專利名稱：用于制備17－羥基－6β,7β;15β,16β－雙亞甲基－17α－孕甾4－烯－3－酮－21－羧酸γ ...的制作方法
技術領域：
本發明的目的是提供用于從式(II)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制備已知的式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯(下文中屈螺酮(drospirenone))的方法。
在治療中，屈螺酮被用作還具有抗鹽皮質激素和抗雄激素作用的合成的孕甾酮，其與乙炔基雌二醇組合，作為口服避孕藥以Yasmin的名稱銷售。
為了制備式(I)的屈螺酮，在化學文獻中已知數種方法，它們在所用的原料和反應步驟的順序方面是不同的。官能團的引入通過已知的化學方法完成。
屈螺酮的合成首先公開于德國專利說明書DE 2,652,761中。所述合成開始于3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮，其在四氫呋喃中在鋰的存在下與1-溴-3，3-二甲氧基丙烷反應，隨后在70％乙酸中進行在位置17上的環化以給出“內半縮醛-醚”。存在于所述分子中的羥基和醚基用環己酮在異丙醇鋁的存在下氧化，然后通過使用2N硫酸將雙鍵異構化以生成17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯。
將如此獲得的“內酯”在叔丁醇中與氯醌(四氯苯醌)反應以形成“3-氧代-雄甾-4，6-二烯”，其中(通過使用碘化三甲基氧化锍和氫化鈉原位產生“亞甲基葉立德(methylide)”)將亞甲基引入到位置6、7上給出屈螺酮。
為了制備3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(用于上述合成的原料)，在德國專利說明書DE 1,593,500中公開了五步反應途徑。
第一個屈螺酮的合成典型地通過難以進行的和給出差的收率的反應進行。通過色譜法完成的中間體和終產品的純化也給出低的收率(分別為49％、26％和16％)。
在德國專利說明書DE 2,746,298中描述了也可用于制備屈螺酮的中間體。為了形成雙鍵(其為引入亞甲基所需要的)，首先經過微生物方法將羥基引入到所述分子中。將脫氫表雄甾酮——用于所述合成的原料——通過微生物法羥基化給出3β，7α，15α-三羥基雄甾-5-烯-17酮，其隨后在另外的發酵步驟中氧化生成7α，15α-二羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮。用對甲苯磺酸催化劑完成位置15上的羥基的消除生成“4，6，15-三烯”。
當用乙酸酐在吡啶中將7α，15α-二羥基衍生物乙酰化時，可在一步中獲得3-乙酰氧基-7α-羥基-雄甾-5，15-二烯-17-酮。以如上所述的那樣將亞甲基引入到位置15、16中，并將所獲得的化合物通過微生物法氧化。隨后消除水，給出15β，16β-亞甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮。然后以自身已知的方式將在所述甾族化合物的AB環中具有“二烯”結構的化合物在原甲酸三烷基酯和對甲苯磺酸催化劑的存在下用乙二醇處理給出縮酮，所述縮酮以如上所述的那樣在鋰的存在下與二甲氧基溴丙烷反應生成“17-縮醛”，其然后被環化以形成相應的“內半縮醛-甲基醚”，并且將其經歷瓊斯氧化給出相應的“內酯”。以此方式獲得的中間體在位置6、7上具有雙鍵，以已知的方式可向該雙鍵引入亞甲基。
理論上，在歐洲專利說明書EP 051,143及其等同物(US 4,416,985和US 4,614,616)中描述了另一種合成途徑用于制備屈螺酮。該方法還發表于Angew.Chem.94，718-719(1982)中。其中的新發現為6β，7β-亞甲基通過Simmons-Smith反應以立體專一的方式形成。
所述方法的原料為3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮。在7β位置上的羥基是在發酵過程中用Botryodiplodia malorum引入的，將形成的化合物以區域選擇性的方式用新戊酸酐在4-二甲基氨基吡啶的存在下酰化，生成相應的3β-辛戊酰氧基衍生物。將所述的辛戊酰氧基衍生物在VO(丙酮基丙酮)2催化劑的存在下與叔丁基氫過氧化物反應給出5β，6β-環氧衍生物，其隨后在二氯甲烷中與三苯基膦和四氯化碳反應，生成7α-氯衍生物。將所述7α-氯衍生物在乙酸和四氫呋喃的混合物中與鋅反應生成5β-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-辛戊酰氧基雄甾-6-烯-17-酮，其然后用氫氧化鉀水解，給出3β，5β-二羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-6-烯-17-酮。
向在位置6上具有雙鍵的化合物，在鋅的存在下，在乙二醇二甲基醚溶劑中通過使用二碘甲烷將亞甲基引入，并且將如此獲得的“6β，7β；15β，16β-二亞甲基”衍生物在四氫呋喃中在乙醇鉀的存在下，在位置17上進行丙炔化。將所述的17α-(3-羥基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亞甲基雄甾-3β，5β，17β-三醇在四氫呋喃、甲醇和吡啶的混合物中在Pa/CaCO3或Pd/C催化劑的存在下進行氫化，并將獲得的化合物通過在吡啶水溶液中使用三氧化鉻在一步中進行氧化、內酯化和脫水。
根據EP 0,051,143，替代辛戊酰氧基保護基團叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基-(3-甲基丁基)-甲硅烷基或三芐基甲硅烷基取代基也是合適的。
該合成包含15步。在環氧化步驟中，大量使用叔丁基氫過氧化物是危險的。當將鋅粉在劇烈攪拌下施加到多相體系中時，需要特殊的裝置。高氯酸鈉是危險的材料，四氯化碳作為反應物甚至在實驗室規模也已經不能使用，而且乙醇鉀是易燃的。基于實驗，當乙炔基被氫化時，除了完全氫化的產物外，總是還存在部分氫化的混雜物存在并且所述的混雜物只能伴隨著有用的化合物大量損失而被分離，無論它是直鏈的或是環狀的。
EP 075,189和US 4,435,327兩篇專利說明書都涉及組合的合成/微生物的方法。用于所述合成的原料同樣是脫氫表雄甾酮，其通過發酵步驟(Colletotrichum phomodies)二羥基化，給出3β，7α，15α-三羥基雄甾-5-烯-17-酮；然后例如在丙酮和二氯甲烷的混合物中通過使用35％的高氯酸作為催化劑將在所述化合物位置7上的羥基取代基差向異構化；最后將3β，7β，15α-三羥基衍生物在4-二甲基氨基吡啶催化劑的存在下與辛戊酰氯在吡啶中反應給出3，15-辛戊酰化的衍生物。用于制備所述化合物的備選的方法也被描述了。
所述合成的隨后的步驟與描述于EP 051,143中的那些相同。
除了該方法可通過12個步驟完成外，其還使用以前提及的反應，這些反應需要不是沒有危險的反應物和反應條件。
在德國專利說明書DE 3,626,832中，公開了用于形成γ-內酯環的不同的新方法。所述合成開始于15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，其與2-(1-乙氧基乙氧基)-3-丁烯腈反應，并將獲得的“不飽和腈”衍生物在兩步中環化以形成γ-內酯結構。該方法的困難由特殊試劑的合成和在位置6上的溴化引起。
