專利名稱：蛋白激酶的抑制劑咪唑并[4,5－b]吡嗪酮的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有蛋白激酶抑制劑作用的新的取代的1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。更特別地，本發明涉及1，6-二取代的-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，及其組合物，它們具有Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3激酶抑制劑的作用。本發明還涉及治療方法，作為藥物的用途，以及更特別地涉及在治療癌癥中的用途。
背景技術：
蛋白激酶是用作信號轉導途徑的關鍵組分的酶，它可催化末端的磷酸根基從ATP轉移到蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的羥基上。結果，蛋白激酶抑制劑和底物可作為有用的工具，用于評價蛋白激酶激活的生理學后果。正常的或變異的蛋白激酶在哺乳動物中的過度表達或不合適表達已經被證實在許多疾病的發展中起很重要的作用，所述的疾病包括癌癥、炎癥和糖尿病。
蛋白激酶可以被分成兩類優先磷酸化酪氨酸殘基的那些(蛋白酪氨酸激酶)，和優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些(蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶執行不同的功能，從刺激細胞生長和分化到阻止細胞增殖。它們可以分為受體蛋白酪氨酸激酶或胞內蛋白酪氨酸激酶。受體蛋白酪氨酸激酶，其具有胞外配體結合結構域和具有內在酪氨酸激酶活性的胞內催化結構域，分為20個亞家族。
表皮生長因子(″EGF″)族的受體酪氨酸激酶，其包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受體，含有胞外結合結構域，跨膜結構域和胞內細胞質催化結構域。受體結合導致引發多重酪氨酸激酶依賴性磷酸化過程，其最終導致致癌基因轉錄。乳腺癌、結腸直腸癌和前列腺癌已經被證實與受體的這一家族有關。
FLT-3(FMS-樣的酪氨酸激酶3)是受體酪氨酸激酶家族的一個成員，其包括PDGFR、c-kit和c-fms。FLT-3激酶主要由早期骨髓和淋巴祖細胞表達并與造血細胞的增殖、分化和細胞程序死亡有關。FLT-3激酶通過FLT-3配體激活，當其與受體結合時引起二聚和自磷酸化作用并隨后激活激酶結構域，其隨后激活磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)、STAT和RAS信號轉導途徑。
血小板源性生長因子(″PDGF″)受體介導細胞反應，其包括增殖、遷移和存活并包括PDGFR，干細胞生長因子受體(c-kit)和c-fms。這些受體已證實與疾病如動脈粥樣硬化、纖維化和增殖性玻璃體視網膜病變有關。
胰島素受體(″IR″)和胰島素樣生長因子I受體(″IGF-1R″)在結構和功能上是相關的，但是起不同的生物學作用。IGF-1R表達已經表明與乳腺癌有關。
c-Met用作肝細胞生長因子(HGF)的高親和力受體，信號通過其引起增殖、分散和分枝形態形成。c-Met的過度表達已經證實與許多癌癥有關，包括遺傳性乳頭狀腎癌、卵巢癌和頭和頸鱗狀細胞癌。
成纖維細胞生長因子(″FGR″)受體由負責產生血管、四肢長出以及許多細胞類型的生長和分化的四個受體組成。
血管內皮細胞生長因子(″VEGF″)，內皮細胞的有效促細胞分裂原，由許多腫瘤，包括卵巢癌以增加的數量產生。VEGF、fit和KDR的已知受體，被稱為VEGFR-1(FIt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。受體的相關組，tie-1和tie-2激酶，已經在血管內皮和造血細胞中被鑒定。VEGF受體已證實與血管發生和血管生成有關。
胞內蛋白酪氨酸激酶亦稱為非受體蛋白酪氨酸激酶。已經鑒定了超過24種這樣的激酶并分為11個亞家族。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，如細胞蛋白酪氨酸激酶，主要在胞內。
細胞周期蛋白依賴激酶(″CDK″)是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其是細胞周期進入和進展的關鍵性調節組分。每種CDK與調節亞單位(細胞周期蛋白)有關并且與每種絡合物一起介導細胞周期的特定階段。CDKs的抑制劑具有治療癌癥的潛在用途。
促細胞分裂原活化蛋白(″MAP″)激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在哺乳動物細胞中可以分成三組胞外信號調節激酶(ERK)、c-jun N-末端激酶(JNK)和p38MAP激酶。p38MAP激酶在細胞對外部應激信號的反應中起關鍵性作用，而抑制劑在炎癥的關鍵動物模型中具有抗炎作用。ERK途徑在控制細胞生長、細胞分化和細胞存活中是一個重要的決定因素。這種途徑在人類腫瘤中是正調節的并代表抗癌治療的靶標。
Aurora激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，所述的絲氨酸/蘇氨酸激酶是有絲分裂的細胞分裂過程中重要的調節劑(Bischoff JR，PlowmanGDTrends Cell Biol.1999 Nov；9(11)454-9和Carmena M，EarnshawWCNat Rev Mol Cell Biol.2003 Nov；4(11)842-54)。所有Aurora激酶的表達在細胞周期的G2和M期達到高峰，而在細胞停止時低。激酶的Aurora家族的抑制劑可以阻滯所有類型癌癥的生長(Katayama H，Brinkley WR，Sen SCancer Metastasis Rev.2003 Dec；22(4)451-64和Harrington EA，Bebbington D，等人Nat Med.2004 Mar；10(3)262-7)。
激酶的Aurora家族的成員[Aurora-1(″A″)、Aurora-2(″B″)和Aurora-3(″C″)]是高度同源的，尤其是在C-末端結構域內，雖然它們在N-末端結構域的長度和順序方面不同(Bischoff JR，Anderson L，等人EMBO J.1998 Jun 1；17(11)3052-65和Giet R，Prigent CJ CellSci.1999 Nov；112(Pt 21)3591-601)。由于三種Aurora激酶具有幾乎相同的ATP結合位點，抑制劑，其在此位置處結合，可以被預期能抑制所有三種Aurora亞型。
Aurora-1定位于中心體和紡錘體中間區和中間體中(Sugimoto K，Urano T，等人Cell Struct Funct.2002 Dec；27(6)457-67)。Aurora-1在有絲分裂紡錘體形成和中心體成熟過程中起關鍵性的作用，其確保染色體精確分離到每個子細胞中(Giet R，McLean D，等人J Cell Biol.2002 Feb 4；156(3)437-51)。Aurora-1的過度表達轉化成纖維細胞并產生非整倍體細胞，其含有多中心體和多極紡錘體(Giet R，Prigent CJCell Sci.1999 Nov；112(Pt 21)3591-601)。Aurora-1在人類的染色體圖譜上定位于20q13.2，后者是在某些原發性腫瘤中被擴增的區域(TannerMM，Grenman S，等人Clin Cancer Res.2000 May；6(5)1833-9)。Aurora-1激酶的過度表達已經在多種類型的腫瘤中檢測到，包括結腸直腸、胃、卵巢和乳房(Sakakura C，Hagiwara A，等人Br J Cancer.2001 Mar 23；84(6)824-31；Takahashi T，Futamura M，等人Jpn JCancer Res.2000 Oct；91(10)1007-14；Gritsko TM，Coppola D，等人Clin Cancer Res.2003 Apr；9(4)1420-6和Tanaka T，Kimura M，等人Cancer Res.1999 May 1；59(9)2041-4)。
Aurora-2激酶是一種與染色體有關的蛋白，它對于有絲分裂紡錘體上的染色體生物定向和在調節著絲粒-微管相互作用方面是重要的(Ditchfield C，Johnson VL，等人J Cell Biol.2003 Apr 28；161(2)267-80)。Aurora-2激酶在各種類型的腫瘤細胞中是過度表達的，并且與原發性結腸直腸癌的Duke階段相一致地增加(Katayama H，Ota T，等人J Natl Cancer Inst.1999 Jul 7；91(13)1160-2)。
在正常組織中，Aurora-3激酶并置于睪丸，但在高百分比的結腸直腸癌中已經被證明是過度表達的(Takahashi T，Futamura M，等人Jpn J Cancer Res.2000 Oct；91(10)1007-14)。Aurora-3激酶由后期至末期表現出中心體定位。
