4.92mL)，然后再在-78℃下攪拌2小時。用水(405μL)猝滅反應，在室溫下攪拌1小時。濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-3∶1)洗脫，得到79mg(9.7％)所需產(chǎn)物，為淺黃色漿狀物。1HNMR(CDCl3)δ7.42-7.14(m，12H)，4.94(d，J＝1.2Hz，1H)，4.76-4.50(m，6H)，4.37-4.29(m，1H)，3.95-3.68(m，3H)，1.23(s，3H)；MS(ES-)659.68(M-H)″。步驟5將得自步驟4的化合物(75mg，0.113mmol)和乙酸甲脒(300mg，2.85mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流21小時。再加入乙酸甲脒(200mg，1.90mmol)，再回流19小時。濃縮反應混合物，在硅膠柱上純化，用氯仿∶甲醇(1∶0-95∶5)洗脫，得到62mg(80％)所需產(chǎn)物，為淺黃色漿狀物。1HNMR(MeOH-d4)δ8.45(s，1H)，8.29(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74-7.40(m，11H)，5.58(d，J＝0.7Hz，1H)，5.15-4.79(m，6H)，4.55-4.49(m，1H)，4.44(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16-4.00(m，2H)，1.51(s，3H)；MS(ES+)710.29(M+Na)+。步驟6將得自步驟5的化合物(58mg，0.084mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入BCl3(1M的二氯甲烷溶液，0.84mL)，然后在-78℃下攪拌2小時，在-25℃下攪拌2.5小時。將反應混合物用CH2Cl2/MeOH(1∶1，0.9mL)處理，在-15℃攪拌0.5小時。然后在0℃下用濃NH4OH溶液中和，在室溫下攪拌15分鐘，然后真空濃縮。殘留物用MeOH(6mL)和20％HCl的MeOH(7.5mL)溶液處理，在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。將殘留物在硅膠柱上純化，用氯仿∶甲醇(1∶0-3∶1)洗脫，得到產(chǎn)物，將其用MeOH(5mL)和20％HCl的MeOH(0.5mL)溶液處理，然后攪拌10分鐘。濃縮后，將殘留物重新溶于少量MeOH，用醚處理以沉淀出所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。過濾，用醚洗滌，得到20mg(75％)所需產(chǎn)物。1HNMR與得自前述方法的化合物相符；IR(KBr，cm-1)3380，3113，2693，1678，1611，1079；MS(ES+)304.36(M+Na)+。實施例B-254-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。步驟1當從實施例A-3制備實施例B-24時，在第一種方法的步驟4中，在用色譜法純化的過程中分離出另一異構體，其與α異構體(86mg，17％)相符。1HNMR(CDCl3)δ7.48-7.20(m，16H)，4.71(s，1H)，4.47(d，J＝1.2Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，3.36-3.22(m，2H)，1.48(s，3H)，1.42(s，3H)，1.42(s，3H)；MS(ES+)559.94(M+Na)+。步驟2將得自步驟1的化合物(65mg，0.12mmol)和乙酸甲脒(130mg，99％，1.24mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流22小時。再加入乙酸甲脒(100mg)，將反應混合物回流7小時，然后濃縮。將殘留物在硅膠柱上純化，用氯仿∶甲醇(1∶0-95∶5)洗脫，得到60mg(89％)所需化合物，為淺黃色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.94(s，1H)，7.51-7.20(m，15H)，5.68(bs，2H)，5.17(s，1H)，4.49(s，1H)，4.35(t，J＝6.3Hz，1H)，3.38-3.22(m，2H)，1.52(s，3H)，1.49(s，3H)，1.39(s，3H)；MS(ES+)564.49(M+H)+。步驟3將得自步驟2的化合物(55mg，0.10mmol)的MeOH(2mL)溶液用20％HCl的MeOH(2.5mL)溶液處理，在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。將殘留物重新溶于少量MeOH柱，用醚處理以沉淀出所需HCl鹽，過濾收集，得到19mg(54％)所需產(chǎn)物的鹽酸鹽，為黃色固體。1RNMR(MeOH-d4)δ8.71(s，1H)，8.55(d，J＝0.4Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.29(d，J＝8.3Hz，1H)，4.12-3.87(m，2H)，1.45(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3409，3132，1677，1036；MS(ES+)304.37(M+Na)+。實施例B-264-氨基-7-β-(2′-O-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。步驟1將得自實施例A-6，步驟3的差向異構體(3.07g，8.36mmol)的DMF(48mL)溶液用t-BuOCH(NMe2)2(10mL，48.43mmol)處理，在室溫下攪拌15小時。將反應混合物用甲苯(300mL)稀釋，用水(2x150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到3.75g所需產(chǎn)物，為黃色油狀物，直接用于下一步驟。MS(ES+)445.48(M+Na)+。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(3.7g粗品)溶于氯仿(75mL)，用TFA(1.1mL)的H2O(50mL)溶液處理，然后在室溫下劇烈攪拌20小時。將反應混合物用氯仿(75mL)稀釋，用水(75mL)洗滌。分離有機層，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到3.67g所需產(chǎn)物，為黃色油狀物，直接用于下一步驟。MS(ES+)396.45(M+H)+。步驟3向得自步驟2的化合物(3.62g)、18-冠-6(1.78g，6.73mmol)和KF(0.97g，16.7mmol)在DMF(75mL)中的混合物中逐滴加入氯乙腈(1.6mL，25mmol)，然后在室溫下攪拌23小時。將反應混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用水(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到3.24g所需產(chǎn)物，為棕色油狀物，直接用于下一步驟。MS(ES+)457.40(M+Na)+。步驟4將得自步驟3的化合物(3.19g)的THF(95mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入LDA(2M的庚烷/THF/乙苯溶液，14.5mL)，然后在-78℃下攪拌3小時。用水(2.4mL)猝滅反應，在室溫下攪拌1小時。濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脫，得到863mg(24％四步，Rf＝0.50，己烷/EtOAc＝2∶1)所需產(chǎn)物，為棕色油狀物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.64(s，1H)，7.40-7.28(m，10H)，5.79(s，2H)，4.74(d，J＝7.3Hz，1H)，4.60-4.46(m，4H)，4.20-3.95(m，2H)，3.88(dd，J＝7.4，5.1Hz，1H)，3.65-3.45(m，2H)，3.30(s，3H)；MS(ES+)435.44(M+H)+。步驟5將得自步驟4的化合物(404mg，0.93mmol)和乙酸甲脒(1.96g，18.6mmol)在EtOH(14mL)中的混合物回流40小時。濃縮反應混合物，在硅膠柱上純化，用氯仿∶甲醇(1∶0-96∶4)洗脫，得到317mg(74％)所需產(chǎn)物，為淺棕色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.82(d，J＝0.9Hz，1H)，7.36-7.26(m，10H)，5.54(bs，2H)，5.28(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，4.68-4.49(m，4H)，4.35-4.28(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，3.84-3.60(m，2H)，3.53(s，3H)；MS(ES+)462.43(M+H)+。步驟6將得自步驟5的化合物(161mg，0.35mmol)的MeOH(15mL)溶液用1NHCl水溶液(1mL)和Pd-C(10％，60mg)處理，然后氫化(～50psi)6小時。過濾并濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，用氯仿/MeOH(1∶0-4∶1)洗脫，得到57mg(58％)所需產(chǎn)物。1HNMR(MeOH-d4)δ8.25(s，1H)，8.08(d，J＝0.4Hz，1H)，5.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(dd，J＝4.9，2.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝4.5，2.2Hz，1H)，3.90-3.67(m，2H)，3.39(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3419，2925，1656，1438，1090；MS(ES+)282.54(M+H)+；元素分析計算值C12H15N3O5·0.75MeOH·0.25H2OC，49.43；H，6.02；N，13.56.實測值C，49.02；H，5.77；N，13.31。實施例B-277-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-硫酮(方案B-7)。步驟1向得自實施例B-1，步驟2的化合物(17g，35.01mmol)的DMF(250mL)溶液中加入氟化鉀(4.06g，70.02mmol)、18-冠-6(7.31g，27.65mmol)，然后加入氯乙腈(7.93g，105.03mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯(1L)稀釋反應，用水(2x200mL)、鹽水(1x200mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濃縮濾液，得到16.5g所需產(chǎn)物，其無需進一步純化用于下一步驟。MS(ES+)525.28(M+1)。步驟2在-78℃下經(jīng)30分鐘向攪拌的得自步驟1的產(chǎn)物(15g，28.62mmol)的THF(450mL)溶液中加入二異丙基氨基鋰(57.2mmol，114.5mmol，2MTHF溶液)，再在同樣的溫度下攪拌30分鐘。用水(10mL)猝滅反應混合物后，濃縮，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯∶己烷(0-20％)洗脫，得到2.8g(18.5％)所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.38-7.26(m，15H)，5.63(bs，2H，D2O可交換的)，4.83(d，J＝0.9Hz，1H)，4.62-4.54(m，6H)，4.17(q，J＝4.7Hz，1H)，3.89(d，J＝4.9Hz，1H)，3.69-3.59(m，2H)，1.15(s，3H)；IR(純凈)3446.8，3344.5，3233.6，3063.0，3031.6，2977.6，2871.3，2202.3，1955.7，1879.2，1814.9，1766.3，1726.9，1636.1，1551.5，1494.8，1450.5，1364.0，1260.6，1176.7，1093.6，1027.6，912.4，873.6，819.6，787.0，737.7和698.3cm-1；MS(ES+)547.33(M+23)，(ES-)523.24(M-1)；元素分析計算值C32H32N2O5C，73.26；H，6.14；N，5.33.實測值C，73.67；H，6.33；N，4.90。