專利名稱：一種實用的、有成本效益的合成氯甲基化的1，4－苯醌類化合物的方法
發明描述本發明涉及一種實用的、有成本效益的合成5-氯甲基化的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物的方法，它通過直接氯甲基化相應的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物來進行。此外，本發明還涉及一種從3，4，5-三烷氧基-1-烷基苯開始制備5-氯甲基化的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物的方法。
本發明還涉及一種輔酶Qn、特別是輔酶Q10的制備方法。
背景技術：
已表明出式(I)的5-氯甲基-2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌 是一種合成天然化合物的重要構建單元，尤其是通常稱作輔酶Qn(n＝1-12)的泛醌類化合物。鑒于5-氯甲基-2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌作為泛醌類化合物會聚性合成策略的結構單元的重要性，現已發展了多種方案來合成氯甲基化的苯醌類化合物。
US-2,998,430教導了通過用甲醛和鹽酸處理，隨后對相應的生育酚類化合物進行還原和環化來進行烷基取代的生育酚前體苯醌類化合物的氯甲基化。
A.Giraud等人在Tetrahedron Letters，40(1999)，4321-4322中描述了由四或五甲氧基-苯甲醛類化合物作為起始原料通過還原醛官能基、氯化所得醇和最后通過用硝酸鈰銨(CAN)氧化將芳基核轉變為對苯醌來合成氯甲基化的二-和三甲氧基苯醌類化合物的方法。
Lipshutz等人在J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，11664-11673中描述了通過在HCl氣體的存在下與甲醛反應，隨后用CAN氧化所得的氯甲基化的芳族化合物來進行1，4-二甲氧基-2，3-二甲基苯的氯甲基化。在同一出版物中作者描述了通過CAN氧化6-氯甲基-2，3，4，5-四甲氧基甲苯來制備5-氯甲基-2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌。后一轉變Lipshutz等人也在Tetrahedron，54(1998)，1241-1253中描述過。
如上述原因，一種由易于獲得的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌作為起始原料來合成5-氯甲基化的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物的簡潔、實用和有成本效益的方法將在泛醌類化合物及其類似物的合成中具有重要的進步意義。
發明詳述和優選方案定義除非另有說明，術語“烷基”獨自地或作為其它取代基的部分，表示具有指定碳原子數目(即C1-C10，意指一至十個碳原子)的直鏈或支鏈、或環狀烴基或其組合，它可以是完全飽和的、單-或多不飽和的，可包括二或多價基。飽和烴基的例子包括例如如下的基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、(環己基)乙基、環丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構體。不飽和的烷基是含有一個或多個雙鍵或三鍵的基團。不飽和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-異戊烯、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高級的同系物和異構體。術語“亞烷基”獨自地或作為其它取代基的部分，是一種衍生于烷烴的二價基團，例如-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基具有1至10個碳原子，在本發明中優選這些基團具有6個或更少的碳原子。
除非另有說明，術語“烷氧基”獨自地或作為其它取代基的部分，表示通過氧原子與分子其余部分相連的烷基。
除非另有說明，術語“鹵代”或“鹵素”單獨地或作為其它取代基的部分，是氟、氯、溴或碘原子。
方法在第一個方面，本發明提供提供一種制備式(II)的四取代的1，4-苯醌類化合物的方法， 其中R1、R2、R3獨立地選自分枝的或未分枝的C1-C10烷基、苯基和芐基，其中苯基和芐基任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基和鹵素的取代基取代，并且其中C1-C10烷基任選被一個或多個鹵素取代基取代，以及其中R2和R3一起可形成C1-C6-亞烷基，其任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基、苯基、芐基和鹵素的取代基取代，其通過使式(III)的化合物 其中R1、R2、R3如上所定義，與甲醛和/或多聚甲醛在鹽酸的存在下進行反應。