現有技術中已經描述了Aurora激酶的小分子激酶抑制劑，其中之一可抑制多種腫瘤細胞類型的增殖并抑制體內腫瘤生長(Ditchfield C，Johnson VL，等人J Cell Biol.2003 Apr 28；161(2)267-80；HarringtonEA，Bebbington D，等人Nat Med.2004 Mar；10(3)262-7和Hauf S，Cole RW，等人J Cell Biol.2003 Apr 28；161(2)281-94)。細胞死亡是由于程序性死亡并且與組蛋白H3上的Ser10磷酸化抑制有關，其是Aurora激酶的下游靶標。
相關領域國際專利申請WO 88/03025，在1988年5月5日公開，描述了具有強心活性的雜環取代的二環脲。
歐洲專利申請EP 0 385 850，在1990年9月5日公開，描述了用于治療心血管疾病和十二指腸潰瘍的苯并咪唑類和氮雜苯并咪唑類的衍生物。
歐洲專利申請EP 0 785 201，1997年7月23日公開，描述了具有抗菌活性的環戊烷并吡啶基-唑烷酮衍生物。
國際專利申請WO 00/50419，2000年8月31日公開，描述了作為凝血酶抑制劑使用的取代雙環雜環及其用途。
國際專利申請WO 03/007945，2003年1月30日公開，描述了病毒聚合酶抑制劑。
國際專利申請WO 03/014377，2003年2月20日公開，描述了用于直接結合測定以識別HCV聚合酶抑制劑的探針。
國際專利申請WO 2004/043913，2004年5月27日公開，描述了雜原子取代的苯并咪唑類化合物及其抗病毒用途。
國際專利申請WO/2004/085409，2004年10月7日公開，公開了表現出激酶活性的化合物庫。
發明概述本發明回應了目前對選擇性和有效的蛋白激酶抑制劑的需求。本發明的一種實施方案涉及新的式I的化合物 其立體異構或互變異構形式或其溶劑合物、水合物或藥學上可接受的鹽，其中Q是一條直接鍵或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基(thioC1-12alkyl)、羥基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；Y選自苯基、萘基、茚滿基(indanyl)和聯苯基，它們各自可以任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、硝基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每個Ra和Rb獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；兩個相鄰的取代基還可以合起來形成選自式-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-的二價基團；或Y是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的5-至7-元單環芳香雜環，所述的雜原子各自獨立地選自N、O和S，該單環雜原子環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每個Rc和Rd獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或Y是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的8-至10-元二環芳香雜環，所述的雜原子選自N、O和S，該二環芳香雜環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6-烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每個Re和Rf獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-4烷基；A是苯基、萘基或聯苯基，它們各自可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每個Rg和Rh獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的5-至6-元單環芳香雜環，所述的雜原子獨立地選自N、O和S，該單環芳香雜環可以任選地被一個或多個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每個Ri和Rj獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的8-至10-元二環芳香雜環，所述的雜原子選自N、O和S，并且所述二環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每個Rk和Rl獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基。
式(I)化合物尤其是所述激酶的有效抑制劑，更特別地，是蛋白激酶中Aurora家族的有效抑制劑。因此，本發明還涉及式(I)化合物作為激酶活性調節劑的用途，更特別地，作為Aurora活性調節劑，尤其是作為Aurora抑制劑的用途。
本發明還涉及在哺乳動物中通過給予治療有效量的至少一種式(I)化合物來抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
本發明還涉及包含式(I)化合物的藥物組合物。
本發明還涉及式(I)化合物作為藥物的用途，以及式(I)化合物在制備用于治療與激酶活性有關的狀況和疾病的藥物方面的用途，更特別地，在制備用于治療與Aurora活性有關的狀況和疾病、尤其是癌癥的藥物方面的用途。
本發明還涉及式(I)化合物作為工具用于評價蛋白激酶活性的用途，更特別地，本發明涉及式(I)化合物用于評價Aurora 1、Aurora 2和/或Aurora 3活性的用途。
發明的詳細說明本發明涉及新的式I化合物
其立體異構或互變異構形式或其溶劑合物、水合物或藥學上可接受的鹽，其中Q是一條直接鍵或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基、羥基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；Y選自苯基、萘基、茚滿基和聯苯基，它們各自可以任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、硝基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每個Ra和Rb獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；兩個相鄰的取代基還可以合起來形成選自式-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-的二價基團；或Y是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的5-至7-元單環芳香雜環，所述的雜原子各自獨立地選自N、O和S，該單環雜原子環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每個Rc和Rd獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或Y是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的8-至10-元二環芳香雜環，所述的雜原子選自N、O和S，該二環芳香雜環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6-烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每個Re和Rf獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-4烷基；A是苯基、萘基或聯苯基，它們各自可以任選地被一個或多個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每個Rg和Rh獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的5-至6-元單環芳香雜環，所述的雜原子獨立地選自N、O和S，該單環芳香雜環可以任選地被一個或多個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每個Ri和Rj獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的8-至10-元二環芳香雜環，所述的雜原子選自N、O和S，并且該二環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每個Rk和Rl獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基。
令人感興趣的化合物是這樣一些化合物，該化合物適用下面限制條件之一
