可用作選擇性雄激素受體調節劑(sarms)的新苯并咪唑衍生物的制作方法

專利名稱：：可用作選擇性雄激素受體調節劑(sarms)的新苯并咪唑衍生物的制作方法可用作選擇性雄激素受體調節劑(SARMS)的新苯并^jl唑衍生物發明領域本發明涉及新的苯并咪唑彩f生物、包含它們的藥用組合物及它們在治療由雄激素受體調節的疾病和病癥中的用途。更尤其是，本發明化合物可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發、神經性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質；用作;^性避孕藥和/或雄性性功能(maleperformance)促進劑。發明背景雄激素是動物促蛋白合成甾體類激素，它可控制肌肉和骨質及生殖系統成熟、第二性征發育和維持雄性生育力。在婦女中，睪酮在大多數靶組織中轉化為雌激素，但雄激素本身可對正常婦女生理例如腦產生作用。在血清中發現的主要雄激素是睪酮，它是組織例如睪丸和垂體中的有效化合物。在前列腺和皮膚中，通過5a-還原酶作用，睪酮轉化為二氫睪酮(DHT)。DHT是比睪酮更有效的雄激素，因為它與雄激素受體結合更牢固。如同所有甾體激素一樣，i^激素與靶組織細胞內的特異性受體結合，在該情況下為雄激素受體。它是核受體轉錄因子家族的成員。雄激素與受體的結合將它激活，并導致它與靶基因相鄰的DNA結合部位結合。在該處，它與輔激活蛋白和堿性轉錄因子相互作用以調節基因表達。因此，通過其受體，雄激素導致細胞中的基因表達改變。這些改變最終影響代謝產量、細胞分化和增殖，其結果可反映在輩巴組織生理中。盡管臨床上應用雄激素受體功能調節劑已有些時日，但甾體(Basaria，S.,Wahlstrom,J.T.,Dobs,A.S.,</.C/z'/5Wocn'"o/她勵(2001),86,pp5108-5117;Shahidi,NT.,C//"772era;ew"cs,(2001),23,ppl355國1390)和非甾體(Newling,D.W.,份.丄t/ra/.,1996,77(6),pp776-784)化合物具有與它們的藥5里學參數相關的明顯傾向性，包括男性乳房發育癥、乳房觸痛和肝毒性。此外，在使用香豆素進行抗凝血治療的患者中出現藥物-藥物相互作用。最后，對苯胺過敏的患者可通過非甾體類抗雄激素類藥物的代謝物得到改善。雄激素受體的非甾體激動劑和拮抗劑可用于治療各種疾病和病癥。更尤其是，雄激素受體激動劑可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、婦女多毛癥、脫發、3申經性厭食癥、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體拮抗劑可用于雄性避孕、^提高雄性性功能和治療癌癥、AIDS、惡病質和其它病癥。盡管如此，對雄激素受體的小分子非甾體激動劑和/或拮抗劑仍然存在需求。我們現描述作為力,激素受體調節劑的新型系列苯并咪峻書亍生物。W選自氫、Cm坑基、-CM烷基-OH、-CM烷基-CN、-Cw烷基-N02、-CM烷基-N(RARB)、畫Cw烷基國C02H、-(C^烷基)國X-R7、-CH2-芳基和-CPV雜芳基；其中所述芳基或雜芳基(在-CH2-芳基和-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C^烷基、囟代C"烷基、Cw烷氧基、卣代C"烷氧基、-C"烷基-CN、-發明概述本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽CM烷基-OH、氰基、硝基、氨基、Cw烷基氨基、二(CM烷基)氨基、-S國cm烷基、國S-(卣代Cw烷基)、-SO-cm烷基、-SCVCM烷基、國o-芳烷基、-C(O)O-CM烷基、-C02H、-C(O)H、雜芳基或雜環烷基；其中ra和rb獨立選自氫或Cm坑基；或者，ra和rb與它們鍵合的氮原子一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含有l-2個選自0、S或N的另外雜原子；其中所述環結構任選被Cw烷基取代；其中X選自-S-、誦SO畫、S02-、-0-S02-、-O-、-C(OH)-、-C(=N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、畫NRC-、-NRc-C(0)-、-C(0)-NRc-、-忖^°-302隱和-S02-NRe-;其中Re選自氬或Cm烷基；其中R7選自Cw烷基、鹵^^Cw烷基、Cw烯基、芳基、芳烷基、聯苯基、環烷基、環烷基-(CM烷基)-、雜芳基、雜芳基-(Cw烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(Cw烷基)-;其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、羥基、羧基、C^烷基、卣代C^烷基、CM烷氧基、卣代Cy烷氧基、氰基、硝基、氨基、Cw烷基氨基、二(C"烷基)氨基、-S(0)。.2-(CM烷基)、-S02-N(RD)2、芳基、雜芳基或雜環烷基；其中各rd獨立選自氫或cm烷基；條件是當X為O或NRe時，則I^不為C24烯基；R2選自氫、卣素、Cm坑基、鹵代CM烷基、氰基、硝基、氨基、C,4烷基氨基、二(C"烷基)氨基、-O-CM烷基、-S-C"烷基、-SO-Cl4烷基、-S02-CM烷基和-NRE-C(O)-CM烷基；其中RE選自氫或CM烷基；r3選自氫、鹵素、C"烷基、鹵代C"烷基、氰基、硝基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、-O-cm烷基、-S-Cw烷基、-SO-;4烷基、-S02-CM烷基和-NRF-C(0)-CM烷基；其中RF選自氫或CM烷基；條件是R2或R3中至少一個不為氫；a為0-1的整數；r4選自氫、c"烷基、卣代c"烷基和-c(0)-r8;其中Rs選自Cy烷基、環烷基、環烷基-(CM烷基)-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-(CM烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(CM烷基)-;其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C"烷基、鹵代CM烷基、C^烷氧基、鹵代Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基或二(CM烷基)氨基；Rs選自氫、鹵素、CM烷基和鹵代CM烷基；r"選自Cm坑基、卣代CM烷基、-CM烷基-oh、-CM烷基-cn、-cM;fe;&-n02、-cm烷基-n(RGRH)、CM烷基-c02h、-(c^烷基)畫y-r9、-012-芳基和-012-雜芳基；其中芳基或雜芳基(在-0^2-芳基或-012-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、Cw烷基、卣代CM烷基、C^烷氧基、鹵代C"烷氧基、氰基、硝基、氨基、c^烷基氨基、二(cm烷基)氨基、-s(o)0-2-cm烷基或陽s02-n(r/)2;其中各rj獨立選自氫或cm烷基；其中RG和RH獨立選自氫或Cm坑基；或者，RG和RH與它們鍵合的氮原子結合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含有l-2個選自0、S或N的另外雜原子；其中所述環結構任選被CM烷基取代；其中y選自-s-、-so-、S02-、-0-S02-、-o-、-c(oh)誦、-c(=n(oh))-、-c(o)-、-c(o)-o國、-nrk-、畫nrk-c(o)國、-c(o)-nrk-、-nrk-so2+-s02-nrk-;其中RK選自氫或cm烷基；其中r9選自C"烷基、鹵代C"烷基、Cw烯基、芳基、芳烷基、聯苯基、環烷基、環烷基-(CM烷基)-、雜芳基、雜芳基-(CM烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(CM烷基)-;其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、c^烷基、鹵代c"烷基、CM烷氧基、囟代CM烷氧基、氰基、硝基、氨基、C^烷基氨基、二(Cm烷基)氨基、誦S(0)q—2-(Cm烷基)、-S02-N(RL)2或-NRM-C(O)-Cm烷基；其中各RL獨立選自氫或Cw烷基；其中RM選自氫或CM烷基；條件是當Y為O或NRK時，則I^不為C24烯基；條件是當R"為氫，Rs為氫時，則RS不為Cw烷基；進一步的條件是當R"為氫；a為0;W為氫，且RS為Cw烷基時；則R6不為。m烷基；進一步的條件是當W為氫；a為0;Pe為-0-CM烷基；R"為氫；R"為氫；W為氫時；則R6不為-CHr苯基，其中笨基被-O-Cm烷基取代；進一步的條件是當W為氫，a為O,W為氬，W為氫時；則R6不為-012-(苯并咪唑基)，其中苯并咪唑基被1-2個選自以下的取代基取代卣素、Cw烷基或-O-Cw烷基。本發明還涉及式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽W選自氫、CM烷基、-CM烷基-OH、-CM烷基-CN、-CM烷基-N02、-CM烷基-N(RAR8)、-<^_4烷基-0)2:、-(CM烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH^雜芳基；其中芳基或雜芳基(在-CH2-芳基和-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、Cm坑基、囟代Cy烷基、CM烷氧基、囟代C^烷氧基、-Cw烷基-CN、-CM烷基-OH、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、畫S-Cw烷基、-S-(鹵代C"烷基)、-SO-CM烷基、-SCVCV4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-Cw烷基、-C02H、-C(O)H、雜芳基或雜環烷基；其中ra和rb獨立選自氫或Cw烷基；或者，ra和rb與它們鍵合的氮原子結合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含有l-2個選自0、S或N的另外雜原子；其中所述環結構任選被Cw烷基取代；其中X選自-S-、-SO國、S02-、-0-S02-、國O-、-C(OH)-、-C(=N(OH))-、-c(o)-、-c(o)-o隱、畫nrc-、-nrc-c(o)-、-c(o)-nrc-、-nrc畫so2-和國S02-NRc-;其中rc選自氬或Cm烷基；其中R7選自Cw烷基、鹵^C^烷基、(32.4烯基、芳基、芳烷基、聯苯基、環烷基、環烷基-(CM烷基)-、雜芳基、雜芳基-(Cw烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(cm烷基)-;其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C^烷基、鹵代CM烷基、CM烷氧基、卣代C"烷氧基、氰基、硝基、氨基、C^烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、-8(0)。.2-((^烷基)、-S02-N(RD)2、芳基、雜芳基或雜環烷基；其中各rd獨立選自氫或cm烷基；條件是當X為O或nrc時，則rs不為C^烯基；R2選自氫、囟素、C,4烷基、卣代C^烷基、氰基、硝基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、-O-cm烷基、-S-C"烷基、-so-cv4烷基、-S02-CM烷基和-nre-C(O)-Cw烷基；其中re選自氫或CM烷基；W選自氫、面素、C^烷基、鹵代Cw烷基、氰基、硝基、氨基、C"烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、-O-C"烷基、-S-Cw烷基、-SO-q.4烷基、-S02-CM烷基和-NRF-C(0)-Cw烷基；其中RF選自氫或CM烷基；條件是R2或R3中至少一個不為氫；a為0-1的整數；R"選自氳、鹵素、C,4烷基、鹵代C"烷基和-0-C(0)-r8;其中RS選自Cm坑基、環烷基、環烷基-(Cw烷基)-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-(CM烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(CM烷基)-;其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代由素、羥基、羧基、C,4烷基、鹵代Cw烷基、C^烷氧基、鹵代Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基或二(Cw烷基)氨基；Rn選自氫和鹵素；或者，111()和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-、C二N(OH)或-C-N(O-Cm烷基)；R。選自C"烷基、鹵代C,4烷基、-CM烷基-OH、-CM烷基-CN、隱CM烷基-N02、-CM烷基-N(RGRH)、CM烷基-C02H、-(CM烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CIV雜芳基；其中芳基或雜芳基(在-CfV芳基或-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、羥基、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代C-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C^烷基氨基、二(CM烷基)氨基、-S(0)。.2-CM烷基或-S02-N(R/)2;其中各RJ獨立選自氫或CM烷基；其中RG和RH獨立選自氫或Cy烷基；或者，RG和RH與它們鍵合的氮原子結合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含有l-2個選自0、S或N的另外雜原子；其中所述環結構任選被CM烷基取代；其中Y選自-S-、-SO-、S02-、-0-S02-、-O國、國C(OH)畫、-C(=N(OH))-、國C(O)-、-C(O)畫O-、-NRK-、國NRK國C(0)畫、-C(0)-NRk-、-服、502-和-S02-NRK-;其中RK選自氳或Cm烷基；其中R9選自Cy烷基、鹵代Cy烷基、C^烯基、芳基、芳烷基、聯苯基、環烷基、環烷基-(CM烷基)-、雜芳基、雜芳基-(CM烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(Cw烷基)-;其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C"烷基、鹵代C^烷基、CM烷氧基、囟代Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、-S(0)。-2-(CM烷基)、-S02-N(RL)2或國NRM曙C(0)畫CM烷基；其中各Rt獨立選自氫或CV4烷基；其中RM選自氫或CV4烷基；條件是當Y為O或NRK時，則RS不為C^烯基；條件是當R'為-CIV苯基，其中苯基被-C(0)0-CM烷基或-C02H取代；R2為甲基；R3為曱基；a為0;R"為氫；R11為氫時；則R12不為-CIV苯基；進一步的條件是當R^為-CH2-苯基，其中笨基被-C(O)O-Cm烷基或-C02H取代；R2和R3選擇為(H和氟)、(氟和H)、(甲基、曱基)或(H和三氟曱基)；a為0-l的整數；R"為氬；R"為氫時；則R。不為CV進一步的條件是當W為氫或CM烷基；a為0;R"和R"與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-，le或RS中一個為氫，且W或RS中另一個選自鹵素、Cy烷基、-O-CM烷基或硝基時，則1112不為Cy烷基、被一個卣素取代的C^烷基或千基；進一步的條件是當R1為-012-苯基；a為0;R"和R11與它們健合的碳原子結合在一起形成-C(O)-，W為氫；W為硝基時，則1112不為C^烷基；進一步的條件是當W為氫；a為0;W為-0-CM烷基，R3為-O-Cw烷基；R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-時；則R"不為千基；進一步的條件是當R1為-CM烷基-N(CM烷基)2;a為0;112為-0-(^4烷基；RS為-0-Cw烷基；R1G和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-時，則R"不為千基，其中千基被囟素取代。本發明的示例是藥用組合物，該組合物含有藥學上可接受的栽體和本文中所述任何化合物。本發明的示例是藥用組合物，該組合物由本文中所述任何化合物和藥學上可接受的載體混合制備。本發明的示例是制備藥用組合物的方法，該方法包括將本文中所述任何化合物與藥學上可接受的載體混合。本發明的示例是在有需要的患者中治療由雄激素受體調節的疾病和病癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的本文中所迷任何化合物或藥用組合物。本發明的一個實例是在有需要的患者中治療雄激素受體調節的病癥或用于雄性避孕的方法，此類病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥；該方法包括給予患者有效量的本文中所述任何化合物或藥用組合物。本發明的另一個實例是本文中所述任何化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于在有需要的患者中治療以下病癥(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛癥，(d)脫發，(e)神經性厭食癥,(f)乳腺癌，(g)痤瘡，(h)AIDS，(i)惡病質；用于(j)雄性避孕，或用于(k)提高雄性性功能。其中R1、R2、R3、a、R4、R5、R6、R10、R11和R12定義同本文，它們可用作選擇性雄激素受體調節劑，用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發、神經性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、發明詳述本發明涉及式(I)化合物和式(II)化合物惡病質；用作雄性避孕藥和/或雄性性功能促進劑。本領域技術人員會〖人識到，某些式(i)化合物可能是相應式(n)化合物的代謝物。本領域技術人員會認識到，某些變量(例如R1、R2、R3、a等)出現在式(I)化合物和式(II)化合物中。本領域技術人員還會認識到，其中為式(I)化合物的給定變量選擇特定取代基，所述選擇不應限制式(II)化合物的所述變量的范圍。類似地，為式(II)化合物的給定變量選擇特定取代基，不應限制式(I)化合物的所述變量的范圍。在本發明的一個實施方案中，R1選自氫、CM烷基、-CM烷基-OH、-CM烷基-CN、-CM烷基-X-R7、-012-苯基和-012-雜芳基；其中苯基或雜芳基(在-CH2-苯基或-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cm》克基、-O-Cw烷基、鹵代Cw烷基、-O-(鹵代CM烷基)、-C"烷基-CN、硝基、氰基、-S-(卣代Cy烷基)、-SCVCM烷基、-0-012-苯基、-C(O)O-CM烷基、-C(O)H、雜芳基或雜環烷基。在本發明的另一個實施方案中，^選自氫、C^烷基、-Cw烷基-OH、-Cm坑基-CN、-Cw烷基-X-R7、-CH2-苯基和-CH2-雜芳基；其中苯基或雜芳基(在-CH2-苯基或-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代囟素、C^烷基、-O-CM烷基、卣代CM烷基、-O-(鹵代Cw烷基)、-CM烷基-CN、硝基、氰基、-S-(面代Cm烷基)、-S(VCw烷基、-0-052-苯基、-C(O)O-CM烷基、-C(O)H、雜芳基或雜環烷基。在本發明的另一個實施方案中，W選自氫、-CM烷基、-CM烷基-CN、-CM烷基-O-CM烷基和-Cw烷基-S(0)。.2-Cw烷基。在本發明的另一個實施方案中，W選自氳；Cw烷基、-Cw烷基-OH、-Cw烷基-CN、烷基-O-Cw烷基和-C^烷基-S(O)wCw烷基。在本發明的另一個實施方案中，W選自氬、-CH2-雜芳基和-C^烷基-X-R7。在本發明的另一個實施方案中，R'選自氫、-0^2-雜芳基和-CH2-C(0)-雜芳基。在本發明的另一個實施方案中，Ri選自氫、曱基、乙基、正丙基、正丁基、氰基-曱基、曱氧基-曱基和曱硫基曱基。在本發明的另一個實施方案中，W選自以下基團5)氰基誦曱基-;io)乙氧基-羰基-曱基15)4-氯苯基-羰基-曱基20)2,4-二曱氧基苯基-羰基-曱基-;25)2畫(5-(2-吡啶基)-噻吩基)-羰基-曱基-;30)3-氟苯氧基-乙基-;i)氫；2)甲基；3)2-羥基4)2-羥基-乙基-;正丁基-;6)曱氧基-7)曱硫基-8)甲磺酰9)4-氯苯基曱基-;甲基-;基-甲基-;-磺酰基-甲基國；11)乙基-羰12)苯基-羰13)4-氟苯14)4-溴苯基基-曱基-;基-曱基-;基-羰基-曱-羰基-曱基基-;(methy)-;16)3-硝基17)4-硝基苯18)2-曱氧19)3-曱氧基苯基-羰基-基-羰基-曱基苯基-羰苯基-羰基-曱基-;基國；基-曱基-;曱基-;21)2-苯并22)2-瘞吩基23)2-吡咬24)3-吡咬基呋喃基-羰-羰基-曱基基-羰基-曱-羰基-曱基基-甲基-;-J基-;-526)5-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基)-羰基-曱基-;31)4-氰基苯氧基-乙基-;27)3-苯基-5-曱基-異嗯唑-4-基-羰基-甲基-;28)4國氟苯氧基-乙基29)4-氯苯氧基-乙基-;32)4-醛；苯曱33)節基;34)2-氯芐基；35)3-氯千基；36)4-氯芐基；41)4-溴千基；46)4-三氟甲基芐基；51)3-氰基曱基千基；56)4-硝基千基；61)4-p比"坐基-千基；66)3-他"定基-曱基-;37)2-氟千基；42)3-甲氧基芐基；47)3-三氟曱氧基千基；52)2-曱氧基-5-硝基-千基；57)4-三氟曱基-硫基-千基；62)4-[1,2,3]-噻二唑-4-基-芐基；67)4-吡啶基-曱基-;和38)3-氟千基；43)4-曱氧基節基；48)4-三氟甲氧基千基；53)4-氰基芐基；58)4-曱基磺酰基-千基；63)4-p比咯基-卡基；39)4-氟千基；44)3-曱基千基；49)2,3,4,5,6-五氟千基；54)2-硝基千基；59)4-千氧基-卡基；64)3-(5-曱基-異噁唑基)畫曱基-;68)反式畫丁國2-酮肟。40)2-溴千基；45)3-三氟曱基千基；50)2-氰基曱基芐基；55)3-硝基卡基；60)4-乙氧基羰基-芐基；65)2-吡咬基-曱基-;在本發明的另一個實施方案中，R'選自氫和曱氧基-曱基-。在本發明的另一個實施方案中，W為氫。在本發明的一個實施方案中，X選自-O-、S-、-SO-、-S02-、-C(O)-、-0(0)0-和國0;=風011))-。在本發明的另一個實施方案中，x選自-o-在本發明的另一個實施方案中，x選自-o-在本發明的一個實施方案中，W選自CM烷基、苯基、-012-苯基、雜芳基和雜環烷基；其中無論單獨或作為取代基的一部分，苯基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、氰基、硝基、-Cw烷基、-O-CM烷基、苯基或雜芳基。-s-、-scv和-c(o)--s-和-scv。在本發明的另一個實施方案中，^選自C"烷基、鹵代CM烷基、苯基、千基和雜芳基；其中苯基或雜芳基任選被l-2個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Ci.2烷基、-0-&.2烷基、囟代Cw烷基、硝基或氰基。