在一個優選實施方案中，本發明提供了一種由式(III)化合物(其中R2和R3是甲基且R1如上述式(II)中所定義)作為起始原料來制備式(II)的四取代的1，4-苯醌類化合物的方法，其中R2和R3是甲基，R1具有上述式(II)中所述含義。在一個特別優選的實施方案中，本發明提供一種由式(III)化合物(其中R1、R2和R3是甲基)作為起始原料來制備式(II)的四取代的1，4-苯醌類化合物的方法，其中其中R1、R2和R3是甲基。
根據本發明制備式(II)的氯甲基化的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物的方法，其特征在于使式(III)的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌與甲醛和/或多聚甲醛在鹽酸的存在下進行反應。
反應通常在大約-20℃至大約60℃的溫度下進行，優選在大約0℃至大約25℃的溫度下進行。通常在合適的反應容器中在大約0℃下在適當攪拌下使試劑接觸。反應在有或沒有溶劑或溶劑混合物存在的條件下進行。溶劑的化學性質不是關鍵的，只要它在反應條件下是惰性的就可以。合適的溶劑是例如甲苯，苯，氯化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氯乙烷、氯苯，和烷烴例如正己烷、庚烷、辛烷或異辛烷。
如果使用，則在溶劑或溶劑混合物中反應物的濃度可在寬范圍內變化，對于所用的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌的量而言，通常選擇濃度為大約0.05至大約2.5mol/l。
甲醛可以本領域技術人員所熟知的任意合適形式使用，例如以氣體、水溶液(福爾馬林)或多聚甲醛的形式使用。在本發明的一個優選實施方案中甲醛以多聚甲醛的形式使用。
甲醛或多聚甲醛通常以相對于式(III)的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌化合物至少等摩爾的量使用。相對于所述苯醌的量，優選甲醛或多聚甲醛分別以過量的量使用，特別是以大約2∶1至10∶1的摩爾比率使用。
根據本發明，反應所需的第三試劑是鹽酸。它可以以氣態或水溶液的形式使用，優選以水溶液的形式。優選鹽酸水溶液是濃度大約為5-36％重量的那些。尤其優選的是具有濃度大約為18-36％重量的濃鹽酸。
根據本發明，鹽酸通常以相對于式(III)的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌至少等摩爾的量使用。相對于所述苯醌的量，優選所用鹽酸的量是過量的，特別是以大約2∶1至大約20∶1的摩爾比率使用。在一個優選實施方案中，相對于甲醛，所使用的鹽酸的摩爾量是過量的。相對于所用甲醛的摩爾量，當使用至少1.05至大約4、優選大約2.0至大約3.5摩爾當量的鹽酸時，通常可以獲得最佳結果。
如上文所述，根據本發明，使三種反應物接觸并混合，優選通過攪拌的方式混合。取決于實際的反應條件，反應通常在大約10分鐘至15h后完成，常常在大約15分鐘至大約5h后完成。
在一個本發明特別優選的方案中，將式(III)的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌，優選式(III)的2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌，其中R1、R2和R3為甲基，和多聚甲醛溶于甲苯中，在0℃至25℃的溫度下在大約30分鐘至約1小時內往該攪拌的混合物中滴加入濃鹽酸。加入完全后，通常在該溫度下將反應混合物再攪拌2至13小時。
可通過本領域技術人員已知的任意技術對所獲得的反應混合物進行后處理。通常將在反應中形成的固體過濾出來，并分離有機相，干燥得到粗產物，它可以通過任意本領域已知的合適技術，尤其是通過結晶、色譜或蒸餾，優選在減壓和在低于140℃的溫度下，尤其是短程蒸餾(short-path distillation)來分離或純化。
在另一方面，本發明提供一種由易于獲得的式(IV)的3，4，5-三烷氧基-1-烷基苯類化合物為起始原料通過簡潔的、經濟的兩步法制備式(II)的5-氯甲基化的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物。根據本發明的這個方面，通過氧化式(IV)化合物來制備式(III)化合物， 其中R1、R2、R3、R4獨立地選自分枝或未分枝的C1-C10-烷基、苯基和芐基，其中苯基和芐基任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基和鹵素的取代基取代，并且其中C1-C10-烷基任選被一個或多個鹵素取代基取代，以及其中R2和R3一起可形成C1-C6-亞烷基，其任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基、苯基、芐基和鹵素的取代基取代。
