用作類固醇性激素受體調節劑的新的含雜原子的四環衍生物的制作方法

專利名稱：用作類固醇性激素受體調節劑的新的含雜原子的四環衍生物的制作方法
專利說明用作類固醇性激素受體調節劑的新的含雜原子的四環衍生物 發明領域 本發明涉及新的含雜原子的四環衍生物，含有它們的藥用組合物以及它們在治療由一種或多種類固醇性激素受體介導的病癥中的應用。本發明化合物為選擇性雌激素、選擇性雄激素和/或孕激素受體調節劑。

背景技術：
雌激素為一組對生殖過程和與青春期有關的子宮、乳腺的發育和其它的身體變化起重要作用的雌性激素。雌激素對女性全身的多種組織有作用，這些作用不僅涉及生殖過程，諸如子宮、乳腺和外生殖器，還涉及中樞神經系統、骨骼、肝臟、皮膚和泌尿道中的組織。在女性身體內卵巢產生大部分的雌激素。
絕經期被定義為由于失去卵巢濾泡功能和幾乎完全停止產生雌激素而永久地停止月經。絕經期的中年更年期(midlife transition)以雌激素減少為特征，引起與血管舒縮的、泌尿生殖器的、心血管的、骨骼的和中樞神經系統的有關的短期和長期的癥狀，諸如熱潮紅(hotflushes)、泌尿生殖器萎縮癥、心血管疾病風險加大、骨質疏松癥、包括認知障礙風險加大和阿爾茨海默氏病(AD)在內的認知和心理上的損傷。
所有女性中的75％有發生某些與絕經期發作有關的血管舒縮的癥狀諸如身體出汗和熱潮紅的體驗。這些主訴可始于絕經期之前幾年，并且在一些女性中可持續超過10年，或者相對常態，或者沒有明確的激發原因的即刻發作。
與絕經期發作有關的累及陰道的泌尿生殖器的癥狀，包括干燥感、灼燒感、瘙癢、性交疼痛、淺表流血(superficial bleeding)和排出物，伴隨萎縮和狹窄。累及泌尿道的癥狀包括排尿時的灼燒感、尿頻尿急、周期性發生的泌尿道感染和尿失禁。這些癥狀已有報告發生在最高至50％的所有接近絕經期女性中，并且在絕經期后幾年更加頻繁。如果任其不予治療，則問題會變得永久。
心臟病發作和休克為老年女性中發病率和死亡率的主要原因。女性的這些疾病的發病率在絕經期后迅速增加。經歷過早絕經期的女性患冠脈疾病風險比相似年齡的行經女性要大。血清雌激素的存在對血脂具有正效應。該激素促進血管的血管舒張和增進新血管的形成。因而，絕經后的女性中的血清雌激素水平的降低導致不良的心血管作用。再有，理論上，血液凝結能力上的差異可解釋觀察到的絕經期前后在心臟病發生中的差異。
骨骼處于細致調節的骨細胞中的相互作用中的骨降解和骨再生持續過程下。這些細胞受雌激素的直接影響。雌激素缺乏導致骨結構損失和骨強度降低。緊隨絕經期后那年的骨質的迅速丟失，導致絕經后骨質疏松癥和骨折風險增加。
雌激素缺乏也是中樞神經系統退行性變化的原因之一，并且可導致阿爾茨海默氏病(AD)和認知減低。近期的證據提示，雌激素、絕經期和認知之間存在關聯。更具體地，已經有報道，雌激素替代療法和在女性中應用雌激素可預防AD的發展和改善認知功能。
激素替代療法(HRT)-更特別為雌激素替代療法(ERT)-為通常描述的處理與絕經期有關的醫療問題的方法，并且還以預防性和治療性的兩種手段，幫助阻止骨質疏松癥和原發性心血管并發癥(諸如冠狀動脈疾病)。同樣地，HRT被認為是延長絕經后女性平均生命期和提供更好生活質量的醫學療法。
ERT有效緩解更年期癥狀和泌尿生殖器的癥狀，并且已經顯示對預防和的治療絕經后女性的心臟病有益處。臨床報告已經顯示，相對于不接受ERT的相似人群，ERT降低接受ERT的人群中的心臟病發作率和死亡率。絕經期后盡早啟動ERT也可幫助維持骨質多年。對照研究顯示，用ERT治療即使在最高至75歲的老年女性中也具有積極作用。
然而，有許多不想要的、與ERT有關的作用降低了患者的順應性。靜脈血栓栓塞、膽囊疾病、月經恢復、乳房痛和可能發展成為子宮和/或乳腺癌的增加的風險為與ERT有關的風險。在開出ERT處方的女性患者中，有最多至30％不取藥，ERT的凈中止率在38％和70％之間，出于安全考慮和副作用(水腫和破裂性流血(break-through bleeding))是中止的最重要的原因。
已知為選擇性雌激素受體調節劑或SERMs的一類新的藥物，作為HRT的備選品已經設計和開發出來。雷洛昔芬(Raloxifene)，一種非類固醇類的苯并噻吩(benzothiophere)SERM，已以商品名稱Evista在美國和歐洲上市，用于預防和的治療骨質疏松癥。已經顯示，雷洛昔芬減少骨損失和預防骨折，而沒有不良的對子宮內膜和乳房組織的刺激，盡管雷洛昔芬對于防止骨損失有時不比ERT更有效。雷洛昔芬是獨特的，并且其與ERT有顯著區別的是，其不刺激子宮內膜并且具有預防乳腺癌的效力。還證明，更具體是，在經雷洛昔芬治療的患者中，通過快速和持續地降低總的和低密度脂蛋白膽固醇水平，雷洛昔芬有益于雌激素對心血管風險因子的拮抗作用。另外，已經顯示雷洛昔芬降低高半胱氨酸(一種動脈粥樣硬化和血栓性疾病的獨立的風險因子)的血漿濃度。
然而，在老年患者中，已有報告稱雷洛昔芬使與絕經期有關的癥狀諸如熱潮紅和陰道干燥加劇并且不改善認知功能。有報告稱，或者與服用安慰劑的患者或者與ERT使用者相比，服用雷洛昔芬的患者具有更高的熱潮紅率，比安慰劑使用者有更多的腿抽筋現象，雖然服用ERT的女性比服用雷洛昔芬或安慰劑的女性，其陰道流血和乳腺不適發生頻率更高。
至今，已經顯示，不論雷洛昔芬還是任何其它現行可用的SERM化合物，均不具有提供ERT目前所有可能益處的能力，所述益處有諸如控制絕經后綜合征和預防AD，并不引起不良的副作用諸如增加子宮內膜癌和乳腺癌風險以及流血。因而，存在選擇性雌激素受體調節劑的化合物的需求，并且所述化合物提供ERT的所有益處，同時還解決與和絕經期有關的全身性雌激素減少有關的血管舒縮、泌尿生殖器和認知障礙 或病癥。
雄激素為動物的合成代謝的類固醇激素，其控制肌肉和骨骼群、生殖系統的成熟、第二性征的發育和維持男性的生育能力。在女性中，睪丸激素在大部分的靶組織中被轉化為雌激素，但是雄激素本身在正常的女性生理學上，例如，在腦中可發揮作用。在血清中發現的主要雄激素為睪丸激素，其為在組織諸如睪丸和垂體中的有效的化合物。在前列腺和皮膚中，睪丸激素經由5α-還原酶的作用被轉化為二氫睪酮激素(DHT)。由于與雄激素受體結合得更牢，DHT為比睪丸激素更具效能的雄激素。