1)Q是C2-12烯基或C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，優選亞乙基或亞甲基；2)Y是苯基、萘基、聯苯基或茚滿基，它們各自可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、硝基、氨基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、-CF3或C1-6烷氧基；或Y上的兩個取代基合起來形成式-O-CH2-O-的二價基團，或Y是具有一個選自N和S的雜原子的5或6元芳香雜環；優選Y是任選取代的苯基；3)A是苯基、萘基或聯苯基，它們各自可以任選地被一個或多個C1-6烷基、鹵素、羥基、-CF3、C1-6烷氧基、-CN、-OCF3取代；5-至6-元具有1-4個選自N、O或S的雜原子的單環芳香雜環，其可以任選地被C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基取代；更特別地是異唑基；或8-至10元具有1-4個選自N、O或S的雜原子的雙環芳香雜環，并可以任選地被C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基取代。
更令人感興趣的化合物是那些式(I)化合物，其中Q是亞甲基或亞乙基；其中Y是任選被鹵素、氰基或甲氧基取代的苯基；其中A或是任選被多至三個取代基取代的苯基，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基；或是在環中具有N和O原子的5元單環芳香雜環，其任選地被多至三個選自C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基的取代基取代；或是在一個環中具有N-原子的9元雙環芳香雜環，其任選地被多至三個選自C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基的取代基取代。
優選的化合物是這樣的式(I)的化合物，其中Q是亞甲基或亞乙基；其中Y是苯基、茚滿基、噻吩基或吡啶；其中A是任選被多至三個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自甲基、氯、氟、羥甲基、羥基、氨基、甲氧基、羧基。
特別優選的式(I)化合物包括，但不局限于，1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-((R)-(+)-1-苯基-乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-芐腈，6-(3-羥甲基-苯基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-吡啶-3-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3-乙酰基苯基)-1-芐基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-噻吩-3-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-噻吩-2-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，1-吡啶-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并-[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-吡啶-3-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，1-芐基-6-(3-羥甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羥基苯甲酸，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
1-(3-硝基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(4-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氟芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲氧基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-茚滿-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-噻吩-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(2-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(4-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，它們的溶劑合物、水合物和藥學上可接受的鹽。
特別優選的化合物是6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-芐腈，6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-芐基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3-乙酰基苯基)-1-芐基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-噻吩-2-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，1-芐基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，1-芐基-6-(3-羥甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羥基苯甲酸，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，1-(3-硝基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氟芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲氧基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-茚滿-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(2-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(4-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮；它們的溶劑合物、水合物和藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及在哺乳動物中通過給予治療有效量的至少一種式(I)化合物來抑制蛋白激酶活性的方法。
本發明應被認為包括所有式(I)化合物的對映異構體、非對映異構體和互變異構形式。這些對映異構體、非對映異構體和互變異構形式可以是純的形式或基本上純的形式，以及混合物的形式例如外消旋混合物或它們的其它混合物。
本發明應被認為包括式(I)化合物的溶劑合物、水合物等。當使用術語″式(I)的化合物″時，它可以是指包括與該結構相對應的對映異構體、非對映異構體、互變異構形式。它也可以是指包括這樣的對映異構體和非對映異構體以及互變異構體的混合物。它還可以是指包括式(I)化合物的溶劑合物和水合物。
I.定義術語″C1-12烷基″，不管單獨使用或作為取代基團的一部分，除非另有說明，是指最多12個碳原子的線性和支鏈基團，包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等。
術語″C1-6烷基″，不管單獨使用或作為取代基團的一部分，特別包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
術語″C1-4烷基″，不管單獨使用或作為取代基團的一部分，特別包括甲基、乙基、丙基和丁基。
術語″雜環基″是指由3-7個碳原子和至少一個選自N、O或S的雜原子組成的非芳香族環。烷基取代基可以任選地存在于該環上。實例包括四氫呋喃基、二氫吡喃基、2，5-二甲基哌啶基、嗎啉基和哌嗪基。
術語″雜環基C1-6烷基″是指連接雜環基取代基的C1-6烷基。例子包括二氫吡喃基乙基和2-嗎啉基丙基。
術語″C2-12烯基″，不管單獨使用或作為取代基團的一部分，是指含有高達12個碳原子并具有至少一個碳碳雙鍵的烯基或烯二基。典型地，存在一個碳-碳雙鍵；在雙鍵(一個或多個)的周圍，所述的基團可以是順式或反式構型。例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基等。
術語″羥烷基″是指至少一個羥基與烷基鏈的任何碳原子連接。烷基可以是指例如C1-12烷基，所述的C1-12烷基具有上述定義。術語″羥基C1-12烷基″是指如上所定義的C1-12烷基，其具有一個與該烷基鏈的任何碳原子連接的羥基。
術語″氨基烷基″是指至少有一個伯或仲氨基與烷基鏈的任何碳原子連接。烷基可以是指例如C1-12烷基，所述的C1-12烷基具有上述定義。術語氨基C1-12烷基是指如上所定義的C1-12烷基，其帶有一個與烷基鏈的任何碳原子連接的氨基。