步驟3向攪拌的得自步驟2的化合物(2.8g，5.34mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入三乙基胺(35mL)，通入H2S氣體30分鐘。將反應混合物轉(zhuǎn)移到鋼制反應釜中在60℃下攪拌16小時。濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到2.35g(78.8％)所需產(chǎn)物，為黃褐色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ8.48(bs，1H，D2O可交換的)，8.32(bs，1H，D2O可交換的)，7.43(s，1H)，7.37-7.25(15H)，6.46(bs，2H，D2O可交換的)，4.89(s，1H)，4.65(m，6H)，4.17(dd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，3.92(d，J＝5.3Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，4.3Hz，1H)，1.16(s，3H)；MS(ES+)559.27(M+1)，581.23(M+23)。步驟4將得自步驟3的產(chǎn)物(2.3g，4.12mmol)和原甲酸三乙酯(100mL)的混合物在100℃加熱18小時。濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，原乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到1.32g(56.5％)所需產(chǎn)物，還有一些未經(jīng)確認的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ14.10(bs，1H，D2O可交換的)，8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.38-7.25(m，15H)，5.21(s，1H)，4.73-4.52(m，6H)，4.20-4.15(m，1H)，4.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.79-3.66(m，2H)，1.20(s，3H)；MS(ES+)569.74(M+1)，591.37(M+23)；元素分析計算值C33H32N2O5SC，69.69；H，5.67；N，4.92.實測值C，69.94；H，5.70；N，4.88。步驟5在-78℃下向攪拌的得自步驟4的產(chǎn)物(0.1g，0.176mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入BCl3(1.7mL，1.7mmol，1M的二氯甲烷溶液)，再在次溫度下攪拌30分鐘，在-30℃下再攪拌30分鐘。加入水(1.5mL)猝滅反應，經(jīng)30分鐘升至室溫。用氨水中和后，濃縮，將殘留物在硅膠柱上純化，用甲醇和氯仿(0-30％)洗脫，得到10mg(19％)產(chǎn)物，為無色固體。1RNMR(DMSO-d6)δ14.00(bs，1H，D2O可交換的)，8.39(s，1H)，8.26(s，1H)，5.00(d，J＝4.8Hz，1H，D2O可交換的)，4.94(s，1H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H，D2O可交換的)，4.75(s，1H，D2O可交換的)，3.77-3.70(m，3H)，3.63-3.54(m，1H)，0.92(s，3H)；MS(ES+)321.26(M+1)，(ES-)297.30(M+35)；元素分析計算值C12H14N2O5S·0.75H2OC，46.22；H，5.01；N，8.98.實測值C，46.85；H，5.24；N，8.36。實施例B-284-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(方案B-8)。步驟1在0℃下將得自實施例B-24，步驟2的化合物(1.23g，2.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用三乙基胺(0.44mL)處理，然后經(jīng)10分鐘加入甲磺酰氯(343mg，3.0mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，用氯仿(20mL)稀釋，用鹽水(2x)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，得到所需產(chǎn)物(1.43g)，直接用于下一步驟。MS(ES+)594.28(M+Na)+。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(1.43g)、乙酰基硫代乙腈(acetylthioacetonitrile)(575mg，5.0mmol)和無水Na2CO3(530mg，5.0mmol)的混合物在無水乙醇(30mL)中回流6小時，然后濃縮至干。將殘留物在氯仿和水之間分配。分離有機層，再用水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶醚(1∶0-7∶3)洗脫，得到140mg(10％兩步)所需產(chǎn)物，為油狀物。1HNMR(DMSO-d6)67.54-7.47(m，4H)，7.35-7.26(m，6H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，5.86(bs，2H)，4.53(s，1H)，4.30(d，J＝2.3Hz，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.68(t，J＝4.4Hz，2H)，1.40(s，3H)，1.20(s，3H)，0.85(bs，12H)；MS(ES+)571.37(M+Na)+。步驟3將得自步驟2的化合物(120mg，0.22mmol)和乙酸甲脒(227mg，2.16mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流16小時。再加入乙酸甲脒(227mg，2.16mmol)，然后回流16小時。濃縮后，將殘留物置于氯仿中，用水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶醚(1∶0-1∶1)洗脫，得到11mg(9％)所需產(chǎn)物，為油狀物。1HNMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.80-7.70(m，4H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.50-7.36(m，6H)，5.56(s，1H)，5.38(bs，2H)，4.51(d，J＝3.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.2，3.8Hz，1H)，4.00-3.92m，2H)，1.75(s，3H)，1.45(s，3H)，1.12(s，3H)，1.10(s，9H)；MS(ES+)576.49(M+H)+。步驟4在室溫下將得自步驟3的化合物(28mg，0.049mmol)在12％無水HCl/MeOH(2mL)中攪拌0.5小時，然后濃縮。將殘留物用12％無水HCl/MeOH(2mL)再次處理，在室溫下攪拌15分鐘，然后濃縮。用1mL無水12％HCl/MeOH再重復一次該過程。所得殘留物用醚(2x)洗滌，真空干燥，得到16mg(88％)所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。1HNMR(D2O)δ8.45(s，1H)，8.18(s，1H)，5.14(s，1H)，3.98-3.75(m，4H)；0.80(s，3H)；MS(ES+)298.41(M+H)+。實施例B-294-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(方案B-8)。步驟1在實施例B-28的步驟2中，還分離出另一種α異構體產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.49-7.42(m，4H)，7.34-7.20(m，7H)，5.99(s，2H)，4.61(s，1H)，4.25(s，1H)，3.92(t，J＝6.8Hz，1H)，3.59-3.53(m，2H)，1.19(s，3H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H)，0.83(s，9H)；IR(純凈，cm-1)3473，3359，2932，2858，2198，1428，1109；元素分析計算值C30H36N2O4SiC，65.66；H，6.61；N，5.10.實測值C，65.42；H，6.68；N，4.94；MS(ES+)571.49(M+Na)+。步驟2將得自步驟1的化合物(230mg，0.42mmol)和乙酸甲脒(437mg，4.20mmol)在EtOH(6mL)中的混合物回流6小時。再加入乙酸甲脒(437mg，mmol)，然后回流18小時。濃縮反應混合物，將殘留物置于氯仿中，用水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶EtOAc(1∶0-1∶1)洗脫，得到195mg(81％)所需產(chǎn)物，為油狀物。1HNMR(DMSO-d6)8.40(s，1H)，δ7.99(s，1H)，7.78-7.41(m，10H)，5.43(s，1H)，4.63(s，1H)，4.24(t，J＝5.5Hz，1H)，3.86(d，J＝5.3Hz，2H)，1.55(s，3H)，1.43(s，3H)，1.33(s，3H)，1.09(s，9H)；IR(純凈，cm-1)3450，3337，2932，2858，1636，1573，1513，1109；MS(ES+)598.40(M+Na)+；元素分析計算值C31H37N3O4SSi·H2OC，62.70；H，6.62；N，7.08.實測值C，62.40；H，6.37；N，6.99。步驟3將得自步驟2的化合物(90mg，0.16mmol)用實施例B-28的步驟4中的同樣的方法處理。得到43mg(74％)所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。1HNMR(MeOH-d4)δ9.54(bs，2H)，8.74(s，1H)，8.43(s，1H)，5.13(s，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.76-3.52(m，2H)，1.16(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3367，1661，1607，1568，1036；MS(ES+)298.41(M+H)+；元素分析計算值C12H15N3O4S·HCl·1.5H2OC，39.95；H，5.31；N，11.65.實測值C，40.48；H，5.37；N，11.24。實施例B-307-(2-(三苯甲基氧基)乙基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(方案B-6)。按照化合物B-24所用的方法(另外的方法，步驟1-5)，從實施例A-1開始來制備。1HNMR(DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.32-7.22(m，15H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)。實施例B-31(順)(4-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊-2-烯基)甲醇(方案B-6)。按照化合物B-24所用的方法，從實施例A-9開始來制備。1RNMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.58(s，1H)，5.89(td，J＝5.4，2.3Hz，1H)，5.76(td，J＝5.4，2.3Hz，1H)，5.22(bs，2H，D2O可交換的)，4.54(bs，1H，D2O可交換的)，4.18-4.10(m，1H)，3.88(dd，J＝10.9，3.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.7，3.0Hz，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.64(td，J＝13.9，9.7Hz，1H)，2.07(td，J＝13.9，6.4Hz，1H)；MS(ES+)254.52(M+23)。實施例B-32(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氫噻吩-2-基)甲醇(方案B-6)。按照化合物B-24所用的方法，從實施例A-10開始來制備。