如同所有的類固醇激素，雄激素在靶組織的細胞內與特異性受體(在此為雄激素受體)結合。其為核受體轉錄因子家族的一員。雄激素與受體的結合激活受體并引起它與鄰近于靶基因的DNA結合位點結合。自此，它與輔助激活因子蛋白和堿基轉錄因子相互作用，以調節基因的表達。這樣，經由其受體，雄激素在細胞中引起基因表達變化。這些變化最終產生靶組織的生理學上可見的細胞的代謝輸出、分化或增殖結果。
雖然雄激素受體功能調節劑已用于臨床有些時候了，類固醇類(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin Endocrinol Metab(2001)，86，pp5108-5117；Shahidi，NT.，Clin Therapeutics，(2001)，23，pp1355-1390)和非-類固醇類(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，pp776-784)化合物均具有顯著的與它們的藥理學參數有關的負面作用，包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝毒性。此外，在接受使用香豆素類的抗凝療法的患者中觀察到藥物-藥物間的相互作用。最后，對苯胺敏感性的患者，可使用非-類固醇類抗雄激素的代謝物作折中處理。
非-類固醇類激動劑和雄激素受體拮抗劑用于多種紊亂和疾病的治療。更具體地，雄激素受體的激動劑可用于前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛癥(hirsutism)、禿頭癥、神經性食欲缺乏、乳腺癌和痤瘡的治療。雄激素受體的拮抗劑可用于男性避孕、增強男性性功能，以及癌癥、AIDS、惡病質和其它病癥的治療。
孕酮在生殖健康和功能中起主要作用。它作用于，例如，子宮、乳腺、子宮頸并且已非常確定為丘腦下部-垂體單元。孕酮以及孕酮拮抗劑的作用是由孕酮受體(PR)介導的。在靶細胞中，孕酮在確定PR中產生戲劇性變化，與使PR從非-DNA結合形式轉化為將結合DNA的形式有關。此轉化伴隨著相關的熱休克蛋白的損失和二聚合作用。然后，激活的PR二聚物(dimmer)與在孕酮反應基因的啟動區域中的特異性DNA序列結合。相信該激動劑-結合的PR，通過與作為受體和一般轉錄機制之間的橋接因子的輔助激活因子關聯，激活轉錄過程。此隨后提高轉錄率，使激動劑在細胞和組織水平上產生效應。這些孕酮受體配體表現出從純拮抗劑至混合的激動劑/拮抗劑的范圍的活性譜。
在1982年，發現了宣稱具拮抗孕酮受體作用和拮抗孕酮作用的與孕酮受體結合的化合物。雖然化合物諸如雌激素和某種酶抑制劑可預防內源性孕酮的生理作用，但術語“抗孕激素”限于那些與孕激素受體結合的化合物。來自Institute of Medicine(Donaldson，MollyS.；Dorflinger，L；Brown，Sarah S.；Benet，Leslie Z.，Editors，ClinicalApplications of Mffepristone(RU486)and Other antiprogestins，Committee on antiprogestinsAssessing the science，Institute of medicine，National Academy Press，1993)的報告總結了抗孕激素作用有關的一些疾患。鑒于孕酮在生殖的中所起的關鍵作用，抗孕激素可在生育控制，包括避孕、月經誘發和妊娠的醫學終止中發揮起作用就不驚奇了，但是有許多由少量臨床或臨床前研究支持的其它的潛在用途，諸如生產和分娩；子宮平滑肌瘤(纖維瘤)的治療、子宮內膜異位的治療；HRT；乳腺癌；男性避孕等。
孕酮激動劑的作用和用途已非常確定。另外，最近已經顯示，與已知的抗孕激素在結構上有關的某些化合物，在某些生物系統(例如，經典的孕激素作用I雌激素-預處理的(primed)未成熟兔子子宮；參見C.E.Cook等，Life Sciences，52，155-162(1993))中具有激動劑活性。這樣的化合物在人細胞-源性受體系統中為部分激動劑，它們結合于與孕激素和抗孕激素位點顯著不同的位點上(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.，93，8739-8744(1996))。因而一般類別的抗孕激素可具有亞類，這些亞類在臨床表現上可不同。
已知為孕酮受體調節劑(PRMs)的化合物，它們模擬孕酮(激動劑)的某些作用、拮抗這些作用(拮抗劑，抗孕激素)或表現為混合作用(部分激動劑或混合激動劑/拮抗劑)，可用于治療多種疾病狀態和病癥。PR激動劑已用于女性避孕和絕經后的激素療法。近期的對女性和非-人靈長類的研究顯示，PR拮抗劑也可有作為避孕藥和用于治療多種婦科和產科疾病，包括纖維瘤、子宮內膜異位和(可能時)治療激素-依賴的癌癥的效用。臨床上可用到的PR激動劑和拮抗劑為類固醇類化合物，并且由于它們與其它類固醇受體在功能上的相互作用，常常引起多種副作用。最近，出現了許多受體-選擇性非-類固醇類PR激動劑和拮抗劑。在結構上與類固醇類截然不同的非-類固醇類PR拮抗劑，可具有用于選擇性對抗其它類固醇受體的更大效力。 發明簡述 本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 X選自-O-、-S和NRA-；其中RA選自氫、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5； R1選自氫、羥基、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5；