術語″硫代烷基(thioalkyl)″是指至少一個硫基團(sulfur group)與烷基鏈的任何碳原子連接。所述的硫基團可以以任何氧化態存在，并且包括亞砜、砜和硫酸酯(sulfates)。烷基可以是指例如C1-12烷基，該C1-12烷基的定義如前面所給出。術語″硫代C1-12烷基″是指如上所定義的C1-12烷基，其帶有一個與烷基鏈的任何碳原子連接的硫基團。
術語″羧基烷基″是指至少一個羧酸基團與烷基鏈的任何碳原子連接。術語″羧酸基團″包括羧酸和烷基、環烷基、芳基或芳烷基羧酸酯。烷基可以是指例如C1-12烷基，該C1-12烷基具有已給出的定義。術語″羧基C1-12烷基″是指如上所定義的C1-12烷基，其帶有一個與烷基鏈的任何碳原子連接的羧基。
術語″芳香雜環″或″雜芳基″是指5-至7-元單環-或8-至10-元雙環芳香族環系，其中任何環可以由1-4個選自N、O或S的雜原子組成，其中所述的氮和硫原子可以以任何允許的氧化態存在。實例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、噌啉基、2，3-二氮雜萘基(phthalazinyl)、喹唑啉基、吡咯基等。
術語″芳氧基″是指與氧原子連接的芳基，其又與分子的其余部分相連。
術語″雜芳基C1-6烷基″是指與雜芳基取代基連接的C1-6烷基。實例包括呋喃基乙基和2-喹啉基丙基。
術語″雜原子″是指氮原子、氧原子或硫原子，其中所述的氮和硫原子可以任何允許的氧化態存在。
術語″C1-12烷氧基″，除非另有說明，是指與氧原子連接的最多12個碳原子的直鏈或支鏈基團。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
術語″芳基″是指在環中含有6-12個碳的單環或雙環芳香族環系，并且其任選地被1-3個選自烷氧基、烷基、鹵素、羥基和雜芳基的取代基取代。實例包括苯、聯苯和萘。
術語″芳基C1-6烷基″是指與芳基取代基連接的C1-6烷基。實例包括芐基、苯乙基或2-萘甲基。
術語″酰基″是指基團-C(O)Rx，其中Rx是C1-12烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基和雜芳基C1-6烷基。″酰化劑″可將-C(O)Rx基團加到分子上。
術語″磺酰基″是指基團-S(O)2Ry，其中Ry是C1-12烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基和雜芳基C1-6烷基。″磺酰化劑″可將-S(O)2Ry基團加到分子上。
術語″C3-6環烷基″，不管單獨使用或作為取代基團的一部分，是指飽和的單環烷基環系基團。環烷基環系的實例包括，但不局限于，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本發明還考慮化合物的各種異構體及其混合物。術語″異構體″是指具有相同組成和分子量但在物理和/或化學性質方面不同的化合物。這些物質具有相同數目和種類的原子但是在結構上不同。結構差別可以是在構造方面(幾何異構體)或旋轉平面偏振光能力方面(立體異構體)。
術語″立體異構體″是指相同構造但是在原子空間排列上不同的異構體。對映異構體和非對映異構體是立體異構體，其中不對稱取代的碳原子用作手性中心。術語″手性″是指這樣一種分子，其對于它的鏡像是不可重疊的，是指不存在對稱軸和對稱平面或對稱中心。術語″對映異構體″是指一對分子物種之一，其彼此是鏡像并且是不可重疊的。術語″非對映異構體″是指立體異構體，它們不是鏡像關系。符號″R″和″S″表示手性碳原子周圍的取代基的構型。符號″R*″和″S*″表示手性碳原子周圍的取代基的相對構型。
術語″外消旋體″或″外消旋混合物″是指兩種對映異構體物種的等摩爾量的混合物，其中所述的混合物沒有旋光活性。術語″旋光活性″是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋轉平面偏振光的程度。
術語″幾何異構體″是指這樣的異構體，其相對于碳-碳雙鍵或環烷基環或橋連雙環體系的取代基原子的方向不同。在碳-碳雙鍵每側上的取代基原子(除H以外)可以是E或Z構型。在″E″(相對側)或″椅″構型中，取代基相對于碳-碳雙鍵位于相反兩側；在″Z″(相同側)或″船″構型中，取代基相對于碳-碳雙鍵位于相同一側。連接于碳環的取代基原子(除H以外)可以是順式或反式構型。在″順式″構型中，取代基位于環平面的相同一側；在″反式″構型中，取代基位于環平面的相反兩側。具有″順式(cis)″和″反式(trans)″物種混合的化合物被稱為″順式/反式″。連接于橋連雙環體系的取代基原子(除H以外)可以是″endo″或″exo″構型。在″endo″構型中，連接于橋點(bridge point)(非橋頭)的取代基面對兩個其余橋的較大一端；在″exo″構型中，連接于橋點的取代基面對兩個其余橋的較小一端。
可以理解，用于制備本發明化合物的各種取代基立體異構體、幾何異構體及其混合物或者是市場上可買到的，或者可以由市場上可買到的起始物質通過合成制得，或者可以異構體混合物的形式制備，然后使用本領域普通技術人員公知的方法進行拆分以獲得拆分后的異構體。
在此所述的異構體描述符″R″、″S″、″S*″、″R*″、″E″、″Z″、″cis″、″trans″、″exo″和″endo″被用于表示相對于核分子的原子構型并如文獻中所定義(IUPAC Recommendations for FundamentalStereochemistry(Section E)，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30)。
本發明的化合物可以各別異構體的形式制備，通過異構體-特異的合成或由異構體混合物拆分。常規拆分技術包括形成異構體對的每種異構體的游離堿，使用旋光活性鹽(接著進行分步結晶并再生出游離堿)；形成異構體對的每一異構體的酯或酰胺(接著色譜分離并除去手性助劑)或使用制備性TLC(薄層層析法)或手性HPLC柱拆分起始物料或最終產物的異構體混合物。
術語″互變異構體″是指″互變異構現象″，其是指與電子以及一個或多個氫原子的實際運動有關的異構體的快速和可逆的相互轉換。每種互變異構體結構能夠獨立存在并潛在分離。互變異構現象在本領域已知的實例是酮-烯醇互變異構。
此外，本發明的化合物可以具有一種或多種多晶型物或無定形晶體形式，這些也要包括在本發明的范圍內。此外，這些化合物中的一些可以與水(即水合物)或與常見的有機溶劑形成溶劑合物，它們同樣也要包括在本發明的范圍內。
II.治療應用式I的化合物代表新的蛋白激酶的有效抑制劑并可用于預防和治療由這些激酶作用所引起的疾病。
本發明還提供抑制蛋白激酶的方法，包括將蛋白激酶與有效抑制量的至少一種式I化合物接觸。所述的可以被抑制的蛋白激酶包括，但不局限于，Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3激酶。
在本發明的各種實施方案中，通過式I化合物抑制的蛋白激酶位于哺乳動物的細胞中或在體外。在哺乳動物的情況中，包括人類，給予治療有效量的藥學上可接受形式的至少一種式I化合物。
本發明還提供治療哺乳動物、包括人類癌癥的方法，即給予治療有效量的藥學上可接受的至少一種式I化合物的組合物。示例性的癌癥包括，但不局限于，乳腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌、白血病和淋巴瘤。在本發明的一種實施方案中，有效量的至少一種式I化合物與有效量的化學治療劑聯合給藥。
在上述方法中，本發明的化合物考慮用于治療、預防或改善疾病或狀況，例如，但不限于，骨關節炎、類風濕性關節炎、關節炎中滑液血管翳侵入、多發性硬化、重癥肌無力、糖尿病、糖尿病性血管病或視網膜病、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、移植或骨髓移植排斥、狼瘡、慢性胰腺炎、惡病質、膿毒性休克、皮膚疾病或障礙(例如乳頭瘤形成、牛皮癬、皮炎、濕疹、皮脂溢等)、中樞神經系統疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁癥等)、癌癥(例如神經膠質瘤、表皮樣癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌或乳頭狀癌等以及相關的病理例如未調節的細胞增殖、腫瘤生長或血管形成或轉移性癌細胞侵入和轉移等或白血病或淋巴瘤)、眼部疾病(例如黃斑變性、角膜疾病、青光眼等)、病毒感染(例如巨細胞病毒)、心臟病(例如動脈粥樣硬化、新內膜形成或移植誘發的血管病變(例如再狹窄等)、肺疾病(例如過敏性哮喘、肺部纖維化或由慢性梗阻性肺病引起的并發癥等)或腎疾病(例如急性、亞急性或慢性型的腎小球腎炎或膜增生性腎小球腎炎、腎小球硬化癥、先天性多囊腎發育異常、腎纖維化等)。
對于本發明的方法，術語“給藥(或“給予″)”是指用具體公開的化合物或化合物或其前藥治療、改善或預防在本文中所述的疾病、病癥或綜合征，其顯然包括在本發明的范圍內，雖然某些化合物并未具體公開。
這些方法包括在治療期間的不同時間或同時以組合形式治療性給予有效量的一種或多種式(I)的化合物或其組合物或藥物。這樣的方法還包括在治療期間的不同時間或同時以組合的形式治療性給予有效量的一種或多種式(I)化合物和一種或多種治療劑。