根據德國專利說明書DE 1,963,3683(＝US 6,121,465)，從已知的中間體，即從17α(3-羥基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-雄甾-3β，5β，17β-三醇和6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-5β，17β-二羥基-3-氧代-17α-孕甾烷-21-羧酸γ-內酯，通過新的方法制備了屈螺酮。將17α-(3-羥基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基雄甾烷-3β，5β，17β-三醇在四氫呋喃中在鈀/碳的存在下氫化，將所獲得的“雙亞甲基丙醇”懸浮于乙腈中，將該懸浮液加熱至45℃，然后在水溶液中加入1摩爾％的三氯化釕。隨后滴加溴化鈉水溶液，將該反應混合物在50℃保持2小時，然后通過萃取法整理。將獲得的6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-5β，17β-二羥基-3-氧代-17α-孕甾烷-21-羧酸γ-內酯重結晶，用對甲苯磺酸脫水并通過色譜法純化。根據所述說明書，氫化和氧化步驟可以65-72％的收率進行。該方法最大的優點是使用無毒的鉻化合物。然而，在所述方法的前面的步驟中，存在這樣幾個細節——如上所提及的——難于符合滿意的要求并使得該方法規模放大的可能性不確定。
在歐洲專利EP 0,150,702中，公開了開始于雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法。通過發酵步驟制備15α-羥基衍生物，將所述的化合物苯甲酰化以給出油狀產物，該油狀產物與從碘化三甲基氧化锍原位制備的三甲基氧化硫亞甲基葉立德反應。從40g的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮，在通過色譜法純化后得到22.7g的15β，16β-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。所述丙炔化反應在乙醇鉀的存在下通過將所述化合物與炔丙醇反應而進行。獲得了化合物混合物，其中17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-3-酮組分的雙鍵在另外的反應步驟中異構化成“3-氧代-雄甾-4-烯”。將所述的“丙炔基”衍生物在三(三苯基膦)銠(I)氯化物催化劑的存在下氫化，通過在吡啶中使用三氧化鉻進行內酯環的形成。所獲得的“γ內酯”與原甲酸三乙酯反應生成在位置6上被溴化的3-乙氧基-17-羥基-15β，16β-亞甲基-17α-孕甾-3，5-二烯-21羧酸γ內酯，將獲得的油狀產物在二甲基甲酰胺中在100℃下與溴化鋰和碳酸鋰反應，在通過色譜法純化后給出17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ內酯中間體。源于丙炔基化合物的氫化和源于在位置6上的溴化的困難如上所述。
根據德國專利說明書DE 1,920,145，從15β，16β-亞甲基雄甾-4-烯-17-酮，將其用催化量的對甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷在甲醇的存在下在二甲基甲酰胺中回流而合成3-甲氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-3，5-二烯-17-酮。所述的“3-甲氧基”衍生物可用作用于合成屈螺酮的中間體。
根據最近藥典(pharmacopoieal)的要求，指定多個試驗(例如TLC或HPLC)控制藥物的純度，所述藥物僅能包含有限數量的有限量的雜質。為了符合這些要求，知道在所述中間體中存在何種雜質和其中的量是多少是可行的。為了這個目的，在適當的水平進行所述中間體的分析控制是以良好質量在工業規模下獲得藥物，以及確定哪個純化步驟是必須的或哪個工藝步驟可以結合以使得所述方法有利所必須的。
考慮到上述方面，本發明的發明人的目的是提供適用于工業應用的方法，其是安全的、沒有以前方法的缺點，并且通過該方法獲得的藥物是純的并符合所有藥典的要求。下文中所附的的是顯示以易于采用的形式的總體合成途徑的流程
圖1/1(頁碼為1/2和2/2頁)。
本發明的發明人驚奇地發現通過如下步驟可符合所有要求將式(II)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在無水四氫呋喃中在4-二甲基氨基吡啶催化劑的存在下在室溫下用乙酸酐乙酰化，以給出式(III)的15α-乙酰氧基雄甾-4-烯-13，17-二酮，
將所述式(III)的化合物在無水四氫呋喃中在硫酸催化劑的存在下在0-10℃的溫度下與包含具有1至5個碳原子的烷基的三烷氧基原甲酸酯反應，以生成通式(IV)的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮， 其中R1代表具有1-4個碳原子的烷基，將所述的通式(IV)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽(trimethylsulfoxonium salt)與堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德(trimethylsulfoxonium methylide)反應，以給出通式(V)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮， 將所述的通式(V)的化合物——其中R1代表具有1-4個碳原子的烷基——在二甲亞砜中在叔丁醇鉀的存在下在15-25℃的溫度下與碘化三甲基氧化锍反應，以給出通式(VI)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2’-環氧乙烷]，
其中R1代表具有1-4個碳原子的烷基，將所述的式(VI)的化合物在乙醇中在乙醇鈉的存在下在沸騰下與二(C1-4烷基)丙二酸酯反應，以生成通式(VII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， 其中R1和R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型，將所述的通式(VII)的化合物在丙酮中用四氯苯醌脫氫化，以給出通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， 其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型，將所述的通式(VIII)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽與堿金屬氫氧化物原位制備的亞甲基三甲基氧化锍反應，以給出通式(IX)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯，
