薄荷醇的制備方法

專利名稱：薄荷醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由香葉醇或橙花醇或香葉醇與橙花醇的混合物制備旋光薄荷醇的方法。
薄荷醇是最重要的香料化學(xué)品之一，其中大多數(shù)仍然從自然資源分離。對于工業(yè)規(guī)模合成薄荷醇、特別是自然出現(xiàn)的對映體L-薄荷醇的完整方法，一直存在著優(yōu)化合成工藝經(jīng)濟(jì)性的要求。所以，尤其由價(jià)廉的非手性離析物合成L-薄荷醇仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
L-薄荷醇可采用兩種策略合成一方面，外消旋薄荷醇(可以通過例如百里酚的氫化獲得)可以通過外消旋物解析酯化后獲得(通過結(jié)晶或酶催解析)，例如在EP-A 0 743 295、EP-A 0 563 611或EP-A 1 223 223中所述。另一方面，還可以采用包括對映選擇合成步驟的不對稱合成策略。
現(xiàn)有技術(shù)K.Tani等人在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1982，11，600-601中描述了由二乙基香葉基胺非對稱合成L-薄荷醇。在該方法中，二乙基香葉基胺在作為催化劑的陽離子Rh(I)配合物存在下異構(gòu)化為相應(yīng)的旋光烯胺。
JP-A 53-116348披露通過在溴化鋅作為催化劑存在下選擇性環(huán)化D-香茅醛制備薄荷醇的前體，L-異胡薄荷醇。
在Topics in Catalysis 4(1997)271-274中，S.Akutagawa描述通過以Rh-BINAP(BINAP＝2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)為催化劑對映選擇地將烯丙基胺異構(gòu)化為烯胺合成L-薄荷醇。
在J.Am.Chem.Soc.1987，109，1596-1597和Organic Syntheses 1995，72，74-85中，R.Noyori等人描述了利用Ru-BINAP催化劑來非對稱氫化香葉醇。
US 6,342,644披露通過對映選擇地氫化薄荷烯酮為關(guān)鍵步驟來非對稱合成L-薄荷醇。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種由一種或多種廉價(jià)的非手性起始材料非對稱合成旋光薄荷醇的方法，其中所述的起始材料便于通過合成獲得，即沒有必要必須從自然資源分離。
本發(fā)明及優(yōu)選實(shí)施方式的描述依照本發(fā)明通過提供一種由香葉醇或橙花醇或香葉醇與橙花醇的混合物制備旋光薄荷醇的方法實(shí)現(xiàn)了所述目的，所述方法包括a)將香葉醇或橙花醇或香葉醇與橙花醇的混合物對映選擇地氫化為旋光香茅醇，b)將獲得的旋光香茅醇轉(zhuǎn)化為旋光香茅醛，c)將獲得的旋光香茅醛環(huán)化為包含旋光異胡薄荷醇的物質(zhì)混合物，并且d)將旋光異胡薄荷醇從所得的物質(zhì)混合物中分離并且將其氫化為旋光薄荷醇，或者將存在于所得物質(zhì)混合物中的旋光異胡薄荷醇?xì)浠癁樾獗『纱疾⑶覍@得的旋光薄荷醇從作為氫化產(chǎn)物獲得的物質(zhì)混合物中分離。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法的起始物質(zhì)是式(I)的香葉醇和/或式(II)的橙花醇 它們是單獨(dú)形式或是混合物的形式，所述單獨(dú)化合物或它們的混合物還可以包含少量、一般最高約5重量％、優(yōu)選最高約3重量％的其它化合物或雜質(zhì)，例如溶劑殘留物、水或先前合成步驟的副產(chǎn)物。
優(yōu)選的起始材料是香葉醇。特別是純度至少95重量％的香葉醇，其中包含橙花醇作為主要雜質(zhì)。所用香葉醇一般包含約0.1-5重量％的橙花醇。這種所述化合物的混合物可以例如通過選擇性氫化檸檬醛并接著蒸餾純化而在工業(yè)合成香葉醇中獲得，例如在EP-A 1 317 959、EP-A 1 318 129、DE-A 31 38 423或DE-A 101 60 143中所述。
在本發(fā)明方法的另一種實(shí)施方式中，還可以使用橙花醇的相應(yīng)混合物，即包含約0.1-10重量％香葉醇的橙花醇，純橙花醇也可以作為起始材料。
步驟a)的說明對映選擇性氫化在本發(fā)明方法的第一步驟中，所述起始材料、優(yōu)選香葉醇被對映選擇地氫化為式(III)的旋光香茅醇 在此，旋光香茅醇理解為代表主要由香茅醇的兩種可能對映體中的一種組成的香茅醇。優(yōu)選地，在本發(fā)明范圍之內(nèi)，旋光香茅醇被理解為代表具有至少90％、優(yōu)選約95-99％對映過量(ee)的香茅醇。其中，式(III)中以(*)標(biāo)注的非對稱碳原子可以呈R或S構(gòu)型，具體取決于反應(yīng)條件和特別是所用的催化劑。
對映選擇性氫化以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方式在合適催化劑存在和氫氣存在下進(jìn)行。被認(rèn)為合適的催化劑是能夠?qū)τ尺x擇性氫化三取代的烯屬雙鍵、特別是與羥基相鄰的雙鍵的那些化合物。