在此所使用的術語″受治療者″是指動物，優選哺乳動物，最優選人類，其是治療、觀察或實驗的對象，并且處于(或易于)發展成疾病或病癥或具有與未調節的激酶活性有關的疾病或病癥的危險中。術語″有效量″是指活性化合物或藥物的數量，其在被研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生調查的組織系統、動物或人類中能引起生物或醫藥反應(例如抑制未調節的激酶活性的激活)，其包括所治療疾病或障礙的癥狀的減輕。
術語″聯合治療″是指使用一種或多種式(I)的化合物或其組合物或藥物與一種或多種治療劑的聯合(組合)，用于治療由許多不同激酶介導的病癥，結果與治療特定未調節細胞增殖病癥所推薦的有效劑量相比，可以有利地導致使用降低的式(I)化合物和/或治療劑的有效劑量。因此，在用一種特定治療劑進行治療之前、期間或之后，可以考慮使用本發明的化合物。
術語″治療劑″是指用于治療激酶介導的癌癥的化學治療劑或用于治療巨細胞病毒的抗病毒劑。化學治療劑包括但不局限于抗血管形成劑、抗腫瘤劑、細胞毒性劑、細胞增殖抑制劑、放射治療等或其混合物。
術語″治療″或″預防″是指，但不限于，促進惡性腫瘤的根除，抑制惡性腫瘤的發展或促進惡性腫瘤的停滯。術語″放射治療″是指一種治療，其包括將有此需要的受治療者暴露于放射線下。本發明包括這樣的方法，其在放射治療的同時聯合給予一種或多種式(I)化合物或其組合物或藥物。給予這樣治療的程序是本領域技術人員已知的。放射治療的合適方案將類似于在臨床治療中已經使用的那些，其中所述的放射治療可單獨使用或與其它化學治療劑聯合使用。
當作為蛋白激酶抑制劑使用時，本發明化合物的有效量可以在約0.5mg-約10g的劑量范圍內，優選在約0.5mg-約5g的劑量范圍內，每日一次或分幾次給藥。給藥劑量將受一些因素如給藥途徑、接受者的健康、體重和年齡、治療頻率以及是否存在同時進行的和無關治療的影響。
式I的化合物可以配制成包含任何已知藥學上可接受載體的藥物組合物。示例性的載體包括，但不局限于，任何合適的溶劑、分散介質、包衣、抗菌和抗真菌劑以及等滲劑。還可以是制劑組分的示例性的賦形劑，包括填料、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
術語″組合物″是指含有本發明化合物的產品(例如包含指定數量的指定成分的產物，以及任何直接或間接來自指定數量的指定成分的組合的產物)。
術語″藥物″是指用于治療或改善激酶介導的疾病或狀況的產品。
式(I)化合物的藥學上可接受的鹽包括常規的無毒鹽或季銨鹽，其由無機或有機酸類或堿類制備。這樣的酸加成鹽類的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。堿鹽類包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機堿形成的鹽例如二環己基胺鹽以及與氨基酸類如精氨酸形成的鹽。此外，含氮堿性基團可以用例如鹵代烷季銨化。
本發明的藥物組合物可以通過能實現它們指定目的的任何方式給藥。例子包括通過腸胃外、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、經皮、口腔或眼途徑給藥。供選擇地或同時地，給藥可以通過口服途徑。合適的腸胃外給藥制劑包括活性化合物，以可溶于水的形式存在例如水溶性鹽類的水溶液、酸性溶液、堿性溶液、葡萄糖-水溶液、等滲糖溶液和環糊精包合絡合物。
III.制備方法本發明的代表性化合物可以根據如下所述的通用合成方案合成，更特別地，在下述的具體合成實施例中進行舉例說明。通過舉例說明的方法提供通用方案和具體實施例；本發明不應該被理解為受在此所述的化學反應和條件的限制。除非另有說明，在方案和實施例中所使用的起始物質和中間體通過本領域普通技術人員公知的方法進行制備。在任何實施例反應中，并沒有試圖去優化收率。本領域技術人員也應知道如何通過常規改變材料、溶劑、試劑、反應條件等來提高這些收率。所有市場上可買到的化學試劑均從商業供應商那里獲得并在沒有進一步提純的情況下使用。在實施例中使用的具體裝置部件如反應容器等也是市場上可買到的。
在描述本發明時所使用的術語是本領域技術人員通常使用和已知的術語。當在本文使用時，下列縮寫具有所示的含義BuOH丁醇t-BuOH叔丁醇DCM二氯甲烷DMSO二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇MeOH甲醇NMR核磁共振Pr2NEt二異丙基乙胺rt室溫THF四氫呋喃實施例11-((S)-(-)-1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物1) 在室溫下，向3，5-二溴吡嗪-2-基胺(1.0g；3.95mmol)在無水二烷(10mL)中的溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙基胺(0.51mL；3.95mmol)。將溶液加熱至100℃，并攪拌20h。在減壓下濃縮后，所得殘余物用快速色譜法提純[硅膠，己烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到褐色固體形式的5-溴-N3-(1-苯基乙基)吡嗪-2，3-二胺(0.69g；60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.37-7.29(m，5H)，7.14(s，1H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，6.29(s，2H)，5.10-5.05(m，1H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H).
在室溫下，向5-溴-N3-(1-苯基乙基)吡嗪-2，3-二胺(1.77g，6.04mmol)在無水四氫呋喃(30mL)中的溶液中加入二咪唑-1-基甲酮(1.47g，9.06mmol)。在攪拌20h后，將反應物在減壓下濃縮。所得殘余物用快速色譜法[硅膠；己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提純，得到棕紅色固體形式的6-溴-1-(1-苯基乙基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]]吡嗪-2-酮(1.64g，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.31(s，1H)，8.04(s，1H)，7.40-7.27(m，5H)，5.61(q，J＝7.2Hz，1H)，1.90(d，J＝7.2Hz，3H).
在氬氣氛中，向6-溴-1-(1-苯基乙基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(47.2mg，0.15mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(31.8mg，0.15mmol)和碳酸鉀(62.2mg，0.45mmol)在脫氣20％含水二烷(5mL)中的溶液中加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(12mg，0.015mmol)。將混合物在95℃下攪拌20h，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮。所得殘余物通過快速色譜法[己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提純，得到白色固體形式的1-(1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(36.6mg，60％)。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.53(s，1H)，7.51(d，J＝5.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝5.7，6.0Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.23(s，2H)，5.71(q，J＝5.1Hz，1H)，3.84(s，6H)，3，67(s，3H)，1.97(d，J＝5.1Hz，3H).MS407.4(M+H).
實施例21-((R)-(+)-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物2) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為30％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.53(s，1H)，7.51(d，J＝5.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝5.7，6.0Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.23(s，2H)，5.71(q，J＝5.1Hz，1H)，3.84(s，6H)，3.67(s，3H)，1.97(d，J＝5.1Hz，3H).MS407.4(M+H).