為5-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子； a為選自0-2的整數； R2選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)； b為選自0-2的整數； R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)； L1選自-CH2-和-C(O)-； R4選自5-6元芳基和5-6元雜芳基； c為選自0-1的整數； L2選自-C1-4烷基-、-C2-4鏈烯基-、-O-C1-3烷基-、-S-C1-3烷基-和-NRB-C1-3烷基-；其中RB選自氫或C1-4烷基； R5選自-NRCRD、-C(O)-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)O-C1-4烷基和-OC(O)-C1-4烷基； 其中RC和RD獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子； 進一步的條件是，RA和R1各自不為-L1-R4-(L2)c-R5； 進一步的條件是，當a為0和b為0時；那么RA或R1之一為-L1-R4-(L2)c-R5； 進一步的條件是，當R1為氫；和

為苯基時；那么a或b至少之一不是0； 進一步的條件是，當X為-NH-或-N(C1-6烷基)-；R1為氫或C1-6烷基；a為0-1；R2為鹵素或-C(O)O-C1-4烷基；b為1；和R3為鹵素或-C(O)O-C1-4烷基時；那么

不是苯基； 進一步的條件是，當X為-O-；R1為氫或C1-4烷基；

為苯基；a為0-1；b為0-1；和a或b至少之一為1時；那么R2或R3至少之一不為鹵素、氰基、硝基、羧基或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當X為-O-；

為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2或-C1-4烷基-哌啶基； 進一步的條件是，當X為-O-；R1為氫；

為吡啶基或噻吩基；a為0；和b為1-2時；那么R2不是氧代、鹵素或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當X為-O-；R1為氫或C1-4烷基；

為吡咯基；a為0；和b為1或2時；那么R2不是C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當X為-S-；R1為氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4烷基-哌啶基、-C1-4烷基-吡咯烷基或-C1-4烷基-嗎啉基；

為苯基；a為0-2；和b為0-2時；那么R2或R3至少之一不為鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基或-C(O)O-C1-4烷基。
本發明還涉及式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N＝、-NH-和-N(CH3)-；和Z選自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-和-CH(OH)-； 或者，Y為-CH2-；和Z選自-O-、-S-、-SO-和-SO2-； 或者，Y為-CH＝；和Z選自-CH2-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-； 或者，Y選自-CH2-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-； 表示任選的雙鍵； R1選自氫、羥基、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5；

為5-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子； R6選自氫、C1-3烷基和CF3； a為選自0-2的整數； R2選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)； b為選自0-2的整數； R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)； L1選自-CH2-和-C(O)-； R4選自5-6元芳基和5-6元雜芳基； c為選自0-1的整數； L2選自-C1-4烷基-、-C2-4鏈烯基-、-O-C1-3烷基-、-S-C1-3烷基-和-NRB-C1-3烷基-；其中RB選自氫或C1-4烷基； R5選自-NRCRD、-C(O)-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)O-C1-4烷基和-OC(O)-C1-4烷基； 其中RC和RD獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子； 條件是，當R1為氫或甲基；R6為氫；和

為苯基、吡啶基或噻吩基時；那么a或b至少之一不為0； 進一步的條件是，當Y為-NH-；Z為-CH2-；R1為氫，R6為氫，a為1，R2為甲基；b為0-1；和R3為鹵素或甲氧基時；那么

不是2-吡啶基； 進一步的條件是，當Y為-N(CH3)-；Z為-C(CH3)2-；R1為甲基，R6為氫；a為0；b為1；和R3為羥基時；那么

不是苯基； 進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-O-；R6為氫；a為0；b為0；和

為苯基時；那么R1不是C1-4烷基或-C(O)-C1-3烷基； 進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-O-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素、硝基或C1-4烷氧基； 進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫，

為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素； 進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫；

為吡唑基；a為1；和b為0時；那么R2不是C1-4烷氧基； 進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫；

為噻吩基；a為0；和b為1；那么R3不是C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基-N(C1-4烷基)2；R6為氫；

為苯基；a為1；R2為硝基；和b為2；那么至少一個R3不是C1-4烷氧基； 進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為甲基；b為1；和R3為甲基時；那么

不是苯基； 進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為0-1；和b為0時；那么R2不是鹵素、硝基、氨基、-C1-4烷氧基或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2CH2-；R6為氫；

為苯基；a為1；R2為甲基；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2或-C1-4烷基-(4-甲基-哌啶基)； 進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基；R6為氫，

為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是C1-4烷基、羧基或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2CH2；R6為氫；

為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2； 進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是C1-4烷基或C1-4烷氧基； 進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫；