1HNMR(CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.32(s，1H)，4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.85(t，J＝6.5Hz，1H)，3.65(m，2H)，2.50(m，1H)，2.20(m，2H)，1.95(m，1H)；MS(ES+)252.53(M+H)+。實施例B-332-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-3，4-二醇(方案B-6)。按照化合物B-24所用的方法，從實施例A-11開始來制備。。1HNMR(D2O)8.58(s，1H)，8.53(s，1H)，5.05(s，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.10-4.12(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，1.17(s，3H)；13CNMR(D2O)152.16，148.59，147.63，143.90，133.77，113.80，78.89，73.45，63.16，60.67，57.82，19.51；MS(ES+)281.41。實施例B-342-氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-4)。按照化合物B-21所用的相同的方法，從實施例A-2開始來制備。1HNMR(DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，4.69(d，J＝6.9Hz，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.80-3.63(m，2H)；MS(ESO282.34(M-1)。元素分析計算值C11H13N3O5·H2O·1.5H2OC，34.55；H，4.75；N，10.99.實測值C，34.37；H，4.98；N，10.87。實施例B-357-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-1)。用實施例B-16所用的同樣的氫化條件對實施例B-11進行脫保護來制備。1HNMR(DMSO-d6)δ12.42(bs，1H，D2O可交換的)，8.20(s，1H)，8.08(s，1H)，4.98(d，J＝6.4Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.83(t，J＝5.0Hz，1H，D2O可交換的)，4.73(s，1H，D2O可交換的)，3.78-3.70(m，2H)，3.64-3.54(m，1H)，0.93(s，3H)；MS(ES-)281.34(M-1)；元素分析計算值C12H14N2O6-CH4OC，49.66；H，5.77；N，8.91.實測值C，49.63；H，5.61；N，8.26。實施例C-14-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸(方案C-1)。步驟1將實施例B-24(50mg，0.18mmol)的THF(6mL)溶液用1-H-四唑(39mg，98％，0.55mmol)處理并用冰水冷卻，然后逐滴加入二芐基N，N-二異丙基亞磷酰胺(75μL，0.22mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時。再加入二芐基N，N-二異丙基亞磷酰胺(25μL，0.075mmol)，將混合物再在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷至-40℃，用m-CPBA(82mg，max.77％)處理，然后在0℃下攪拌2小時。用氯仿(100mL)稀釋后，將混合物用5％Na2SO3(2x30mL)、飽和NaHCO3(2x30mL)和水(2x30mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用氯仿/MeOH(1∶0-10∶1)洗脫，得到40mg(41％)所需產(chǎn)物，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，7.39(bs，2H)，7.36-7.27(m，10H)，5.23(d，J＝6.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，5.00(s，2H)，4.99(s，1H)，4.91(s，1H)，4.34-4.26(m，2H)，4.12-3.96(m，2H)，0.92(s，3H)；MS(ES+)542.31(M+H)+。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(35mg，0.065mmol)和Pd-C(10％，20mg)在MeOH(15mL)中的混合物氫化16小時(～50psi)。過濾除去催化劑后，濃縮濾液，將殘留物用水(10mL)處理，用EtOAc(2x10mL)和氯仿(2x10mL)洗滌。水層濃縮至干。將殘留物溶于2mLH2O中，過濾，得到24.4mM(用UV在274nM檢測)所需一磷酸溶液。1HNMR(D2O)δ8.13(bs，1H)，8.03(s，1H)，5.03(s，1H)，4.20-4.08(m，1H)，4.06-3.85(m，3H)，0.88(s，3H)；31PNMR(D2O)δ0.83(bs，IP)；MS(ES+)362.42(M+H)+。實施例C-22-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-5′-一磷酸(方案C-1)。步驟1將實施例B-21(48mg，0.15mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(0.34mL，98％，2.72mmol)和對甲苯磺酸一水合物(40mg，0.21mmol)在丙酮(2mL)和DMF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時，然后用0.5NNaOH水溶液中和。將混合物濃縮至干，直接用于下一步驟。MS(ES+)338.37(M+H)+。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物與咪唑(60mg，0.88mmol)和TBDMSCl(45mg，0.30mmol)的DMF(3mL)溶液混合，在室溫下攪拌8小時。再加入咪唑(120mg)和TBDMSCl(90mg)，將反應混合物再在室溫下攪拌17小時，然后濃縮至干。將殘留物在硅膠柱上純化，與氯仿/MeOH(1∶0to95∶5)洗脫，得到50mg(74％兩步)所需產(chǎn)物，為無色薄膜。1HNMR(MeOH-d4)δ7.58(d，J＝1.0Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.29(d，J＝2.9Hz，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.78-3.66(m，2H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H)，1.11(s，3H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ES+)452.44(M+H)+。步驟3將得自步驟2的化合物(50mg，0.11mmol)和4-甲氧基三苯甲基氯(70mg，0.22mmol)在吡啶(3mL)中的混合物在70℃下攪拌13小時。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷/EtOAc(1∶0-1∶1)洗脫，得到45mg(57％)所需產(chǎn)物，為無色薄膜。1HNMR(CDCl3)δ9.91(bs，1H)，7.36-7.00(m，13H)，6.90(bs，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.23(d，J＝3.2Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.68(d，J＝4.0Hz，2H)，3.66(s，3H)，1.38(s，3H)，1.28(s，3H)，0.99(s，3H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ES+)746.31(M+Na)+。步驟4將得自步驟3的產(chǎn)物(45mg，0.062mmol)的THF(3mL)溶液用Bu4NF(1M的THF溶液，0.12mL)處理，然后在室溫下攪拌2.5小時。濃縮反應混合物，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷/EtOAc/MeOH(1∶1∶0-1∶1∶0.1)洗脫，得到39mg(100％)所需產(chǎn)物，為無色薄膜。1HNMR(CDCl3)δ7.77(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.20(m，12H)，6.87(d，J＝8.9Hz，2H)，6.30(s，1H)，5.17(s，1H)，4.64(d，J＝1.4Hz，1H)，4.34(bs，1H)，4.03-3.68(m，2H)，3.80(s，3H)，1.60(s，3H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)；(MS，(ES+)632.28(M+Na)+。步驟5將得自步驟4的產(chǎn)物(39mg，0.62mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用1-H-四唑(14mg，98％，0.20mmol)處理，將該混懸液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入二芐基N，N-二異丙基亞磷酰胺(35μL，0.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時，冷至-40℃，用m-CPBA(30mg，max.77％)的二氯甲烷(1mL)溶液處理，然后在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用氯仿(50mL)稀釋，用5％Na2SO3(2x15mL)、NaHCO3(2x15mL)、水(2x20mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷/EtOAc/MeOH(1∶1∶0-1∶1∶0.1)洗脫，得到38mg(70％兩步)所需產(chǎn)物，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，7.69(s，1H)，7.44-7.10(m，23H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，5.06(s，2H)，5.03(s，2H)，4.51(s，1H)，4.12(d，J＝2.3Hz，1H)，4.05-3.95(m，3H)，3.69(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.81(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3339，2984，1699，1611，1252，1017；MS(ES+)870.30(M+H)+；元素分析計算值C49H48N3O10P·0.75H2OC，66.62；H，5.65；N，4.76.實測值C，66.68；H，5.64；N，4.80。步驟6將得自步驟5的產(chǎn)物(30mg，0.034mmol)和Pd-C(10％，20mg)MeOH(15mL)中的混合物氫化20小時(～50psi)。過濾除去催化劑后，濃縮濾液，所得殘留物用TFA(3mL)處理，在室溫下攪拌1小時，然后濃縮至干。將所得殘留物與EtOAc(20mL)、水(20mL)和TEAB(pH＝8.0，1M，2mL)攪拌30分鐘。收集有機層，水相再用EtOAc(2x20mL)萃取，將合并的有機萃取液濃縮至干。將所得殘留物用MeOH(6mL)和20％無水HCl的MeOH(7.5mL)溶液處理，然后在室溫下攪拌1.2小時。將反應混合物濃縮至干，用HPLC純化(CH3CN/1MTEAB緩沖液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-22min，35-60％CH3CN，在260nm下監(jiān)測)，得到所需產(chǎn)物(tR＝14.1min)。將所有包含產(chǎn)物的流分混合在一起，用水重新溶解至2mL，得到6.1mM(與UV在288nm檢測)所需一磷酸產(chǎn)物。1HNMR(D2O)δ7.78(d，J＝0.7Hz，1H)，4.91(d，J＝0.6Hz，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.04-3.86(m，3H)，0.95(s，3H)；31PNMR(D2O)1.81(s，IP)；MS(ES+)378.30(M+H)+。