在本發明的一個實施方案中，Rs選自氫、卣素、CM烷基、卣代CM烷基、-O-Cw烷基、氰基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，W選自氫、卣素、C^烷基、卣代C"烷基、-O-CM烷基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，W選自卣素、-Cw烷基、卣代。M烷基、-O-CM烷基、氰基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，R2選自面素、CM烷基和囟代CM烷基。在本發明的另一個實施方案中，W為卣素。在本發明的另一個實施方案中，w選自氫、氯、氟、曱基、三氟曱基、曱氧基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氯和三氟曱基。在本發明的另一個實施方案中，^選自氟、氯和曱基。在本發明的一個實施方案中，Rs選自氫、卣素、C^烷基、鹵代CM烷基、-O-CM烷基、氰基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自卣素、C^烷基、-0-CM烷基、氰基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自囟素、-C"烷基、囟代Cy烷基、-O-CM烷基、氰基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，113選自囟素和氰基。在本發明的另一個實施方案中，Rs為囟素。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自氯、氟、曱基、曱氧基、氰基和硝基。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自氯和氰基。在本發明的另一個實施方案中，R"為氯。在本發明的一個實施方案中，W為卣素，R"為卣素。在本發明的另一個實施方案中，W為氯，Rs為氯。在本發明的一個實施方案中，R"選自氫、C^烷基和在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫、Cw烷基和卣代C烷基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫和Cw烷基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫、曱基、乙基和在本發明的一個實施方案中，Rs選自氫、卣素和Cw烷基。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自氫、cm烷基和囟代cm烷基。在本發明的另一個實施方案中，rs選自氫和C"烷基。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自氫和曱基。在本發明的一個實施方案中，Rs選自Cm坑基、自代Cw烷基、-Cm坑基-CN、-cm烷基-OH、-CM烷基-Y-R9和-CPV苯基；其中苯基任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cw烷基、卣代C"烷基、-O-Cw烷基、-O-(囟代CM烷基)、硝基或氰基。在本發明的另一個實施方案中，W選自Cm坑基、卣代C"烷基、-CM烷基-CN、-CM烷基-OH、-Cw烷基-Y-R9和-CIV苯基；其中苯基任選被囟素取代。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自C^烷基、鹵代CM烷基、-Cw烷基-CN、-CM烷基-OH和-CM烷基-Y-R9。在本發明的另一個實施方案中，W選自C^烷基、鹵代Cw烷基和《m烷基-CN。在本發明的另一個實施方案中，W選自以下基團l)曱基；2)氯-曱基3)三氟曱4)氰基-曱5)羥基-曱-5基；基畫；基；6)3-氟-千7)曱氧基-8)乙氧基-9)曱硫基-10)乙硫基-基-;曱基-;曱基-;曱基-;曱基-;11)正丙；e克12)異丙硫13)三氟乙14)千硫基-15)4-氟苯硫基-曱基-,基-曱基-;基-硫基-甲曱基-;基-曱基-;基-;16)4-曱氧基17)4-氯芐硫18)4-氟千硫19)曱磺酰20)乙磺酰千硫基-曱基基-曱基-;基-曱基-;基-曱基-;基-曱基-;21)正丙磺22)異丙磺23)三氟乙24)4-氟苯磺25)4-曱基苯酰基-曱基酰基-曱基基磺酰基-曱酰基-曱基磺酰基-曱基-5基-;-5-526)4-曱基苯27)苯曱》黃28)4-氟苯甲29)4-曱氧基30)4-曱基羰磺酰氧基-曱酰基-曱基磺酰基-曱基苯曱磺酰基-基氨基苯基-基-;-5-5曱基-;和磺酰基-曱基在本發明的一個實施方案中，Y選自-O-、-S-、-SO-、-502-和-0-S02-。在本發明的另一個實施方案中，Y選自-O-、-3-和-302-。在本發明的另一個實施方案中，R"選自Cw烷基、卣^戈Cw烷基、苯基和-CIV苯基；其中無i侖單獨或作為取代基的一部分，苯基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CM烷基、-0-CM烷基或-NRM-C(O)-CM烷基；其中RM選自氫或C^烷基。在本發明的另一個實施方案中，Rs選自Cm坑基、面^aC"烷基和-OV苯基；其中苯基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、CM烷基或-0-CV4烷基。在本發明的一個實施方案中，R"選自氫、鹵素、Cw烷基和在本發明的另一個實施方案中，R"選自氬、CM烷基和囟代C烷基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫、氟、曱基和在本發明的另一個實施方案中，RiQ為氫。在本發明的一個實施方案中，R"選自氫、面素和CM烷基。在本發明的另一個實施方案中，Ru選自氫和卣素。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫和氟。在本發明的另一個實施方案中，R"為氬。在本發明的一個實施方案中，rw和r11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(0)-或-C—N(OH))-。在本發明的另一個實施方案中，&°和R"與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-。在本發明的一個實施方案中，R。選自C"烷基、卣代Cw烷基、-CM烷基-CN、-CM烷基-OH、烷基-Y-R9和-CfV苯基；其中苯基任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cm坑基、卣代Cw烷基、-O-CM烷基、-0-(鹵^^。1_4烷基)、硝基或氰基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自Cm坑基、卣代Cw烷基和-Cm坑基-CN。在本發明的另一個實施方案中，R"選自CM烷基和卣代CV4烷基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自曱基、正丙基、三氟曱基和2,2,2-三氟乙基。在本發明的另一個實施方案中，R"為三氟曱基。在本發明的一個實施方案中，尺2和113各自不為氫。在本發明的一個實施方案中，W不為-CIV苯基。在本發明的一個實施方案中，當R"為氫，RS為氫或C^烷基時；則R^不為Cw烷基。在本發明的另一個實施方案中，115和116各自不為CV4烷基。在本發明的另一個實施方案中，R"和RU各自不為CM烷基。在本發明的一個實施方案中，rs不為-CIV苯基。在本發明的另一個實施方案中，rs不為-CH2-苯并咪唑基。在本發明的一個實施方案中，R"不為-CH2-苯基。在本發明的另一個實施方案中，R12不為-OV苯并咪唑基。在本發明的還另一個實施方案中，1112不為Cm坑基。在本發明的一個實施方案中，在R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-時，則R^不為Cw烷基。在本發明的一個實施方案中，式(I)化合物選自下表1-3中所列的化合物。在本發明的另一個實施方案中，式(II)化合物選自下表4-6中所列的化合物。本發明的另外實施方案包括以下那些實施方案其中為一個或多個本文中定義的變量(即R1、R2、R3、a、R4、R5、R6、X、Y、R7、R8、R9、R1Q、R11、R。等)選擇的取代基獨立選擇為任何單獨取代基或取代基的任何子集，任何單獨取代基或取代基的任何子集選自本文中定義全部列舉的取代基。本發明的代表化合物列于下表1-6。表1-3列出式(I)的代表化合物。表4-6列出式(II)的代表化合物。除非另外說明，在化合物中存在手性(stereogenic)中心(由符號""'表示)時，制備的化合物為立體構型混合物。表l:式(I)的代表化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>"吏外消旋化合物#59反應，得到非對映體-化合物#78和#107的混合物，然后將其分離。然后^吏分離的化合物#78和弁107反應，得到化合物#82和#83,測得它們具有所示(-)和(+)旋光性。表2:式(I)的代表化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>b使外消旋化合物弁59反應，得到非對映體-化合物#78和#102的混合物，然后將其分離。表3:式(I)的代表化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表4:式(II)的代表化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表6:式(II)的代表化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>除非另外說明，本文中使用的"囟素"應表示氯、溴、氟和碘。在本文中無論單獨，或作為取代基的一部分使用的術語"烷基"應包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。類似地，"Cw烷基"應表示含1-4個碳原子的以上定義的烷基鏈。除非另外說明，本文中使用的術語"卣代Cw烷基"應表示被一個或多個，優選1-3個卣素取代的任何以上定義的烷基鏈。優選，卣素選自氯或氟。合適的實例包括但不限于氯曱基、二氯曱基、氟曱基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基等。除非另外說明，本文中使用的術語"烷氧基"和"-o-烷基"應表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團。例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。類似地，"CM烷氧基"或"-O-Cw烷基"應表示含l-4個碳原子的以上定義的氧醚基團。除非另外說明，本文中使用的"芳基"應指未被取代的碳環芳基，例如苯基、萘基等。除非另外說明，本文中使用的"芳烷基"應指被芳基例如苯基、萘基等取代的任何低級烷基，例如芐基、苯乙基-、苯基正丙基-、萘基曱基-等。本領域技術人員會認識到，術語"芐基"和"-CH2-苯基"在本說明書中交替使用。除非另外說明，本文中使用的術語"環烷基"應表示任何穩定的3元-8元單環飽和環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。除非另外說明，本文中使用的"雜芳基"應表示任何5元或6元單環芳環結構，含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有1-3個獨立選自O、N和S的另外雜原子；或9或10元雙環芳環結構，含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有l-4個獨立選自O、N和S的另外雜原子。雜芳基可與環上的任何雜原子或碳原子連接，以便導致穩定結構。合適的雜芳基的實例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、螺哇基、咪唑基、purazolyl、異嗨唑基、異p塞唑基、三唑基、蓬二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡。秦基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噤呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、肉啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮雜萘基、蝶啶基等。本文中使用的術語"雜環烷基"應表示任何5元-7元飽和或部分不飽和的單環環結構，含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有1-3個獨立選自O、N和S的另外雜原子；或9元-10元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環環系統，含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有1-4個獨立選自O、N和S的另外雜原子。雜環烷基可與環上的任何雜原子或石灰原子連接，以便導致穩定結構。合適的雜環烷基的實例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌咬基、二嗯烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌溱基、三p塞烷基、吲哚啉基、色烯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。本文中使用的符號"*"應表示存在手性中心。當特定基團被"取代"(例如Phe、芳基、雜烷基、雜芳基)時，該基團可具有獨立選自所列舉取代基的一個或多個取代基，優選1-5個取代基，更優選l-3個取代基，最優選l-2個取代基。提及取代基時，術語"獨立"表示當可存在一個以上的此類取代基時，此類取代基彼此可相同或不同。為提供更準確的描述，本文中給出的某些定量表達不適合術語"約"。應理解，無論是否明確使用術語"約"，本文中給出的每個數量表示實際給出的值，且也表示基于本領域一般技能可合理推斷的該給定值的近似值，包括由于該給定值的實驗和/或測量條件所致的近似值。除非另外說明，本文中使用的術語"非質子溶劑"應表示任何不提供質子的溶劑。合適的實例包括但不限于DMF、二嚼烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、曱苯等。除非另外說明，本文中使用的術語"離去基團"應表示在取代或置換反應期間脫離的帶電荷或不帶電荷的原子或基團。合適的實例包括但不限于Br、Cl、I、曱磺酸酯基、曱苯磺酸酯基等。除非另外說明，本文中使用的術語"氮保護基團"應表示可與氮原子連接以防止所述氮原子參與反應，且在反應后可容易除去的基團。合適的氮保護基團包括但不限于氨基曱酸酯-式-C(O)O-R基團，其中R為例如曱基、乙基、叔丁基、千基、苯乙基、CH2=CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R'基團，其中R'為例如曱基、苯基、三氟曱基等；N-磺酰基衍生物-式-SCVR"基團，其中R"為例如曱苯基、苯基、三氟曱基、2,2,5,7,8-五曱基苯并二氫吡喃-6-基-、2,3,6-三曱基-4-曱氧基苯等。其它合適的氮保護基團可在教科書例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,P廠她C》eGraw/wz力CVga"z'c5y涵e我JohnWiley&Sons,1991中找到。按照本發明公開中使用的標準命名法，先描述指定為側鏈的末端部分，然后從相鄰官能團開始沿著連接點的方向依次描述。因此，例如"苯基C廣C6烷基氨基羰基C廣C6烷基"取代基表示下式基團〇^jl</^Ci-C6坑基-(一CVCe烷基Z、nH本領域技術人員還會認識到，某些取代基可用"-"開始或結尾，例如"乙基-羰基-曱基-"。為清楚原因，"-"的存在應表示取代基和分子其余部分之間的連接點。在本說明書中，尤其流程和實施例中使用的縮寫如下DCM-二氯曱烷DMAC=N,N-二曱基乙酰胺DME=1,2-二曱氧基乙烷DMF=N,N-二曱基曱酰胺DMSO=二甲基亞砜EtOAc-乙酸乙酯mCPBA=間氯-過氧苯曱酸MeOH-曱醇NMP=N-曱基-2-吡咯烷酮Oxone=單過硫酸氬鐘三合鹽TEMPO=2,2,6,6-四曱基-l-咮咬氧基，自由基THF-四氬吹喃本文使用的術語"患者"是指作為治療、觀察或實驗對象的動物，優選哺乳動物，最優選人。本文使用的術語"治療有效量，，表示研究人員、獸醫、醫師或其他臨床人員正在尋找的，在組織系統、動物或人中引起生物或醫學反應的活性化合物或藥物的量，生物或醫學反應包括所治療疾病或病癥癥狀的緩解。本文使用的術語"組合物"將包括含有特定量的特定成分的產品，和由特定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產品。當本發明化合物具有至少一個手性中心時，它們因而可存在對映體。當化合物具有兩個或多個手性中心時，它們還可存在非對映體。應理解，所有此類異構體及其混合物均包括在本發明范圍內。另外，這些化合物的某些結晶形式可存在多晶型，因此多晶型物應包括在本發明中。此外，某些化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，此類溶劑合物也應包括在本發明范圍內。本領域技術人員會認識到，其中本發明反應步驟可在各種溶劑或溶劑系統中進行，所述反應步驟也可在合適的溶劑或溶劑系統的混合物中進行。當制備本發明化合物的過程中產生立體異構體的混合物時，可通過常規技術例如制備層析法分離這些異構體。可制備這些化合物的外消旋形式，或可通過對映有擇合成或拆分制備單一對映體。例如，可通過標準技術，例如通過與旋光性酸例如(-)-二-對曱苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-對曱苯曱酰基-L-酒石酸形成鹽，形成非對映體對，然后通過分級結晶，再產生游離堿，將這些化合物拆分為其成分對映體。也可通過形成非對映體酯或酰胺，然后通過層析分離并除去手性助劑，將這些化合物拆分。或者，可用手性HPLC柱將這些化合物拆分。在制備本發明化合物的任何步驟期間，可能必須和/或需要保護所涉及任何分子上的敏感或活性基團。可通過常規保護基團，例如在Prafec"'veG>ow/w(9rg。m'cC77e加'W^y,J.F.W.McOmie編著,PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,/V她cf/ve,'"(>gamcJohnWiley&Sons,1991中所述那些保護基團，達到該目的。可在隨后適宜的階段，用本領域中已知方法除去此類保護基團。在其范圍內，本發明包括本發明化合物的前藥。一般而言，此類前藥是此類化合物的官能衍生物，它們在體內可容易地轉化為需要的化合物。因此，在本發明治療方法中，術語"給藥，，應包括用具體公開的化合物，或用不能明確公開，但給予患者后，其在體內轉化為具體化合物的化合物治療所述各種病癥。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規方法，在例如'T^/gwo/Pra^i/g^",H.Bundgaard,Elsevier編著，1985中描述。對于醫藥用途，本發明化合物的鹽是指無毒的"藥學上可接受的鹽"。但其它鹽可用于制備本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。化合物的合適的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，該酸加成鹽可通過例如將化合物溶液與例如以下的藥學上可4妄受的酸溶液混合形成鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當本發明化合物具有酸性部分時，其合適的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或4美鹽；和與合適的有機配體形成的鹽，例如季錠鹽。因此，代表性的藥學上可接受的鹽包括以下鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氬鹽、硫酸氬鹽、酒石酸氬鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸釣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基阿散酸鹽、己雷瑣辛鹽、哈胺青霉素G(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘曱酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙幾萘酸鹽(樸酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基碘化物(tnethiodide)和戊酸鹽可用于制備藥學上可接受的鹽的代表性酸和堿包括以下酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸(acticacid)、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯曱酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-hydrocy-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸(hipuricacid)、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、l-羥基-2-萘曱酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對曱苯磺酸和十一碳烯酸；和堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、哈胺青霉素G、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。可按照流程l中所示方法，制備其中W為氫的式(I)化合物。流程1因此，在酸例如HC1、H2S04、乙酸等的存在下，在水中，使適式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VI)化合物均為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。或者，在亞硫酸氫鈉的存在下，在水中，使適當取代的式(V)化合物與適當取代的式(VII)化合物反應，得到相應的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VII)化合物均為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。或者，在Oxone⑧或二氧化硅負載亞硫酰氯的存在下，使式(V)化合物與適當取代的式(VII)化合物按照已知方法反應，得到相應的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VII)化合物均為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。又或者，按照已知方法，使式(V)化合物與適當取代的羧酸衍生物例如適當取代的酰氯或酸酐反應，然后按照已知方法，用有機酸例如曱苯磺酸或Lewis酸例如A1(CH3)3、(CH3CH2)2A1C1等處理，得到相應的式(Ia)化合物，羧酸衍生物為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。