專利名稱：鹵代烷基硝酸酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備鹵代烷基硝酸酯，尤其是4-溴丁基硝酸酯的方法和包含其的穩定溶液。
4-溴丁基硝酸酯是一種熱不穩定油性液體，其用于制備藥物學活性羧酸的硝基氧烷基酯(WO 04/020384，WO 04/020385)。將未用溶劑稀釋的4-溴丁基硝酸酯加入到藥物學活性羧酸，如甲氧萘丙酸、阿魏酸等的溶液/懸浮液中。4-溴丁基硝酸酯是通過用硫酸硝酸混合物硝化4-溴-1-羥丁烷來制備(Chem.Pharm.Bull.，1993，41，1040)。這個反應是通過將4-溴-1-羥丁烷加入到不含溶劑或者稀釋劑的純硫酸硝酸混合物中進行。該反應只局限于實驗室規模，因為該方法由于突然提高的溫度和膨脹的氣體而存在潛在的爆炸性。
最終產物4-溴丁基硝酸酯通過在真空下蒸餾來提純。純凈的產物具有潛在的爆炸性，因此要盡快制備并且在制得后要盡快的使用。
現在意想不到地發現在特定有機溶劑中的鹵代烷基硝酸酯溶液是穩定并且不會爆炸的，而且可以通過一種避免氣體發生的可熱控硝化反應而得到。
本發明涉及一種溶液，其含a)通式(I)的化合物X-(CH2)n-ONO2(I)其中X是選自Cl、Br和I的鹵素原子；n是3-6的整數；和b)選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷的溶劑；特征在于式(I)的化合物濃度不高于20重量％。
所述的溶液與純產物相比是穩定并且不會爆炸的。爆炸性用“限制下的加熱”(火焰效應)試驗和“落錘”試驗來評價(參見實驗部分)。純間二硝基苯被用作對比樣品。本發明的溶液可以被處理和運輸而沒有爆炸危險。另一個優點是所述的溶液可以被用在如藥物學活性羧酸的酯化反應中。
上面定義的通式(I)的優選化合物為其中n為4和/或X為Br的那些。
優選的溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷。最優選的是CH2Cl2。優選的溶液為上述式(I)的化合物濃度為10重量％-20重量％。
本發明另外的目的是一種制備上述式(I)的化合物的方法，所述的方法包括緩慢加入式(II)的化合物到硝化劑和有機溶劑中X-(CH2)n-OH (II)，其中X和n定義同上，所述的硝化劑選自濃硝酸/濃硫酸(硫酸硝酸混合物)、單獨的硝酸、在三氟乙酸中的NaNO2、硝離子鹽如NO2BF4；所述的有機溶劑選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷。
所述的方法優選涉及制備上述其中X為Br和/或n為4的通式(I)的化合物。
在該方法中使用的溶劑優選CH2Cl2、CHCl3、CCl4，最優選的溶劑是CH2Cl2。
優選的通式(II)的化合物與硫酸硝酸混合物中的硝酸的摩爾比為0.2-1。優選的硫酸硝酸混合物中硝酸與硫酸的摩爾比為0.2-1.5。
該反應優選在-10℃到20℃的溫度范圍內進行。
使用RC1熱量計對硝化反應的量熱研究表明該反應是明顯放熱性的。
通過計量加入全部量的4-溴-1-羥丁烷到兩相體系CH2Cl2/H2SO4/HNO3中在5℃下進行的4-溴丁醇的硝化反應的焓是-161.7KJ/Kg，但是測定的熱流動率由加入量控制。
常規處理完成后，鹵代烷基硝酸酯的溶液被分離，然后在真空下被濃縮到期望的濃度。
測定溶液中的鹵代烷基硝酸酯的產率高于80％，可以高達95％。所獲得的溶液的純度足夠在隨后的藥物學活性羧酸的硝基氧烷基酯的制備中使用，不需進一步的提純。
實施例14-溴丁基硝酸酯的CH2Cl2溶液的制備。
在一個帶有溫度計，滴液漏斗和機械攪拌器的1L三頸圓底燒瓶中裝入98％的硫酸(275g，2.75mol)和二氯甲烷(275ml，d 1.325，364.4g)。15分鐘內加入100％的硝酸(173.0g，2.75mol)，同時將混合物冷卻到2℃并保持在該溫度。在45分鐘內2℃下加入4-溴-1-羥丁烷(211.0g，1.38mol)到反應混合物中。
另外攪拌反應混合物15分鐘，加入二氯甲烷(453ml，600.0g)，然后傾倒入冷水(2750g)中。當反應混合物10分鐘內被加入后，水相保持在5℃到10℃。下層的有機相被分離。上層的水相用二氯甲烷(275ml；364.4g)萃取。攪拌含有水的混合二氯甲烷萃取物(275ml，混合物的pH用6％的碳酸氫鈉100ml調整為0.6到6)。有機萃取物被分離，然后在室溫下真空中濃縮生成在二氯甲烷(930.8g)中的20％的4-溴丁基硝酸酯(232.7g，產率85％)的溶液。
實施例24-溴丁基硝酸酯的CH2Cl2溶液的制備(另外的合成方法)。
在一個帶有溫度計，滴液漏斗和機械攪拌器的1L三頸圓底燒瓶中裝入98％的硫酸(275g，2.75mol)和二氯甲烷(728ml，d 1.325，964.4g，)。15分鐘內加入100％的硝酸(173.0g，2.75mol)，同時將混合物冷卻到2℃并保持在該溫度。反應混合物現在是兩種無色液體相的乳液。在45分鐘內2℃下加入4-溴-1-羥丁烷(211.0g，1.38mol)。