實施例C-34-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸(方案C-1)。將實施例B-17(50mg，0.17mmol)的THF(5mL)溶液冷至0℃，向其中加入四唑(0.51mmol，35mg)和二異丙基氨基磷酸二芐基酯(phosphoramidate)(0.17mmol，61μL)，所得混合物攪拌1小時。再加入0.2當量的磷酸化試劑，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。然后將反應冷至-40℃，加入間氯過氧苯甲酸(80mg，0.34mmol)，將反應升至室溫。加入10％亞硫酸鈉水溶液(3mL)猝滅反應，用CHCl3(20mL)稀釋。合并的有機層用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x20mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用0-5％MeOH的氯仿溶液洗脫，得到70mg所需產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)，向該反應中加入10％Pd-C(50mg)。所得混懸液在50psi氫化18小時，通過硅藻土過濾除去催化劑，將殘留物置于水和乙酸乙酯(各20mL)中。除去有機層，水層濃縮，用HPLC純化(0-100％CH3CN的水溶液在反相C18柱上梯度洗脫，tR-7.8min)。收集所需流分，濃縮，得到46mg(70％)所需磷酸酯。1HNMR(D2Oδ以ppm表示)8.05(s，1H)，8.04(s，1H)，5.20(s，1H)，3.90(m，4H)，2.90(s，3H)，0.90(s，3H).31PNMR4.7ppm.MS(ES+)376(M+H)+，398(M+Na)+，MS(ES-)374.30(M-H)-。實施例C-44-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸(方案C-2)。步驟1將實施例B-17(95mg，0.32mmol)、MMTrCl(550mg，98％，1.75mmol)、DMAP(25mg，0.20mmol)和吡啶(3.2mL)在DMF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌19小時，然后加入三乙基胺(2.4mL，17.22mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)和4-硝基苯甲酰氯(1.22g，98％，6.44mmol)，在室溫下攪拌5天。將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷/EtOAc(1∶0to1∶1)洗脫，得到110mg(34％)所需產(chǎn)物，為棕色漿狀物。1HNMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.89(s，1H)，8.51-7.20(m，24H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，5.95(d，J＝4.0Hz，1H)，5.65(J＝0.8Hz，1H)，4.27(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.66-3.62(m，2H)，1.48(s，3H)。步驟2將得自步驟1的產(chǎn)物(105mg，0.1mmol)的乙腈(10mL)溶液用0.2NHCl水溶液(0.5mL)處理，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用0.5NNaOH水溶液中和至pH＝5，然后用水(20mL)稀釋，濃縮除去大部分乙腈。用氯仿(2x50mL)和EtOAc(2x25mL)萃取水性混合物。合并的有機萃取液用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷/EtOAc/MeOH(1∶0∶0-1∶1∶0.1)洗脫，得到600mg(81％)所需產(chǎn)物，為黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.46(d，J＝0.8Hz，1H)，8.41-7.66(m，12H)，5.72(d，J＝3.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝6.8，3.6Hz，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.66(s，3H)，1.37(s，3H)；MS(ES+)743.26(M+H)+。步驟3將得自步驟2的產(chǎn)物(50mg，0.067mmol)在吡啶(75μL)和二氧雜環(huán)己烷(220μL)混合物中的混懸液用新鮮制備的氯-4H-1，3，2-苯并二氧雜磷雜環(huán)己烯(benzodioxaphosphorin)-4-酮溶液(1M的二氧雜環(huán)己烷溶液，80μL)，在室溫下攪拌20分鐘，然后立即用三丁基焦磷酸銨(tributylammoniumpyrophosphate)(1.6Bu3N-LOH4P2O7，51mg，0.11mmol)的DMF(220μL)溶液和正丁基胺(70μL)處理。所形成的澄清溶液在室溫下攪拌30分鐘，用2.8mL1％I2的Py/H2O(98/2)溶液處理。加入5％硫代硫酸鈉水溶液(230μL)還原過量的碘，所得溶液濃縮至干。將殘留物用濃處理NH4OH(20mL)，在室溫下攪拌過夜，然后濃縮至干。將殘留物溶于H2O(20mL)，用CH2Cl2(2x15mL)洗滌。水相短時間真空濃縮以除去痕量的CH2Cl2，用DEAE離子交換柱色譜法純化，用TEAB緩沖液線性梯度洗脫(1MTEAB緩沖液，pH＝8.0/H2O，250mL/250mL，0∶1-1∶0)。合并包含所需核苷酸的流分，濃縮。將殘留物溶于H2O，再用HPLC純化(CH3CN/1MTEAB緩沖液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-28min，35-100％CH3CN，在260nm監(jiān)測)，得到產(chǎn)物(tR＝15.6min)。混合所需流分，重新溶于2mL水，得到3.3mM(用UV在278nm檢測)所需三磷酸溶液。1HNMR(D2O)δ8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，5.11(s，1H)，4.30-4.10(m，2H)，4.02(s，2H)，2.95(s，3H)，0.98(s，3H)；31PNMR(D2O)δ-8.20(d，J＝17.8Hz，IP)，-9.86(d，J＝17.3，IP)，-21.50(t，J＝17.9Hz，IP)；MS(ES-)534.14(M-1)。實施例C-54-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸(方案C-2)。步驟1將實施例B-24(138mg，0.49mmol)和咪唑(175mg，2.57mmol)在DMF(5mL)中的混合物用TBDMSCl(130mg，0.86mmol)處理，然后在室溫下攪拌17小時。向該混合物中加入三乙基胺(3.2mL)、DMAP(30mg，0.25mmol)、4-硝基苯甲酰氯(1.66g，98％，8.76mmol)和DMF(3mL)，再繼續(xù)攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc(150mL)稀釋，用水(2x75mL)、鹽水(75mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物用柱色譜法在硅膠柱上純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶0-1∶1)洗脫，得到266mg產(chǎn)物，直接用于下一步驟。MS(ES-)841.47(M-1)。步驟2將得自步驟1的化合物(260mg)的THF(25mL)溶液用四丁基氟化銨(1M的THF溶液，0.4mL)處理。將反應混合物下室溫下攪拌2小時，再加入四丁基氟化銨(1mL)，然后在室溫下攪拌5小時，濃縮。殘留物用柱色譜法在硅膠上純化硅膠(己烷/乙酸乙酯/甲醇，1∶1∶0-1∶1∶0.1)，得到40mg(11％兩步)所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，9.25(s，1H)，8.60(s，1H)，8.50-8.17(m，12H)，5.78(d，J＝3.3Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.30(m，1H)，3.89-3.83(m，2H)，1.52(s，3H)；MS(ES-)727.58(M-1)。步驟3將得自步驟2的產(chǎn)物(37mg，0.051mmol)在吡啶(55μL)和二氧雜環(huán)己烷(165μL)混合物中的混懸液用新鮮制備的氯-4H-1，3，2-苯并二氧雜磷雜環(huán)己烯(benzodioxaphosphorin)-4-酮(1M的二氧雜環(huán)己烷溶液，60μL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后立即用三丁基焦磷酸銨(1.6Bu3N·1.0H4P2O7，39mg，0.082mmol)的DMF(165μL)溶液和正丁基胺(55μL)處理。所形成的澄清溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后用2.1mL1％I2的Py/H2O(98/2)溶液處理。加入5％硫代硫酸鈉水溶液(175μL)還原過量的碘，所得溶液濃縮至干。將殘留物用濃NH4OH(15mL)處理，在室溫下攪拌過夜，然后濃縮至干。將殘留物溶于H2O(20mL)，用CH2Cl2(2x15mL)洗滌。水相短時間真空濃縮除去痕量的CH2Cl2，用DEAE離子交換柱色譜法純化，用TEAB緩沖液線性梯度洗脫(1MTEAB緩沖液，pH＝8.0/H2O，0∶1-1∶0)。合并包含所需核苷酸流分，濃縮，殘留物重新溶于H2O，再用HPLC純化(CH3CN/1MTEAB緩沖液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-28min，35-100％CH3CN，在260nm監(jiān)測)，得到所需三磷酸(tR＝14.7min)。將包含所需產(chǎn)物的流分混合，濃縮，重新溶于2mL水，得到1.38mM(用UV在274nM檢測)三磷酸溶液。1HNMR(D2O)δ8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，5.12(s，1H)，4.29-4.10(m，2H)，4.02(bs，2H)，0.97(s，3H)；31PNMR(D2O)δ-8.50(d，J＝15.8Hz，IP)，-9.88(d，J＝16.8，4.5Hz，IP)，-21.5(dd，J＝15.8，16.8Hz，IP)；MS(ES-)520.53(M-1)。實施例C-6(2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙氧基)甲基膦酸(方案C-3)。步驟1在室溫下向攪拌的得自實施例B-30的化合物，7-(2-三苯甲基氧基乙基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基胺(0.52g，1.23mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入三苯基氯甲烷(0.68g，2.46mmol)，所得混合物在70℃下攪拌16小時。再加入三苯基氯甲烷(6.8g，24.6mmol)，再在70℃下攪拌48小時。向該反應混合物中加入MeOH(50mL)，在70℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，殘留物溶于氯仿(100mL)，用水(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4).過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-50％)洗脫，得到0.788g(96.5％)所需三苯甲基-[7-(2-三苯甲基氧基乙基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺，為無色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H，D2O可交換的)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70-7.14(m，30H)，3.22(t，J＝6.6Hz，2H)，5.87(t，J＝6.4Hz，2H)；MS(ES+)664.64(M+1)。步驟2將得自步驟1的化合物(753mg，1.13mmol)的乙腈(130mL)溶液用0.2NHCl水溶液(6.5mL，1.3mmol)處理，然后在室溫下攪拌8小時。