其中R2為具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型，通過色譜法和重結晶從所述通式(IX)化合物中任一種中分離17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯(通式(IXa)的異構體)，——在通式(IXa)中，R2和～鍵為如上所定義的—— 并且將在二甲基甲酰胺中的所述通式(IXa)的異構體在反應混合物的沸點附近溫度下脫羧，以給出被分離的式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯，或者將在二甲基甲酰胺中的通式(IX)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型——在反應混合物的沸點附近溫度下脫羧，以給出式(X)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯， ——其中～鍵表示α和β構型——，由該化合物通過色譜法和重結晶分離式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯；或者將在二甲基甲酰胺中的通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型——在反應混合物的沸點附近溫度下脫羧，以給出分離的式(VIIIa)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ內酯， 將所述通式(VIIIa)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽與堿金屬氫氧化物原位制備的亞甲基三甲基氧化锍反應，以生成通式(X)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯，
——其中～鍵表示α和β構型——，并且通過色譜法和重結晶從所述式(X)的化合物分離式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯。
根據本發明，優選將式(II)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮(Chem.Ind.1956，111)在無水四氫呋喃中在4-二甲基氨基吡啶的存在下在低于40℃的溫度下與乙酸酐反應，反應完成后，將該反應混合物加入水中，當沉淀足夠稠密時將其過濾，洗滌至沒有母液并干燥。在易于操作和易于規模放大至任何合理的大小的方法中獲得的15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮的收率為88％。所獲得的化合物可不用純化而用于下一反應步驟。
然后將式(III)的15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，17-二酮溶解于無水四氫呋喃中，將該溶液冷卻至0℃并在硫酸催化劑的存在下優選與原甲酸三甲酯或三乙酯反應。當該反應完成時，向該溶液中加入吡啶并使用溶劑置換技術將四氫呋喃蒸除(THF被換成乙腈)。將結晶產品過濾并干燥。獲得的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮——其中R1為甲基或乙基——(通式(IV))的收率為95％。
將通式(IV)的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮用在溶劑中從碘化三甲基氧化锍和氫氧化鉀原位制備的試劑處理，將該反應混合物攪拌6小時，然后加到水中。將沉淀過濾，洗滌除去母液并干燥。
將獲得的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮(通式(V)，其中R代表甲基或乙基)溶解于無水二甲亞砜中，并在氮氣氛中與碘化三甲基氧化锍和叔丁醇鉀在18-22℃下反應。在約1.5小時的反應時間后，將所述溶液加入水中，將形成的沉淀過濾、洗滌以除去母液、干燥和通過在甲醇中攪拌純化。
將獲得的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β，2’-環氧乙烷](通式(VI)，其中R1代表甲基或乙基)在氮氣氛中加入到包含由鈉和乙醇原位制備的乙醇鈉、以及丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯的溶液(所述溶液預先回流30分鐘)中，并在55-60℃下反應反應6小時。然后將該溶液冷卻至室溫，用乙酸中和并用水稀釋。將形成的沉淀洗滌至中性，然后干燥。
將在前述步驟中獲得的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯(通式(VII)的化合物，其中R1和R2代表甲基或乙基)在丙酮水溶液中在劇烈攪拌下在氮氣氛下在室溫下與四氯苯醌反應。反應完成后，用焦亞硫酸鈉水溶液分解過量的苯醌，并且從該水溶液中真空下除去丙酮。將目標化合物用二氯甲烷萃取，將有機相洗滌和干燥，然后將溶劑蒸發。向殘余物中加入甲醇，將所述甲醇再次蒸發并通過過濾分離剩余的產物，生成通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯，其中R2代表甲基或乙基。
將獲得的通式(VIII)的“內酯”在氮氣氛中與在二甲亞砜中從碘化三甲基氧化锍和氫氧化鉀原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應。將該反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后加入到含有鹽酸的水中。將形成的沉淀過濾、洗滌至中性并在大氣中干燥。
利用硅膠柱通過預色譜分離和精細色譜分離步驟(例如描述于實施例8中)純化式(IX)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯混合物，并且將獲得的在位置6、7上已經是β構型的帶有β-亞甲基基團的通式(IXa)的化合物脫羧，以給出屈螺酮。
在本發明的另一個實施方案中，首先將通式(IX)的異構混合物脫羧，以給出經過色譜法的通式(X)的“6α，7α和6β，7β”亞甲基異構體混合物。
異構體混合物，通式(IX)或(IXa)的任一種，的脫羧以相同的方式進行將該混合物在包含氯化鈉和一些水的二甲基甲酰胺中在氮氣氛中回流8小時。然后將該溶液冷卻至室溫，用水稀釋并將沉淀的產物用二氯甲烷萃取。從萃取液中通過在常壓下蒸餾除去二氯甲烷，而將二甲基甲酰胺在13.3Pa(0.1mmHg)蒸除。將殘余物在水中研磨，過濾，洗滌以除去母液并干燥。
將獲得的式(X)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯利用Kieselgel Si60(0.040-0.063mm；Merck)和1∶1的乙酸乙酯/環己烷混合物進行柱色譜分離。合并相同組成的流分，將溶劑蒸發并向殘余物中加入環己烷。將殘余物過濾并在真空下干燥。將柱子用丙酮再生，然后用環己烷/丙酮混合物(比例73∶27)老化，并通過使用相同比例的混合物將預色譜分離的產物在90分鐘間隔下重復加入2g部分再次經歷色譜分離。合并相同組成的流分，通過蒸餾除去溶劑并將殘余物從比例為10∶90(v/v)的二氯甲烷/二異丙醚混合物中結晶。
在另一個實施方案中，將通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯脫羧。將所述化合物在包含氯化鈉和一些水的二甲基甲酰胺中在氮氣氛中回流8小時。然后將該溶液冷卻至室溫，用水稀釋并將沉淀的產物用二氯甲烷萃取。從萃取液中通過常壓蒸餾除去二氯甲烷，而將二甲基甲酰胺在13.3Pa(0.1mmHg)下蒸除。將殘余物在水中研磨，過濾，洗滌以除去母液并干燥。獲得式(VIIIa)的17-羥基-15α，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ內酯，其與原位制備的亞甲基三甲基氧化锍反應，給出式(X)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯，從該化合物如上所述地制備式(I)的化合物。
本發明的創造性步驟由如下特征支持a)合成的原料(15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮)可從雄甾-4-烯-3，17-二酮通過發酵步驟容易地制備。
b)本發明的發明人的方法包含8步，而本領域中其它已知的方法分別包含例如15、12和10步。