所述步驟a)的對映選擇性氫化反應(yīng)優(yōu)選在包含Ru、Rh或Ir和手性配體的均相過渡金屬催化劑存在下進(jìn)行，其中所述配體含有至少一個(gè)磷、砷和/或銻原子，優(yōu)選至少一個(gè)磷原子。正如開始所述，這樣的催化劑是公知的并且已經(jīng)描述在例如T.Ohkuma等人，Asymmetric Synth.(第2版)1999，1-110；Dep.Chem.，Res.Cent.Mater.Sci.，Nagoya 464，Japan，或W.Tang等人，Chem.Rev.2003，103，3029-3069。
特別優(yōu)選的配體是能夠就下述式(IV)-(VI)的雙芳基或雜芳基體系形成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的含磷化合物 其中基團(tuán)R1-R10、R5′-R8′以及X與X′定義如下R1、R2可以相同或不同并且可以是具有1-20個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基，其可以是未取代的或者被鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代；R3、R4可以相同或不同并且可以是具有1-20個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基，其可以是未取代的或者被鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代；R5、R5′可以相同或不同并且可以是氫、鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C1-C6-烷氧基、氨基或硫基；R6、R6′可以相同或不同并且可以是氫、鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C1-C6-烷氧基、氨基或硫基；R7、R7′可以相同或不同并且可以是氫、鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C1-C6-烷氧基、氨基或硫基；R6與R7(如果兩者都存在的話)和/或R6′與R7′(如果兩者都存在的話)可以一起形成一個(gè)或多個(gè)另外包含1或2個(gè)雙鍵和/或一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R8、R8′可以相同或不同并且可以是氫、鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C1-C6-烷氧基、氨基或硫基；并且X，X′可以相同或不同并且可以是S、O或NR9，R9為氫、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C1-C6-酰基或SO2R10，R10為C6-C10-芳基、C1-C6-烷基或C1-C6-氟代烷基，特別是CF3，鹵素應(yīng)理解為代表氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。
C1-C6-烷基應(yīng)理解為代表線性、支化或環(huán)狀的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基、正己基或環(huán)己基。
C1-C6-烷氧基應(yīng)理解為代表線性或支化的具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基取代基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
C6-C10-芳基為苯基或萘基；雜芳基應(yīng)特別理解為代表吡啶基或噻吩基。
氨基為-NH2、-NHR11或-NR11R12，其中R11和R12可彼此獨(dú)立地為C1-C6-烷基。
硫基應(yīng)理解為代表自由硫醇基團(tuán)-SH或硫醚-SR11。
對于特別優(yōu)選用于本發(fā)明方法步驟a)的催化劑，特別合適的配體是從文獻(xiàn)公知的下述配體(1)-(43)




其中“Tol”是甲苯基，“Xyl”是二甲苯基，“Cy”是環(huán)己基。
其它合適的配體是下述通式(VII)結(jié)構(gòu)的氨基膦配體
其中R1、R2可以與上述定義相同，而且Ar為C6-C10-芳基或-雜芳基。
所述配體優(yōu)選以對映純形式使用。特別優(yōu)選包含Ru和選自下述配體的催化劑2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)、2，2′-雙[二(對甲苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘(對-Tol-BINAP)、2，2′-二(二苯基膦基)-4，4′，6，6′-四甲基-3，3′-二苯并[b]噻吩(tetraMetianp)和2，2′-雙(二苯基膦基)-3，3′-四甲基-3，3′-二苯并[b]噻吩(bitianp)。特別優(yōu)選的是包含Ru和BINAP(2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)(結(jié)構(gòu)(1))或?qū)?Tol-BINAP(2，2′-雙[二(對甲苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘)(結(jié)構(gòu)(2))、特別是(S)-BINAP的催化劑。