然后根據上述方法使用根據本發明此方面制備的式(III)化合物來制備式(II)化合物。
根據此方面，本發明提供了一種制備式(II)化合物的方法，包括a)將式(IV)化合物，其中R1、R2、R3、R4如上所定義，氧化成式(III)的化合物，其中R1、R2、R3如上所定義，和b)將這樣制得的式(III)化合物與甲醛和/或多聚甲醛在鹽酸的存在下反應。
通常已知可通過氧化相應的芳族前體來制備2，3-烷氧基-2-烷基-1，4-苯醌類化合物，例如其中在JP-A 02138146、EP-A 347 021、DE-A 19736428或JP-A 07010800中描述了各種氧化劑，例如在GaoxiaoHuaxue Gongcheng Xuebao(2004)，18(6)，724-728中描述了各種催化劑。
用于將式(IV)的3，4，5-三烷氧基-1-烷基-苯類化合物氧化成式(III)的2，3-二烷氧基-2-烷基-1，4-苯醌類化合物的適當試劑是例如氫過氧化物，特別是在適當酸例如甲酸或乙酸，或催化劑的存在下，過甲酸、過乙酸、過丙酸、(NH4)2S2O8和其它物質。
根據本發明這方面的氧化可在適當相轉移催化劑的存在下完成，例如聚乙二醇(PEG-1000)。可使用雜多酸例如磷鎢酸水合物作為適當的氧化媒介。
結合根據本發明的2，3-二烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物氯甲基化的方法，所述方法提供了獲得5-氯甲基-2，3-烷氧基-6-烷基-1，4-苯醌類化合物，特別是已知的5-氯甲基-2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌的最簡潔的和最經濟的途徑。根據本發明，可使所需要的式(II)化合物，優選式(I)化合物作為主要反應產物以直接和便利的方式制備和分離。
根據本發明這方面所述的方法，尤其適于制備式(II)化合物，其中R2和R3是甲基，其通過氧化式(IVa)化合物，
其中R1如式(IV)中所定義，隨后如上所述氯甲基化所得1，4-苯醌化合物。
在一個特別優選的方案中，根據本發明這方面所述的方法適于制備式(I)的5-氯甲基-2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌，其通過將式(IVb)的3，4，5-三甲氧基-甲苯氧化成 2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌，隨后在如上所述條件下進行氯甲基化。
根據本發明，通過分別氧化式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物制備式(III)化合物，然后如上所述進行氯甲基化。
根據本發明制備的化合物是用于合成各種泛醌類化合物的重要中間體，例如輔酶Q10或衍生物或其類似物。
另一個方面，本發明因此涉及使用式(II)化合物制備泛醌類化合物或衍生物或其類似物的用途，尤其是輔酶Q10或衍生物或其類似物。
本發明因此還涉及一種制備式(V)的輔酶Qn+1方法， 其中R1、R2、R3如上面式(II)化合物中所定義，n是0-11的整數，包括a)根據上述方法制備式(II)化合物
其中R1、R2、R3如上所定義，和b)在過渡金屬催化劑的存在下，使式(II)化合物與式(VI)化合物偶合 其中Al是鋁，n是0至11的整數。
本發明這方面的偶合過程描述在Lipshutz等人發表的J.Am.Chem.Soc.121，50(1999)11664-11673中。
在式(V)和(VI)中的指數n分別是0至11的整數，優選n是9。
進一步優選的是式(II)化合物的轉化，其中R1、R2和R3分別為甲基。尤其優選制備輔酶Q10(式(V)化合物，其中R1、R2和R3是甲基且n是9)。
根據本發明的這個方面，在步驟b)中合適的過渡金屬絡合物包括可溶性的鎳絡合物，至少部分以Ni(O)的形式存在。
實施例下列實施例提供代表性的實驗步驟，用于闡述本發明，在任何情況下它都不是對本發明的限制。
實施例1-氯甲基化往裝有機械攪拌器的6升反應器中加入2，3-二甲氧-5-甲基苯醌(128g，0.70mol)、多聚甲醛(54.2g，2.7mol(甲醛等同物))和5升甲苯。在室溫下，通過滴液漏斗在30分鐘內往混合物中慢慢滴入濃鹽酸(422g，4.2mol HCl)。添加完成之后使混合物在室溫下另外攪拌2.5小時，通過玻璃料過濾出反應混合物中的殘余固體，分離水相，用MgSO4干燥甲苯相并蒸發溶劑。
粗混合物中主要含有所需要的2，3-二甲氧基-6-甲基-5-氯甲基-苯醌化合物(65％)，主要副產物為占25％的6-氯-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。通過硅膠柱色譜法，使用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液來純化該粗油狀產物。分離后得到203g產物(產率85wt-％)。