c)根據本發明以非常好的收率獲得中間體。在實施例1中，收率為88％，在實施例2中，95％，在實施例3中，76％，在實施例4中，95.7％，實施例5，83.1％，在實施例6中，77.2％，在實施例7中94.6％，和在實施例9中，79.8％。在現有技術中已知的方法具有非常低的收率。
d)與現有技術已知的方法相對照，在本發明的發明人的方法中，本發明的發明人既沒有使用已經禁止的試劑(例如四氯化碳)，也沒有使用其它有害的材料(例如叔丁基氫過氧化物，乙醇鈉，氫化鈉，丁基鋰和高氯酸鈉)。在本發明的發明人的方法中不需要特殊的裝置，而例如使用鋅的那些需要特殊的攪拌器用于在多相體系中用于進行反應。
e)在本發明的發明人的方法中獲得的中間體易于純化或可不用純化用于下一反應步驟。
f)在本發明的發明人的方法中戰略上重要的中間體是新的。這些新的化合物為通式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(IXa)的化合物。
g)甚至在制備已知的中間體的情況下，本發明的發明人致力于使用比在化學文獻中已知的那些方法更簡化的方法和致力于獲得更好的收率。例如以易于規模放大的可良好重現的方式制備15-α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，17-二酮的收率為88％，而在文獻中給出62％的收率。
h)在最后的合成步驟中，所述產品混合物通過組合預色譜法和精細色譜法以45％的收率分離，其中所述收率與在德國專利說明書中DE2,652,751中給出的16％相比是優異的結果。
通過如下非限制性的實施例說明本發明。
實施例15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮將84.5kg的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在氮氣氛下在劇烈攪拌下在室溫下懸浮于270ml無水四氫呋喃中，然后加入0.5g的4-甲基氨基吡啶。向該懸浮液中加入42.25ml乙酸酐，同時將溫度保持在低于40℃。在反應過程中，該混合物變澄清。在完成加入乙酸酐后，將該反應混合物攪拌30分鐘，然后緩慢加入到2700ml水中并繼續攪拌2小時，直至形成的沉淀變稠密。將沉淀物過濾，用數份水洗滌直至其為中性，并干燥至恒重。如此獲得的標題化合物可不用進一步純化而用于下一反應步驟中。
收率84.5g(88％)熔點149-151℃。D25＝+176°(c＝1％，乙醇)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}1.00(3H，s，18-Me)；1.05(1H，m，H-9)；1.22(3H，d，19-Me)；1.61(1H，t，H-14)；1.94(1H，m，H-8)；2.02&3.17(2H，dd&dd，H-16)；2.05(3H，s，O-CO-CH3)；5.24(1H，m，H-15)；5.75(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}15.2(C-18)；17.5(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；35.2(C-8)；43.4(C-16)；53.6(C-9)；53.8(C-14)；71.6(C-15)；124.1(C-4)；169.6(C-5)；170.7(-O-CO-CH3)；199.0(C-3)；214.3(C-17).
實施例215α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮將84.5g的5α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮在氮氣氛下在攪拌下溶解于500ml無水四氫呋喃中。將該溶液冷卻至0℃并順序加入40ml原甲酸三甲酯和8.5ml包含1體積％的硫酸的四氫呋喃。將該反應混合物在0-2℃下攪拌5小時，此時加入27ml吡啶并持續攪拌另外20分鐘。將四氫呋喃通過蒸餾除去，并持續由乙腈替代直至獲得原始體積的三分之一。剩余的乙腈包含冷卻至0℃的結晶懸浮液，過濾，用冷卻至0℃的乙腈洗滌以除去母液并在40℃溫度下真空下干燥至恒重，生成83.5g(95％)的標題化合物。
熔點206-211℃。D25＝-14°(c＝1％，二噁烷)。D25＝-13.5°(c＝0.5％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.99(3H，s，18-Me)；1.00(1H，m，H-9)；1.13(1H，m，H-9)；1.66(1H，t，H-14)；2.02&3.14(2H，dd&dd，H-16)；2.05(1H，m，H-8)；2.07(3H，s，-O-CO-CH3)；3.58(3H，s，-O-CH3)；5.13(H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-6)；5.26(1H，m，H-15).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}15.0(C-18)；19.0(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；31.6(C-8)；43.4(C-16)；48.0(C-9)；54.3(-O-CH3)；54.4(C-14)；72.2(C-15)；98.3(C-4)；117.4(C-6)；140.5(C-5)；155.4(C-3)；170.8(-O-CO-CH3)；214.9(C-17).
實施例315α，16β-亞甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮將64.8g的碘化三甲基氧化锍在氮氣氛下用攪拌溶解于900ml二甲亞砜中，并在25-30℃下向該溶液中加入27.55g氫氧化鉀。將反應混合物攪拌1小時，然后加入81.1g的15α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，并在25-30℃下繼續攪拌直至反應完成(約另外6小時)。將該溶液緩慢加入到4500ml水中，將沉淀通過攪拌變密實(30分鐘)，過濾，用水洗滌至其為中性，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重。從甲醇中結晶標題化合物。
收率53.8g(76％)熔點159-161℃。D25＝-177.6°(c＝1％，二噁烷)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}1.00(6H，s，18-Me&19-Me)；1.12&1.64(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.15(1H，m，H-9)；1.74(1H，m，H-16)；1.97(1H，m，H-15)；1.98(1H，m，H-8)；2.00(1H，m，H-14)；3.58(3H，m，-O-CH3)；5.16(1H，d，H-4)；5.29(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)17.1(CP(15β，16β)(CH2))；18.9(C-19)20.1(C-18)；22.1(C-15)；25.8(C-16)；30.4(C-8)；49.3(C-9)；52.4(C-14)；54.3(-O-CH3)；98.4(C-4)；117.3(C-6)；141.5(C-5)；155.5(C-3)；216.5(C-17).