(也可參見例如Mayer,丄P.,Lweis,G.S.,McGee,C,Bankaitis-Davis,D.，T"ra/2^/ra"丄e股ra.1998,39(37)第6655-6658頁；BenAlloum,A.,Bougrin,k.,Soufiaoui,M.,T^ra/^raw/咖ra,2003,44(31)第5935-5937頁；Beaulieu,P.L.,Hache,B.,VonMoos,E..5y"AewJ,2003(11),第1683-1692頁;和/或Matsushita,H.,Lee,S-H.,Joung,M.,Clapham,B.,Janda,K.D.,7^ra/7^ro"L麼ra.200445(2),第313-316頁)。在堿例如NaOH、KOH、NaH、&2。03等的存在下，在極性非質子有機溶劑例如乙腈、THF、DMF等中，使式(Ia)化合物任選與適當取代的式(VIII)化合物或其中L為離去基團的適當取代的式(IX)化合物反應，得到相應的式(Ib)化合物，式(VIII)化合物和式(IX)化合物均為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。在有機溶劑例如THF、DMF、DCM、乙腈、曱苯等的存在下，使式(Ib)化合物任選與脫水劑例如Burgess氏鹽等反應，得到相應的式(X)化合物。在與水互溶的有機溶劑和水的混合物例如丙酮水；THF:水；乙腈水；DMF:水；二喊烷水等中，可任選使其中a為0的式(X)化合物進一步與1,3,5-三氯異氰酸反應，得到相應的式(XI)化合物。在堿例如曱醇鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉等的存在下，在有機溶劑例如DMF、THF、二嚼烷、曱醇等中，使式(XI)化合物與適當取代的式(XII)化合物反應，得到相應的式(Ic)化合物，式(XII)化合物為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。本領域技術人員會認識到，可按照以上流程1中所示方法，通過選擇和用適當取代的式(xm)化合物類似地制備式(n)化合物，式(xni)化合物為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。本領域技術人員還會認識到，然后可按以上流程l所示，式(IIa)化合物進一步任選用適當選擇的Ri基團取代。代替式(VI)化合物，得到相應的式(IIa)化合物本領域技術人員還會認識到，可按照已知方法，通過使其中R4為氫的相應式(I)化合物與適當取代的烷化劑或酰化劑反應，制備其中W不為氫的式(I)化合物。或者，可按照流程2中所示方法，制備式(I)化合物。流程2因此，在酸例如HC1、H2S04、乙酸等的存在下，在水中，使適式(XV)化合物，式(V)化合物和式(XIV)化合物均為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。在酸例如硫酸等的存在下，在水性溶劑中，使式(XV)化合物與適當選擇的氧化劑例如Na2&207等反應，得到相應的式(XVI)化合物。或者，在溶劑例如二氯曱烷、二氯乙烷、苯、曱苯等中，在室溫-110度，優選室溫下；在Dess-MartinPeriodinane的溶劑例如二氯曱烷、二氯乙烷等溶液中，在0。C-室溫，優選室溫下；或在(a)TEMPO，(b)漂白劑和(c)KBr或NaBr在有機溶劑例如THF、DME、二嗯烷等中的混合物中，在約-40。C至約室溫，優選在約-10。C至約0。C的低溫下；使其中R5為氫的式(XV)化合物與適當選擇的氧化劑例如Mn02反應，得到相應的式(XVI)化合物。按照已知方法，使式(XVI)化合物與適當取代的其中M為MgBr或Li的式(XVII)化合物反應，得到相應的其中R1為氬的式(I)化合物，式(XVII)化合物為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。或者，在堿例如NaH、K2C03、Na^C03等的存在下，在有機溶劑例如DMF、DMAC、DMSO、NMP等中，使式(XVI)化合物與適當取代的其中L為合適的離去基團例如Br、I等的式(XVIII)化合物反應，得到相應的式(XIX)化合物，式(XVIII)化合物為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。按照已知方法，使式(XIX)化合物與適當取代的其中M為MgBr或Li的式(XVII)化合物反應，得到相應的其中R1不為氫的式(I)化合物，式(XVII)化合物為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。本領域技術人員會認識到，可按照以上流程2所示方法，通過選擇和用適當取代的原料和試劑代替，可類似地制備式(II)化合物。本領域:f支術人員還會認識到，可按照已知方法，由相應的其中R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)的式(II)化合物，制備其中R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成選自-c二n(oh)或-c二n(o-Cm烷基)的基團的式(n)化合物。本發明還包括藥用組合物，該組合物含有一種或多種式(I)和/或(n)化合物和藥學上可接受的載體。可按照常規藥學混合技術，通過使一種或多種化合物和藥用載體充分混合，制備含有一種或多種本文中所述本發明化合物作為活性成分的藥用組合物。根據期望的給藥途徑(例如口服、腸胃外)，載體可采取各種形式。因此，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠嚢劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。還可用物質例如糖給固體口服制劑包衣或包腸溶衣，以便調節主要的吸收部位。對于腸胃外給藥，載體通常由無菌水組成，可加入其它成分以增加溶解度或防腐。還可用水性載體和適當的添加劑制備注射混懸劑或溶液劑。為制備本發明藥用組合物，按照常規藥學混合技術，使一種或多種本發明化合物作為活性成分與藥用載體充分混合，根據給藥需要的制劑形式例如口服或腸胃外例如肌內，載體可采取各種形式。在制備口服劑型的組合物時，可使用任何常用的藥物介質。因此，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、醇類、油類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑、軟膠嚢和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為它們便于給藥，所以片劑和膠嚢劑代表最有利的口服劑量單位形式，在此類情況下，顯然使用固體藥用載體。如需要，可通過標準技術給片劑包糖衣或腸溶衣。對于腸胃外制劑，載體通常包括無菌水，例如為助溶或防腐目的，可加入其它成分。也可制備注射混懸液，在這種情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。每劑量單位例如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、一茶匙的量等的本文中藥用組合物，含有釋放上述有效劑量所需活性成分的量。每單位劑量單位例如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量等的本文中藥用組合物，含有約50-100mg,并可按約0.5-5.0mg/kg/日，優選約1.0-3.0mg/kg/日劑量給藥。但是，可^f艮據患者的需要、所治療病癥的嚴重性和所使用的化合物改變這些劑量。可采用每日給藥或周期性(post-periodic)給藥。優選，這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥。或者，可提供適合每周一次或每月一次給藥的組合物形式；例如，活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供用于肌內注射的儲庫制劑。為制備固體組合物例如片劑，將主要的活性成分與藥用載體例如常規壓片用成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠，和其它藥用稀釋劑例如水混合，形成含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當稱這些預制劑組合物均勻時，它表示活性成分均勻地分散在組合物中，以便該組合物可容易地分成同等有效的劑型，例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固體預制劑組合物再分成含0.1-約500mg本發明活性成分的上述類型的單位劑型。新組合物的片劑或丸劑可包衣，或者混合，以提供具有長效作用優勢的劑型。例如，片劑或丸劑可含有內劑量和外劑量組分，后者是包圍前者的形式。通過腸溶層將這兩種組分分開，腸溶層的作用是防止在胃中崩解，使內組分完整通過十二指腸或延遲釋;^丈。許多物質可用于這種腸溶層或腸溶衣，此類物質包括許多高分子酸以及此類物質例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素。-其中可加入本發明新組合物，用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿、水或油混懸液和含有食用油例如棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油的調味乳液；和酏劑以及相似的藥用溶媒。適用于水性混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發明中所述治療由雄激素受體調節的疾病或病癥的方法也可用藥用組合物實施，所述組合物含有本文中定義的任何化合物和藥學上可接受的載體。藥用組合物可含有約0.01mg-500mg，優選約50-100mg化合物，且可組成任何適合所選擇給藥模式的形式。載體包括必要且惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。適合口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、膠嚢形片劑、膠嚢劑(各自包括即釋、定時釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑；和液體形式，例如溶液劑、糖漿、酏劑、乳劑和混懸劑。可用于腸胃外給藥的形式包括無菌溶液、乳液和混懸液。本發明化合物最好可按單個日劑量給藥，或可將總日劑量分為每日2、3或4次的分劑量給予。另外，可按鼻內形式，通過局部使用合適的鼻內溶媒；或通過本領域普通技術人員熟知的透皮貼劑給予本發明化合物。為按透皮遞藥系統的形式給藥，在整個劑量方案中，劑量自然以連續方式而非間斷方式給予。例如，對于按片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與口服無毒性藥學上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如需要或必要，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠例如阿」粒伯膠、黃芪膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。在適當調味的懸浮劑或分散劑例如合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等中的液體形式，對于腸胃外給藥，需要無菌混懸液和溶液；當需要靜脈內給藥時，采用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。也可用脂質體遞藥系統例如小單層脂質體、大單層脂質體和多室脂質體的形式給予本發明化合物。脂質體可由各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。還可通過使用單克隆抗體釋放本發明化合物，所述單克隆抗體作為單一載體與化合物分子偶聯。也可使本發明化合物與作為草巴向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚雍乙基天冬酰胺苯酚200580040677.7說明書第40/119頁或被棕櫚酰殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發明化合物可與可生物降解類聚合物偶聯，此類聚合物可用于實現藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚s-己內酯、聚羥基丁烯酸(butyericacid)、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氬吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。無論何時需要治療由雄激素受體調節的疾病或病癥，可按本領域中建立的劑量方案，以任何前述組合物給予本發明化合物。產品的日劑量可在0.01-1,000mg/成人/日的寬范圍內變化。對于口服給藥，組合物優選按片劑形式提供，此類片劑含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根據所治療患者的癥狀調整劑量。藥物有效量一般以約0.01mg/kg-約300mg/kg體重/日的劑量水平提供。優選，該范圍為約0.5-約5.0mg/kg體重/日，最優選，約1.0-約3.0mg/kg體重/日。可按照每日l-4次的方案給予此類化合物。最佳的給藥劑量可由本領域技術人員容易地確定，并隨具體使用的化合物、給藥模式、制劑強度、給藥模式和疾病病癥的發展而變化。此外，與所治療具體患者有關的因素包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時間，將導致調整劑量的需要。為幫助理解本發明，提出以下實施例，它們不會并且不應一見為以任何方式對權利要求書中所描述的本發明進行限制。實施例13-(5、6-二氯-l/f-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-丁腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在-78。C下，將CH3CN加入正丁基鋰的THF溶液(8ml)中，將混合物在-78。C下攪拌45分鐘。向該溶液中加入l-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-乙酮的THF溶液(6ml),再將得到的混合物在-78°C下攪拌1/2小時。在0。C下攪拌6h后，加入水，將得到的溶液用EtOAc萃取，將有機層用鹽水洗滌，然后經無水Na2S04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷10%-50%),得到標題產物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)270實施例22-(5.6-二氯-1-乙基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-丙-2-醇在室溫下，向1-氯-2-(5,6-二氯-1-乙基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2國醇(249mg)的曱醇(5ml)溶液中加入2,2,2-三氟乙硫醇(109mg)和曱醇鈉溶液(0.222ml25%(重量)的MeOH溶液)。然后將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮。粗產物經閃層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為棕色固體。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):57.96(s,1H),7.88(s,1H),6.12(s'1'H),4.53-4.61(m,2H),3.48-3.54(m,2H),3.31(ABq,2H'JAB=13.3Hz，AvB=71Hz),1.69(s,3H),1.35(t,3H，J=7.0Hz).實施例32-(5,6-二氯-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-苯基曱磺酰基-丙-2-醇在室溫下，向2-(5,6-二氯-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-苯基曱硫基-丙-2-醇(76.5mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入mCPBA(69mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后用飽和NaHC03(水溶液)將反應淬滅，用EtOAC萃取。粗產物經閃層析(10%-70%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為白色泡沫狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3):57.82(s,.1H)'7.59-7.62(m,2H),7.50(s,1H),7.42-7.44(m,3H),5.09(s'1H),4.56(ABq,2H;JAB=13.7Hz,Avab=137Hz)，4.02(s,3H)'3.86(ABq,2H,JAB=15.1Hz,AvAB=354Hz),1.68(s,3H).2-(5,6-二氯-l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基V丙-2-醇在室溫下，向2-(5,6-二氯-l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-(4-曱氧基-苯基曱硫基)-丙-2-醇(97.6mg)的CH2C12(2ml)溶液中加入mCPBA(93mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHC03(水溶液)將反應淬滅，用EtOAc萃取。粗產物經閃層析(20。/。-60。/。EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。實施例41HNMR<300MHz,CDCI3):S7.81(s,1H),7.51(s,1H),7.24(ABq,2H,JAB=8.6Hz,AvAB=173Hz),5.19(s,1H),4.44(ABq,2H,JAB=13.9Hz,Av站-149Hz),4.41-4.69(m,2H)，3.85(ABq,2H,=15Hz,AvAB=367Hz)，3.83(s,3H),1.68<s,3H)'1.48(t,3H，J-7.1Hz>.實施例52-(5，6-二氯-l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-乙基硫基-丙-2-醇在室溫下，向1-氯-2-(5,6-二氯-1-乙基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(161mg)的曱醇(5ml)溶液中加入乙硫醇(37mg)和曱醇鈉(0.144ml25%(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用NH4C1(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經閃層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(300MHz'CDCI3):$7.80(s,1H),7.45(s,1H)'4.43-4.64(m,2H),3.77(s,1H),3.35(ABq,2H;Jab=13.6Hz，Avab=246Hz),2.48-2,60(m，2H)，1.71(s,3H),1.47(t,3H,J=7.2Hz)，1.24(t,3H,J=7.4Hz)實施例62-(5，6-二氯誦l畫乙基-lH-苯并咪唑-2誦基)-l-(2.2,2匿三氟乙磺酰基)國丙-2-醇在室溫下，向2-(5,6-二氯-l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-(2,2,2-三氟乙基硫基)-丙-2-醇(101mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入wCPBA(106mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和NaHC03(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na^SC^干燥，濾除干燥劑，濃縮。殘渣進行層析，用10%-60%EtOAc/己烷作為洗脫液，得到標題化合物，為白色固體。1H,R(300MHz,CDCI3):57.74(s,1H),7.50(s，1H),4.87-5.01(m,1H>,4.83(s,1H),4.41-4.66(m,2H),4.16(ABq,2H,Jab=15.4Hz,AvAB-334Hz),3.78-3.93(m,1H)，1.71(s,3H),1.48(t,3H，J=7.2Hz).實施例72-(5.6-二氯-l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-乙磺酰基-丙-2-醇在室溫下，向2-(5,6-二氯-1-乙基-111-苯并咪唑-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇(134.8mg)的CH2C12(2ml)溶液中加入mCPBA(164mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌16h。用飽和NaHC03(水溶液)將反應淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥，濾除干燥劑，濃縮。殘渣經層析，用10%-60%EtOAc/己烷作為洗脫液，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):57.74(s,1H),7.49(s,1H),5.25(s,1H),4.40-4,72(m,2H)，3.96(ABq,2H,力8=14.8Hz,AvAB-289Hz),3.00-在室溫下，向5，6-二氯-1-甲基-2-異丙烯基-1//-苯并咪唑(2.5g)的丙酮(30ml)和水(6ml)溶液中加入三氯異氰脲酸(845mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。過濾除去干燥劑后，濃縮，得到橙色粗油狀物。該粗產物經閃層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):§7.97(s,1H),7.90(s,1H),6.22(s,1H),4.04(m,2H),4.01(s,3H),1.68(s,3H)實施例92-(5,6-二氯-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-異丁基硫基-丙-2-醇在室溫下，向1-氯-2-(5,6-二氯-1-曱基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(408mg)的曱醇(10ml)溶液中加入2-曱基-1-丙硫醇(150mg)和曱醇鈉(0.381ml25%(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物濃縮。