實施例31-芐基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物3) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為35％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.54(s，1H)，7.43(d，J＝5.7Hz，2H)，7.32(dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，7.30-7.20(m，3H)，5.05(s，2H)，3.85(s，6H)，3.68(s，3.68(s，3H).MS393.3(M+H).
實施例46-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物4) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為29％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.00(s，1H)，11.20(s，1H)，8.46(s，1H)，8.17(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.38-7.33(m，3H)，7.28-7.22(m，1H)，6.51(s，1H)，5.74(q，J＝6.9Hz，1H)，2.04(d，J＝7.5Hz，3H).MS356.3(M+H).
實施例56-(3，5-二甲基異唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物5) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為27％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.01(s，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，2H)，7.31(dd，J＝5.7，5.6Hz，2H)，7.25-7.23(m，1H)，5.67(q，J＝5.1Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.24(s，3H)，1.92(d，J＝5.1Hz，3H).MS336.0(M+H).
實施例63-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]芐腈(化合物6) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為27％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.64(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，7.29-7.25(m，1H)，5.75(q，J＝7.2Hz，1H)，2.00(d，J＝7.2Hz，3H).MS342.3(M+H).
實施例76-(3-羥基甲基苯基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物7) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為27％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.26(m，7H)，5.73(q，J＝7.5Hz，1H)，5.28(t，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，2.01(d，J＝7.2Hz，3H).MS347.2(M+H).
實施例86-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物8) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為15％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.08(s，1H)，11.45(s，1H)，8.55(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.14-7.08(m，3H)，7.03-6.98(m，1H)，5.79(q，J＝7.5Hz，1H)，2.08(d，J＝7.5Hz，3H).MS356.1(M+H).
實施例91-芐基-6-吡啶-3-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物9) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為18％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.25(s，1H)，9.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.59(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.37(td，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.53-7.28(m，6H)，5.09(s，2H).MS304.1(M+H).
實施例101-芐基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物10) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為35％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.49(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.27(m，5H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H).MS363.2(M+H).
實施例111-芐基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物11) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為12％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.20(s，1H)，8.59(s，1H)，8.24-8.21(m，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.17(dd，J＝5.4，7.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.97(s，3H).MS334.1(M+H).
實施例121-芐基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物12) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為29％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.20(s，1H)，8.51(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.45-7.27(m，7H)，5.07(s，2H)，4.48(s，2H)，3.32(s，3H).MS347.1(M+H).
實施例136-(3-乙酰基苯基)-1-芐基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物13) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為21％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.22(s，1H)，8.63(s，1H)，8.54(t，J＝1.8Hz，1H)，8.27(td，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.97(td，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.28(m，5H)，5.09(s，2H)，2.66(s，3H).MS345.1(M+H).
實施例141-芐基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物14) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為29％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.04(s，1H)，8.38(s，1H)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，7.40-7.27(m，5H)，6.68-6.65(m，2H)，5.04(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H).MS363.1(M+H).
實施例151-芐基-6-噻吩-3-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物15) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為30％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.43-7.27(m，5H)，5.05(s，2H).MS309.0(M+H).
實施例161-芐基-6-噻吩-2-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物16) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為27％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.11(s，1H)，8.45(s，1H)，7.70(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.2，8.4Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.12(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，5.00(s，2H).MS309.0(M+H).
實施例171-芐基-6-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物17) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為33％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.11(s，1H)，8.51(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.42-7.24(m，6H)，6.95(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.81(s，3H).MS333.0(M+H).
實施例183-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸(化合物18) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為16％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.12(s，1H)，12.20(s，1H)，8.58(s，1H)，8.56(t，J＝2.0Hz，1H)，8.25(td，J＝2.9，11.2Hz，1H)，7.96(td，J＝2.9，11.2Hz，1H)，7.61(t，J＝10.4Hz，1H)，7.44-7.25(m，5H)，5.09(s，2H).MS347.0(M+H).
實施例191-吡啶-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并-[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物19) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為20％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.17(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(d，1H)，7.80(t，1H)，7.45(d，1H)，7.30(t，1H)，7.20(s，2H)，5.20(s，2H)，3.80(s，6H)，3.67(s，3H).MS394.1(M+H).
實施例201-吡啶-3-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物20) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為20％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.17(s，1H)，8.87(s，1H)，8.67(d，1H)，8.60(s，1H)，8.17(d，1H)，7.65(t，1H)，7.28(s，2H)，5.20(s，2H)，3.87(s，6H)，3.70(s，3H).MS394.0(M+H).
實施例211-芐基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物21) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為25％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.57(m，2H)，7.39-7.26(m，4H)，7.12(d，J＝2.1Hz，2H)，6.54(t，J＝2.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.89(s，6H).MS363.3(M+H).
實施例225-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛(化合物22) 根據實施例1所述的方法制備，總收率為40％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.44(s，1H)，8.62(s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.21(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.38-7.27(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.02(s，3H).MS361.0(M+H).
實施例235-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物23) 向5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛(296mg，0.82mmol)在t-BuOH(18.2mL)中的溶液中依次加入飽和NaH2PO4水溶液(4.1mL)、2-甲基-2-丁烯(2M在THF中，3.92mL)和NaClO2(114.8mg)。混合物在室溫下攪拌1小時，然后在減壓下濃縮。獲得的殘余物用柱色譜提純[硅膠；MeOH/DCM(1∶9)]，得到白色粉末形式的產物(244mg，65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40-7.26(m，5H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.84(s，3H).MS377.0(M+H).
實施例241-芐基-6-(3-羥甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物24) 向5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛(27.2mg，0.076mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入NaBH4(2.86mg，0.076mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，然后在減壓下濃縮。獲得的殘余物用柱色譜提純[硅膠；MeOH/DCM(1∶19)]，得到一種灰白色粉末形式的產物(22mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H)，3.81(s，3H).MS363.0(M+H).
實施例255-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羥基苯甲酸(化合物25) 在-78℃下，向5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(105.9mg，0.282mmol)在DCM(10mL)中的懸浮液中滴加BBr3(1M，在DCM中，0.563mL，0.563mmol)。讓混合物溫熱至室溫并劇烈攪拌16小時。減壓濃縮后，將由此獲得的殘余物用柱色譜提純[硅膠；MeOH/DCM(1∶9)]，得到褐色粉末形式的產物(82mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.02(s，1H)，8.34-8.33(m，2H)，7.87(dd，J＝3.0，11.6Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，6.77(d，J＝12.0Hz，1H)，5.07(s，2H).MS363.1(M+H).
實施例265-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物26) 向5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(78.3mg，0.21mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液中加入SOCl2(0.06mL，0.83mmol)。將混合物加熱至回流并攪拌3小時。冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑后，將殘余物用甲苯(2mL)處理并濃縮。將此粗酰氯溶于二烷(0.8mL)中，冷卻至0℃并以滴加方式用NH4OH水溶液(29％；0.3mL)處理。在攪拌10分鐘后，將混合物在減壓下濃縮。將由此獲得的殘余物用柱色譜提純[硅膠；MeOH/DCM(1∶9)]，得到黃色粉末形式的產物(39mg，50％2步)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.42-7.22(m，6H)，5.07(s，2H)，3.93(s，3H).MS376.0(M+H).