實施例415β，16β-亞甲基-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2’-環氧乙烷]將50g(0.16mol)的15β，16β-亞甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮在氮氣氛下用攪拌溶解于500ml無水二甲亞砜中，并將該溶液冷卻至18-22℃，加入71.4g(0.35mol)的碘化三甲基氧化锍，然后分批加入50g(0.446mol)叔丁醇鉀，同時將溫度保持在相同水平上。將該混合物攪拌1.5小時，緩慢加入到5l水中，將形成的沉淀過濾，用200ml水洗滌3次直至中性，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，生成51.86g粗產物，該粗產物在260ml甲醇中用攪拌純化。
收率50.0g(95.71％)熔點163-165℃。D25＝-149.18°(c＝1％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.48&1.25(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.96(3H，s，18-Me)；0.99(3H，s，19-Me)；1.04(1H，m，H-16)；1.10(1H，m，H-9)；1.47(1H，m，H-15)；1.89(2H，m，H-8&H-14)；2.84&2.95(2H，d&d，oxiran(CH2))；3.58(3H，m，-O-CH3)；5.16(1H，m，H-4)；5.29(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}9.6(CP(15β，16β)(CH2))；17.2(C-15)18.7(C-16)；18.9(C-19)；20.4(C-18)；30.9(C-8)；49.1(C-9)；53.1(oxiran(CH2))；54.3(-O-CH3)；54.6(C-14)；71.6(C-17)；98.5(C-4)；117.9(C-6)；141.3(C-5)；155.4(C-3).
實施例517-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯將2.3g(0.1mol)鈉塊在氮氣氛下加入到230ml乙醇中，劇烈攪拌約40分鐘。向該原位制備的乙醇鈉溶液中加入23ml(0.152mol)二乙基丙二酸酯，將該溶液回流30分鐘，然后將溫度降低至55-60℃并加入23g(70.45mmol)的15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2′-環氧乙烷]，并將該混合物回流8小時直至該反應完成。將該溶液冷卻至室溫，用6ml乙酸(0.105mol)將pH調節至7，加入100ml水，將形成的細沉淀過濾并用水洗滌至中性。將該潮濕的沉淀通過在150ml甲醇中攪拌純化，用20ml冷卻至0℃的甲醇洗滌兩次以除去母液，過濾并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，生成25.8g(83.12％)標題化合物。
熔點152-155℃。D25＝-109.7°(c＝0.5％，吡啶)該產物包含以約2∶1摩爾比的兩種異構體。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}0.48&1.26/0.45&1.24(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.991/1.01(3H，s，19-Me)；0.994/1.06(3H，s，18-Me)；1.08(1H，m，H-9)；1.321/1.322(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.34/1.33(1H，m，H-16)；1.43/1.41(1H，m，H-15)；1.66/1.70(1H，m，H-14)；1.90/1.94(H-1，m，H-8)；2.57&2.68/2.29&2.86(2H，m&m，H-20)；3.58(3H，m，-O-CH3)；3.62/3.87(1H，m，H-21)；4.27(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.15(1H，m，H-4)；5.27(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}10.0/9.1(CP(15β，16β)(CH2))；14.1(-O-CH2-CH3)；16.7/17.1(C-15)；18.88/18.16(C-19)；19.7/20.1(C-18)；24.6/23.6(C-16)；30.77/30.85(C-8)；34.9/33.9(C-20)；47.4/47.5(C-21)；48.6/48.7(C-9)；52.3/53.1(C-14)；54.312/54.303(-O-CH3)；62.12/62.07(-O-CH2-CH3)；95.5/95.7(C-17)；98.5(C-4)；117.5(C-6)；141.2/141.34(C-5)；155.46/155.50(C-3)；168.05/168.06(-CO-O-CH2-CH3)；171.5/171.3(C-22).
實施例617-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯將12g(27.23mmol)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯在氮氣氛下在劇烈攪拌下在室溫下溶解于300ml丙酮中，加入36ml水和7.2g(29.28mmol)四氯苯醌并將該反應混合物攪拌4小時，此時反應完成。通過加入溶解于200ml水的16g焦亞硫酸鈉分解過量的四氯苯醌，并將該混合物攪拌0.5小時。通過減壓蒸餾除去丙酮溶劑。向該殘余物中加入240ml二氯甲烷，沉淀的“氫醌”通過過濾除去并將其懸浮與50ml二氯甲烷中洗滌。合并二氯甲烷溶液，用80ml的10％氫氧化鈉溶液萃取，用水洗滌以使其為中性，并且然后蒸除二氯甲烷。向該殘余物中重復兩次加入100-100ml甲醇，同樣通過蒸餾除去甲醇。將殘余物與30ml甲醇一起攪拌30分鐘，結晶的物質用10ml冷卻至0℃的甲醇洗滌兩次以除去母液，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，生成8.93g(77.25％)的標題化合物。
熔點158-161℃[α]D25＝-17.0°(c＝1％，氯仿)該產物包含以約4∶1摩爾比的兩種異構體。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}0.60&1.35/0.56&1.34(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.06/1.12(3H，s，18-Me)；1.13/1.14(3H，s，19-Me)；1.26(1H，m，H-9)；1.32(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.35/1.42(1H，m，H-16)；1.58/1.56(1H，m，H-15)；1.82/1.85(1H，m，H-14)；2.44/2.50(H-1，m，H-8)；2.63/2.29&2.86(2H，m&m，H-20)；3.60/3.88(1H，m，H-21)；4.27(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.71(1H，m，H-4)；6.20(1H，m，H-6)；6.34(1H，m，H-7).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}10.4/9.5(CP(15β，16β)(CH2))；14.11/14.12(-O-CH2-CH3)；16.23/16.6(C-15)；16.28/16.25(C-19)；19.7/20.1(C-18)；24.9/23.9(C-16)；34.8/33.7(C-20)；36.39/36.37(C-8)；47.25/47.29(C-21)；49.6/50.3(C-14)；51.0/51.1(C-9)；62.22/62.16(-O-CH2-CH3)；94.8/94.9(C-17)；124.18/124.13(C-4)；128.66/128.64(C-6)；139.4/139.7(C-7)；162.9/163.1(C-5)；167.82/167.86(-CO-O-CH2-CH3)；171.2/171.0(C-22)；199.2/199.3(C-3).