粗產物經閃層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為淺橙色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):.57.80(s，1H),7.43(s,1H),4.00(s,3H),3.75(s，1H>,3.33(ABq,2H，=13.6Hz,AvAB=248Hz),2.36-2.51.(m,2H)，1.73-1.83(m,1H)'1.70(s,3H)，0.95(d,6H,J=6.8Hz)MS(M+1)=347.1;(M十Na)=369.1.實施例102-(5,6-二氯-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-(2-曱基-丙-l-磺酰基V丙-2-醇在室溫下，向2-(5,6-二氯-1-曱基-1//-苯并咪唑-2-基)-1-異丁基硫基-丙-2-醇(97mg)的CH2C12(2ml)溶液中加入mCPBA(113mg),然后攪拌過夜。將反應混合物用NaHC03(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經閃層析(10。/。-70。/oEtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR.(300MHz,CDCI3):.57.73(s,.1H),7.48(s,1H)，5.17(s,1H),4.02(s,3H),3.96(ABq,2H,Jab=14.9Hz,AvAB=260Hz),2.37(nonet,1H,J-6.7Hz),1.73(s,3H),1.12(d，3H,J=6.7H),1.07(d,3H,J=6.7Hz).實施例112-(5,6-二氯-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基Vl-乙基硫基-丙-2-醇在室溫下，向1-氯-2-(5,6-二氯-1-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(141mg)的MeOH(4mL)溶液中加入乙硫醇(34mg)和曱醇鈉(0.132ml25%(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物濃縮。粗產物經閃層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為黃色結晶固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):$7.80(s,1H),7.43(s,1H)，4.00(s,3H),3.74(s,1H),3.34(ABq,2H,JAB=13.7Hz,AvAB=246Hz),2,48-2.62(m，2H),1.71(3,3H)，1.25(t,3H,J=7.4Hz)MS(M十"-319.0.實施例124-「2-(5,6-二氯-1-曱基-111-苯并咪唑-2-基〗-2-羥基-丙基硫基1-苯基V乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在室溫下，向1-氯-2-(5,6-二氯-1-曱基-1/^苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(60mg)的MeOH(2ml)溶液中加入4-乙酰氨基苯硫酚(40mg)和曱醇鈉(0.047ml25%(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮。粗產物經閃層析(25%-100%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體。，HNMR(300MHz,CDCI3):$7.72(s,1H),7.29(s,1H),7.27(s,1H),7.20(s'4H),3.85(s,3H)，3.83(s,1H),3.62(ABq,2H,Jab=14t^z,AvAB=179Hz)，2.16(s,3H),1.76(s,3H)MS(M+1)=424.0;(M+Na)=446.0NHO58實施例135,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基VlH-苯并咪唑向4,5-二氯-1,2-苯二胺(25g)加入3，3,3-三氟丙酸(25ml)和4NHC1(90ml)。將得到的混合物加熱至IOO'C過夜。將反應混合物用水淬滅，用濃NH40H堿化，用EtOAc萃取，經Na^S04干燥。使粗產物經硅膠短柱過濾，用30%EtOAc/己烷洗脫，收集紅色帶。將組分濃縮，得到需要的標題化合物和4,5-二氯-1,2-苯二胺的混合物。將該粗物質溶于少量CH2Cl2,用己烷研磨，得到標題化合物，為棕褐色固體。1HNMR.(300MHz,d6-DMSO):S12.92(brs,1H),7.88(s,2H),4.06(A已q,2H,Ab="Hz,AvAB=19Hz>.實施例142-「5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基V苯并咪唑-l-基l-l-苯基-乙酮向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(301mg)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(67mg60%的油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液加入2-溴-苯乙酮(273mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):88,04-8,07(m，2H),7.92(s，1H),7,73-7.78(m,1H),7.59-7.64(m,2H)，7.29(s,1H)，5.59(S,2H),3.72(ABq,2H,JAB=9.9Hz,AvAB=17.2Hz).實施例152-『5,6-二氯-2-(7,2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-(4-氟-苯基)-乙M向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1/7-苯并咪唑(318mg)的DMF(5ml)溶液中加入氬化鈉(71mg60%油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入厶溴-4'-氟苯乙酮(3nmg),將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為桃色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S8.07—8.12(m,2H)，7.92(s,1H)'7.25—7.32(m,3H),5.56(s,2H),3.7(ABq，2H,JAB=9,9Hz,厶v站=17.2H之).實施例162-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-(4-硝基-苯基)-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(304mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(68mg60%油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入2-溴-4'硝基苯乙酮(348mg),將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na^C^干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為橙色固體。實施例172-『5,6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-l-(2,4-二甲氣基-苯基〗-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-l/f-苯并咪唑(317mg)的DMF(5mL)溶液中加入氬化鈉(71mg60。/。油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入2-溴-2',4'-二曱氧基苯乙酮(382mg),將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na^S04干燥。粗產物經硅膠層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):57.97(s,1H)，7.96(s,1H),7.78(d'1H,J-7.0Hz),6.67-6.70(m,1H),5.75(s'2H),4.13(ABq,2H>JAB=11Hz,Av站=19Hz),4.03(s,3H),3.B9(S，3H).實施例185,6-二氯-1-曱基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑d^Y^^NCF3向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(1g)的DMF(20mL)溶液中加入氬化鈉(230mg60%油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入碘曱烷(815mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na^S04干燥。粗產物經硅膠層析(5%-25%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為橙色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S7.85(s，1H),7.46(s,1H),3.80(ABq,2H,JAB=9.9Hz,AvAB=14Hz),3.79(s,3H).實施例19f5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-乙酸乙酯向5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(1g)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(85mg60%油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入溴乙酸乙酯(363mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(5%-30%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):57.89(s，iH),7.40(s,1H)，4.86(s，2H),4.26(q,2H,J-7.1Hz),3.79(ABq,2H,JAB=9.9Hz,AvAB=17.1Hz),1.29(t，3H,J-7,1Hz).實施例201-苯并呋喃-2-基-2-『5,6-二氯-2-〖2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-乙酮向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(460.5mg)的DMF(5ml)溶液中加入氬化鈉(103mg60%油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入l-(l-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙-1-酮(633mg),將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10%-4(P/oEtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為黃色固體。1H國R(300MHz,d6-DMSO):S8.10(s,1H),8.08(s,1H),8.01(S,1H)，7.95(d,1H,J=7.8Hz),7.811H,J=8.1Hz)，7.62(t，1H,,7=7.4Hz),7.44(t,1H,J=7.4Hz)，6.05(s,2H),4.23(ABq,2H,JAB=10.6Hz,AvAB=18.6Hz).實施例215,6-二氯-l-(4-氟-爺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑CI\^^^N,CF3向5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(301mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(298mg)和4-氟千基溴(841mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為桃色固體。MS(M-l)=375.0。實施例225，6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-l-(3-三氟曱基-芐基Vm-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(548mg)和3-三氟甲基千基溴(947mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為橙色固體。1HNMR(300MHz，CDCI3):57.94(s,1H),7.62(d,1H，J=8.0Hz)，7.48(t,1H,J=7.8Hz),7.36(s,1H)，7,30(s,1H),7.05(d，1H,"8.1Hz),5.45(s,2H),3.73,,2H,JAB=9.7Hz,AvAB=17Hz).實施例235,6-二氯-1-五氟苯基曱基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(354mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(545mg)和2,3,4,5,6-五氟曱基芐基溴(1.028g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為棕褐色固體。實施例245,6-二氯-l-(3-曱基-爺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪峻向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(360mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(555mg)和3-曱基千基溴(774mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經珪膠層析(10。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。實施例255,6-二氯-l-吡啶-3-基曱基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(423mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(868mg)和3-(溴曱基)吡啶氫溴酸鹽(615mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na^SC^干燥。粗產物經硅膠層析(15%-60%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為綠色固體。實施例265，6-二氯-l-(4-硝基-芐基V2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1/7-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(110mg60%油分散液)和4-硝基芐基溴(596mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為淺橙色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S8.20(d,2H，J-8.8Hz),7.92(s,1H),7.26(S,1H),7.16<d,2H,J=8.8Hz),5.50(s，2H),3.75(ABq,2H,JAB=9.7Hz,AvAB-23Hz).實施例272-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基V苯并咪唑-1-基l-乙醇在-78°C下，向[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基]-乙酸乙酯(915mg)的曱苯(20mL)溶液中加入DiBAl-H(3.43ml1.5M的曱苯溶液)。將得到的混合物攪拌1小時。將反應混合物用Rochelle氏鹽(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。將萃取液濃縮至曱苯溶液，加入乙醇(IOmL)。向得到的溶液中加入NaBH4(533mg)。將得到的混合物攪拌5小時。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(15。/。-60。/。EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S7.41(s,1H),7.37(s,1H)，4.37(t,1H,J=5.1Hz),4.30(t,2H,J=4.6Hz),3.99-4.03(m,2H)，3.86(ABq,2H,JAB=9.8Hz,厶v幼=17Hz).實施例285,6-二氯-l-f2-(4-氟-苯氣基V乙基l-2-(2，2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪在(TC下，向2-[5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基]-乙醇(nimg)、4-氟苯酚(92mg)和三苯膦(158mg)在曱苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二曱酸二乙酯(O.llml)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用1NHC1(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na^S04干燥。粗產物經硅膠層析(4%-25%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為白色固體。實施例295,6-二氯-l-「2-(3-氟-苯氧基V乙基l-2-(2,2,2-三氟-乙泉)-lH-苯并咪在(TC下，向2-[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(164mg)、3-氟苯酚(88mg)和三苯膦(158mg)在曱苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二曱酸二乙酯(O.llml)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用1NHC1(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na^S04干燥。粗產物經硅膠層析(4%-25%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1H國R(300MHz,CDCI3):57.86(S,1H),7.55(S,1H),7.16-7.24(m,1H)，6.64-6.71(m,1ti)，6.47-6.58(m,2H),4.59(t,2H,J=4.8Hz)，4.25(t,2H,J=5.0Hz),3.99(ABq,2H,JAB=9.9Hz,AvAB=17Hz).實施例305,6-二氯-l-『2-(4-氯-苯氧基)-乙基l-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪在(TC下，向2-[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基]-乙醇(153mg)、4-氯苯酚(94mg)和三苯膦(141mg)在曱苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二曱酸二乙酯(0.10ml)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用1NHC1(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na^S04干燥。粗產物經硅膠層析(4%-25%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體。實施例315,6-二氯-l-(3-曱氣基-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑向5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-l/f-苯并咪唑(368mg)在DMF(5ml)的溶液中加入碳酸鉀粉末(567mg)和3-甲氧基芐基溴(825mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，然后溶于CH2Cl2，用己烷研磨，得到標題化合物，為桃色固體。1HNMA(300MHz,CDCI3):S7.91(s,1H),7.37(s,1H),7.26(t,1H,J=6.7Hz),6.86(dd，1H,J=8.3,2.3Hz)，6.55(d,1H,J-7.6Hz),6.51(s,1H)，5.34(s,2H)，3.75(s,3H),3.71(ABq,2H,JAB=9.8Hz,AvAB=17Hz).實施例325,6-二氯-W2-曱氧基-5-硝基-芐基)-2-(2，2,2-三氟-乙基VlH-苯并咪峻向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-l/f-苯并咪唑(387mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(596mg)和3-曱氧基-5-硝基-芐基溴(1.06g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。并且產物經硅膠層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為桃色固體。1H剛R(300MHz,CDCI3):58.25(dd,1H,J=9.1,2.7Hz),7.91(s,1H)7.58(d,1H,J=2.5Hz),7.33(s,1H)'7.03(d,1H,J-9.1Hz),5.374-{2-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-乙氣基i-芐腈在(TC下,向2-[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基]-乙醇(142mg)、4-氰基苯酚(81mg)和三苯膦(143mg)在曱苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二曱酸二叔丁酯(125mg)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌過夜。