為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為0；b為1；那么R3不是鹵素或C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R6為氫；

為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-C(CH3)2-；R1為氫；R6為氫，

為苯基；a為0；和b為1；那么R3不是鹵素； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、三氟甲基或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為2；和b為0時；那么兩個R2基團選擇不是(鹵素和C1-4烷基)、(羥基和C1-4烷基)、(C1-4烷基和C1-4烷基)、(C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(鹵素和鹵素)； 進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為0；和b為1；那么R3不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或氨基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為1；R2為C1-4烷基或鹵素；和b為1；那么R3不是鹵素或C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為1；R2為-C(O)O-C1-4烷基；和b為1；那么R3不是C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；

為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基、C1-4烷氧基或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫，

為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或-C(O)O-C1-4烷基； 進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R6為氫；

為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么

不是環戊基或2-吡啶基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么

不是2-吡啶基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基時；那么

不是2-吡啶基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為2；和每一個R3為C1-4烷基時；那么

不是2-噻吩基； 進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-C(CH3)2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為2；一個R3為C1-4烷基和另一個R3為氧代；那么

不是3-吡咯烷基。
本發明的實例為含藥學上可接受的載體和以上描述的任何化合物的藥用組合物。本發明的例證為通過將以上描述的任何化合物和藥學上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。本發明的實例為用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括使以上描述的任何化合物和藥學上可接受的載體混合。
示例性的本發明是，在有需要的患者中治療由一種或多種類固醇性激素受體介導的疾患的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的以上描述的任何化合物或藥用組合物。
另一示例性的本發明是，在有需要的患者中治療由一種或多種雌激素、雄激素或孕激素受體介導的疾患的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的以上描述的任何化合物或藥用組合物。
本發明的實例為，在有需要的患者中，治療選自下列疾患或病癥的方法熱潮紅、陰道干燥、骨質減少(osteopenia)、骨質疏松癥、高脂血癥、認知功能喪失、退行性腦病、心血管疾病、腦血管疾病、激素敏感性癌癥和增生(在組織包括女性的乳腺、子宮內膜和子宮頸和男性前列腺中)、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、骨關節炎、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、禿頭癥、神經性食欲缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質、子宮內膜異位(優選地，沒有相關的骨損失和/或雌激素過少(hypoestrogenism))、肌瘤(優選地，沒有相關的骨損失和/或雌激素過少)、機能障礙性出血、含類固醇受體的腫瘤，男性避孕、女性避孕、增強男性性功能和激素替代，所述方法包括給予所述患者有效治療量的以上描述的任何化合物或藥用組合物。
本發明的另一實施方案為本文描述的任何化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于在有需要的患者中治療(a)熱潮紅，(b)陰道干燥，(c)骨質減少，(d)骨質疏松癥，(e)高脂血癥，(f)認知功能喪失，(g)退行性腦病，(h)心血管疾病，(i)腦血管疾病，(j)激素敏感性癌癥，(k)激素敏感性增生，(l)子宮內膜異位，(m)子宮纖維瘤，(n)骨關節炎，(o)前列腺癌，(p)良性前列腺增生，(q)多毛癥，(r)禿頭癥，(s)神經性食欲缺乏，(t)乳腺癌，(u)痤瘡，(v)AIDS，(w)惡病質，(x)子宮內膜異位，(y)肌瘤，(z)機能障礙性出血，(aa)含類固醇受體的腫瘤，(bb)用于男性避孕，(cc)用于女性避孕，(dd)用于增強男性性功能或(dd)用于激素替代。
發明詳述 本發明涉及式(I)化合物和式(II)化合物
其中X、Y、Z、a、b、R1、R2、R3、R6、和