實施例717-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯(粗乙酯基-屈螺酮)將20g(90.88mol)碘化三甲基氧化锍在氮氣氛中用劇烈攪拌溶解于400ml二甲亞砜中，然后在25-30℃下加入5g(89.28mmol)的氫氧化鉀并將該溶液攪拌10分鐘。加入8g(18.84mol)17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯，并將該混合物在室溫下攪拌24小時，然后緩慢加入到水(4l)和濃鹽酸(10ml)的混合物中。將形成的沉淀在0.5小時后過濾，用數份水洗滌直至其為中性，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，生成7.82g(94.67％)的標題化合物。
熔點125/135-140℃[α]D25＝-87.33°(c＝0.5％，氯仿)。
實施例817-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯(乙酯基-屈螺酮)將3g粗乙酯基-屈螺酮進行柱色譜分析；使用68g硅膠Si60(0.040-0.063mm；制造商Merck)和體積比為55∶45的乙酸乙酯/環己烷混合物。將具有大概相同的組成的和富含乙酯基-屈螺酮的流分合并并通過蒸餾除去洗脫液。將柱子用丙酮再生，用體積比為3∶1的環己烷/丙酮混合物老化，然后將如上獲得的2g殘余物以0.67g的部分(利用如上的相同的洗脫液)進行色譜分離，所述色譜分離通過將所述部分在90分鐘的間隔下注入柱子中進行。通過TLC監測流分，合并那些包含大于95％乙酯基-屈螺酮的流分，蒸發并且從殘余物中將乙醇蒸除并且最后將殘余物從30∶70體積比的乙醇/蒸餾水混合物中結晶，生成0.76g固體，其包含大于96％的乙酯基-屈螺酮(HPLC)。
熔點106-108℃由于乙氧基羰基基團可以兩種立體排列存在，因此該產物包含以約3∶2的摩爾比的兩種異構體。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}0.58&1.36/0.54&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.20(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.98/1.04(3H，s，18-Me)；1.10/1.11(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.33(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.41/1.43(1H，m，H-16)；1.49(1H，m，H-7)；1.63/1.61(1H，m，H-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.77/1.82(1H，m，H-8)；1.94/1.97(1H，m，H-14)；2.64/2.32&2.87(2H，m&m，H-2)；3.60/3.89(1H，m，H-21)；4.28(2H，m&m，-O-CH2-CH3)；6.03(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}10.4/90.5(CP(15β，16β)(CH2))；14.11/14.12(-O-CH2-CH3)；16.8/17.2(C-15)17.64/17.59(C-19)；18.76/18.78(CP(6β，7β)(CH2))；18.98/18.95(C-6)；19.62/19.73(C-7)；19.62/20.0(C-18)；24.7/23.7(C-16)；34.292/34.285(C-8)；34.8/33.7(C-20)；47.3/47.1(C-21)；51.63/51.66(C-9)；51.66/52.4(C-14)；62.2/62.1(-O-CH2-CH3)；95.0/95.1(C-17)；125.91/125.90(C-4)；167.88/167.92(-CO-O-CH2-CH3)；170.9/171.03(C-5)；171.2/171.04(C-22)；197.7/197.8(C-3).
將具有近似相同質量的并富含6α，7α-異構體的流分合并并蒸發。將殘余物從1∶10體積％的乙醇/水中結晶。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}0.54&1.33/0.51&1.30(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.56&0.94(2H，m&m，CP(6α，7α)(CH2))；0.81(1H，m，H-9)；1.05/1.11(3H，s，18-Me)；1.15/1.16(3H，s，19-Me)；1.32(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.39/1.37(1H，m，H-16)；1.52(1H，m，H-7)；1.58/1.56(1H，m，H-15)；1.71/1.73(1H，m，H-14)；1.82(1H，m，H-6)；2.23/2.29(1H，m，H-8)；2.63/2.31&2.84(2H，m&m，H-20)；3.59/3.88(1H，m，H-21)；4.27(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.96(1H，m，H-4)13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}8.56/8.52(CP(6α，7α)(CH2))；10.1/9.2(CP(15β，16β)(CH2))；14.1(-O-CH2-CH3)；14.5/14.6(C-7)；15.7(C-6)；16.5/16.9(C-15)17.1(C-19)；19.9/20.4(C-18)；24.6/23.6(C-16)；30.4/30.3(C-8)；34.9/33.7(C-20)；41.93/41.89(C-9)；47.28/47.34(C-21)；50.4/51.1(C-14)；62.18/62.12(-O-CH2-CH3)；95.13/95.23(C-17)；126.90/126.87(C-4)；167.88/167.93(-CO-O-CH2-CH3)；171.26/171.44(C-5)；171.26/171.07(C-22)；197.77/197.85(C-3)實施例917-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-羧酸γ-內酯(粗屈螺酮)將4.8g(10.94mol)17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯在氮氣氛中用劇烈攪拌溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中。向該溶液中加入2g氯化鈉和0.4ml水，將該混合物回流8小時，然后冷卻至室溫并用100ml水稀釋。將所獲得的粘稠產物溶解于100ml二氯甲烷中，用15ml飽和氯化鈉萃取并將二氯甲烷通過蒸餾除去。從該殘余物中將剩余的二甲基甲酰胺在13.33Pa(0.1mmHg)下除去，將該殘余物與10ml水一起研磨，過濾，洗滌以除去母液并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，生成3.2g(79.8％)的化合物。
熔點96-130℃該產品為6β，7β和6α，7α異構體的混合物(比例69∶26)實施例1017-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯將21.5g根據實施例9制備的粗屈螺酮進行柱色譜分析，所述柱色譜分析通過使用220g硅膠Si60(0.040-0.063mm；Merck)和乙酸乙酯/環己烷混合物(體積比為1∶1)進行。通過TLC監測流分，將具有相同的組成的那些流分合并并通過蒸餾除去溶劑。向殘余物中滴加環己烷，將沉淀(預色譜分離的屈螺酮)過濾并在低于40℃的溫度下真空干燥。獲得的14.9g預色譜分離的產品包含80％屈螺酮，其——在用丙酮將所述硅膠柱再生和用環己烷/丙酮混合物(體積比為73∶27)老化后——以2g的部分在90分鐘的間隔下用環己烷/丙酮洗脫液(體積比為73∶27)被注入到柱子上。
將相同組成的部分合并，蒸發并將殘余物從二氯甲烷/二異丙醚混合物(10∶90體積％)中結晶，生成9.7g(45％)純屈螺酮。
熔點199-201℃
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.53&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.22(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；1.00(3H，s，18-Me)；1,10(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.59(1H，m，H-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.79(1H，m，H-8)；1.95(1H，m，H-14)；2.11&2.44(2H，m&m，H-20)；2.53&2.64(2H，m&m，H-21)；6.03(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}10.0(CP(15β，16β)(CH2))；16.6(C-15)17.6(C-19)；18.8(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.73(C-18)；19.75(C-7)；24.6(C-16)；29.3(C-21)；30.7(C-20)；34.3(C-8)；51.7(C-9)；51.9(C-14)；96.1(C-17)；125.9(C-4)；171.1(C-5)；176.5(C-22)；197.8(C-3).