將反應混合物用0.5NNaOH水溶液中和，用150mL水稀釋，真空濃縮除去大部分乙腈。水性殘留物用氯仿(200mL)和乙酸乙酯(200mL，100mL)萃取。合并的有機萃取液用MgSO4干燥。過濾并濃縮后，將殘留物在硅膠柱上純化，用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(1∶1∶0-1∶1∶0.1)洗脫，得到394mg(83％)所需產(chǎn)物，為白色固體.1HNMR(OMSO-d6)δ8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.40-7.14(m，15H)，4.80(t，J＝5.5Hz，1H)，3.72-3.62(m，2H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)；MS(ES+)422.43(M+H)+。步驟3在室溫下將得自步驟2的產(chǎn)物(345mg，0.82mmol)的DMF(7mL)溶液用氫化鈉(60％，132mg，3.3mmol)處理，所得混合物攪拌1小時。向該溶液中加入(二異丙氧基膦?；?甲基甲苯磺酸酯(345mg，0.98mmol)的DMF(1mL)溶液，所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用乙酸中和，用水(2x)和鹽水洗滌，有機層用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇(1∶1∶0-1∶1∶0.1)，然后用CMA-80洗脫，得到160mg(33％)所需產(chǎn)物，為無色薄膜。MS(ES+)622.43(M+Na)+。分離出170mg(37％)另一個失去一個異丙基的化合物，為白色固體。MS(ES+)558.43(M+H)+。兩種化合物的混合物用于下一步驟。步驟4將得自步驟3的產(chǎn)物(139mg，0.23mmol)和(142mg，0.25mmol)的DMF(4.8mL)溶液用三乙基胺(0.42mL)處理，溶液加入三甲基甲硅烷基碘(0.69mL，4.83mmol)，將裝有反應混合物的燒瓶用鋁箔覆蓋以避光，在室溫下攪拌24小時。然后用TEAB緩沖液(13mL)、水(50mL)和氯仿(85mL)稀釋，攪拌1小時。收集有機相，再用氯仿(3x50mL)萃取。合并的有機萃取液用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，殘留物直接用于下一步驟。MS(ES+)516.40(M+H)+。步驟5將得自步驟4的化合物的MeOH(21mL)溶液用濃HCl(21mL)處理，在室溫下攪拌20小時。將反應混合物濃縮至干，用10mL水處理，然后用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將水層濃縮至約5mL，過濾(0.2μm)，用HPLC純化(CH3CN/0.1MTEAB緩沖液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-28min，35-100％CH3CN，在260nm監(jiān)測)得到所需產(chǎn)物(tR＝14.74min)。將包含所需產(chǎn)物的流分混合，濃縮，重新溶于2mLH2O中，得到10.48mM(用UV在274nm檢測)一磷酸的溶液。1RNMR(H2O-d2)δ8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，3.74(t，J＝6.2Hz，2H)，3.53(d，J＝8.5Hz，2H)，2.79(t，J＝6.2Hz，2H)；31PNMR(H2O-d2)17.02(bs，IP)；MS(ES+)274.46(M+H)+。實施例D-12-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸甲基酯(方案D-1)。步驟1在-50℃(干冰/丙酮)在向POCl3(10mL，107nimol)的CH2Cl2(30mL)溶液中經(jīng)15分鐘加入苯酚(2.86g，30.3mmol)和Et3N(4.25mL，30.4mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液。經(jīng)1.5小時將反應溫度升至10℃，在室溫下攪拌過夜。在氮氣下過濾除去白色固體，濾液蒸發(fā)至干。向殘留物中加入Et2O(20mL)，再過濾除去白色固體。濃縮濾液，得到8.1g二氯磷酸苯基酯(phenylphosphorodichloridate)，直接用于下一步驟。步驟2在-78℃(干冰/丙酮)下經(jīng)30分鐘向L-纈氨酸-甲基酯鹽酸鹽(2.4g，14.36mmol)和得自步驟1的二氯磷酸苯基酯(3.02g)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入Et3N(4.02mL，28.72mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。再將反應混合物在-50至-30℃下攪拌4.5小時，然后蒸發(fā)至干。向該殘留物中加入Et2O(20mL)，在氮氣下過濾除去白色固體。濃縮濾液，得到3.0g(68％)甲基纈氨酸二氯磷酸苯基酯(phenylmethylvalinephosphorodichloridate)，直接用于下一步驟。步驟3在室溫下向?qū)嵤├鼴-24(63mg，0.225mmol)和N-甲基咪唑(74mg，0.9mmol)的THF(1mL)溶液中加入得自步驟2的二氯磷酸酯(phosphorochloridate)(137mg，0.45mmol)的THF(1mL)溶液，將該混合物攪拌4小時。再加入二氯磷酸酯(phosphorochloridate)(137mg，0.45mmol)和N-甲基咪唑(74mg，0.9mmol)，在室溫下攪拌17小時。濃縮反應混合物，將殘留物在硅膠柱上純化，用0-5％MeOH的CHCl3溶液洗脫，得到28mg(23％)所需產(chǎn)物，為白色固體，mp58-62℃。1HNMR(DMSO-d6)8.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.00-7.40(m，7H)，5.85-6.00(m，1H)，5.17(bra，1H，D2O可交換的)，4.99和4.97(2s，1H)，4.89(brs，1H，D2O可交換的)，3.92-4.35(m，3H)，3.66和3.57(2s，3H)，3.33-3.68(m，2H)，1.78-1.96(m，1H)，0.92(s，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)和0.73(d，J＝6.8Hz，3H)；IR(KBr)3341，3205，2965，1739，1653，1491，cm-1；MS(ES+)573.30(M+Na)；元素分析計算值C24H31N4O9P·2H2OC，49.14；H，6.01；N，9.55.實測值C，49.24；H，5.78；N，9.33。實施例D-22-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；被?丙酸甲基酯(方案D-1)。該化合物按照實施例D-1所用的相同的方法制備，只不過在該制備中用L-丙氨酸-甲基酯鹽酸鹽代替L-纈氨酸-甲基酯鹽酸鹽，產(chǎn)率(48％)。1HNMR(DMSO-d6)8.24和8.23(2s，1H，兩種異構體)，8.08和8.07(2s，1H，兩種異構體)，7.10-7.40(m，7H，ArH和NH2)，5.94-6.00(m，1H)，5.14-5.20(m，1H)，4.96和4.99(2s，1H)，4.90(s，1H)，4.14-4.35(m，2H)，3.94-4.02(m，2H)，3.78-3.89(m，1H)，3.52和3.56(2s，3H)，1.15和1.23(2d，J＝7.34和6.94Hz，3H)，0.92(s，3H)；IR(KBr)3335，3201，1741，1653，1489，1213，935cm-1；MS(ES+)545.28(M+Na)；元素分析計算值C22H27N4O9P·0.75H2OC，49.30；H，5.35；N，10.45.實測值C，49.51；H，5.18；N，9.94。實施例D-3S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯(propanethioate))(方案D-2)。在0℃下向?qū)嵤├鼴-24(0.16g，0.6mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入四唑(120mg，1.8mmol)和2，2-二甲基-硫代丙酸(thiopropionicacid)S-{二異丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙?；蛲榛?-乙氧基]-磷烷基(phosphanyl)氧基甲基}酯(0.51g，1.2mmol)，然后在室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷至-40℃后，加入70％間氯過氧苯甲酸(0.27g，0.7mmol)，將反應升至室溫，加入10％亞硫酸鈉水溶液(3mL)猝滅反應，用CHCl3(20mL)稀釋。有機層用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x20mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液，將殘留物在硅膠柱上純化，用0-10％MeOH的氯仿洗脫，得到90mg(20％)所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6δ以ppm表示)8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40(brs，2H)，5.20(m，1H)，4.90(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(m，6H)，3.10(m，4H)，1.15(m，18H)，0.90(s，3H)；31PNMR0.68ppm；MS(ES+)650.32(M+H)+；元素分析計算值C26H40N3O10PS2C，48.05；H，6.20；N，6.47.實測值C，48.02；H，6.37；N，6.23。實施例D-4S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-dl嘧啶-7-基]-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)二硫代乙酸酯(diethanethioate)(方案D-2)。該化合物按照實施例D-3所用的同樣的方法，用得自實施例B-24的化合物和硫代乙酸(thioaceticacid)S-{2-[(2-乙?；蛲榛?乙氧基)-二異丙基氨基-磷烷基氧基]-乙基}酯制備，產(chǎn)率8.6mg(3％)。1HNMR(DMSO-d6δ以ppm表示)8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，7.35(brs，2H)，5.20(m，1H)，4.95(m，2H)，4.30(m，2H)，4.00(m，6H)，3.20(m，4H)，2.30(m，6H)，0.90(s，3H)；31PNMR0.61ppm；MS(ES+)566.28(M+H)+。實施例D-5S，S′-2，2′-(((3，4-二羥基-5-(4-甲氧基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(方案D-2)。該化合物按照實施例D-3所用的同樣的方法，用得自實施例B-13的化合物和2，2-二甲基-硫代丙酸S-{二異丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙?；蛲榛?-乙氧基]-磷烷基氧基甲基}酯制備，產(chǎn)率15mg(13％).1HNMR(CDCl3δ以ppm表示)8.60(s，1H)，7.90(s，1H)，5.20(m，1H)，4.40(m，3H)，4.25(s，3H)，4.20(m，6H)，3.90(m，1H)，3.20(m，4H)，1.20(m，18H)，1.00(s，3H)；31PNMR0.0ppm；MS(ES+)665.28(M+H)+，MS(ES-)(M+Cl)-699.19。實施例D-6S，S′-2，2′-(((3，4-二羥基-4-甲基-5-(4-(甲基氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(方案D-2)。該化合物按照實施例D-3所用的相同的方法，用得自實施例B-17的化合物和2，2-二甲基-硫代丙酸S-{二異丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙?；蛲榛?-乙氧基]-磷烷基氧基甲基}酯制備，產(chǎn)率107mg(48％)。