所述過渡金屬化合物與配合物和其它合適的過渡金屬化合物與配合物是公知的并且已經(jīng)在文獻(xiàn)中描述，或者可以由在與已知化合物類似技術(shù)方面的熟練技術(shù)人員制備。
正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知，根據(jù)選擇使用的手性配體的對映形式和要?dú)浠碾p鍵構(gòu)型，可優(yōu)先特別獲得香茅醛的兩種對映體。因而，例如，D-(R)-香茅醇優(yōu)先通過在含Ru和(S)-BINAP的催化劑存在下通過氫化香葉醇獲得。
如果具有上述氨基膦配體的銥配合物，例如2-氨基-2′-二芳基膦基-1-1′-聯(lián)萘(SMAP)、2-氨基-2′-二芳基氧膦基-1-1′-聯(lián)萘或2-氨基甲酰基-2′-二芳基氧膦基-1-1′-聯(lián)萘，用于香葉醇或橙花醇的非對稱氫化，則可以用純橙花醇或香葉醇或甚至兩種萜烯醇的1∶1混合物操作，正如EP-A 1 013658所述。
所述催化劑可作為成品化合物使用，其中部分可商業(yè)獲得，或者由前體化合物按照本身為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法制備。適用于制備含Ru配合物的前體化合物例如是[RuCl2(苯)]2、Ru(acac)3和[RuCl2(COD)]，acac和COD應(yīng)理解為分別代表乙酰丙酮化物和環(huán)辛二烯。
依照常規(guī)，要在本發(fā)明方法范圍內(nèi)作為催化劑使用的手性釕化合物通在氧不存在下、即優(yōu)選在惰性氣氛下使選擇的前體化合物與選擇的手性配體在合適有機(jī)溶劑中接觸來現(xiàn)場制備。在此，可有利地將乙酸或三氟乙酸的堿金屬或堿土金屬鹽或者乙酸或三氟乙酸本身加入混合物。
所用釕(基于存在于前體化合物中的Ru原子)與手性配體的摩爾比通常為約1∶1-約2∶1，優(yōu)選約1∶1.05-約1∶1.5。
鏈烷醇如甲醇、乙醇和/或異丙醇，和鏈烷二醇如乙二醇、二甘醇、三甘醇和/或三丙甘醇已經(jīng)證實(shí)是對于現(xiàn)場制備催化劑并且依照本發(fā)明進(jìn)行對映選擇性氫化而言特別合適的溶劑。而且，所述氫化可成功地在不添加溶劑的情況下進(jìn)行，即在純起始材料中進(jìn)行。
特別優(yōu)選地，步驟a)的對映選擇性氫化利用甲醇作為溶劑進(jìn)行。依照本發(fā)明將香葉醇對映選擇性氫化為香茅醇的反應(yīng)有利地使用香葉醇于甲醇中的1-50重量％溶液進(jìn)行。優(yōu)選使用香葉醇于甲醇中的3-20重量％溶液，特別優(yōu)選使用7-12重量％溶液。
傳統(tǒng)上，所述氫化在1-60℃、優(yōu)選20-50℃并且特別優(yōu)選35-45℃和氫氣壓力10-150巴、優(yōu)選70-120巴下進(jìn)行。使用的反應(yīng)容器或反應(yīng)器沒有必要滿足任何特殊要求。確保反應(yīng)混合物徹底混合并且本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員認(rèn)為適合在升高壓力和升高溫度下進(jìn)行反應(yīng)的任何形狀的反應(yīng)器都是合適的。
依靠所述措施，根據(jù)本發(fā)明可特別經(jīng)濟(jì)地、尤其在工業(yè)規(guī)模反應(yīng)情況下將香葉醇或橙花醇對映選擇性氫化為旋光香茅醛。根據(jù)選擇的起始化合物、催化劑和反應(yīng)條件，已經(jīng)達(dá)到了高達(dá)10,000的轉(zhuǎn)換率(TON)。
按照上述獲得的香茅醛可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的任何方法或工藝、特別是通過蒸餾進(jìn)一步提純。
步驟b)的說明轉(zhuǎn)化為旋光香茅醛在本發(fā)明方法的第二步驟b)中，上述在步驟a)中獲得的旋光香茅醇被轉(zhuǎn)化為式(VIII)的旋光香茅醛 任何能保證充分保持在對映選擇性氫化步驟a)中達(dá)到的旋光香茅醇的對映過量(ee)的工藝、方法或反應(yīng)(以下稱為轉(zhuǎn)化)都適合本發(fā)明目的。因此，任何以相當(dāng)于步驟a)獲得的香茅醇對映過量為至少80％、優(yōu)選至少90％且特別優(yōu)選95-100％的對映過量(ee)獲得香茅醛的轉(zhuǎn)化方法都適合實(shí)施本發(fā)明方法步驟b)。