實施例1117-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ-內酯將6.8g(16.48mol)17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯在氮氣氛下用攪拌溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中。向該溶液中加入1.4g氯化鈉和0.45ml水，并將該混合物回流8小時，將反應混合物冷卻至60℃并非常緩慢地加入30ml水。將沉淀過濾，用水洗滌以除去母液并在40℃下干燥至恒重，給出4g(71.27％)的標題化合物。
熔點164-166℃。D25＝-36.6°(c＝1％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(7,27ppm)，δ(ppm)}0.54&1.30(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.06(3H，s，18-Me)；1.12(3H，s，19-Me)；1.25(1H，m，H-9)；1.35(1H，m，H-16)；1.52(1H，m，H-15)；1.81(1H，m，H-14)；2.08&2.40(2H，m&m，H-20)；2.44(H-1，m，H-8)；2.51&2.61(2H，m&m，H-21)；5.68(1H，m，H-4)；6.18(1H，m，H-6)；6.34(1H，m，H-7).
13C NMR{125MHz，CDCl3(77,03ppm)δ(ppm)}9.9(CP(15β，16β)(CH2))；16,0(C-15)16.2(C-19)；19.7(C-18)；24.5(C-16)；29.2(C-21)；30.6(C-20)；36.3(C-8)；49.7(C-14)；51.0(C-9)；95.9(C-17)；124.0(C-4)；128.5(C-6)；139.7(C-7)；163.1(C-5)；176.4(C-22)；199.2(C-3).
實施例1217-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯(粗屈螺酮)將60g碘化三甲基氧化锍在1200ml無水二甲亞砜中在氮氣氛下攪拌5-10分鐘，然后加入16g氫氧化鉀并繼續攪拌另外1小時。氫氧化鉀的溶解并不完全。向該試劑中加入20g的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ內酯。在氮氣氛下繼續攪拌(該多相混合物在2-4小時后變成均相)。通過HPLC監測該反應。20-24小時后將該反應混合物緩慢加入到10l冷卻至10-12℃的水中，將該混合物攪拌至沉淀足夠稠密以過濾，將晶體用水洗滌至中性，并然后在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重。
收率19g(82.97％)粗屈螺酮該產品為6β，7β和6α，7α異構體的混合物(比例68∶25)實施例1317-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯(屈螺酮)將2g(4.56mol)17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯在氮氣氛下用強烈攪拌溶解于6ml二甲基甲酰胺中。向該溶液中加入0.8g氯化鈉和0.15ml水，并將該溶液回流8小時，將反應混合物冷卻至室溫，用40ml水稀釋。將粘稠的沉淀物溶解于40ml二氯甲烷中，將該溶液用6ml飽和氯化鈉水溶液萃取。通過蒸餾除去二氯甲烷。從該殘余物中將剩余的二甲基甲酰胺在13.33Pa(0.1mmHg)下除去。將殘余物與120ml水一起研磨，過濾，洗滌以除去母液并在低于40℃的溫度下干燥至恒重。將干燥的產物從丙酮/二異丙醚(10∶90體積％)中重結晶給出0.95g(55.02％)的標題化合物。
熔點199-201℃。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.53&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.22(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；1.00(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.59(1H，m，-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.79(1H，m，H-8)；1.95(1H，m，H-14)；2.11&2.44(2H，m&m，H-20)；2.53&2.64(2H，m&m，H21)；6.03(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}10.0(CP(15β，16β)(CH2))；16.6(C-15)17.6(C-19)；18.8(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.73(C-18)；19.75(C-7)；24.6(C-16)；29.3(C-21)；30.7(C-20)；34.3(C-8)；51.7(C-9)；51.9(C-14)；96.1(C-17)；125.9(C-4)；171.1(C-5)；176.5(C-22)；197.8(C-3).