如在本文中所定義，用于治療和/或預防由一種或多種類固醇性激素受體，更具體地說，一種或多種雌激素，雄激素和/或孕激素受體介導的疾患或病癥。
在一實施方案中，本發明化合物用于治療雌激素受體調節的病癥。在另一實施方案中，本發明化合物用于治療由雌激素-α和/或雌激素-β受體介導的病癥。在另一實施方案中，本發明化合物用于治療選自雌激素介導的病癥，所述病癥選自與雌激素損耗有關的病癥，激素敏感性癌癥和增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、骨關節炎的治療和/或預防，以及作為避孕劑單獨或與孕激素或孕激素拮抗劑聯合使用。
更具體地，本發明化合物用于治療和/或預防選自下列的病癥或疾病熱潮紅、陰道干燥、骨質減少、骨質疏松癥、高脂血癥、認知功能喪失、退行性腦病、心血管疾病、腦血管疾病、乳腺組織癌癥或增生、子宮內膜癌癥或增生、子宮頸癌癥或增生、前列腺癌癥或增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤和骨關節炎；和作為避孕劑。優選地，所述病癥選自骨質疏松癥、熱潮紅、陰道干燥、乳腺癌和子宮內膜異位。
在一實施方案中，本發明化合物用于治療雄激素受體調節的病癥。在另一實施方案中，本發明化合物用于治療選自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥的雄激素受體調節的病癥，或用于男性避孕。在另一實施方案中，本發明化合物用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥、禿頭癥、神經性食欲缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質，用于男性避孕和/或用于增強男性性功能。
在一實施方案中，本發明化合物用于治療孕激素調節的病癥。更具體地說，本發明化合物用作避孕藥，用于子宮內膜異位(優選地，沒有相關的骨損失和/或雌激素過少)、肌瘤(優選地，沒有相關的骨損失和/或雌激素過少)、機能障礙性出血、含類固醇受體的腫瘤的治療和/或在激素替代療法中用作雌激素輔助劑。
在本發明的實施方案中，為在治療雌激素受體調節的病癥和疾病中應用的式(I)化合物。在本發明的實施方案中，為在治療雌激素受體調節的病癥和疾病中應用的式(II)化合物。
本發明的一實施方案為在治療雄激素受體調節的病癥和疾病中應用的式(I)化合物。本發明的一實施方案為在治療雄激素受體調節的病癥和疾病中應用的式(II)化合物。
本發明的一實施方案為在治療孕激素受體調節的病癥和疾病中應用的式(I)化合物。本發明的一實施方案為在治療孕激素受體調節的病癥和疾病中應用的式(I)化合物。
在本發明的一實施方案中，Y選自-O-、-S-、-SO-和-SO2-；和Z選自-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-和-CH(OH)-。在本發明的另一實施方案中，Y選自-N＝、-NH--和-N(CH3)-；和Z選自-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-和-CH(OH)-。
在本發明的一實施方案中，Y為-CH2-；和Z選自-O-、-S-、-SO-和-SO2-。在本發明的另一實施方案中，Y為-CH＝；和Z為-CH2-。在本發明的又一實施方案中，Y為-CH＝；和Z選自-O-、-S-、-SO-和-SO2-。
在本發明的一實施方案中，Y為-CH2-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-。在本發明的另一實施方案中，Y選自-O-、-S-、-SO-和-SO2；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-。
在本發明的一實施方案中，Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-和-N(CH3)-；和Z選自-CH2-、-C(CH3)2-和-CH(OH)-。
在本發明的一實施方案中，Y為-CH2-；和Z選自-S-、-SO-和-SO2-。在本發明的另一實施方案中，Y為-CH2-；和Z為-S-。
在本發明的一實施方案中，Y為-CH＝；和Z為-CH2-。
在本發明的一實施方案中，Y選自-CH2-、-S-、-SO-和-SO2-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-。在本發明的另一實施方案中，Y選自-CH2-、-S-和-SO-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-。
在本發明的一實施方案中，X為O。
在本發明的一實施方案中，a為0-1的整數。在本發明的另一實施方案中，b為0-1的整數。在本發明的又一實施方案中，a為1和b為1。在本發明的另一實施方案中，c為1。
在本發明的一實施方案中，R1選自氫和-L1-R4-(L2)c-R5。優選地，R1選自氫和-CH2-苯基-O-C1-3烷基-NRBRC。更優選地，R1選自氫和4-(二乙氨基-乙氧基)-芐基。
在本發明的一實施方案中，R1選自氫、羥基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的另一實施方案中，R1選自氫、羥基、甲基、乙基、甲基羰基-、二甲氨基-乙基、4-(二乙氨基-乙氧基)-芐基、4-(哌啶基-乙氧基)-芐基、4-(吡咯烷基-乙氧基)-芐基、4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基和4-(甲基-羰基氧基)-苯基-羰基。
在本發明的一實施方案中，R1選自氫、羥基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的另一實施方案中，R1選自氫、羥基、甲基、乙基、甲基羰基-、二甲氨基-乙基、4-(二乙氨基-乙氧基)-芐基、4-(哌啶基-乙氧基)-芐基、4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基和4-(甲基-羰基氧基)-苯基-羰基。
在本發明的一實施方案中，R1選自氫、C1-4烷基和-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的另一實施方案中，R1選自氫、甲基、4-(哌啶基-乙氧基)-芐基和4-(吡咯烷基-乙氧基)-芐基。
在本發明的一實施方案中，R1選自氫、羥基、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的另一實施方案中，R1選自氫、羥基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的另一實施方案中，R1選自氫、羥基、甲基、乙基、甲基羰基-、二乙氨基-乙基-、4-(哌啶基-乙氧基)-芐基-、4-(吡咯烷基-乙氧基)-芐基-、4-(二乙氨基-乙氧基)-芐基-、4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基-和4-(甲基-羰基氧基)-苯基-羰基。
在本發明的一實施方案中，R1選自氫、C1-2烷基和-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的另一實施方案中，R1選自-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的另一實施方案中，R1為-L1-R4-(L2)c-R5。在本發明的又一實施方案中，R1為-C1-4烷基-NRCRD。
在本發明的一實施方案中，R1不是C1-6烷基。在本發明的另一實施方案中，R1不是C1-6烷基的氫。
在本發明的一實施方案中，

為5-6元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O或N的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子。在本發明的另一實施方案中，

為5-6元芳環結構，任選含1-2個獨立選自O或N的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子。在本發明的另一實施方案中，

為6元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子。在本發明的另一實施方案中，

為6元芳香或飽和的環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子； 其中所述雜原子不是橋原子。在本發明的另一實施方案中，