依照本發(fā)明將旋光香茅醛氧化或脫氫為旋光香茅醇的合適反應(yīng)實(shí)例是用大氣氧在Fe(NO3)3/FeBr3催化下的氧化，如例如S.E.Martin等人在Tetrahedron Lett.2003，44，549-552所述；在離子性液體中的TEMPO氧化，如例如I.A.Ansari等人在Organic Letters，2002，4，1507-1509所述；銅催化的在包含氟化溶劑的兩相系統(tǒng)中使用TEMPO的需氧氧化，如例如G.Ragagnin等人在Tetrahedron，2002，58，3985-3991中所述；釕催化的使用TEMPO的需氧氧化，例如依照A.Dijksman等人，Chem.Commun.1999，1591-1591；用二甲基雙環(huán)氧乙烷選擇氧化旋光醇，如例如L.D’Accolti等人在Org.Chem.1998，58，3600-3601所述，或用NaOCl和催化量的TPAP選擇氧化醇，如例如L.Gonsalvi等人在Organic Letters，2002，4，1659-1661所述。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，在步驟b)中將旋光香茅醇轉(zhuǎn)化為旋光香茅醛的優(yōu)選方法是在催化劑存在下于氣相中使旋光香茅醛脫氫，正如參考文獻(xiàn)國際專利申請PCT/EP/05/002288所述，該專利通過參考在此全部引用。
多種催化劑，特別是那些包含至少一種選自鋅、鈣和銅的催化劑，在各種情況下以本身或混合物的形式，適合實(shí)施依照本發(fā)明優(yōu)選的步驟b)脫氫過程。
除上述元素之外，可以依照本發(fā)明在步驟b)中使用的催化劑還包含一種或多種選自元素周期表1，2，3，4，13和/或14族的元素，例如Na、K、Mg、Ti、Zr、C、Si和/或Ge。
含鋅和鈣的催化劑，優(yōu)選以氧化物形式和/或以它們的碳酸鹽形式，特別適合實(shí)施優(yōu)選的脫氫過程。含氧化鋅和碳酸鈣的催化劑是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選實(shí)施所述脫氫過程的催化劑是那些活性組分含30-60重量％、優(yōu)選40-50重量％氧化鋅和40-70重量％、優(yōu)選50-60重量％碳酸鈣的催化劑。其它優(yōu)選的催化劑是碳酸鈣組分為方解石晶型的那些。所述比例是以包含氧化物形式的鋅和鈣的煅燒催化劑質(zhì)量為基礎(chǔ)確定的。
可用于旋光香茅醇脫氫的其它催化劑是含銅催化劑，特別是以＞O的氧化態(tài)和以沉積在氧化物載體上的形式包含銅的那些，正如DE-A 197 57297所述。另一種合適的載體尤其是碳酸鈣。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，可依照本發(fā)明使用的催化劑具有5-50、優(yōu)選10-30m2/g的BET比表面積。
這樣的催化劑可以例如通過用堿從水溶性鋅和鈣化合物中沉淀微溶性鋅和鈣化合物制備，然后按照本身公知的方式處理，其中I.使用水溶性堿性碳酸鹽作為堿，II.如果期望的話，在沉淀后過濾除去微溶性鋅和鈣化合物，III.如果期望的話，洗滌被濾出的鋅和鈣化合物，IV.將來自步驟III的洗滌過的鋅和鈣化合物干燥以提供粉末，然后V.在不超過600℃的溫度下煅燒來自步驟IV的粉末，并且VI.如果期望的話，將煅燒過的粉末壓縮為成型體。
可以使用的水溶性鋅和鈣鹽是乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和氯化物，優(yōu)選硝酸鹽，例如硝酸鋅、乙酸鋅、硫酸鋅、乙酸鈣和硝酸鈣，優(yōu)選硝酸鋅和硝酸鈣。通常使用濃度為3-25重量％、優(yōu)選10-25重量％、尤其20重量％的合適鹽的水溶液。
鋅與鈣的摩爾比優(yōu)選選擇使得在煅燒之后催化劑的活性組分包含30-60重量％的氧化鋅和40-70重量％的碳酸鈣，后者優(yōu)選為方解石晶型。
所用的堿是水溶性的堿性碳酸鹽，例如，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；碳酸銨或碳酸氫銨，以及它們的混合物，優(yōu)選碳酸鈉，特別優(yōu)選濃度為0.5-30、優(yōu)選10-25g堿/100g溶液的水溶液。
沉淀通常在10-90℃、優(yōu)選40-80℃下進(jìn)行。如果期望的話，可以在沉淀后濾出沉淀物。已經(jīng)濾出的沉淀物，如果期望的話，一般用水洗滌，優(yōu)選直到通過棕環(huán)試驗(yàn)不再檢測到硝酸根，然后干燥，優(yōu)選在90-150℃下干燥以提供干燥粉末。干燥可在固定床或移動(dòng)床中進(jìn)行，優(yōu)選通過噴霧干燥。
干燥粉末然后在不超過600℃、優(yōu)選300-600℃且特別優(yōu)選400-475℃下煅燒，優(yōu)選在空氣中進(jìn)行。先前的觀察已經(jīng)表明長時(shí)間在高于600℃的溫度下加熱導(dǎo)致形成CaCO3的文石晶型。在高于600℃的溫度下短暫加熱不會(huì)阻礙制備可根據(jù)本發(fā)明使用的催化劑，前提是不會(huì)形成文石(通過X-射線衍射探測)。
煅燒后，煅燒粉末可以如果期望的話壓縮為成型體，如片、環(huán)、柱等，優(yōu)選片。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述煅燒粉末用石墨壓縮，石墨量優(yōu)選為基于總重量的0.1-5重量％，特別優(yōu)選1-2.5重量％，非常特別優(yōu)選2重量％。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方式中，來自步驟III(見上)的未經(jīng)煅燒的粉末壓縮為成型體，優(yōu)選片、環(huán)形片、半球形片，正如US 6,518,220所述，或三葉狀(trilobes)，而且獲得的成型體按照上述煅燒。一種可選擇的程序是擠出成普通棒狀或星狀斷面的棒，優(yōu)選普通棒。