1HNMR(DMSO-d6δ以ppm表示)8.35(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80(brs，1H)，5.20(d，J＝6.5Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.90(m，1H)，4.26(m，2H)，3.99(m，6H)，3.00(m，4H)，2.96(m，3H)，1.14(m，18H)，0.91(s，3H)；31PNMR0.60ppm；MS(ES+)686.27(MH-Na)+，MS(ES-)(M-H)″662.30；元素分析計算值C27H42N3O10PS2C，47.24；H，6.54；N，6.12.實測值C，47.16；H，6.27；N，6.10。實施例D-7S，S′-2，2′-((5-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氫呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?-雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(方案D-2)。該化合物按照實施例D-3所用的同樣的方法，用得自實施例B-21的化合物和2，2-二甲基-硫代丙酸S-{二異丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙?；蛲榛?-乙氧基]-磷烷基氧基甲基}酯制備，產(chǎn)率28mg(33％)。1HNMR(DMSO-(I6δ以ppm表示)10.90(brs，1H)，7.80(s，1H)，6.30(brs，2H)，5.12(m，1H)，4.80(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(m，4H)，3.80(m，2H)，3.00(m，4H)，1.12(m，18H)，0.91(s，3H)；31PNMR0.50ppm；MS(ES+)666.36(M+H)+，MS(ES-)(M-H)-664.33。實施例D-8下面舉例說明了包含在人類中具治療或預防用途的式I、II或III或其藥學可接受鹽或前藥(′化合物X′)的代表性藥用劑型。(i)片劑1mg/片化合物X＝100.0乳糖77.5聚維酮15.0交聯(lián)甲基纖維素鈉12.0微晶纖維素92.5硬脂酸鎂3.0300.0(ii)片劑2mg/片化合物X＝20.0微晶纖維素410.0淀粉50.0淀粉羥乙酸鈉15.0硬脂酸鎂5.0500.0(iii)膠囊mg/膠囊化合物X＝10.0膠體二氧化硅1.5乳糖465.5預膠化淀粉120.0硬脂酸鎂3.0600.0(iv)注射劑1(1mg/ml)mg/ml化合物X＝(游離酸形式)1.0磷酸氫二鈉12.0磷酸二氫鈉0.7氯化鈉4.51.0N氫氧化鈉溶液(pH調(diào)至7.0-7.5)適量注射用水適量加至1mL(v)注射劑2(10mg/mL)mg/ml化合物X＝(游離酸形式)10.0磷酸二氫鈉0.3磷酸氫二鈉1.1聚乙二醇400200.001N氫氧化鈉溶液(pH調(diào)至7.0-7.5)適量注射用水適量加至1mL(vi)氣霧劑mg/罐化合物X＝20.0油酸10.0三氯一氟甲烷5,000.0二氯二氟甲烷10,000.0二氯四氟乙烷5,000.0上述制劑可通過藥學領域中眾所周知的常規(guī)方法制得。所有的公開、專利和專利文件通過引用結(jié)合到本文中，如同通過引用單獨并入本文中。本發(fā)明描述了許多特別的和優(yōu)選的實施方案和技術。但是，應了解在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可做許多變更和修改。權利要求1.一種式I的化合物其中Y為O或S；R為OR3、SR3、NR3R4、NR3NR4R5、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、(CH2)n-CH(NHR3)CO2R4、(CH2)n-S-烷基、(CH2)n-S-芳基、Cl、F、Br、I、CN、COOR3、CONR3R4、NHC(＝NR3)NHR4、NR3OR4、NR3NO、NHCONHR3、NR3N＝NR4、NR3N＝CHR4、NR3C(O)NR4R5、NR3C(S)NR4R5、NR3C(O)OR4、CH＝N-OR3、NR3C(＝NH)NR4R5、NR3C(O)NR4NR5R6、O-C(O)R3、OC(O)-OR3、ONH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR3R4、SNR3R4、S-ONR3R4或SO2NR3R4；n為0-5；R1為H、NR3R4、Cl、F、OR3、SR3、NHCOR3、NHSO2R3、NHCONHR3、CN、烷基、芳基、ONR3R4或NR3C(O)OR4；R2為核苷糖基；和R3、R4、R5和R6獨立選自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、取代芳基、?；⑷〈；O2-烷基和NO；或R3和R4與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；或R4和R5與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；或其藥學可接受鹽或前藥；條件是當R為-NH2、-OH、-SH或-SCH3；R1為氫；R2為非磷酸化核糖時，Y不為S；且當R為-NH2；R1為氫；R2為非磷酸化核糖時，Y不為O。2.權利要求1的化合物，其中Y為0。3.權利要求1的化合物，其中Y為S。4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R為OR3、Cl、SR3、SR3R4或NR3SR4R5。5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R為羥基、氯、甲氧基、巰基、氨基、甲基氨基、異丙基氨基、丙基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、環(huán)丙基氨基、2-氨基乙基氨基、1-(2-羥基乙基)肼基、肼基、1-甲基肼基、1-氮雜環(huán)丁烷基或1-吡咯烷基。6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為H或NR3R4。7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為其中R7為H、OR14、N3、NH2或F；R′7為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起為＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都為OH；且當R7和R′7之一為NH2時，另一個不為OH；當R7和R′7之一為N3時，另一個不為OH；R8為H、OR14、N3、NH2或F；R′8為H、F、OH、O烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起為＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都為OH；且當R8和R′8之一為NH2時，另一個不為OH；當R8和R′8之一為N3時，另一個不為OH；R9為H、CH3、C2H5或N3；R′9為CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、R10和R11各自獨立為H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；R12為N-連接的氨基酸殘基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(異丙基)-CO2烷基)；和R14為H；n為2-5；和m為10-20。8.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2選自9.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為其中R7為H、OR14、N3、NH2或F；R′7為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起為＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都為OH；且當R7和R′7之一為NH2時，另一個不為OH；當R7和R′7之一為N3時，另一個不為OH；R8為H、OR14、N3、NH2或F；R′8為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起為＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都為OH；且當R8和R′8之一為NH2時，另一個不為OH；當R8和R′8之一為N3時，另一個不為OH；R9為H、CH3、C2H5或N3；R′9為CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、R10和R11各自獨立為H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；R12為N-連接的氨基酸殘基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(異丙基)-CO2烷基)；R14為H；n為2-5；和m為10-20。10.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2選自11.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為其中R7″為烷基或取代烷基；R10和R11各自獨立為H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；R12為N-連接的氨基酸殘基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(異丙基)-CO2烷基)；R13為H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2或CH2CH2NH2；和R14為H。12.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為13.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為其中R7為H、OR14、N3、NH2或F；R′7為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起為＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都為OH；且當R7和R′7之一為NH2時，另一個不為OH；當R7和R′7之一為N3時，另一個不為OH；R8為H、OR14、N3、NH2或F；R′8為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起為＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都為OH；且當R8和R′8之一為NH2時，另一個不為OH；當R8和R′8之一為N3時，另一個不為OH；R9為H、CH3、C2H5或N3；R′9為CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、R10和R11各自獨立為H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；R12為N-連接的氨基酸殘基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(異丙基)-CO2烷基)；和R14為H；n為2-5；和m為10-20。14.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2選自15.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為其中R7為H、OR14、N3、NH2或F；R′7為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起為＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都為OH；且當R7和R′7為NH2時，另一個不為OH；當R7和R′7為N3時，另一個不為OH；R8為H、OR14、N3、NH2或F；R′8為H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起為＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都為OH；且當R8和R′8之一為NH2時，另一個不為OH；當R8和R′8之一為N3時，另一個不為OH；R9為H、CH3、C2H5或N3；R′9為CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、R10和R11各自獨立為H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；R12為N-連接的氨基酸殘基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(異丙基)-CO2烷基)；和R14為H；n為2-5；和m為10-20。