為苯基。在本發明的又一實施方案中，

選自苯基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哌啶基和環己烯-1-基(即

)。在本發明的又一實施方案中，

選自苯基、2-吡啶基和哌啶基。
在本發明的一實施方案中，R6選自氫和C1-3烷基。優選地，R6選自氫和甲基。在本發明的另一實施方案中，R6選自氫、甲基和CF3。
在本發明的一實施方案中，R2為C1-4烷氧基。優選地，R2為甲氧基。
在本發明的一實施方案中，R2選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。
在本發明的一實施方案中，R2選自羥基、羧基、鹵素、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R2選自羥基、羧基、氯代、氟代、溴代、甲氧基、氰基、甲氧基-羰基-、甲基-羰基氧基-、甲基-磺酰氧基-、三氟甲基-磺酰氧基-、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基-磺酰氧基-、叔-丁基-羰基氧基-和叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基-。
在本發明的一實施方案中，R2選自羥基、羧基、鹵素、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R2選自羥基、羧基、氯代、氟代、溴代、甲氧基、氰基、甲氧基-羰基-、甲基-羰基氧基-、甲基-磺酰基氧基-、三氟甲基-磺酰氧基-、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基-磺酰氧基-、叔-丁基-羰基氧基-和叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基-。
在本發明的一實施方案中，R2選自羥基和C1-4烷氧基。在本發明的另一實施方案中，R2選自羥基和甲氧基。
在本發明的一實施方案中，R2選自鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R2選自鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷氧基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R2選自羥基、羧基、氯代、氟代、溴代、甲氧基、氰基、甲氧基-羰基-、甲基-羰基氧基-、叔-丁基-羰基氧基-、三氟甲基-磺酰氧基-、(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)-磺酰氧基-和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-。
在本發明的一實施方案中，R3選自羥基和-O-芳烷基。優選地，R3選自羥基和芐氧基。
在本發明的一實施方案中，R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-44烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。
在本發明的一實施方案中，R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R3選自羥基、羧基、氧代、溴代、氟代、甲基、甲氧基、三氟甲基、芐氧基、氨基和叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基-。
在本發明的一實施方案中，R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R3選自羥基、羧基、氧代、溴代、氟代、甲基、甲氧基、三氟甲基、芐氧基、氨基和叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基-。
在本發明的一實施方案中，R3選自羥基和C1-4烷氧基。在本發明的另一實施方案中，R3選自羥基和甲氧基。
在本發明的一實施方案中，R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一實施方案中，R3選自羥基、羧基、氧代、甲基、甲氧基、芐氧基、溴代、氟代、三氟甲基和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-。
在本發明的一實施方案中，L1為-CH2-。
在本發明的一實施方案中，R4選自6元芳基和6元雜芳基。在本發明的另一實施方案中，R4為苯基。
在本發明的一實施方案中，L2選自-C1-4烷基-和-O-C1-3烷基-。在本發明的另一實施方案中，L2為-O-C1-3烷基。在本發明的另一實施方案中，L2選自-O-C1-3烷基-、-S-C1-3烷基-和-NRB-C1-3烷基；其中RB選自氫或C1-4烷基。
在本發明的一實施方案中，R5選自-NRBRC、-CO2H和-CO2-C1-4烷基。在本發明的另一實施方案中，R5選自-CO2-C1-4烷基和-NRCRD；其中RC和RD獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子。
在本發明的一實施方案中，R5為-NRCRD；其中RC和RD獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子。
在本發明的一實施方案中，Y為-CH2-；Z為-CH2-；R1選自氫、C1-4烷基和-C1-4烷基-NRCRD；R6為氫；a為1；R2選自羥基和C1-4烷氧基；b為0-1的整數；R3選自氧代、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；

選自環己烯基、苯基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基和吡唑基；其中RC和RD獨立選自氫和C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子。
在本發明的另一實施方案中，Y為-CH2-；Z為-CH2-；R1選自氫、甲基和-C1-4烷基-NRCRD；R6為氫；a為1；R2選自羥基和甲氧基；b為0-1的整數；R3選自氧代、甲基和氨基；

選自環己基、苯基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基和吡唑基。
本發明另外的實施方案，包括那些化合物，其中對于一個或多個在本文中定義的可變量(即X、Y、Z、a、b、R1、R2、R3、R6、和

)選擇的取代基，獨立選擇為選自如在本文定義的完全列出的任何單個取代基或取代基任何亞組。
在本發明的一實施方案中，化合物為選自以下任一表中所列的那些化合物。在本發明的另一實施方案中，化合物為選自列于下表3-6中的任何化合物。在本發明的另一實施方案中，化合物為選自列于下表2中的任何化合物。
在本發明的一實施方案中，化合物選自列于表1中的化合物。在本發明的另一實施方案中，化合物選自列于表3中的化合物。在本發明的另一實施方案中，化合物選自列于表4中的化合物。在本發明的另一實施方案中，化合物選自列于表5中的化合物。在本發明的另一實施方案中，化合物選自列于表6中的化合物。
代表性的本發明化合物列于下表1-6中。除非另有指明，化合物被制備為立體-構型(可應用的)的混合物。在表1、2、3和4中，其中畫出

基團的結構，符號

用于表示可能的橋接原子的位置。在表4和6中，““符號用于表示存在的任選的雙鍵(即，用于表示任選的指定鍵的不飽和度)。
表1式(I)化合物
表2式(II)化合物
表3式(II)化合物
表4式(II)化合物
對于化合物#71，表示單鍵；對于化合物#106和#134，表示雙鍵；如在以上表中由Y取代基的指定的含義表示。
表5式(II)化合物
表6式(II)化合物
在制備式(I)化合物和/或式(II)化合物中的另外的代表性中間體或副產物列于表7中。 表7代表性中間體和/或副產物