向該混合物中加入2滴三氟乙酸，并攪拌4小時。將反應混合物用1NHC1(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(5%-30%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S7.88(s,1H),7.57(s,1H)'7.58(d,2H,J-8.6Hz),6.86(d,2H，J=8.7Hz),4.63(t,2H,J=4.8Hz),4.33(t,2H,J=4.9Hz),3.97(ABq,2H,JAB-9.8Hz,AvAB=17Hz).實施例345,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-l-(3-三氟曱氣基-芳基)-lH-苯并咪p坐向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(495mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(763mg)和3-(三氟曱氧基)芐基溴(1.41g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為椋色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S7.90(s,1H),7.39(t,1H,J=8.0Hz),7.31(s,1H),7.20(d,1H,J=8.3Hz),6.89(s,1H),6.87(d,1H,J=8.7Hz)，5.40(s,2H),3.73(ABq，2H,JAB=9.8Hz,AvAB=17Hz).實施例355,6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-l-(4-三氟曱基硫基-芐基VlH-苯并咪峻向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(434mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(669mg)和4-(三氟曱基硫基)千基溴(596mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為棕色固體。，H國R(300MHz,CDCI3):57.91(s,1H),7.64(d,2H,J-8.2Hz),7.31(s，1H),7.03(d,2H'J=8.3Hz),5.42(s,2H),3.71,,2H，JAB=9.8Hz,AvAB=17Hz).實施例365,6-二氯-l-(2-硝基-爺基)-2-a2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑向5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(319mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(491mg)l)和2-硝基千基溴(768mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(5%-35%EtOAc/己烷)純化，然后溶于CH2Cl2,用己烷研磨，得到標題化合物，為橙色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):57.96(s,1H),7.49.-7.61(m,2H),7.24(s,1H),6,42-6.45(m,1H)'5.83(s,2H),3.74(ABq'2H'JAB=9.7Hz,AvAB=17Hz).實施例375,6-二氯-l-(3-硝基-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入氬化鈉(UOmg60%油分散液)和3-硝基千基溴(596mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。姊且產物經硅膠層析(10%-40%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為紅色固體。'HNMR(300MHz，CDCI3):58.22(d,1H,J-7,8Hz),7.96(d,1H，J=11.8Hz),7.94(s.1H),7.56(t,1H,J=7.9Hz),7.27(s,1H),7.21(s,1H,J-77Hz),5.50(s,2H),3,76(ABq，2H,jab=9.5Hz,厶Vab=17Hz).實施例385,6-二氯-l-(4-曱磺酰基-芐基V2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(483mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(744mg)和4-曱基磺酰基千基溴(1.68g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na^S04干燥。粗產物經硅膠層析(10%-40%-75%EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz,CDCI3):57.94(S,1H),7.93(d,2H,J=7.9Hz)，7.27(s,1H),7.17(d,2H，J-8.3Hz),5.48(s,2H)，3.74(ABq,2H,JAe=9.7Hz,麵-17Hz),3.06(s,3H).實施例39『5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-乙腈向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(356mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(79mg60%油分散液)和碘乙腈(331mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過^^。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，然后用012<:12洗滌固體，得到標題化合物，為桃色固體。1HNMR(300MHz,ds-DMSO):$8.15(s，1H),8.07(s,1H),5.73(s,2H),4.31(ABq，2H，JAB=11Hz,AvAB=19Hz).實施例405,6-二氯-l-(2-甲基-芐基)-2-(2，2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑乙基)-lH-苯并咪唑(583mg)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(900mg)和2-曱基千基溴(1.2g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(10。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，然后用己烷洗滌固體，得到標題化合物，為棕褐色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):57.93(s,1H),7,29(s,1H)，7.22-7.26(m,2H),7.04-7.10'(m,1H)，6.31(d,1H,J-7.9Hz),5.33(s，2H),3.65,,2H,Jab=9.8Hz,Avab=17Hz).實施例415,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-l-(2-三氟曱基-芐基VlH-苯并咪唑向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(577mg)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(890mg)和2-(三氟曱基)芐基溴(1.54g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(5%-40%EtOAc/己烷)純化，然后用己烷重結晶，得到標題化合物，為橙色-棕色固體。1H,R(300MHz,CDCI3):57.95(s,1H)，7,80(d,1H,」=7，2Hz),7.38-7.48(m,2H),7.29(s,1H),6.44(d,1H,J=7.5Hz),5.58(s，2H),3.68(ABq,2H,Ab".7Hz,厶Va曰-17Hz).MS(M+1)-427.0實施例42l-(2,4-雙-三氟曱基-爺基)-5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪峻向5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(622mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(958mg)和2,4-二(三氟曱基)-芐基溴(2.13g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(5%-40%EtOAc/己烷)純化，然后用己烷重結晶，得到標題化合物，為橙色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S8.05(s,1H〉，7.97(s,1H),7.68(d,1H,J-8.1Hz),7.25(s,1H),6.59(d，1H,J=8.2Hz),5.63(s，2H),3.71(ABq,2H,JAB=9.7Hz'AvAB=17Hz>.MS(M-"-492,9實施例43l-(2-苯磺酰基曱基-爺基V5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基HH-苯并咪峻向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(629mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(969mg)和l-溴曱基-2-[苯基磺酰基)甲基]千基溴(2.28g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(5%-40%EtOAc/己烷)純化，然后用己烷重結晶，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):S7.94(s,1H),7,78(d,1H,J=7.1Hz),7.69-7.77(m,1H),7'59(d;2H,J=7.9Hz),7.36(s,1H)'7.14-7.23(m,2H),6,89(dd,1H,J=6.8,1.5Hz),6.32(dd,1H,J=8.7,6.8,Hz),5.69(S'2H),4.44(s,2H),3,76(ABq,2H,JAB=9,8Hz,厶v站=17Hz).實施例44l-聯苯-2-基甲基-5，6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基VlH-苯并咪唑向5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1/^-苯并咪唑(521mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(802mg)和2-苯基千基溴(1.43g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04干燥。粗產物經硅膠層析(5。/。-40。/。EtOAc/己烷)純化，然后用Et20/己烷重結晶，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(300MHz,CDCI3):57.84(s,1H),7.20-7.48(m,8H),7.43(s，1H),6.84(d,1H,J=7.5Hz),5.25(s,2H),3.40(ABq，2H,Jab-9.8Hz,AvAB=17Hz).實施例465，6-二氯-l-甲氣基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在(TC下，將NaH(60%)(44.6mg,1.115311111101)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1樂苯并咪唑(200mg,0.7435mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。在0。C下，加入溴曱基曱基醚(139.4mg,0.09ml，U153mmo1)。將反應溫度升至25。C,攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0%-30%),得到標題化合物，為棕色固體。MSm/z(M+H)232實施例475,6-二氯-1-曱基硫基曱基-2-(2,2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(44.6mg,1.115311111101)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(200mg,0.7435mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。在0。C下，加入氯甲基曱基硫醚(108mg,0.092ml,1.1153mmol)。將反應溫度升至25°C,將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0。/。-30。/。)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M+H)329,(M-H)327實施例485,6-二氯-1-曱磺酰基曱基-2-(2,2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑將Oxone(614.8mg,1mmol)溶于水(10ml),用NaHC03將pH調至pH7。然后向溶液中加入石克酸氫四丁基錠(20mg)。在室溫下，將得到的溶液加入按實施例47制備的5,6-二氯-1-甲基硫基曱基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(109.6mg,0.33醒ol)的EtOAc(4ml)溶液中。加入Oxone溶液(608.87mg),直至反應完全。將得到的混合物用1NNaOH洗滌，然后用EtOAc萃取。將有機層用15%NaCl洗滌，經MgS04干燥，將溶劑減壓蒸餾除去，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M+H)361實施例49l-(4-溴-苯基)-2-『5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-乙塑在0'C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0'C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2,4'-二溴苯乙酮(417mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅月史，EtOAc/己烷0%-55%),得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M誦H)464。實施例50l-『5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-丁-2-酮在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0'C下將1-溴-2-丁酮(226.5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-55%),得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)339。實施例51l-(4-氯-苯基)-2-「5，6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基V苯并咪唑-l-基l-乙M在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-1樂苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-溴-4'-氯苯乙酮(350.25mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0。/。-60%)，得到標題化合物，為乳白色固體。MSm/z(M+H)421,(M-H)419。實施例522-『5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-(3-曱氣基-苯基y乙酮在(TC下，將NaH(60%)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-l/f-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-溴-3'-曱氧基苯乙酮(343.5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0。/。-60%),得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M-H)415。實施例532-f5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基V苯并咪唑-1-基1-1-吡啶-3-基-乙酮在0'C下,將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯誦2誦(2，2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑)(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-溴-l-吡啶-3-基乙-1-酮氫渙酸鹽(421.43mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷30。/0-100%)，得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M國H)386。實施例542-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-乙酮在0'C下,將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在O'C下攪拌半小時。然后在0'C下，將2-溴-l-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-1-乙酮(423.24mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸鎦除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷50%-100%)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M畫H)468。實施例552-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-l-(2-曱氣基-笨基y乙酮CI在(TC下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0'C下，將2-溴-2'-曱氧基-苯乙酮(350.25mg，1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷5%-60%)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M-H)415。實施例562-「5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-噻吩-2-基-乙酮在CTC下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-l/f-苯并咪唑)(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在O'C下，將2-溴-l-(2-瘞吩基)誦1誦乙酮(307.5mg，l.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0。/。-60%)，得到標題化合物，為棕色固體。MSm/z(M+H)393,(M鄰391。實施例572-『5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-l-吡啶-2-基-乙酮在0。C下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯-2曙(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0'C下攪拌半小時。然后在0'C下，將2-溴-l-(2-吡啶基)-1-乙酮氫溴酸鹽(421.4mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入麗4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有才幾層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0。/。-700/0)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M+H)388,(M-H)386。實施例582-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-(3-硝基-苯基)-乙酮在0'C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2陽(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-溴-3'-硝基苯乙酮(366mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-70%)，得到標題化合物，為淺棕色固體。MSm/z(M隱H)430。實施例592-[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-(4-硝基-苯基)-乙酮NO,在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-溴-4'-硝基苯乙酮(366mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-70%),得到標題化合物，為淺棕色固體。MSm/z(M+H)432,(M-H)430。實施例60l-芐基-5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在OX:下攪拌半小時。然后在0。C下，將千基溴(256.5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0。/。-40%)，得到標題化合物，為淺棕色固體。MSm/z(M+H)359,(M-H)357。