實施例271-(3-硝基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物27)
向3，5-二溴吡嗪-2-基胺(253mg，1.0mmol)、二異丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和無水乙醇(2mL)在微波管(Smith process vial，2-5mL)中的溶液中加入間硝基芐基胺(192mg，1.2mmol)。將管密封并在180℃下在微波反應器(Smith Synthesizer)中加熱1.5h。然后，將反應混合物在減壓下濃縮，所得殘余物用快速色譜法提純[硅膠，己烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到褐色固體形式的5-溴-N3-(3-硝基芐基)吡嗪-2，3-二胺((100mg，31％)。
在室溫下，向5-溴-N3-(3-硝基芐基)吡嗪-2，3-二胺(100mg，0.31mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入二咪唑-1-基甲酮(250mg，1.51mmol)。攪拌過夜后，將反應物在減壓下濃縮。所得殘余物用快速色譜法[硅膠；己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提純，得到棕紅色固體形式的6-溴-1-(3-硝基芐基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]]吡嗪-2-酮(95mg，88％)。
在氬氣氛中，向6-溴-1-(3-硝基芐基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(95mg，0.27mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(65mg，0.30mmol)和碳酸鉀(120mg，0.88mmol)在脫氣20％二烷水溶液(2.5mL)中的溶液中加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(24mg，0.029mmol)。將混合物在95℃下攪拌過夜，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮。所得殘余物通過快速色譜法[硅膠；己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提純，得到白色固體形式的1-(3-硝基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(82mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(t，J＝2.2Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.5和2.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.5和2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(s，2H)，5.30(s，2H)，4.00(s，6H)，3.92(s，3H).MS438.1(M+H).
實施例281-(4-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物28) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為40％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(br，1H)，8.37(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(s，2H)，5.17(s，2H)，3.98(s，6H)，3.92(s，3H).MS427.1(M+H).
實施例291-(3-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物29) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為25％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(br，1H)，8.37(s，1H)，7.72-7.43(m，3H)，7.30(s，1H)，7.17(s，2H)，5.17(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H).MS427.1(M+H).
實施例301-(3-甲基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物30) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為35％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.22(br，1H)，8.36(s，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(s，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H)，2.32(s，3H).MS407.1(M+H).
實施例311-(3-氟芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物31) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為20％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(br，1H)，8.36(s，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.16(s，2H)，7.00(m，1H)，5.18(s，2H)，3.98(s，6H)，3.92(s，3H).MS411.1(M+H).
實施例321-(3-甲氧基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物32) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為15％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.98(br，1H)，8.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.19(s，2H)，7.14(m，2H)，6.83(m，1H)，5.17(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H)，3.77(s，3H).MS423.1(M+H).
實施例331-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物33) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為21％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.44(br，1H)，8.57(d，J＝8.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.88-7.82(m，3H)，7.61-7.41(m，3H)，7.15(s，2H)，5.66(s，2H)，3.97(s，6H)，3.92(s，3H).MS443.1(M+H).
實施例341-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物34)
根據實施例27所述的方法制備，總收率為20％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(br，1H)，8.33(s，1H)，7.19(s，2H)，7.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.9和1.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.09(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H).MS437.0(M+H).
實施例351-茚滿-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物35) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(br，1H)，8.31(s，1H)，7.32-7.16(m，4H)，6.92(s，2H)，6.20(m，1H)，3.88(s，9H)，3.53(m，1H)，3.10(m，1H)，2.68(m，2H).MS419.0(M+H).
實施例361-噻吩-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物36)
根據實施例27所述的方法制備，總收率為10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.20-7.16(m，4H)，6.88(dd，J＝5.1和3.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.92(s，6H)，3.84(s，3H).MS399.0(M+H).
實施例371-(2-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物37) 根據實施例27所述的方法制備，總收率為25％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(br，1H)，8.36(s，1H)，7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，7.15(s，2H)，5.36(s，2H)，3.95(s，6H)，3.89(s，3H).MS427.0(M+H).
實施例381-(4-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物38) 向1-(4-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(19mg，0.04mmol；實施例28)、二苯亞甲基胺(16mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(7mg，0.007mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)二[二苯膦]亦稱XantPhos(13mg，0.027mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物中加入叔丁醇鈉(10mg；0.1mmol)，并將所得混合物加熱至95℃過夜。冷卻至室溫后，用水稀釋反應并用EtOAc萃取。有機相在減壓下濃縮，得到粗殘余物，將其用硅膠色譜提純[EtOAc/己烷(3∶2)]，得到黃色油形式的1-[4-(二苯亞甲基-氨基)芐基]-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(14mg)。
將1-[4-(二苯亞甲基氨基)芐基]-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(10mg，0.0175mmol)溶于THF(0.5mL)中并加入4N HCl水溶液(0.3mL)。混合物在室溫下攪拌過夜，在減壓下濃縮，所得殘余物用硅膠色譜提純[EtOAc]，得到黃色固體形式的1-(4-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(1.8mg，20％總收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(br，1H)，8.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(s，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，2H)，5.08(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H).MS408.1(M+H).
實施例391-(3-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物39) 由1-(3-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(實施例29)根據實施例38中所述的方法制備，總收率為10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.4(br，1H)，8.34(s，1H)，7.19(s，2H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.6和2.1Hz，1H)，6.85(t，J＝2.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.6和2.1Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.98(s，6H)，3.91(s，3H).MS408.1(M+H).