這樣獲得的煅燒粉末和成型體可用作催化劑，所述催化劑還可以包含作為活性組分的氧化鋅和碳酸鈣(方解石晶型)和如果期望的話作為鈍態(tài)組分的石墨。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方式中，使用孔隙特征如下的脫氫催化劑對于孔徑5nm-300mm，孔隙體積為0.10-0.50、尤其0.20-0.35cm3/g；特別優(yōu)選所述孔隙體積的至少85％且非常特別優(yōu)選超過90％ 涉及孔徑0.01-0.5mm的孔。
特別優(yōu)選的所述類型的催化劑是那些橫向抗壓強(qiáng)度為500-4000N/cm2、尤其1000-2500N/cm2且側(cè)向抗壓強(qiáng)度為30-300N、優(yōu)選50-200N的催化劑。
BET比表面積通常為5-50m2/g，優(yōu)選10-30m2/g?？讖皆?.1nm和300nm之間的孔隙體積通常為0.1-0.5cm3/g，優(yōu)選0.2-0.35cm3/g。前提條件是該孔隙體積中的至少85％且優(yōu)選超過90％為孔徑0.01-0.5mm的孔隙。
所述片的橫向抗壓強(qiáng)度優(yōu)選為500-4000N/cm2，尤其為1000-2500N/cm2，所述丸的側(cè)向抗壓強(qiáng)度優(yōu)選為30-300N，特別優(yōu)選為50-200N。
在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，微溶性鋅和鈣化合物的沉淀物，優(yōu)選堿式碳酸鋅和碳酸鈣，在壓濾機(jī)上洗滌，獲得的濾餅用水制成漿體并且在噴霧塔中噴霧干燥該漿體。這樣獲得的噴霧干燥粉末可以按照上述進(jìn)一步處理。
在依照本發(fā)明整體方法的步驟b)的優(yōu)選實(shí)施方式的范圍內(nèi)，蒸發(fā)的氣態(tài)旋光香茅醇按照本身為慣例的方式與所用脫氫催化劑接觸，例如在固定床反應(yīng)器、管式反應(yīng)器、多管固定床反應(yīng)器或流化床反應(yīng)器內(nèi)，優(yōu)選其中催化劑固定排列的管式反應(yīng)器。多管固定床反應(yīng)器是特別優(yōu)選的。排放物通常通過蒸餾處理。
通常，所用的旋光香茅醇以本身公知的方式蒸發(fā)，例如在合適的蒸發(fā)器內(nèi)。
在優(yōu)選實(shí)施方式范圍內(nèi)規(guī)定的脫氫方法通常在升高溫度下進(jìn)行。反應(yīng)區(qū)內(nèi)的氣相溫度一般為350-450℃。反應(yīng)區(qū)內(nèi)的氣相壓力一般為0.3-10巴。
催化劑負(fù)荷一般選擇為按每小時(shí)每升催化劑計(jì)0.5-3.0、優(yōu)選0.6-2.0升旋光香茅醇。
反應(yīng)器的適當(dāng)形式是管式固定床反應(yīng)器和多管固定床反應(yīng)器。在這些反應(yīng)器內(nèi)，所選擇的催化劑作為固定床排列在反應(yīng)管或反應(yīng)管的管束內(nèi)。反應(yīng)管通常通過在環(huán)繞反應(yīng)管的空間內(nèi)燃燒氣體(如烴，例如甲烷)來間接加熱，或者通過使用熱交換介質(zhì)(鹽浴、循環(huán)氣體等)間接加熱。反應(yīng)管還可以用加熱套管加熱。反應(yīng)管的內(nèi)徑通常為約2.5-15cm。典型的多管固定床脫氫反應(yīng)器包含大約10-32,000根反應(yīng)管，優(yōu)選大約10-200根反應(yīng)管。反應(yīng)管內(nèi)的溫度通常在250-600℃、優(yōu)選300-600℃范圍內(nèi)變化。操作壓力通常在0.5-8巴之間，普遍在1和2巴之間。
優(yōu)選的脫氫方法還可以在非均相催化作用下于流化床內(nèi)進(jìn)行，正如Chem.Eng.Sci.1992 b，47(9-11)2313所述。在此有利的是，操作兩個(gè)彼此相鄰的流化床，其中一個(gè)通常處于再生狀態(tài)。操作壓力一般為1-2巴，脫氫溫度通常為250-600℃。
依照本發(fā)明優(yōu)選的催化脫氫可以使用或不使用作為輔助進(jìn)料的含氧氣體進(jìn)行，并且任選添加蒸汽、氮?dú)狻⒓淄楹?或氬氣。選擇的反應(yīng)器可以具有一個(gè)或多個(gè)串聯(lián)的催化劑床。催化劑床的數(shù)量可以為1-20，有利地為1-6，優(yōu)選1-4且特別優(yōu)選1-3。反應(yīng)氣體優(yōu)選徑向或軸向地流過催化劑床。通常，這樣的塔盤反應(yīng)器用固定床催化劑操作。在最簡單的情況下，催化劑的固定床在豎式爐反應(yīng)器內(nèi)以軸向排列或者以環(huán)狀間隙排列在同心排列的圓柱格柵中。豎式爐反應(yīng)器相當(dāng)于塔盤。