實施例615,6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基Vl-(4-三氟曱基-爺基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2，2-三氟隱乙基)-l樂苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0'C下攪拌半小時。然后在0。C下，將4-(三氟曱基)-千基溴(358.5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入麗4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-50%),得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)427。實施例6260mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將4-(三氟曱氧基)-卡基溴(382.5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%)，得到標題化合物，為棕色固體。MSm/z(M+H)443。實施例635,6-二氯-1-吡啶-2-基曱基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯-2-(2,2，2-三氟畫乙基)-l/f-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-(溴曱基)-吡啶氫溴酸鹽(379.5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷30%-100%),得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M+H)360。實施例642-「5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基1-1-(2,3-二氫-苯并『1，41二氧雜環己烯-6-基V乙酮在(TC下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1/7-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-溴-l-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮(385,5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用DCM研磨，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M鄰443。實施例655,6-二氯-l-吡啶-4-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯-2-(2，2,2-三氟國乙基)畫1//-苯并咪唑(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0'C下攪拌半小時。然后在0。C下，將4-(溴曱基)-吡啶氫溴酸鹽(379.5mg，1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷(30。/。-100。/。)，得到標題化合物，為白色固體。MSm/z(M+H)360。實施例66<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2國三氟-乙基)-1//-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。一尋得到的混合物在O'C下攪拌半小時。然后在0。C下，將a-溴-間甲苯基氰(294mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷，0%-60%)，得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)384;(M鄰382。實施例672-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基曱基l-芐腈在0'C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟國乙基)-1//誦苯并咪唑、5，6國二氯畫2-(2,2,2-三氟-乙基)畫lH畫吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將a-溴-鄰曱苯基氰(294mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅力交，EtOAc/己烷，0%-60%),得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)384。實施例682-[5，6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-l-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮在(TC下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2，2,2-三氟隱乙基)-lH隱苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0'C下攪拌半小時。然后在(TC下，將2-溴-1-(5-曱基-3-苯基異嗯唑-4-基)乙-1-酮(420mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0o/。-60y。)，得到標題化合物，為白色固體。MSm/z(M+H)466。實施例694-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基V苯并咪唑-l-基曱基l-爺腈在0'C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟畫乙基)-1//-苯并咪唑、5,6畫二氯腸2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將a-溴-對曱苯基氰(294mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%),得到標題化合物，為棕色固體。MSm/z(M-H)381。實施例705,6-二氯-l-〖2-氟-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。^奪得到的混合物在(TC下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-氟千基溴(283.5mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有才幾層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%),得到標題化合物，為淺黃色固體。MSm/z(M+H)377。實施例715,6-二氯-1-(3-氟-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑在(TC下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)畫lF國苯并咪唑、5，6國二氯-2隱(2,2,2畫三氟誦乙基)畫lH畫吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。一夸得到的混合物在0'C下撹拌半小時。然后在(TC下，將3-氟節基溴(283.5mg，1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有才幾層用鹽水洗滌，然后經無水MgSCXt干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%),得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)377。實施例72,6-二氯-l-(3-氯-芐基V2-(2，2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟國乙基)-1//國苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在(TC下，將3-氯千基溴(308.25mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%),得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M+H)393。實施例735，6-二氯-l-(4-氯-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基VlH-苯并咪唑在0'C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2國(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-m-吲咪(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在(TC下攪拌半小時。然后在(TC下，將4-氯千基溴(308.25mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgSC^干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%),得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M-H)393。實施例745,6-二氯-l-(2-氯-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基VlH-苯并咪唑在0'C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯誦2畫(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在0。C下，將2-氯千基溴(283.5mg,l.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgSC^干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%),得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)393。實施例755,6-二氯-l-(4-吡唑-l-基-芐基V2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2，2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在O'C下攪拌半小時。然后在(TC下，將l-[4-(溴曱基)-苯基]-lH-吡唑(356mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0。/o-60。/。)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M+H)425。實施例765,6-二氯-l-(4-「l,2，31噻二唑-4-基-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在(TC下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯畫2-(2，2,2國三氟-乙基)-1//-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。^)奪得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在(TC下，將4-[4-(溴曱基)-苯基]-1,2,3-噻唑(382.7mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25°C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0。/。-60Q/。)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M+H)443。實施例775,6-二氯-1-(5-曱基-異鵬唑-4-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基HH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>在0'C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2,2,2國三氟畫乙基)-lF-苯并咪唑、5,6-二氯畫2國(2,2,2-三氟國乙基)國lH-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。^!尋得到的混合物在(TC下攪拌半小時。然后在(TC下，將3-(溴曱基)-5-曱基異嗯唑(264mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(珪膠,EtOAc/己烷0%-60%)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M鄰363。實施例785,6-二氯-H4-吡咯-l-基-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基HH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(60mg,1.5mmol)加入二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-l/f-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-m-吲哚(269mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在(TC下攪拌半小時。然后在(TC下，將l-[4-(溴曱基)苯基]-lH-吡咯(354mg,1.5mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0。/。-70。/。)，得到標題化合物，為黃色固體。.DMSO)54.26(ABq,2H，JAB=10.7Hz,AvAB=18Hz),5.65(s-2H),6.24(t,2H,J=2.1Hz),7.20(d,2H,J=8.6Hz),7.34(t,2H,J=2.2Hz)，7.55(d,2H，J-8.6Hz),7.90(S,1H),8.02(s,1H).實施例79l-『5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基V苯并咪唑-l-基l-丁-2-酮肟將1-[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮(339mg,1mmol)、鹽酸羥胺(227.5mg,3.25mmol)和吡咬(3ml)的乙醇(3ml)溶液加熱至70°C，保持5小時。然后將反應混合物傾入水中，用EtOAc萃取。將有機層用15%NaCl、鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%)，得到標題化合物，為白色固體。MSm/z(M-H)354。實施例80l-(4-芐氣基-芐基V5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基VlH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>在(TC下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟國乙基)-lH-苯并咪唑、5,6畫二氯-2國(2，2,2誦三氟-乙基)-lH-吲哚(538mg,2mmol)的DMF(5ml)溶液中。—奪得到的混合物在0'C下攪拌半小時。然后在(TC下，將4-千氧基-千基氯(698mg,3醒ol)和碘化鉀(498mg，3mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25'C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0。/。-70。/。)，得到標題化合物，為黃色固體。MSm/z(M-H)463。實施例815,6-二氯-l-(4-甲氣基-芐基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>在O'C下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯畫2-(2，2,2-三氟誦乙基)-1//陽苯并咪唑、5,6-二氯-2國(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(538mg,2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在(TC下，將4-曱氧基-節基氯(470mg,3mmol)和碘化鉀(498mg,3mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入麗4(31(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-70%),將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣溶于DCM。將得到的溶液用己烷稀釋。將沉淀過濾，干燥，得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)389;(M-H)387。實施例82l-『5，6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基l-丁-2-醇將硼氫化鈉(11.16mg,0.2949mmol)加入曱醇(5ml)中。氣泡產生停止后，加入1-[5,6-二氯-2-(2，2,2-三氟隱乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮(19170-168)(100mg,0.2949mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物傾入水中，然后用EtOAc萃取。有機層經無水MgSC^干燥。將溶劑減壓蒸餾除去，得到標題化合物，為灰白色固體。MSm/z(M+H)341。實施例83l畫(4-溴-爺基)-5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟國乙基)-lH-苯并咪唑在0。C下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(538mg,2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在(TC下，將4-溴-千基溴(749.8mg,3mmol)和碘化鉀(498mg,3mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，然后用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS〇4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠,EtOAc/己烷0。/。-60。/。)，得到標題化合物，為淺棕色固體。MSm/z(M+H)438。實施例844-「5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基V苯并咪唑-1-基曱基l-苯曱酸乙酯在0。C下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯-2-(2，2,2-三氟-乙基)-lif-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(538mg,C2HsOOC2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌半小時。然后在(TC下，將4-(溴甲基)-苯曱酸乙酯(729.3mg,3mmol)和碘化鉀(498mg,3mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C，然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%)，得到標題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(300Hz,d6.DMSO)51.29(t，3H,J=7.1Hz),4.22(ABq,2H,JAB=10.6Hz,AVab=18.4Hz),4.29(q，2H,J=7.1Hz),5.75(s，2H)，(d,2H,J=8.3Hz),7.B4(s,1H),7.92(d,2H，J=8.4Hz),8.03(s,1H).實施例85l-(2-溴-芐基)-5，6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑在(TC下，將NaH(60%)(120mg,3mmol)加入二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-l/f-苯并咪唑、5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-吲哚(538mg,2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在O'C下攪拌半小時。然后在0。C下，將4-(溴曱基)-苯曱酸乙酯(729.3mg,3mmol)和碘化鉀(498mg,3mmol)加入反應混合物中。將反應溫度升至25。C,然后將反應混合物攪拌18小時。加入NH4C1(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后經無水MgS04干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0%-60%)，得到標題化合物，為白色固體。MSm/z(M+H)439。實施例86l-(5,6-二曱基-l/f-苯并咪唑-2-基-)2,2,2-三氟-乙醇在氮氣氛下，將4,5-二曱基-苯-1,2-二胺(5.04g;37.0mmol)和3,3,3畫三氟國2隱羥基國丙酸(8.01g;55.6mmol)懸浮于6NHC1(9mL;54mmol)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C,保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(6.90g;81.00mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/012(:12)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1H,R(400MHz,CD3CN)510.51(brs,1H)，57.37(brd,2H),S5,36(q，J-6.9Hz,1H)，55,16(brs，1H),52.35(s,6H).MS理論值CnHuFsl^O:244.08MS實測值245(M+H);243(M-H)。