實施例2-氯甲基化往4升裝有機械攪拌器的玻璃反應器中加入2，3-二甲氧基-6-甲基苯醌(300g，1.62mol)、多聚甲醛(100g，3.3mol(甲醛等同物))和甲苯(3kg)，并將混合物冷卻至0℃。通過滴液漏斗在30分鐘內往該攪拌的混合物中慢慢滴入濃鹽酸(1000g，10.26mol HCl)。當HCl滴加完畢后，將混合物在0℃下另外攪拌10小時。通過玻璃料過濾出混合物中所含的固體，分離水相，甲苯相用水洗滌兩次(每次1.5kg)，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次(每次0.75kg)，MgSO4干燥并蒸發溶劑。
將所得粗反應混合物(348g)溶于乙酸乙酯，用堿性氧化鋁(640g)過濾。蒸發濃縮濾液。殘余的紅色液體(291g)中含有72wt-％的所需6-氯甲基-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(和21％的作為主要副組分的5-氯-2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌)。
實施例3-氧化往裝有機械攪拌器的4升反應器中裝入三甲氧基甲苯(100g，0.54mol)、甲酸(550g)和水(450g)。加熱至40℃后，慢慢加入H2O2溶液(30％，318g，2.79mol)，控制溫度在40-50℃之間。添加完成后，將反應在40℃攪拌1小時。混合物用二氯甲烷萃取兩次(每次800g)。用水(500g)洗滌合并的有機相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發并真空干燥，獲得紅色油狀物(40g)(它含有所需要的2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-苯醌作為主要組分)。
權利要求
1.一種制備式(II)的四取代的1，4-苯醌類化合物的方法， 其中R1、R2、R3各自獨立地選自分枝或未分枝的C1-C10-烷基、苯基和芐基，其中苯基和芐基任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基和鹵素的取代基取代，并且其中C1-C10-烷基任選被一個或多個鹵素取代基取代，以及其中R2和R3一起可形成C1-C6-亞烷基，其任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基、苯基、芐基和鹵素的取代基取代，其通過使式(III)的化合物 其中R1、R2、R3如上所定義，與甲醛和/或多聚甲醛在鹽酸的存在下進行反應。
2.根據權利要求1的方法，其中R2和R3是甲基。
3.根據權利要求2的方法，其中R1是甲基。
4.根據權利要求1-3任一項所述的方法，其中所述反應在0-25℃的溫度下進行。
5.根據權利要求1-4任一項所述方法，其中是與多聚甲醛進行所述反應。
6.根據權利要求1-5任一項所述方法，其中甲醛或多聚甲醛與式(III)化合物的摩爾比率為2∶1至10∶1。
7.根據權利要求1-6任一項所述方法，其中鹽酸和甲醛或多聚甲醛的摩爾比率為2.0∶1至3.5∶1。
8.根據權利要求1-7任一項所述方法，其中通過氧化式(IV)化合物來制備式(III)化合物， 其中R1、R2、R3、R4獨立選自分枝或未分枝的C1-C10-烷基、苯基和芐基，其中苯基和芐基任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基和鹵素的取代基取代，并且其中C1-C10-烷基任選被一個或多個鹵素取代基取代，以及其中R2和R3一起可形成C1-C6-亞烷基，其任選被一個或多個獨立選自C1-C6-烷基、苯基、芐基和鹵素的取代基取代。
9.根據權利要求8的方法，其中通過氧化式(IVa)化合物來制備式(III)化合物， 其中R1如上述式(IV)中所定義。
10.根據權利要求8的方法，其中通過氧化式(IVb)的3，4，5-三甲氧基甲苯來制備式(III)化合物，
11.一種制備式(V)的輔酶Qn+1的方法， 其中R1、R2、R3如上所定義，n是0-11的整數，包括下述步驟a)根據權利要求1-10任一項所述方法制備式(II)化合物 其中R1、R2、R3如上所定義，和b)在過渡金屬催化劑的存在下，使式(II)化合物與式(VI)化合物偶合 其中Al是鋁，和n是0至11的整數。
全文摘要
本發明涉及一種實用的、有成本效益的合成5－氯甲基化的2，3－二烷氧基－6－烷基－1，4－苯醌類化合物的方法，它通過直接氯烷基化相應的2，3－二烷氧基－6－烷基－1，4－苯醌類化合物來進行。此外，本發明還涉及一種從3，4，5－三烷氧基－1－烷基苯開始制備5－氯甲基化的2，3－二烷氧基－6－烷基－1，4－苯醌的方法。本發明還涉及一種制備輔酶Q
文檔編號C07C50/28GK101061085SQ200580039532
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月17日 優先權日2004年9月23日
發明者V·貝爾, F·韋特里希, H·恩斯特, K·沙因 申請人:Zymes有限公司