如在本文所使用的，術語“退行性腦疾病”應該包括認知障礙、癡呆(不論什么原因引起)、阿爾茨海默氏病等。
如在本文所使用的，術語“心血管疾病”應該包括升高血脂水平、冠狀動脈粥樣硬化癥、冠心病等。
如在本文所使用的，術語“腦血管疾病”應該包括局部腦血流不正常、缺血性腦損傷等。
如在本文所使用的，術語“孕激素拮抗劑”應該包括米非司酮(RU-486)、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、ORG-3171O(Organon)、ORG-32638(Organon)、ORG-31806(Organon)、歐納氏酮(onapristone)(ZK98299)和PRA248(Wyeth)。還有，如在本文所使用的，術語“孕激素”和“孕酮”交互使用。
雌激素受體調節劑用于治療和/或預防由一種或多種雌激素受體介導的紊亂和疾病，包括，但不限于，如熱潮紅、陰道干燥、骨質減少、骨質疏松癥、高脂血癥、認知功能喪失、退行性腦病、心血管疾病、腦血管疾病、激素敏感性癌癥、增生(在組織中包括女性的乳腺、子宮內膜和子宮頸以及男性的前列腺中)、子宮內膜異位、子宮纖維瘤和骨關節炎。雌激素受體調節劑還或者單獨或者與孕激素或孕激素拮抗劑合并用作避孕劑。
雄激素受體調節劑用于治療和/或預防由一種或多種雄激素受體介導的紊亂和疾病，包括，但不限于，前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、禿頭癥、神經性食欲缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS和惡病質。雄激素受體調節劑還用作男性避孕劑和/或用作男性性功能增強劑。
孕激素受體調節劑用于治療和/或預防由孕激素受體介導的紊亂和疾病，包括，但不限于，子宮內膜異位(優選沒有相關的骨損失和/或雌激素過少)、肌瘤(優選沒有相關的骨損失和/或雌激素過少)、機能障礙性出血。孕激素受體調節劑還或者單獨或者與一種或多種雌激素受體調節劑聯合用作避孕劑。孕激素受體調節劑，在絕經后女性的激素替代療法中，以及在治療含類固醇受體的腫瘤中，還用作輔助雌激素的藥物。
如在本文所使用的，“鹵素”應指氯、溴、氟和碘。
如在本文所使用的，術語“烷基”不論單用或是作為取代基的部分，均包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。類似地，術語“C1-4烷基”不論單用或是作為取代基的部分，均包括含4個碳原子的直鏈和支鏈。例如，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基和叔-丁基。
除非另有指明，如在本文所使用的，術語“鹵代C1-4烷基”應指任何如上定義的C1-4烷基由至少一個鹵素原子取代，優選地由至少1個氟原子取代。適當的實例包括，但不限于，-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有指明，如在本文所使用的，“烷氧基”不論單用或是作為取代基的部分，均應表示以上描述直鏈和支鏈烷基的任一氧醚基團。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。類似地，術語“C1-4烷氧基”不論單用或是作為取代基的部分，均應表示以上描述直鏈和支鏈C1-4烷基的任一氧醚基團。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
除非另有指明，如在本文所使用的，“芳基”應該是指未取代的碳環芳香基團諸如苯基、萘基等。
除非另有指明，如在本文所使用的，“芳烷基”應指由芳基諸如苯基、萘基等取代的任何低級烷基。例如，芐基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基等。
除非另有指明，如在本文所使用的，術語“部分不飽和的”當指環結構時，應指任何含至少一個不飽和鍵的穩定的環結構。適當的實例包括，但不限于，環己基等。
除非另有指明，如在本文所使用的，“雜芳基”應該表示含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含1-3個獨立選自O、N和S的另外雜原子的任何5元或6元單環芳環結構；或含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含1-4個獨立選自O、N和S的另外的雜原子的9元或10元雙環芳環結構。雜芳基可結合在環的任何雜原子或碳原子上，以產生穩定的結構。
適當的雜芳基的實例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、purazolyl、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌啉基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。優選的雜芳基包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基等。
如在本文所使用的，術語“雜環烷基”應該表示含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含1-3個獨立選自O、N和S的另外雜原子的任何5-7元單環的、飽和的或部分不飽和的環結構；或含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含1-4個獨立選自O、N和S的另外雜原子的9元或10元飽和的、部分不飽和的或部分芳香雙環系統。雜芳基可結合在環的任何雜原子或碳原子上，以產生穩定的結構。
適當的雜芳基的實例包括，但不限于，吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊環基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧六環基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。優選的雜環烷基包括哌啶基、嗎啉基等。
如在本文所使用的，符號“*”應該表示立體源性中心的存在。
當具體的基團是“被取代的”(例如，芳基、雜環烷基、雜芳基)，則該基團可有一個或多個獨立選自取代基表的取代基，優選有1-5個取代基，更優選有1-3個取代基，最優選有1-2個取代基。
提到取代基，術語“獨立地”意指當可能有一個或多個這樣的取代基時，則這樣的取代基可彼此相同或不同。
為了提供更簡明的描述，在本文中給出的某些數量的表達不限用術語“約”。應該理解，不論是否明確使用術語“約”，每一個在本文中給出的數量均意指提到的實際給出的值，并且還意指提到的實際給出的值近似值，其可基于本領域的常規技術進行合理推斷，包括由于實驗的和/或測量的條件而形成近似于這樣的所給定值。
除非另有指明，如在本文所使用的，術語“離去基團”應指荷電的或不荷電的、在取代或置換反應過程中離去的原子或基團。適當的實例包括，但不限于，Br、Cl、I、甲磺酰酸根、甲苯磺酰酸根等。
除非另有指明，如在本文所使用的，術語“氮保護基團”應指連接氮原子以保護所述氮原子避免參與反應并可在反應后易于去除的基團。適當的氮保護基團包括，但不限于，式-C(O)O-R基團的氨基甲酸酯基，其中R為例如甲基、乙基、叔-丁基、芐基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R′基團的酰胺，其中R′為例如，甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R″基團的N-磺酰基衍生物，其中R″為例如，甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它適當的氮保護基團可在教科書諸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley & Sons，1991中找到。
按本公開中使用的標準命名法，首先描述指定側鏈的終端部分，接著是正對著連接點的鄰近的官能團。因此，例如，“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基是指下式的基團
除非另有指明，當對式(I)和式(II)化合物上的R2和R3取代基命名時，將采用下面的連接原子的編號
除非另有指明，當命名