實施例87l-(5-氯-6-氟-l/f-苯并咪唑-2-基-)2，2,2-三氟-乙醇在氮氣氛下，將4-氯-5-氟-苯-1,2-二胺(5.20g;32.4mmol)和3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(7.00g;48.6mmol)懸浮于6NHC1(9ml;54mmol)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C,保持18h,然后冷卻至室溫。將反應物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(6.90g;81.00mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗椋色固體，然后經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/(:&。12)純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz,CD3CN)87.74(d，J-6.7Hz，1H),S7.49(d,J-9.5,1H),55.41(q,J-6.8Hz,1H),55.16(brs,1H),52.35(S,6H)MS理論值C9H5C1F4N20:268.00MS實測值269(M+H);267(M-H)。實施例881-(5-氯-6-氟-1//-苯并咪唑-2-基-)2，2,2-三氟-乙酮將l-(5-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙醇(.34g;1.3mmol)、4-曱氧基-2,2,6,6-四曱基-l-哌啶氧基自由基(4-曱氧基-TEMPO自由基；6.1mg;.03mmol)和溴化鉀(KBr;18mg;.15mmol)溶于THF(3.5ml)。將反應混合物攪拌，同時冷卻至-l(TC,10min后，加入次氯酸鈉溶液(漂白劑；10-13%水溶液；3.0ml;5.04mmol)，攪拌15min,然后升溫至室溫，攪拌15min。將反應混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，將各層分離，將水層用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經Na^S04干燥。將濾液真空濃縮，經柱層析(Si02;100%乙醚)純化，得到標題化合物,為淺黃色固體。1HNMR(400MHz,CD3CN)57.83(d,J-6.7Hz,1H),S7.77(d,J-9.5Hz,1H)MS理論值C9H3C1F4N20:265.99MS實測值265，267(M-H)。實施例891-(5,6-二氟-1//-苯并咪唑-2-基-)2,2,2-三氟-乙醇F\^%^NOH在氮氣氛下，將4,5-二氟-苯-1，2-二胺(4.98g;34.5mmol)和3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(7.48g;51.9mmol)懸浮于6NHC1(8ml;48mmol)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用水(100mL)和乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，然后緩慢、分批加入》炭酸氫鈉(6.05g;72.0mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經柱層析(SiO2;30。/。乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標題化合物，為淺橙色固體。1H,R(400MHz,CD3CN)S7.35(m,1H),S7.21(m,1H),85.44(q,J-6.8Hz,1H)MS理論值C9H5F5N20:252.03MS實測值253(M+H);251(M-H)。實施例90l-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基-)2,2,2-三氟-乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>在氮氣氛下，將4,5-二氯-苯-1,2-二胺(8.50g;48.0mmol)和3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(10.59g;73.52mmol)懸浮于6NHC1(19mL;114mmol)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C,保持18h,然后冷卻至室溫。將反應物用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(6.05g;72.0mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。將萃取液合并，用水(60ml)和鹽水(60ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/012(:12)純化，得到標題化合物，為棕色固體。力NMR(400MHz,CD3CN)57.80(s,2H),55.43(q,J=6.8Hz,1H)MS理論值C9H5C12F3N20:283.97MS實測值285,287(M+H);283,285(M-H)。實施例913，3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基-丙酸1-(5,6-二氯-1樂苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙基酯的非對映體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>將2-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(2.24g;7.86mmol)溶于吡咬(1.4ml;17mmol)和THF(20ml),然后在氮氣氛下攪拌。將(R)-(-)-a-曱氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酰氯(1.85ml;9.91mmol)加入反應混合物中，在室溫下攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，然后溶于50%乙醚/乙酸乙酯(50ml),然后用水(30ml)洗滌。將水層用50。/。乙醚/乙酸乙酯(3x50mL)萃取，將萃取液合并，用水(30mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，經柱層析(Si02;100%CH2Cl2)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物，為非對映體混合物。將該非對映體混合物用手性層析法(ChiralpakAD;30%異丙醇/庚烷)分離，得到白色泡沫狀物(峰1;保留時間9.04min，(@100mL/min》，和灰白色固體(峰2;保留時間19.04min，(@100ml/min))。峰l:1HNMR(300MHz,CD3CN)511.19(brs,1H),57.87(brs,1H),57.77(brs,1H),S7.51-7.37(—系列m,5H),56.76(q,J-6.4,1H),53.61(s,3H)MS理論值C19H12C12F6N203:500.01MS實測值501,503(M+H);499,501(M-H)。[a]D2C)=-22;c=.306,曱醇為溶劑。峰2:1HNMR(300MHz,CD3CN)S11.18(brs,1H),S7.91-7.81(brm,2H),57,58-7.45(—系列m,5H),S6.78(q,J-6.3,1H),53.53(s,3H>MS理論值C19H12C12F6N203:500.01MS實測值501,503(M+H);499,501(M-H)[a]D2()=-49;c=.314，曱醇為溶劑。實施例92l-(5，6-二氯-l/f-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將l-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙醇(.29g;1.00mmol)、4-曱氧基-2,2,6,6-四曱基-l-旅咬氧基自由基(4-曱氧基-TEMPO自由基；4.4mg;.03mmol)和溴化鉀(KBr;13mg;.11mmol)溶于THF(2.9ml)。將反應混合物攪拌，同時冷卻至-10℃，10min后，加入次氯酸鈉溶液(漂白劑；10-13%水〉容液；2.10ml;3.53mmol),撹拌15min,然后升溫至室溫，攪拌15min。將反應混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，將各層分離，將水層用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經Na2SC干燥。將濾液真空濃縮，經柱層析(Si02;100%乙醚)純化，得到標題化合物，為淺黃色固體。WNMR(400MHz,CD3CN)S8.01(s,1H),57.83(brs,2H)MS'理論值C9H3C12F3N20:281.96MS實測值281,283(M-H)。實施例93l-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮肟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將l-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(.3005g;1.062mmol)和鹽酸羥胺(.2389g,3.438mmol)懸浮于吡啶(3ml)和乙醇(3mL)中，然后加熱至7(TC,保持3h。將反應混合物冷卻至室溫。水是水(50mL),然后將反應混合物用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。然后將萃取液合并，用水(20ml)和鹽水(30ml)洗滌，經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/0^02)純化，得到標題化合物，為灰白色固體，為肟E和Z異構體的混合物。WNMR(400MHz,d6-DMSO)S8.33-7.64(—系列s,2H)MS理論值C9H4C12F3N20:296.96MS實測值296，298(M-H)。實施例941-(5-氯-6-曱基-1//-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇d^Y^^N,OH在氮氣氛下，將4-氯-5-曱基-苯-1,2-二胺(5.06g;32.3mmol)和3,3，3-三氟-2-羥基-丙酸(7.11g;49.4mmol)懸浮于6NHC1(12mL;72mmol)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C,保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用水(lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氬鈉(9.12g;109mmol)，淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經Na^S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經柱層析(Si02;30。/。乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標題化合物，為紫色/棕色固體。1HNMR(400MHz,CD3CN)S7.65(s,1H)'57.52(s,1H),55.40(q,J-6.9Hz,1H),S2.46(s,3H)MS理論值C1()H8C1F3N20:264.03MS實測值265,267(M+H);263,265(M-H)。實施例951-(5-氯-6-甲基-1//-苯并咪唑-2-基-)2，2,2-三氟-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>將l-(5-氯-6-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙醇(.33g;1.2mmol)、4-曱氧基-2,2，6,6-四曱基-l-哌啶氧基自由基(4-曱氧基-TEMPO自由基；5.6mg;.03mmol)和溴化鉀(KBr;22mg,.18mmol)溶于THF(3.5mL)。將反應混合物攪拌，同時冷卻至-l(TC,10min后，加入次氯酸鈉溶液(漂白劑；10-13%水溶液;3.0mL;5.0mmol)，將反應混合物攪拌15min，然后升溫至室溫，攪拌15min。將反應混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，將各液層分離，將水層用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，然后經柱層析(Si02;100%乙醚)純化，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz,CD3CN)57.B6(brs,1H),S7.69(brs,1H),87.54(brs'1H),S2.47(s,3H)MS理論值C10H6ClF3N2O:262.01MS實測值261,263(M-H)。實施例961-(5-1//-苯并咪唑-2-基-)2,2,2-三氟-乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>在氮氣氛下，將4-氯-苯-1,2-二胺(2.02g;14.2mmol)和3,3,3-三氟畫2-羥基-丙酸(3.10g;21.5mmol)懸浮于6NHC1(5mL;30mmol)和水(4ml)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C,保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用水(400mL)和乙酸乙酯(500mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氳鈉(3.83g;45.6mmol)，淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/012(:12)純化，得到標題化合物，為棕褐色固體。1HNMR(400MHz,CD3CN)57.65(nd,J-1.5,1H),57.58(d,J-8.6，1H),S7.27(dd，J-.6.6,2.0,3H)55.42(q,J=6.9Hz,1H)MS理論值C9H6C1F3N20:250.01MS實測值251,253(M+H);249,251(M-H)。實施例972-(2,2,2-三氟-l-羥基-乙基)-6-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-曱腈在氮氣氛下，將4,5-二氨基-2-三氟曱基-芐腈(4.14g;20.6mmol)和3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(4.50g;31,2謹ol)懸浮于6NHCl(7mL;42mmol)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C,保持18h,然后冷卻至室溫。將反應物用水(lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(5.19g;62.0mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗涂，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗黑色固體，然后經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/012(312)純化，得到標題化合物，為深棕色固體。1H,R(400MHz,CD3CN)58.27(s,1H),58,14<s,1H),S5.54(q,J-6.9Hz,1H)MS理論值CuHsFeNgO:309.03MS實測值310(M+H);308(M-H)。實施例981-(5,6-二硝基-1//-苯并咪唑-2-基-)2,2,2-三氟-乙醇OsN^^^^^nOH在氮氣氛下，將4,5-二硝基-苯-1,2-二胺(2.01g;10.2mmol)和3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(2.22g;15.4mmol)懸浮于6NHCl(5mL;30mmol)和水(4mL)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用氷(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(3.79g;45.0mmol)，淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/0^。12)純化，得到標題化合物，為棕色固體。WNMR(400MHz,CD3CN)58.29(s,2H),55.55(q,J=6.8,1H)MS理論值C9H5F3N405:306.16MS實測值305(M-H)。實施例99l-(5,6-二甲氣基-1//-苯并咪唑-2-基-)2,2,2-三氟-乙醇在氮氣氛下，將4,5-二曱氧基-苯-1,2-二胺(2.02g;12.0mmol)和3,3,3-三氟-2-鞋基-丙酸(2.67g;18.5mmol)懸浮于6NHC1(5ml;30mmol)和水(4mL)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(3.84g;46.0mmol)，淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗深橙色固體，然后經柱層析(Si02;30%乙酸乙酯/012(:12)純化。得到標題化合物，為亮橙色固體。1HNMR(400MHz,CD3CN)57.15(brs,1H)，57.06(brs,1H>,S5.34(q,J-6.8,1H)MS理論值CnHuFsACV.267.07MS實測葉直277(M+H);275(M-H)。實施例1003-(5,6-二氯-2-1//-苯并咪唑-2-基>1丄1-三氟-2-甲基-丙-2-醇在氮氣氛下，將4,5-二氯-苯-1,2-二胺(.53g;3.0mmol)和4,4,4-三氟國3-羥基-3國曱基陽丁酸(.78g;4.5mmol)懸浮于6NHCl(4mL;24mmol)和水(4ml)中。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用水(25mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(7.59g;90.3mmol)，淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。將萃取液合并，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后經Na^04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經柱層析(Si02;100%012。12)純化，得到標題化合物，為淺橙色固體。1H,R(400MHz,CD3CN)57.74(s,2H).53.28(d,J=15,1H),53.15(cW-15，1H),51.37(s，3H)MS理論值CH19C12F3N20:312.00MS實測值313,315(M+H);311,313(M-H)。實施例1015.6-二氯-2-(1,2,2,2-四氟-乙基)-1//-苯并咪唑在氮氣氛下，將4,5-二氯-苯-1,2-二胺(2.03g;11.5mmol)和2,3,3,3-四氟-丙酸(1.99g;13.6mmol)懸浮于6NHC1(5mL;30mmol)。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應物用水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(4.02g;47.9mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經Na^S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體。將該粗棕色固體樣品通過柱層析@02;100。/。CH2Cy純化，得到標題化合物，為淺橙色固體。1HNMR(400.MHz,CD3CN)S7.65(s,1H),S6.28(dq,J-37,6.0Hz,1H)MS理論值C9H5C12F4N2:285.97MS實測值287,289(M+H);285,287(M-H)。實施例1025，6-二氯-2<五氟乙基)-1//-苯并咪唑在氮氣氛下，將4,5-二氯-苯-1,2-二胺(2.01g;11.4mmol)和2,2,3,3,3-五氟-丙酸(1.80ml;17.3mmol)懸浮于6NHC1(10ml;60mmol)。將反應物劇烈攪拌并加熱至108°C,保持18h,然后冷卻至室溫。將反應物用水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(7.59g;90.3mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經柱層析(Si02;100%012(:12)純化，得到標題化合物，為淺棕褐色固體。'HNMR(400MHz,CD3CN)57.94(s,2H)MS理論值C9H3C12F5N2:303.96MS實測值305,307(M+H);303,305(M-H)。實施例1034-『5,6-二氯-2-(三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基曱基l-苯曱醛將4-[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-l-基曱基]-千腈(.4079g;1.0617mmol)懸浮于CH2C12(3ml)中，用1.5M氫化二異丁基鋁的曱苯溶液(1.42ml;2.13mmol)處理，在室溫下攪拌3h。將反應混合物用飽和Rochelle氏鹽溶液(lml)淬滅，攪拌過^復，然后通過Celite硅藻土短柱過濾。將濾液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(20ml)、鹽水洗滌，經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，然后經柱層析(Si02;100%CH2Cl2)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物。MS理論值C^HuC^FsNsO:389.02MS實測值389,387(M+H);385,387(M-H)。實施例104(+)-1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基-)2，2,2-三氟-乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>將按實施例91制備的"峰1"溶液(136mg;0.27mmol)懸浮于二嗯烷和水的混合物(10mL,4:l)中，用NaOH(0.5mL;2mmol)處理。