在依照本發(fā)明優(yōu)選的步驟b)脫氫工藝的一種特別優(yōu)選實(shí)施方式中，對映過量為至少90％ ee、優(yōu)選95％ ee的旋光香茅醇在其中活性組分包含54-57重量％氧化鋅和43-46重量％碳酸鈣(各種情況下以煅燒之后催化劑氧化物的形式確定)的催化劑上在合適的反應(yīng)器如管式反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)器可通過任何合適的方法(優(yōu)選利用鹽熔體)加熱到約350-450℃。反應(yīng)在氣相中進(jìn)行。特別是當(dāng)反應(yīng)在無氧下進(jìn)行時(shí)獲得良好結(jié)果。這可以通過將包含要?dú)浠碾x析物的物質(zhì)混合物(例如以惰性氣體如氮?dú)馕锪鞯男问?在選定的催化劑上通過來實(shí)現(xiàn)。任選地，另一種可能性是自熱補(bǔ)償程序，其中包括在含H2的物質(zhì)混合物已經(jīng)送入后局部燃燒H2。
反應(yīng)產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法分離。這樣以通常為約60-95％的選擇性和優(yōu)選為理論值的約30-60％轉(zhuǎn)化率獲得旋光香茅醛。
步驟c)的說明環(huán)化在本發(fā)明方法步驟b)中獲得的旋光香茅醛依照本發(fā)明環(huán)化為包含式(IX)旋光異胡薄荷醇或其對映體ent-(IX)的物質(zhì)混合物 具體取決于所用香茅醛的對映體。在香茅醛環(huán)化為異胡薄荷醇的過程中，通常獲得四種可能的異胡薄荷醇非對映異構(gòu)體(異胡薄荷醇，新-異胡薄荷醇，異-異胡薄荷醇和新-異-異胡薄荷醇)的混合物，具體取決于選擇的反應(yīng)條件和選擇的環(huán)化催化劑。當(dāng)使用旋光香茅醛時(shí)，獲得四種旋光形式的非對映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明方法的環(huán)化步驟c)通常在酸或路易斯酸作為催化劑存在下進(jìn)行，如例如Y.Nakatani和K.Kawashima，使用鹵化鋅，Synthesis，1978，147-148中和其中引用的參考文獻(xiàn)所述。熱環(huán)化也是可能的，但是立體選擇性中等(K.H.Schulte-Elte et al.，Helv.Chim.Acta 1976，50，153-165)。
可以使用的環(huán)化催化劑的實(shí)例為ZnBr2，如例如JP-A 53116348披露；三氟甲基磺酸化鈧(scandium triflate)，如EP-A 0 926 117所述；SiO2(硅膠)，如US 2,117,414所述；混合氧化物催化劑，例如SiO2-Al2O3、蒙脫石、硅鋁酸鹽、氯化鐵(III)、氯化鋅、四氯化錫和三(二芳基苯氧基)鋁配合物，如EP-A 1 225 163所述；或沸石。
旋光香茅醛環(huán)化成含旋光異胡薄荷醇的混合物的反應(yīng)可以在寬范圍的反應(yīng)條件下進(jìn)行。具體地，合適催化劑的選擇、反應(yīng)混合物中底物的濃度和反應(yīng)時(shí)間與溫度可以在較寬的限度內(nèi)改變。而且，還可以引入除熱能之外的其它形式的能量，特別是微波能或超聲波。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員優(yōu)選選擇的反應(yīng)條件使得旋光香茅醛在本發(fā)明方法步驟c)中的環(huán)化(在除去溶劑后)產(chǎn)生包含至少60重量％且優(yōu)選至少75重量％異胡薄荷醇的物質(zhì)混合物。
除期望的旋光異胡薄荷醇之外，在步驟c)中獲得的物質(zhì)混合物通常還以不同的比例包含上述其它三種異胡薄荷醇的非對映異構(gòu)體以及少量其它雜質(zhì)或溶劑殘余物。
步驟d)的說明分離并氫化所獲得的物質(zhì)混合物在本發(fā)明方法的步驟d)中分離并氫化或者將旋光異胡薄荷醇從獲得的物質(zhì)混合物中分離并氫化為旋光薄荷醇，或者將存在于所得物質(zhì)混合物中的旋光異胡薄荷醇?xì)浠癁樾獗『纱疾⑶覍⒑笳咦鳛闅浠a(chǎn)物從獲得的物質(zhì)混合物中分離。
根據(jù)本發(fā)明，在第一可選擇方案的范圍內(nèi)，在步驟c)中獲得的物質(zhì)混合物可以分離，從而將存在于所述物質(zhì)混合物中的旋光異胡薄荷醇與混合物的剩余組分分離，特別是與異胡薄荷醇的其它三種非對映異構(gòu)體分離。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員認(rèn)為合適的分離物質(zhì)混合物、特別是非對映異構(gòu)體混合物的任何方法都適合本發(fā)明方法的分離步驟d)。分離除去旋光異胡薄荷醇的合適方法包括例如結(jié)晶方法(如果合適的話在衍生化所獲得的異胡薄荷醇非對映異構(gòu)體之后)、蒸餾方法和色譜法。在本發(fā)明范圍內(nèi)，蒸餾和結(jié)晶是優(yōu)選的分離除去依照本發(fā)明獲得的旋光異胡薄荷醇的方法。正如US 5,663,460中所述，根據(jù)本發(fā)明獲得的異胡薄荷醇的光學(xué)純度還可以例如通過在低溫如-40℃下結(jié)晶而提高到＞99.7％ee。
然后，依照本發(fā)明方法步驟d)的這種第一可選擇方案分離出的旋光異胡薄荷醇被氫化為旋光薄荷醇。