另外攪拌反應混合物15分鐘，然后傾倒入冷水(2750g)中。當反應混合物10分鐘內被加入時，水相保持在5℃-10℃。下層的有機相被分離。上層的水相用二氯甲烷(275ml；364.4g)萃取。攪拌含有水的混合二氯甲烷萃取物(275ml，混合物的pH用6％的碳酸氫鈉100ml調整為0.6到6)。有機萃取物被分離然后在室溫下真空中濃縮成在二氯甲烷(930.8g)中的20％的4-溴丁基硝酸酯(232.7g，產率85％)的溶液。
實施例3(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸4-(氧化硝基)丁基酯的合成。
a)(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸(阿魏酸)的鈉鹽的制備。
(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸鉀鹽的合成在一個帶有溫度計，滴液漏斗和機械攪拌器并保持在氮氣中的500ml三頸圓底燒瓶中裝入(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸(阿魏酸)(19.4g，100mmol)和甲醇(150ml)。攪拌混合物直至得到一種清澈的溶液。向得到的溶液中加入85％的氫氧化鉀的甲醇溶液(6.6g，在50ml甲醇中100mmol)。升溫到40℃。觀察到產生一種不溶結晶產物。攪拌加入甲苯(250ml)，然后將得到的懸浮液冷卻到10℃。過濾不溶產物然后依次用甲苯(50ml)和己烷(2×50ml)洗滌。產物在減壓下干燥得到20.96g(產率89％)的微黃色粉末。
b)酯化反應將一種前述步驟得到的(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸鉀鹽(2.07g；9mmol)、DMF(8.3g)，KI(0.5g)以及20％w/w 4-溴丁基硝酸酯(16.5g；16.7mmol)的CH2Cl2溶液(82.5g)的混合物在攪拌下加熱到40℃并在該溫度下攪拌136h。處理完成后得到產率70％的(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸4-(氧化硝基)丁基酯。
實施例4純4-溴丁基硝酸酯和用CH2Cl2稀釋的不同濃度的4-溴丁基硝酸酯的沖擊敏感性測試。
沖擊敏感性測試按照下列步驟進行。
儀器(稱為落錘)包括一個基座，一個刻度尺，兩個軌道，一個砝碼，一個樣品臺和一個沖擊器。一個5公斤的砝碼從最高200厘米的軌道上垂直滑動并落到沖擊器上，將沖擊傳送到放置在基座樣品臺中填充的樣品上。樣品臺由兩個同軸實心鋼質圓筒制成并放置在一個空心鋼質圓筒上。實心鋼質圓筒的直徑10mm，高10mm。空心鋼質圓筒外徑22mm，內徑10mm，高16mm。這個儀器用于測試40mm3的樣品。砝碼從1到200cm的高度落到沖擊器上直到觀察到發生反應(巨響、冒煙、火焰、火花)。一些樣品在沖擊下分解而沒有巨響、冒煙、火焰或火花發生。當沖模打開時只觀察到樣品完全分解了。
測試結果記錄在表1中。
間二硝基苯作為對比化合物。
表1
JC分析證實了落鍾測試肉眼觀察的結果。
實施例5純4-溴丁基硝酸酯和用CH2Cl2稀釋的不同濃度的4-溴丁基硝酸酯的“限制下的加熱”(火焰效應)敏感性測試。
該測試用于測量材料對通風時的強熱影響的敏感性。在這個測試中，受測量材料放在一個具有帶孔板的鋼制容器中，然后將測試儀器放在一個保護性的鋼盒中，以特定的速率進行加熱。使用不同尺寸的孔進行一系列的實驗。通過檢測該容器來評價一個“去(go)”反應。其必須被粉碎成兩片以上。
將由20％w/w的4-溴丁基硝酸酯的CH2Cl2溶液組成的樣品進行上述測試。
測試的結果是否定的，這與“落鍾”測試得到的結果是一致的。
權利要求
1.一種溶液，其含a)通式(I)的化合物X-(CH2)n-ONO2(I)其中X是選自Cl、Br、I的鹵素原子；n是3-6的整數；和b)選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷的溶劑；特征在于式(I)的化合物濃度不高于20重量％。
2.如權利要求1或2的溶液，其含其中n為4的式(I)化合物。
3.如權利要求1或2的溶液，其含其中X為Br的式(I)化合物。
4.如權利要求1-3任一項的溶液，其中溶劑是CH2Cl2。
5.如權利要求1-4任一項的溶液，其中式(I)的化合物濃度為10重量％-20重量％。
6.一種制備權利要求1中所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括緩慢加入式(II)的化合物到硝化劑和有機溶劑中X-(CH2)n-OH (II)其中X和n定義同權利要求1，所述的硝化劑選自濃硝酸/濃硫酸(硫酸硝酸混合物)、單獨的硝酸、三氟乙酸中的NaNO2、硝離子鹽如NO2BF4；所述的有機溶劑選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4，、全氟己烷、全氟庚烷。
7.如權利要求6的制備式(I)的化合物的方法，其中X為Br。
8.如權利要求6或7的方法，其中有機溶劑是CH2Cl2。
全文摘要
一種制備式(I)X－(CH
文檔編號C07C205/08GK101065348SQ200580040429
公開日2007年10月31日 申請日期2005年11月9日 優先權日2004年11月25日
發明者R·里沃爾塔, P·芬蘭德 申請人:尼科克斯公司