將反應物劇烈攪拌并加熱至50°C,保持30min，然后冷卻至室溫。將反應物用水(50mL)和1NHC1(3mL,3mmol)稀釋。將得到的白色沉淀通過抽濾收集，使其溶于乙酸乙酯，然后經閃層析(Si02,30%乙酸乙酯/dcm)純化，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz,CD3CN)57.80(s,2H),55.43(q,J-6.8Hz,1H)MS理論值C9H5C12F3N20:283.97MS實測值285,287(M+H);283,285(M-H)。[ot]D20=+29;c=0.196,MeOH為溶劑。實施例105(-)小(5,6-二氯-l/f-苯并咪唑-2-基-)2,2,2-三氟-乙醇將按實施例91制備的"峰2"溶液(103mg;0.21mmol)懸浮于二嗯烷和水的混合物(IOmL,4:l)中，用NaOH(0.5mL;2mmol)處理。將反應物劇烈攪拌并加熱至50°C,保持30mm,然后冷卻至室溫。將反應物用水(50mL)和1NHC1(3mL,3mmol)稀釋。將得到的白色沉淀通過抽濾收集，使其溶于乙酸乙酯，然后經閃層析(Si02,30%乙酸乙西旨/dcm)純化，得到標題化合物，為白色固體。WNMR(400MHz,CD3CN)S7.80(s,2H),55.43(q,J=6.8Hz,1H)MS理論值C9H5C12F3N20:283.97MS實測<直285,287(M+H);283,285(M國H)。[a]D2C)=-27;c=0.183,MeOH為溶劑。實施例1065，6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基Vl/f-苯并咪唑將4,5-二氯_苯—1,2-二胺(10.0114g;56.5520mmol)和3,3,3-三氟國丙酸(7.5ml;84.9mmol)與6NHC1(20ml;120mmol)混合，加熱至108°C,保持18h。將反應混合物冷卻至室溫，用7jc(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(15.15g;180.3mmol),淬滅反應。將水層分離，用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。將萃取液合并，用水(60ml)和鹽水(60ml)洗滌，然后經Na2S04干燥。將濾液真空濃縮，得到粗椋色固體。將該粗棕色固體樣品通過柱層析(Si02;100%(^12(312)純化，得到標題化合物，為淺棕色固體。NMR(400MHz,CD3CN)57.78(s,2H),53.87(q,J=10.7Hz,2H)MS理論值C9H5C12F3N2:267.98MS實測值269,271(M+H);267,269(M-H)。實施例107體內測定前側前列腺和精嚢重量用測試化合物(通常按40mg/kg，經口給予0.3ml體積，以30%環糊精或0.5%曱基纖維素為溶々某)和丙酸睪酮(按2mg/kg，通過在頸背皮下注射給予0.1ml體積的芝麻油溶液)，每天一次，持續5天處理未成熟(約50g)閹割的雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)。在第6天，通過在二氧化碳中窒息將大鼠無痛處死。摘除前側前列腺和精嚢，測定其重量。按睪酮-增加的組織重量抑制百分率確定測試化合物的活性，將溶媒處理對照組設為0%,單獨用睪酮處理對照組-沒為100%。按照所述方法測試本發明代表性化合物，結果列于下表7。如果⑥2mg/日劑量下，重量未改變的前列腺重量<40mg，或前列&象重量抑制％、體重變化>40%,則測試化合物以"有活性"列出。如果測得E)5Q《15mg/日，也表示"有活性"的化合物。對于表7中列為"無活性"的化合物，本領域技術人員會認識到，所述化合物對前列腺和/或精嚢重量可能有或可能沒有顯示影響，因為它們不符合以上定義的特定標準，所以在本文中以"無活性"將它們列出。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>實施例108體內測定前側前列腺和肛^是肌(Lewtoram')重量用測試化合物(通常按高達需要的劑量，在高達30mg/kg下，經口灌祠給予1ml體積，以30%環糊精或0.5%曱基纖維素為溶媒)或用丙酸睪酮(按5mg/kg,通過在頸背皮下注射給予0.1ml體積的芝麻油溶液)，或用溶媒(lmL30。/。環糊精或0.5。/。曱基纖維素，經口給予)，每天一次，持續14天處理成熟(150-200g)閹割雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)。在第15天，通過在二氧化碳中窒息將大鼠無痛處死。摘除前側前列腺和肛提月幾肌肉，測定其濕重量。按組織重量的刺激百分率確定測試化合物的活性，將溶媒處理對照組設為0%,單獨用睪酮處理對照組設為100%。如果在30mg/kg下，化合物產生大于或等于25%的肛提肌刺激，則將該化合物稱為"有活性"。按照上述方法測試化合物#7，給藥劑量為30mg/kg，按照以上標準測得其有活性。實施例109作為口服組合物的特定實施方案，將100mg在實施例1中制備的化合物#7與足夠細的纟效粉乳糖一起配制，得到總量580-590mg,填充到0號硬凝膠膠嚢中。雖然，上述說明書用為舉例說明目的提供的實施例教授了本發明的原理，但應理解，本發明的實施包括在權利要求及其等同權利要求范圍內的所有通常改變、變化和/或修改。權利要求1.一種式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RARB)、-C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基(在-CH2-芳基和-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-C1-4烷基、-S-(鹵代C1-4烷基)、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)H、雜芳基或雜環烷基；其中RA和RB獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RA和RB與它們鍵合的氮原子結合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含有1-2個選自O、S或N的另外雜原子；其中所述環結構任選被C1-4烷基取代；其中X選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRC-、-NRC-C(O)-、-C(O)-NRC-、-NRC-SO2-和-SO2-NRC-；其中RC選自氫或C1-4烷基；其中R7選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯苯基、環烷基、環烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(C1-4烷基)-；其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RD)2、芳基、雜芳基或雜環烷基；其中各RD獨立選自氫或C1-4烷基；條件是當X為O或NRC時，則R6不為C2-4烯基；R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRE-C(O)-C1-4烷基；其中RE選自氫或C1-4烷基；R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRF-C(O)-C1-4烷基；其中RF選自氫或C1-4烷基；條件是R2或R3中至少一個不為氫；a為0-1的整數；R10選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-O-C(O)-R8；其中R8選自C1-4烷基、環烷基、環烷基-(C1-4烷基)-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(C1-4烷基)-；其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；R11選自氫和鹵素；或者，R10和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-、C＝N(OH)或-C＝N(O-C1-4烷基)；R12選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RGRH)、C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基(在-CH2-芳基或-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2C1-4烷基或-SO2-N(RJ)2；其中各RJ獨立選自氫或C1-4烷基；其中RG和RH獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RG和RH與它們鍵合的氮原子結合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含有1-2個選自O、S或N的另外雜原子；其中所述環結構任選被C1-4烷基取代；其中Y選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRK、-NRK-C(O)-、-C(O)-NRK、-NRK-SO2-和-SO2-NRK-；其中RK選自氫或C1-4烷基；其中R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯苯基、環烷基、環烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環烷基和雜環烷基-(C1-4烷基)-；其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RL)2或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中各RL獨立選自氫或C1-4烷基；和其中RM選自氫或C1-4烷基；條件是當Y為O或NRK時，則R9不為C2-4烯基；條件是當R1為-CH2-苯基，其中所述苯基被-C(O)O-C1-4烷基或-CO2H取代；R2為甲基；R3為甲基；a為0；R10為氫；且R11為氫時；則R12不為-CH2-苯基；進一步的條件是當R1為-CH2-苯基，其中所述苯基被-C(O)O-C1-4烷基或-CO2H取代；R2和R3選擇為(H和氟)、(氟和H)、(甲基、甲基)或(H和三氟甲基)；a為0-1的整數；R10為氫；且R11為氫時；則R12不為C1-4烷基；進一步的條件是當R1為氫或C1-4烷基；a為0；R10和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-，R2或R3中的一個為氫，且R2或R3中的另一個選自鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或硝基時，則R12不為C1-4烷基、被一個鹵素取代的C1-4烷基或芐基；進一步的條件是當R1為-CH2-苯基；a為0；R10和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-，R2為氫；且R3為硝基時，則R12不為C1-4烷基；進一步的條件是當R1為氫；a為0；R2為-O-C1-4烷基，R3為-O-C1-4烷基；且R10和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-時；則R12不為芐基；進一步的條件是當R1為-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2；a為0；R2為-O-C1-4烷基；R3為-O-C1-4烷基；且R10和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-時，則R12不為芐基，其中所述芐基被鹵素取代。2.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R'選自氫、Cw烷基、-CM烷基-OH、-CM烷基-CN、-Cw烷基-X-R7、-012-苯基和-(^12-雜芳基；其中所迷苯基或雜芳基(在-CH2-笨基或-CIV雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C"烷基、-O-C"烷基、鹵代C"烷基、-O-(鹵代CM烷基)、-C"烷基-CN、硝基、氰基、'S-(鹵代CV4烷基)、-SCVCM烷基、-0-OV苯基、-C(O)O-Cw烷基、-C(O)H、雜芳基或雜環烷基；其中X選自畫O-、S-、-SO-、-S02-、-C(O)-、-C(0)0國和-C(^N(OH))-;其中W選自C"烷基、苯基、-CH2-苯基、雜芳基和雜環烷基；其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述苯基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-Cm坑基、-O-CM烷基、苯基或雜芳基；R2選自氫、鹵素、C"烷基、鹵代C"烷基、-O-CM烷基、氰基和硝基；R3選自氫、鹵素、C"烷基、鹵代Cm坑基、-O-Cw烷基、氰基和硝基；a為0-1的整數；R"選自氫、鹵素、Cw烷基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Ru選自氫、鹵素和Cw烷基；或者，R^和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(0)-或-C(=N(OH))畫；R"選自cm烷基、鹵代C^烷基、-Cm坑基-CN、-C"烷基-OH、-CM烷基-Y-R9和-CIV苯基；其中所述苯基任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代卣素、Cw烷基、卣代C^烷基、-0-CV4烷基、-0-(囟代Cw烷基)、硝基或氰基；其中Y選自-O-、-S畫、-SO-、-802-和-0-302-;其中R"選自CM烷基、卣4戈Cw烷基、苯基和-CH2-苯基；其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述苯基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CM烷基、鹵代C"烷基、-O-CM烷基、-O-(囟代Cw烷基)、硝基、氰基或-NRM-C(O)-CM烷基；其中RM選自氫或CM烷基；條件是當W為-CH2-苯基，其中所述苯基被-C(O)O-CM烷基取代；R2為曱基，R3為曱基；a為0;R"為氫；且R"為氫時；則R'2不為-CIV苯基；進一步的條件是當W為-CH2-苯基，其中所述笨基被-C(O)O-Cm烷基取代；W和RS選擇為(H和氟)、(氟和H)、(曱基、曱基)或(H和三氟曱基)；a為0-1的整數；R"為氬；且R"為氫時；則1112不為Cm進一步的條件是當W為氫或Cw烷基；a為0;R^和R"與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-,112或尺3中的一個為氬，且R2或R3中的另一個選自鹵素、Cw烷基、-O-CM烷基或硝基時，則R12不為CM烷基、被一個囟素取代的Cw烷基或千基；進一步的條件是當R1為-CH2-苯基；a為0;R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-,W為氫；且RS為硝基時，則R12不為Cm坑基；進一步的條件是當W為氫；a為0;RZ為-0-CM烷基，113為-0-C,4烷基；且R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-時；則1112不為千基。3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫、Cw烷基、-CM烷基-OH、-CM烷基-CN、-CM烷基-X-R7、-012-苯基和-012-雜芳基；其中所述苯基或雜芳基(在-CH2-苯基或-CH2-雜芳基上)任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、。m烷基、-O-Cw烷基、鹵代C"烷基、-O-(鹵代CM烷基)、誦Cw烷基-CN、硝基、氰基、-S-(鹵代C"烷基)、-SCVCL4烷基、-O國OV苯基、-C(O)O-Cw烷基、-C(O)H、雜芳基或雜環烷基；其中X選自畫O-、S-、匪SO畫、-S02-、-C(O)曙、-0(0)0-和-0;=]^(0印)-;其中W選自Cw烷基、苯基、-02-苯基、雜芳基和雜環烷基；其中無論單獨或作為取代基的一部分，所述苯基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、氰基、硝基、-Cw烷基、-O-Cw烷基、苯基或雜芳基；W選自囟素、CM烷基和鹵代Cw烷基；W選自囟素和氰基；a為0;R"選自氬、Cm坑基、鹵素和R"選自氫和囟素；或者，R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-或-C(=N(OH》-;R"選自CM烷基和鹵代C"烷基。4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自以下基團氫；曱基；2-羥基乙基-;2-羥基-正丁基-;氰基-曱基-;曱氧基-曱基-;曱硫基-曱基-;曱基-磺酰基-曱基-;4-氯苯基-磺酰基-曱基-;乙氧基-羰基-曱基-;乙基-羰基-曱基-;苯基-羰基-甲基-;4-氟苯基-羰基-曱基-;4-溴苯基-羰基-曱基-;4-氯苯基-羰基-曱基-;3-硝基苯基-羰基-曱基-;4-硝基苯基-羰基-曱基-;2-曱氧基苯基-羰基-曱基-;3-甲氧基苯基-羰基-甲基-;2，4-二曱氧基苯基-羰基-曱基-;2-苯并呋喃基-羰基-曱基-;2-噻吩基-羰基-甲基-;2-吡啶基-羰基-曱基-;3-吡啶基-羰基-曱基-;2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)-羰基-曱基-;5-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己烯基)-羰基-曱基-;3-苯基-5-曱基-異嚼唑-4-基-羰基-曱基-;4-氟苯氧基-乙基-;4-氯苯氧基-乙基-;3-氟苯氧基-乙基-;4-氰基苯氧基-乙基-;4-苯曱醛基、千基；2-氯千基；3-氯千基；4-氯芐基；2-氟芐基；3-氟芐基；4-氟芐基；2-溴芐基；4-溴千基；3-曱氧基芐基；4-曱氧基芐基；3-曱基芐基；3-三氟甲基芐基；4-三氟曱基芐基；3-三氟曱氧基芐基；4-三氟曱氧基芐基;2,3,4,5,6-五氟千基；2-氰基曱基千基；3-氰基曱基千基；2-曱氧基-5-硝基-千基；4-氰基千基；2-硝基千基；3-硝基芐基；4-硝基千基；4-三氟曱基-硫基-芐基；4-曱基磺酰基-芐基；4-芐氧基-芐基；4-乙氧基羰基-芐基；4-吡唑基-芐基；4-[l,2，3]-噻二唑-4-基-芐基；4-吡咯基-千基；3-(5-曱基-異噁唑基)-曱基-;2-吡啶基-曱基-;3-吡啶基-曱基-;4-吡啶基-曱基-;和反式-丁-2-酮肟基；Rs選自氯和三氟曱基；113選自氯和氰基；a為0;R"選自氫、氟、曱基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R"選自氫和氟；R^選自曱基、正丙基、三氟曱基和2,2,2-三氟乙基。5.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ri選自氫和曱氧基-曱基-;Rs選自氟、氯和曱基；R3為氯；a為0;R1Q和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-或-C(=N(OH))-;R"為三氟甲基。6.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、-012-雜芳基和-&.2烷基-X-R7;其中X選自-O-、-S-、-502-和-0;0)-;其中W選自Cm坑基、卣代C"烷基、苯基、千基和雜芳基；其中所述苯基或雜芳基任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代囟素、C,.2烷基、-O-Cu烷基、鹵^戈C!.2烷基、硝基或氰基；W選自鹵素、-Cw烷基、卣代CM烷基、-O-Cw烷基、氰基和硝基；R3選自鹵素、-cm烷基、鹵代c,4烷基、-O-cm烷基、氰基和硝基；a為0;R"選自氬、cm烷基和鹵代cm烷基；R"為氫；或者，111()和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-;R^選自CM烷基、鹵代Cw烷基和-CM烷基-CN。7.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、-012-雜芳基和-(^2-0:0)-雜芳基；^為鹵素；^為鹵素；a為0;R"為氫；Ru為氫；或者，R"和R11與它們鍵合的碳原子結合在一起形成-C(O)-;R'2選自c"烷基、鹵代cm烷基和-cm烷基-CN。8.權利要求7的化合物，所述化合物選自1)l-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮；2)5，6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑；3)5,6-二氯-l-吡啶-2-基曱基-2-(2，2,2-三氟-乙基)-lH-苯并咪唑；4)2-[5,6-二氯-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；或其藥學上可接受的鹽。9.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體和權利要求l的化合物。10.—種藥用組合物，所述組合物通過將權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體混合制備。11.一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括使權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體混合。12.—種在有需要的患者中治療由雄激素受體介導的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。13.—種在有需要的患者中治療由雄激素受體介導的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求9的藥用組合物。14.一種在有需要的患者中治療選自以下的病癥的方法前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發、神經性厭食癥、乳腺癌、痤癡、AIDS、惡病質、雄性避孕和雄性性功能，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。15.權利要求l的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中治療(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛癥，(d)脫發，(e)神經性厭食癥，(f)乳腺癌，(g)痤癡，(h)AIDS,(i)惡病質；用于(j)雄性避孕，或用于(k)提高雄性性功能。全文摘要本發明涉及新的苯并咪唑衍生物、含它們的藥用組合物，及它們在治療由雄激素受體調節的病癥和疾病中的用途。文檔編號C07D403/10GK101133036SQ200580040677公開日2008年2月27日申請日期2005年9月26日優先權日2004年9月30日發明者J·C·蘭特,J·關,R·吳,V·C·小阿爾福德,Z·隋申請人:詹森藥業有限公司