根據(jù)本發(fā)明方法步驟d)的第二可選擇方案，步驟c)獲得的物質(zhì)混合物還可以首先氫化，從而存在于所述物質(zhì)混合物中的旋光異胡薄荷醇被氫化為旋光薄荷醇，而且后者從通過氫化獲得的產(chǎn)物混合物中分離。
上述用于分離旋光異胡薄荷醇的方法適合將獲得的旋光薄荷醇與任何其它非對映異構(gòu)體和/或可能伴隨的雜質(zhì)分離。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員認(rèn)為合適的任何氫化方法適用于要以兩種可選擇方案氫化旋光異胡薄荷醇或其非對映異構(gòu)體的烯屬雙鍵的反應(yīng)，特別是在氫氣或氫供體存在下在合適的含過渡金屬催化劑上催化氫化烯屬雙鍵的方法。均相和多相催化方法同等適合，對于工業(yè)規(guī)模的反應(yīng)優(yōu)選采用多相催化方法。特別合適的催化劑是那些包含至少一種元素周期表7-9族過渡金屬、特別是Pd、Pt、Ni、Ir、Rh和/或Ru的催化劑。合適的多相催化劑可以以載體或無載體形式使用?？赡艿膶?shí)施方式、工藝方案或催化劑都在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。
用Pd懸浮催化劑氫化異胡薄荷醇的反應(yīng)已經(jīng)例如描述在EP-A 1053 974中。不同環(huán)狀單萜衍生物氫化為薄荷醇也已經(jīng)在WO 2004/013339中披露。
本發(fā)明方法的步驟d)優(yōu)選通過首先氫化在步驟c)中獲得的物質(zhì)混合物、然后將旋光薄荷醇從氫化獲得的物質(zhì)混合物中分離的方法進(jìn)行。特別優(yōu)選地，氫化獲得的旋光薄荷醇通過結(jié)晶而從氫化獲得的物質(zhì)混合物的其它組分中分離。
在本發(fā)明方法的一種特別優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)的香葉醇、優(yōu)選含約0.1-5重量％橙花醇的香葉醇在本發(fā)明方法的步驟a)中被對映選擇性氫化為式(X)的D-(R)-香茅醇。在此優(yōu)選使用含Ru和(S)-BINAP的催化劑并且優(yōu)選獲得具有90-99％ee純度的D-(R)-香茅醇。在特別優(yōu)選實(shí)施方式的范圍內(nèi)，獲得的D-(R)-香茅醇通過脫氫轉(zhuǎn)化為D-(R)-香茅醛，如上所述特別優(yōu)選氣相脫氫。在優(yōu)選實(shí)施方式的范圍內(nèi)，獲得的D-(R)-香茅醛在ZnBr2或Al2O3/SiO2作為催化劑存在下環(huán)化為式(IX)的L-異胡薄荷醇。通過環(huán)化獲得的L-異胡薄荷醇然后按照上述氫化為式(XII)的L-薄荷醇，最后通過合適的方法、特別是結(jié)晶將其分離。
本發(fā)明方法以將單個(gè)步驟a)-d)的組合為特征。這種組合開啟了一條可以在工業(yè)規(guī)模上滿意地實(shí)施且以經(jīng)濟(jì)上可接受的整體收率生產(chǎn)旋光薄荷醇的路線。特別重要的是，所披露的合成路線不依賴于必須從自然資源分離的起始材料或中間體，其中的自然資源如果是手性的，一般僅能以其對映體中的一種形式使用。作為另外的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明方法因此開啟了在工業(yè)規(guī)模上另外提供薄荷醇的兩種對映體的可能性。
實(shí)施例下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但是不以任何方式施加限制。
實(shí)施例1使用催化劑體系Ru/(S)-BINAP對映選擇性氫化香葉醇在惰性氣氛下，將2.4mg[RuCl2(C6H6)]2(相當(dāng)于0.01μmol Ru)溶于75ml甲醇中，加入6.0mg(80.01μmol)(S)-BINAP并且在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)直到獲得透明的溶液。將該催化劑溶液轉(zhuǎn)移到安裝有氣體分散攪拌器的高壓釜中并且加入另外75ml甲醇和14.8g香葉醇(0.096mol，純度95％)。該混合物在氫氣壓力100巴和40℃下攪拌24小時(shí)。通過氣相色譜測定轉(zhuǎn)化率為98.3％。以97.2％的收率獲得對映純度為95.2％ee的(R)-香茅醇。
實(shí)施例2旋光香茅醇的氣相脫氫在可利用鹽熔體加熱的管式反應(yīng)器內(nèi)裝入10.8g由55重量％ZnO和45重量％方解石晶型CaCO3(各種情況下以煅燒之后的催化劑氧化物的形式確定)組成的催化劑。在400℃下，使46Nl/h氮?dú)馀c3.44g/h的對映過量為95％ee的(R)-香茅醇的混合物通過催化劑床。獲得(R)-香茅醛對映過量為95％ee的香茅醛，轉(zhuǎn)化率為50.2％且選擇性為75.5％。
權(quán)利要求