實施例1417-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯用環己烷/乙酸乙酯/丙酮洗脫液混合物(比例64∶18∶18體積％)的預純化用120g硅膠(UETICON C-GEL，C-490，粒子大小15-35μm)通過干裝填技術裝填玻璃柱(長46cm，直徑2.6cm)，用環己烷/乙酸乙酯/丙酮洗脫液混合物(64∶18∶18體積％)潤濕和老化。將4g粗屈螺酮溶解于30ml乙酸乙酯中并將該溶液通過使用洗脫液泵裝載于柱子上。然后將洗脫液裝載于柱子上，其中流速為4.5ml/min。在過程中進行UV檢測。包含目標物質的流分通過TLC分析。基于TLC結果，將包含屈螺酮的流分合并成所謂的“預純化的”和“混合的”流分。將所述流分蒸發至干并將所述固體物質從二氯甲烷/二異丙醚(10∶90體積％)中結晶。所述“混合的”流分包括——除了目標物質屈螺酮外——6α，7α-異構體，其量為接近于其在原料中存在的量(25-30％)，而所述“預純化的”流分包含除了最大2％的6α，7α-異構體的屈螺酮。從4g裝載的屈螺酮中，獲得約1.75g“預純化的”屈螺酮。“混合的”流分給出0.95g干燥固體，其可被重新循環到預色譜分離步驟中。
通過HPLC的精細純化用510g硅膠(UETICON C-GEL，C-490，粒子大小15-35μm)通過淤漿技術裝填HPLC柱(壓實裝填長度約60cm，直徑5cm)，然后用環己烷/乙酸乙酯/丙酮洗脫液混合物(比例64∶18∶18體積％)老化。將5.1g預純化的屈螺酮(6α，7α-異構體含量最大2％)溶解于80ml乙酸乙酯中并注入到柱子上。在40ml/min的流速下進行洗脫。離開柱子的洗脫液進行UV檢測。從屈螺酮的檢測出現開始到最后80ml流分被收集，其通過HPLC定性。基于HPLC分析，將流分合并成“混合的”和“精細色譜分離的”流分，將所述流分蒸發并從二氯甲烷/二異丙醚(10∶90體積％)中結晶。“混合的”晶體物質重0.2-0.3g并可重新循環到精細色譜步驟中。所述“精細色譜分離的”流分給出4.4-4.5g屈螺酮，其中6α，7α-異構體含量低于0.1％。重復精細色譜分離，獲得具有相同純度的產品。
權利要求
1.用于從式(II)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制備式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯的方法， 其特征在于將式(II)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在無水四氫呋喃中在4-二甲基氨基吡啶催化劑的存在下在室溫下用乙酸酐乙酰化，以給出式(III)的15α-乙酰氧基雄甾-4-烯-13，17-二酮， 將所述式(III)的化合物在無水四氫呋喃中在硫酸催化劑的存在下在0-10℃的溫度下與包含具有1至5個碳原子的烷基的三烷氧基原甲酸酯反應，以生成通式(IV)的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮， 其中R1代表具有1-4個碳原子的烷基，將所述的通式(IV)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽與堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應，以給出通式(V)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮， 將所述的通式(V)的化合物——其中R1代表具有1-4個碳原子的烷基——在二甲亞砜中在叔丁醇鉀的存在下在15-25℃的溫度下與碘化三甲基氧化锍反應，以給出通式(VI)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2’-環氧乙烷]， 其中R1代表具有1-4個碳原子的烷基，將所述的通式(VI)的化合物在乙醇中在乙醇鈉的存在下在沸騰下與二(C1-4烷基)丙二酸酯反應，以生成通式(VII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， 其中R1和R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型，將所述的通式(VII)的化合物在丙酮中用四氯苯醌脫氫化，以給出通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， 其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型，將所述的通式(VIII)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽與堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應，以給出通式(IX)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， 其中R2為具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型，并且通過色譜法和重結晶從所述通式(IX)化合物中分離17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯(通式(IXa)的異構體)，——在通式(IXa)中，R2和～鍵為如上所定義的—— 并且將在二甲基甲酰胺中的所述通式(IXa)的異構體在反應混合物的沸點附近溫度下脫羧，以給出被分離的式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯，或者將在二甲基甲酰胺中的通式(IX)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型——在反應混合物的沸點附近溫度下脫羧，以給出式(X)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯， ——其中～鍵表示α和β構型——，由該化合物通過色譜法和重結晶分離式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯；或者將在二甲基甲酰胺中的通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型——在反應混合物的沸點附近溫度下脫羧，以給出分離的式(VIIIa)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ內酯， 將所述式(VIIIa)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽與堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應，以生成式(X)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯， ——其中～鍵表示α和β構型——，并且通過色譜法和重結晶從所述式(X)的化合物分離式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ內酯。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于式(X)的異構體產物——其中～鍵代表α和β構型——的色譜法分離在硅膠上進行。
3.根據權利要求1的方法，其特征在于式(X)的異構體產物——其中～鍵代表α和β構型——的色譜法分離以利用預色譜法和精細色譜法的兩步步驟進行。
4.根據權利要求1的方法，其特征在于式(X)的異構體產物——其中～鍵代表α和β構型——的色譜法分離通過使用由64∶18∶18體積％的組分組成的環己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物，或由55∶35∶10體積％的組分組成的環己烷/乙酸乙酯/乙腈混合物，或由50∶30∶20體積％的組分組成的環己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物，或由73∶27體積％的組分組成的環己烷/丙酮混合物作為洗脫液而進行。
5.根據權利要求1的方法，其特征在于將在所述方法中得到的式(I)的屈螺酮從甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯中，包含高達10體積％的水的選自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、異丙醇/水的溶劑混合物，或包含高達50體積％的丙酮的丙酮/二異丙醚混合物，包含高達50體積％的乙酸乙酯的環己烷/乙酸乙酯混合物，包含高達10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/二異丙醚混合物，或包含高達10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物中結晶。
6.根據權利要求1的方法，其特征在于通式(IX)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯的異構體——其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型——的色譜法用由55∶45體積％的組分組成的乙酸乙酯/環己烷混合物進行。
7.通式(IXa)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R2和～鍵為如上所定義的——，其用作本發明的方法中的中間體。
8.通式(IX)的17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型——，其用作本發明的方法中的中間體。
9.通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型——，其用作本發明的方法中的中間體。
10.通式(VI)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2′-環氧乙烷]， ——其中R1代表具有1-4個碳原子的烷基——，其用作本發明的方法中的中間體。
11.通式(VII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ內酯， ——其中R1和R2代表具有1-4個碳原子的烷基，并且～鍵表示α和β構型。
12.用于本發明方法中的如下中間體15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β，2′-環氧乙烷]，17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯，17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯，17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯，17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ內酯(乙酯基-屈螺酮)。
全文摘要
本發明涉及用于制備式(I)的17－羥基－6β，7β；15β，16β－雙亞甲基－17α－孕甾－4－烯－3－酮－21－羧酸γ－內酯的方法，以及涉及用于該方法的關鍵中間體。
文檔編號C07J1/00GK101061132SQ200580039861
公開日2007年10月24日 申請日期2005年10月11日 優先權日2004年11月30日
發明者捷爾吉·加利克, 朱迪特·霍瓦思, 貝拉·紹羅什, 桑多·馬洪, 佐爾坦·圖巴, 加博爾·鮑洛格 申請人:里克特格登化工有限公司