IV.藥理學實施例體外試驗用于測定式I化合物對Aurora-2激酶的抑制效力。
Aurora-2酶試驗。基于酶聯免疫吸附測定(ELISA)的酶試驗用來測定化合物對Aurora-2的效力。在本試驗中，磷酸化的Aurora-2(Pi-Aurora-2)催化ATP-依賴的組蛋白H3的Ser-10的磷酸化。Pi-Aurora-2通過Aurora-2(殘基125-391)由1mM ATP在10mM MgCl2存在下的自磷酸化作用產生。所使用的試驗緩沖液是100mMHEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.01％(v/v)吐溫-20。在即將試驗前，將化合物稀釋在含有4％DMSO的試驗緩沖液中。
步驟高度結合的96-孔酶聯免疫吸附測定(ELISA)板(Costar 9018)在4℃下用在PBS(100μl/孔)中的10μg/mL人類組蛋白H3(Upstate)涂敷過夜。次日，將板倒空并用在PBS中的1％BSA(150μl/孔)在37℃下封閉1h。在培養結束時，將板用在PBS中的0.01％吐溫-20(300μl/孔)洗滌3次。將50μl化合物分配至每孔中，接著加入20μl的10mM MgCl2和20μl的50μM ATP(Sigma)。通過加入10μl的30nM Pi-Aurora-2引發反應。在每板中進行對照反應在陽性和陰性對照孔中，用試驗緩沖液(在DMSO中制成4％)代替化合物；此外，陽性對照孔不接收Pi-Aurora-2。將板在室溫下培養30min。反應用9μl的50mM EDTA淬滅，并將板用在PBS中的0.01％吐溫-20(300μl/孔)洗滌5次。然后，磷酸組蛋白H3(Ser10)6G3單克隆抗體(Cell Signaling)用在PBS中的1％BSA稀釋2,000倍，并加入到板中(100μl/孔)。在37℃下培養1h后，板如上所述進行洗滌。HRP-綴合的二抗(人類吸收的山羊抗小鼠免疫球蛋白(H+L)-HRP，Southern Biotechnology Associates，Inc.)用PBS中的1％BSA稀釋20,000倍，并加入到板(100μl/孔)中。將板在37℃下培養1h，然后用在PBS中的0.01％吐溫-20洗滌5次(300μl/孔)。加入100μl/孔TMB，SureBlue Reserve(KPL)。約5-6min后，每孔接受100μl的1M HCl，并用SpectraMax Plus微板讀數器(Molecular Devices)測定OD450。在這些條件下，陽性和陰性對照的吸光度值分別約0.1和1.7，并且被用來定義為對Aurora-2反應的100％和0％抑制。所報告的IC50值(表1)是三次獨立測量值的平均值。
表1
*A＜500nM；B＞500nM和＜1μM；C＞1μM.
權利要求
1.式I的化合物 其立體異構體或互變異構體形式或其溶劑合物、水合物或藥學上可接受的鹽，其中Q是一條直接鍵或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基、羥基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；Y選自苯基、萘基、茚滿基和聯苯基，它們各自可以任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、硝基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每個Ra和Rb獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；兩個相鄰的取代基還可以合起來形成選自式-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-的二價基團；或Y是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的5-至7-元單環芳香雜環，所述的雜原子各自獨立地選自N、O和S，該單環雜原子環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每個Rc和Rd獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或Y是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的8-至10-元二環芳香雜環，所述的雜原子選自N、O和S，該二環芳香雜環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6-烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每個Re和Rf獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-4烷基；A是苯基、萘基或聯苯基，它們各自可以任選地被一個或多個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每個Rg和Rh獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的5-至6-元單環芳香雜環，所述的雜原子獨立地選自N、O和S，該單環芳香雜環可以任選地被一個或多個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每個Ri和Rj獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A是具有一個、兩個、三個或四個雜原子的8-至10-元二環芳香雜環，所述的雜原子選自N、O和S，并且所述二環可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每個Rk和Rl獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基。
2.式I的化合物 其立體異構體或互變異構體形式或其溶劑合物、水合物或藥學上可接受的鹽，其中Q是一條直接鍵或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基、羥基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；Y是苯基、萘基或聯苯基，它們各自可以任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，所述的取代基選自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每個Ra和Rb獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；具有1-4個選自N、O或S的雜原子的5-至7-元單環芳香雜環，其可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每個Rc和Rd獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或具有1-4個選自N、O或S的雜原子的8-至10-元二環芳香雜環，其可以任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基選自C1-6-烷基、氨基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每個Re和Rf獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-4烷基；A是苯基、萘基或聯苯基，它們各自可以任選地被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每個Rg和Rh獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或具有1-4個選自N、O或S的雜原子的5-至6-元單環芳香雜環，其可以任選地被取代基取代，所述的取代基是C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每個Ri和Rj獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；具有1-4個選自N、O或S的雜原子的8-至10元二環芳香雜環，其可以任選地被取代基取代，所述的取代基是C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、鹵素、羥基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每個Rk和Rl獨立地是氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基。
3.根據權利要求1的化合物，其中Q是亞甲基或亞乙基；其中Y是苯基、萘基或茚滿基，它們各自任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基選自C1-4烷基、硝基、氨基、鹵素、氰基或甲氧基；兩個相鄰的取代基合起來形成-O-CH2-O-的二價基團；或Y是具有1個選自N、O和S的雜原子的5-至7-元單環芳香雜環；和其中A是苯基，其任選地被多至3個取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基；或在環中具有N和O原子的5元單環雜芳環，任選被多至3個取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基；或在一個環中具有N-原子的9元雙環芳香雜環，任選被多至3個取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、羥基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基。
4.根據權利要求1的化合物，其中Q是亞甲基或亞乙基；其中Y是苯基、茚滿基、噻吩基或吡啶；其中A是任選地被多至三個取代基取代的苯基，所述的取代基各自獨立地選自甲基、氯、氟、羥甲基、羥基、氨基、甲氧基、羧基。
5.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-((R)-(+)-1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3，5-二甲基異唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-芐腈，6-(3-羥甲基苯基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-吡啶-3-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3-乙酰基苯基)-1-芐基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-噻吩-3-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-噻吩-2-基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，1-吡啶-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-吡啶-3-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，1-芐基-6-(3-羥甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羥基苯甲酸，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，1-(3-硝基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(4-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氟芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲氧基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-茚滿-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-噻吩-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(2-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(4-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，及其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-芐腈，6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，6-(3-乙酰基苯基)-1-芐基-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-芐基-6-噻吩-2-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，3-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，1-芐基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，1-芐基-6-(3-羥甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羥基苯甲酸，5-(3-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，1-(3-硝基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氟芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-甲氧基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-茚滿-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(2-氯芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(4-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，1-(3-氨基芐基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氫咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，及其藥學上可接受的鹽。
7.藥物組合物，包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
8.抑制蛋白激酶活性的方法，包括將所述的激酶與有效抑制數量的至少一種權利要求1的化合物接觸。
9.體外抑制蛋白激酶活性的方法，包括將所述的激酶與至少一種權利要求1的化合物接觸。
10.在細胞中抑制蛋白激酶活性的方法，包括將所述的激酶與至少一種權利要求1的化合物接觸。
11.一種在哺乳動物中抑制蛋白激酶活性的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。
12.根據權利要求7-10的任何一項的方法，其中所述的蛋白酪氨酸激酶是Aurora-1、Aurora-2或Aurora-3。
13.治療哺乳動物癌癥的方法，包括給予所述的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。
14.藥物劑型，其包含藥學上可接受的載體和約0.5mg-約10g的至少一種權利要求1的化合物。
15.根據權利要求13的劑型，其適合于腸胃外或口服給藥。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物其中Q、Y、A如說明書中所述，以及其溶劑合物、水合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其抑制蛋白激酶，尤其是Aurora－1、Aurora－2和Aurora－3激酶。
文檔編號C07D497/00GK101065016SQ200580040310
公開日2007年10月31日 申請日期2005年9月23日 優先權日2004年9月24日
發明者J·劉, R·J·佩奇, M·R·普萊爾 申請人:詹森藥業有限公司