16.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為17.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為其中R9為H、CH3、C2H5或N3；R′9為CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、R10和R11各自獨立為H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；R12為N-連接的氨基酸殘基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(異丙基)-CO2烷基)；R13為H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2或CH2CH2NH2；R14為H；n為2-5；和m為10-20。18.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為19.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為核糖、2-甲基核糖、2-脫氧核糖；2-脫氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧核糖；2，3-二脫氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫核糖；2，3-二脫氧-3-疊氮基核糖；2，3-二脫氧-3-硫雜核糖；或2，3-二脫氧-3-氧雜核糖；或其藥學可接受鹽或前藥。20.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為硫代核糖、2-脫氧硫代核糖；2-脫氧-2-氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脫氧硫代核糖；2，3-二脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脫氧-3-氟硫代核糖；2，3-二脫氧-2，3-二脫氫硫代核糖；或2，3-二脫氧-3-疊氮基硫代核糖；或其藥學可接受鹽或前藥。21.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為4-羥基甲基-環(huán)戊-2-烯；2，3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊-4-烯；3-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；2-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烯；2-氟-3-羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；2，3-二羥基-4-羥基甲基-5-亞甲基環(huán)戊烷；4-羥基甲基環(huán)戊烷、2，3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊烷；或2，3-二羥基甲基環(huán)丁烷；或其藥學可接受鹽或前藥。22.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為4-羥基甲基-吡咯烷；2，3-二羥基-4-羥基甲基吡咯烷；2/3-羥基-4-羥基甲基吡咯烷；2-氟-3-羥基-4-羥基甲基吡咯烷；或3-氟-2-羥基-4-羥基甲基-吡咯烷；或其藥學可接受鹽或前藥。23.權利要求1-22中任一項的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨立選自H、烷基和取代烷基；或R3和R4與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；或R4和R5與連接它們的氮一起形成通過N連接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)。24.一種式II的化合物其中R100為烷基、烯基或炔基，其中R100可為未取代的或取代的；R101為H、烷基、-C(O)烷基或苯甲?；籖102為H、OH、O-烷基、-OC(O)烷基、-O-苯甲?；?、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；R103為H、OH或NH2；條件是R102和R103除氫以外不能為相同的基團；R104為NR110R111、NR110-NRmR112、NR110N-NR111、NR110N＝CHR111、NR110N＝O、NR110C(O)NR111R112、NR110C(S)NR111R112、NR110C(＝NH)NR111R110、NR110C(O)NR111NR112R113、NR110OR111、O-C(O)R110、OC(O)-OR110、O-NH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR110R111、S-NR110R111、S-ONR110R111或SO2NR110R111；R105為H、NH2、鹵素、N3、NHR106、NHC(O)R106、NR110R111、NHSO2R106、NHCONHR106、NH-C(S)NHR106、CH2NHR106、NHNH2、CN、烷基、炔基、CH2芳基、OH或SR106；R106為H或烷基；Z100為OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)-109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)-109)O-]n-H；在膦酸或磷酸中的R107和R108獨立表示在生理條件下可被降解的被保護或未被保護的取代或未取代羥基；R109為被在生理條件下可被降解的基團保護或取代的羥基；R110、R111、R112和R113獨立為H、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、芳基、取代芳基、?；⑷〈；?、SO2-烷基、NH2、OH或NO；R114為H、烷基、取代烷基、C(O)R109、芳基、取代芳基或雜環(huán)；n為0-3；X為O、S、NH或CH2；W為CR114、N或C-鹵素；和Y為O、S或NR114；或其藥學可接受鹽或前藥。25.權利要求24的化合物，其中Y為O或S。26.權利要求24的化合物，其中Y為O或S；Z100為OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)-109)O-]n-H；R107和R108各自為H。27.權利要求24的化合物，其中R100為烷基；R101為H；R102為OH；R103為H；R104為NR110R111或NR110-NR111R112；R105為H或NH2；R110、R111、R112和R113獨立為H、烷基、取代烷基或環(huán)烷基；Z100為OH。28.權利要求1的化合物，其中R2具下式其中R300為烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；R301為H、烷基、-C(O)烷基或芳基-C(＝O)-；R302為OH、-O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲?；趸?CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；R303為H、OH或NH2；條件是R302和R303除氫以外不能為相同的基團；X為O、S、NH或CH2；Z300為-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自獨立為OH、-O-烷基或-OC(O)烷基；R308各自獨立為H、烷基或-C(O)烷基；和n為0、1、2或3。29.權利要求1的化合物，其為1)4-甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；2)4-乙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；3)4-異丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；4)4-二甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；或5)4-正丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；或其藥學可接受鹽或前藥。30.權利要求1的化合物，其為1)4-環(huán)丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；2)4-(1-氮雜環(huán)丁烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；3)4-(1-吡咯烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；4)4-甲氧基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；5)4-[(N-1-羥基乙基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；6)4-[(N-1-甲基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；7)4-二甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；8)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；9)4-氨基乙基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；10)4-肼基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；11)((2S，5R)-(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-2，5-二氫呋喃-2-基)甲醇；12)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；13)2，4-二氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；14)4-氨基-7-β-(2′-C-乙基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；15)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；16)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；17)4-氨基-7-β-(2′-O-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；18)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-硫酮；19)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；20)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；21)(順式)(4-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊-2-烯基)甲醇；22)(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氫噻吩-2-基)甲醇；23)2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-3，4-二醇；24)2-氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；25)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；26)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；27)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-5′-一磷酸；28)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；29)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；30)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；31)(2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙氧基)甲基膦酸；32)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯；33)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷?；被?丙酸甲酯；34)S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；35)S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)-雙(乙烷-2，1-二基)二硫代乙酸酯；36)S，S′-2，2′-(((3，4-二羥基-5-(4-甲氧基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)雙-(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；37)S，S′-2，2′-(((3，4-二羥基-4-甲基-5-(4-(甲基氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；38)S，S′-2，2′-((5-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氫呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；或其藥學可接受鹽或前藥。31.權利要求28的化合物，其為1)4-甲氧基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；2)4-[(N-1-羥基乙基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；3)4-[(N-1-甲基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；4)4-二甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；5)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；6)4-氨基乙基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；7)4-肼基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；8)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；9)2，4-二氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；10)4-氨基-7-β-(2′-C-乙基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；11)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；12)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；13)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-硫酮；14)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；15)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；16)2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-3，4-二醇；17)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；18)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；19)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-5′-一磷酸；20)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；21)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；22)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；23)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷?；被?-3-甲基丁酸甲酯；24)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)丙酸甲酯；25)S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；26)S，S′-2，2(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)-雙(乙烷-2，1-二基)二硫代乙酸酯；27)S，S′-2，2′-(((3，4-二羥基-5-(4-甲氧基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙-(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；28)S，S′-2，2′-(((3，4-二羥基-4-甲基-5-(4-(甲基氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；29)S，S′-2，2′-((5-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氫呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)雙(氧基)雙(乙烷-2，1-二基)雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；或其藥學可接受鹽或前藥。32.權利要求1-31中任一項的化合物，其為前藥。33.權利要求1-31中任一項的化合物，其包含一種或多種單-、二-或三-磷酸基團。34.權利要求1-31中任一項的化合物，其包含一種或多種單-磷酸基團。35.權利要求33或34的化合物，其為前藥。36.權利要求35的化合物，其中單-、二-或三-磷酸基團的一個或多個側(cè)羥基被轉(zhuǎn)化為烷氧基、取代烷氧基、芳基氧基或取代芳基氧基。37.權利要求35的化合物，其中單-、二-或三-磷酸基團的一個或多個側(cè)羥基被轉(zhuǎn)化為Ry-O-；其中Ry各自獨立為1-20個碳原子的支鏈或直鏈、飽和或不飽和鏈，其中一個或多個碳原子任選被-O-或-S-置換，且其中一個或多個碳原子任選被氧代(＝O)或硫代(＝S)取代。38.權利要求35的化合物，其中單-、二-或三-磷酸基團的一個或多個側(cè)羥基被轉(zhuǎn)化為R2-N-；其中R2各自為氨基酸殘基。39.權利要求38的化合物，其中所述氨基酸為天然氨基酸。40.權利要求35的化合物，其包含一個或多個下式的基團其中R15為H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基或氨基酸；R16為H、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；R17為H、鹵素、CN、-CO-R20、-CON(R21)2、-CO2R20、-SO2R20、-SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、-R21、-N(R21)2、-O-COR20、-O-CO2R20、-SCOR20、-S-CO2R20、-NHCOR21、-NHCO2R21、-(CH2)P-OR22或-(CH2)P-SR22；或R16和R17通過另外3-5個原子連接形成任選包含一個雜原子的環(huán)基，其在與磷相連的O的β和γ位與芳基稠合；或R17和R18如下面所述相連；R18和R19各自獨立為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；或R18和R19通過另外2-5個原子連接形成任選包含0-2個雜原子的環(huán)基；或R17和R18通過另外3-5個原子連接形成任選包含一個雜原子的環(huán)基，且R19為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的單環(huán)雜芳基；R20為烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳基烷基；R21為H、烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳基烷基；R22為H或低級?；籲為2-5的整數(shù)；m為10-20的整數(shù)；和p為2-3的整數(shù)。41.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-40中任一項所描述的化合物和藥學可接受載體。42.權利要求41的組合物，其還包含一種或多種另外的抗病毒劑。43.權利要求42的組合物，其中所述一種或多種抗病毒劑選自利巴韋林、左旋韋林、三氮唑核苷、胸腺肽α-1、絲氨酸蛋白酶抑制劑、肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、干擾素-α和聚乙二醇化干擾素-α(聚乙二醇干擾素-α)。44.權利要求41-43中任一項的組合物，還包含一種或多種另外的HCV聚合酶抑制劑。45.權利要求41-44中任一項的組合物，還包含一種或多種蛋白酶抑制劑。46.權利要求41-45中任一項的組合物，還包含利巴韋林。47.權利要求41-46中任一項的組合物，還包含干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α(聚乙二醇干擾素-α)。48.權利要求41的組合物，還包含一種或多種抗癌藥。49.權利要求48的組合物，其中所述一種或多種抗癌藥選自烷基化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物和激素藥物。50.一種治療動物體內(nèi)病毒感染的方法，所述方法包括給予該動物有效量的權利要求1-40中任一項所描述的化合物或權利要求41-47中任一項所描述的組合物。51.權利要求50的方法，其中所述病毒感染選自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A和B、鼻病毒、艾柯病毒、天花病毒、依波拉病毒和西尼羅病毒。52.權利要求50的方法，其中所述病毒感染為HCV。53.權利要求50-52中任一項的方法，還包括給予所述動物一種或多種另外的HCV聚合酶抑制劑。54.權利要求50-53中任一項的方法，還包括給予所述動物一種或多種蛋白酶抑制劑。55.權利要求50-54中任一項的方法，還包括給予所述動物利巴韋林。56.權利要求50-55中任一項的方法，還包括給予所述動物干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α(聚乙二醇干擾素-α)。57.一種治療動物癌癥的方法，所述方法包括給予該動物有效量的權利要求1-40中任一項所描述的化合物或權利要求41和48-49中任一項所描述的組合物。58.權利要求57的方法，其中給予一種或多種另外的抗癌化合物。59.權利要求51-58中任一項的方法，其中所述動物為人。60.一種抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，所述方法包括在體外或體內(nèi)使聚合酶與有效抑制量的權利要求1-40中任一項所描述的化合物接觸。61.權利要求60的方法，其中所述病毒聚合酶為RdRp。62.權利要求1-40中任一項所描述的化合物，用于醫(yī)學治療。63.權利要求1-40中任一項所描述的化合物在制備用于治療動物病毒感染的藥物中的用途。64.權利要求1-40中任一項所描述的化合物在制備用于治療動物癌癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了本文所述的式I、II和III化合物、包含該化合物的藥用組合物，以及用于制備該化合物的合成方法和中間體。式I、II和III的化合物適于用作抗病毒藥物和/或抗癌藥。文檔編號C07H19/22GK101166750SQ200580044882公開日2008年4月23日申請日期2005年10月28日優(yōu)先權日2004年10月29日發(fā)明者亞拉加達·S·巴布,普蘭·錢德,吳敏婉,普拉文·L·科田,V·薩蒂斯·庫馬,林祖星,亞亞·埃爾-卡坦,阿吉特·K·戈斯申請人:拜奧克里斯特制藥公司