1.一種由香葉醇或橙花醇或香葉醇與橙花醇的混合物制備旋光薄荷醇的方法，該方法包括a)將香葉醇或橙花醇或香葉醇與橙花醇的混合物對映選擇地氫化為旋光香茅醇，b)將獲得的旋光香茅醇轉(zhuǎn)化為旋光香茅醛，c)將獲得的旋光香茅醛環(huán)化為包含旋光異胡薄荷醇的物質(zhì)混合物，并且d)將旋光異胡薄荷醇從獲得的物質(zhì)混合物中分離并且將其氫化為旋光薄荷醇，或者將存在于所得物質(zhì)混合物中的旋光異胡薄荷醇?xì)浠癁樾獗『纱疾⑶覍@得的旋光薄荷醇從作為氫化產(chǎn)物獲得的物質(zhì)混合物中分離。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中香葉醇用作起始材料。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟a)的對映選擇性氫化在包含Ru、Rh或Ir和含至少一個(gè)磷原子的手性配體的均相過渡金屬催化劑存在下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑包含Ru、Rh或Ir和能夠就雙芳基或雜芳基體系形成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的配體。
5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中的過渡金屬催化劑包含Ru和選自下述的配體2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、2，2′-雙[二(對甲苯基)膦基]-1，1′-聯(lián)萘、2，2′-二(二苯基膦基)-4，4′，6，6′-四甲基-3，3′-二苯并[b]噻吩和2，2′-雙(二苯基膦基)-3，3′-四甲基-3，3′-二苯并[b]噻吩。
6.如權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中甲醇用作進(jìn)行步驟a)中對映選擇性氫化反應(yīng)的溶劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中使用香葉醇在甲醇中的3-20重量％溶液。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中，旋光香茅醇通過在催化劑存在下于氣相中進(jìn)行脫氫而轉(zhuǎn)化為旋光香茅醛。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中使用的催化劑包含氧化鋅和碳酸鈣。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中使用活性成分包含30-60重量％氧化鋅和40-70重量％碳酸鈣的催化劑。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟c)的環(huán)化反應(yīng)在酸或路易斯酸存在下進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中使用的酸或路易斯酸是ZnBr2、三氟甲基磺酸鈧、SiO2、SiO2-Al2O3、蒙脫石、硅鋁酸鹽、氯化鐵(III)、氯化鋅、四氯化錫和三(二芳基苯氧基)鋁配合物和/或沸石。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟c)中通過環(huán)化獲得的物質(zhì)混合物包含至少60重量％的異胡薄荷醇。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中異胡薄荷醇在步驟d)中通過蒸餾和/或結(jié)晶分離。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中異胡薄荷醇在步驟d)中催化氫化為薄荷醇。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中香葉醇在步驟a)中被對映選擇性氫化為D-(R)-香茅醇。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中D-(R)-香茅醇在步驟b)中被轉(zhuǎn)化為D-(R)-香茅醛。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，用于制備L-薄荷醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由香葉醇、橙花醇或香葉醇與橙花醇的混合物制備旋光薄荷醇的方法，該方法包括a)將香葉醇、橙花醇或香葉醇與橙花醇的混合物對映選擇地氫化為旋光香茅醇，b)將獲得的旋光香茅醇轉(zhuǎn)化為旋光香茅醛，c)將獲得的旋光香茅醛環(huán)化為包含旋光異胡薄荷醇的物質(zhì)混合物，并且d)將旋光異胡薄荷醇從獲得的物質(zhì)混合物中分離并且將其氫化為旋光薄荷醇，或者將存在于所得物質(zhì)混合物中的旋光異胡薄荷醇?xì)浠癁樾獗『纱疾⑶覍@得的旋光薄荷醇從作為氫化產(chǎn)物獲得的物質(zhì)混合物中分離。
文檔編號(hào)C07B53/00GK101065344SQ200580040615
公開日2007年10月31日 申請日期2005年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者E·J·伯格納, K·埃貝爾, T·約翰, O·勒伯爾 申請人:巴斯福股份公司