環時，第一個橋接碳原子(如上注明的順時針方向計數)應該被表示于1-位，并繼續按順時針方向計數。
因此，例如，其中

環被表示為4-噻吩基，式(I)化合物將具有下列結構
本領域技術人員將會認識到，在式(II)化合物中，當Y為-CH＝或-N＝時，則符號表示雙鍵。類似地，在式(II)化合物中，當Y不是-CH＝或-N＝時，則符號表示單鍵。
在本說明書中，尤其是在流程和實施例中使用的縮寫如下 18-冠醚-6 ＝1，4，7，10，13，16-六惡環十八烷 BuLi或n-BuLi＝丁基鋰或正-丁基鋰 DIPEA ＝二乙基異丙基胺 DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亞砜 DTT ＝二硫蘇糖醇 EDTA＝乙二胺四乙酸 ERT ＝雌激素替代療法 Et＝乙基(即-CH2CH3) EtI ＝乙基碘 EtOAc ＝乙酸乙酯 EtOH ＝乙醇 EtSH ＝乙硫醇 HEPES ＝4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸 HPLC ＝高效液相色譜 HRT ＝激素替代療法 KO-t-Bu或t-Bu-OK ＝叔-丁醇鉀 Me＝甲基(即-CH3) MeI ＝甲基碘 MeOH ＝甲醇 NaBH4＝硼氫化鈉 NaOAc ＝乙酸鈉 OXONE ＝單過硫酸氫鉀三鹽 PBS ＝磷酸鹽緩沖溶液 Piv ＝新戊酰基 PivCl ＝新戊酰氯 PPA ＝多磷酸 Py.HCl＝鹽酸吡啶 TBAF ＝氟化四(正-丁基)銨 TBS ＝四丁基-二甲基-甲硅烷基 TBSCl ＝四丁基-二甲基-甲硅烷基氯 TEA或Et3N＝三乙胺 Tf＝三氟甲磺酸根(即-O-SO2-CF3) Tf2O ＝三氟甲磺酸酐 THF ＝四氫呋喃 Tris HCl＝三[羥甲基]氨基甲基鹽酸鹽 TsOH＝對甲苯磺酸(Tosic酸) 如在本文所使用的，術語“患者”是指接受治療、觀察或實驗的對象的動物，優選哺乳動物，最優選人。
如在本文所使用的，術語“有效治療量”意指由研究者、獸醫、醫師或其它臨床醫生尋求的，在組織系統、動物或人中產生生物學或醫學效應的活性化合物或藥劑的量，包括緩解被治療的疾病或病癥的癥狀。
如在本文所使用的，術語“組合物”意指包含特定量的特定成分的產物，以及任何直接或間接由特定量的特定成分生成的產物。
當依據本發明的化合物具有至少一個手性中心時，它們可因此作為對映異構體存在。具有兩個或多個手性中心的化合物，它們可因此作為非對映異構體存在。應該理解，所有這樣的異構體及其混合物均包含在本發明的范圍內。此外，所述化合物的某些晶體形式可作為多晶形物存在，如此均打算包括在本發明內。另外，某些化合物可與水(即水合物)或普通的有機溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也意欲包含在本發明的范圍之內。
本領域技術人員將會認識到，其中本發明的反應步驟可在多種溶劑或溶劑系統中進行，所述反應步驟也可在適當的溶劑或溶劑系統的混合物中進行。
用于制備依據本發明的化合物的方法可產生立體異構體的混合物時，這些異構體可經常規技術諸如制備性色譜法分離。可以外消旋形式制備化合物，或可通過對映體特異合成或通過拆分制備各對映異構體。例如，可用標準技術將化合物拆分為它們的組份對映體，例如通過與任選的活性酸，諸如(-)-二-對-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯酰-L-酒石酸形成鹽，隨后分級結晶和使游離堿再生而形成非對映異構體對。也可通過形成非對映異構體的酯或酰胺，隨后用色譜法分離并除去手性助劑，拆分該化合物。備選地，可使用手性HPLC柱拆分該化合物。
在任何用于制備本發明化合物的方法中，可能需要和/或必須保護在所涉及的任何分子上的敏感或反應性基團。這可通過常規保護基團，諸如那些在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編輯，Plenum出版社，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons，1991中描述的保護基團實現。可在方便的后續步驟中采用本領域中已知的方法去除保護基團。
本發明包括在其范圍中的本發明化合物的前藥。一般來說，這樣的前藥將是化合物的功能性衍生物，其在體內易于轉化為需要的化合物。因而，在本發明的治療方法中，術語“給予”應該包括用具體公開的化合物或用未具體公開的但在給予所述患者后可在體內轉變為具體公開的化合物的化合物，治療所描述的多種病癥。用于選擇和制備適當的前藥衍生物的常規方法，例如，在″Design ofProdrugs″，H.Bundgaard，Elsevier編輯，1985中描述。
為了在藥物中應用，本發明化合物的鹽指的是無毒性的“藥學上可接受的鹽”。然而，其它的鹽可用于制備依據本發明的化合物或它們的藥學上可接受的鹽中。適當的化合物的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如經化合物溶液與藥學上可接受的酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸溶液混合形成。此外，當本發明化合物具有酸性部分時，其適當的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；和與適當的有機配體形成的鹽，例如，季銨鹽。因而，代表性的藥學上可接受的鹽包括如下 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇基對氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽(diphosphate)、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。
可用于制備藥學上可接受的鹽的代表性酸和堿包括如下 酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、脂肪酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、苯乙烯酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、乙二酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、sebaic酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸和十一碳烯酸；和 堿包括氨、L-精氨酸、芐乙胺(benethamine)、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙基胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
依據在流程1中描述的方法，可制備式(I)化合物。

流程1 因此，在升高至約60℃至約150℃范圍溫度下，優選于約回流溫度下，使適合取代的式(III)化合物(已知的化合物或由已知方法制備的化合物)，與適合取代的式(IV)化合物(已知的化合物或由已知方法制備的化合物)，在有機溶劑諸如乙醇、甲醇、異丙醇、叔-丁醇等中反應，得到相應的式(Ia)化合物。
在約0℃至約回流范圍的溫度下，優選在約0℃至約室溫范圍的溫度下，使式(Ia)化合物，在堿諸如NaH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na(C1-4烷醇鹽)(諸如甲醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鈉等)、K(C1-4烷醇鹽)(諸如甲醇鉀、乙醇鉀、叔-丁醇鉀等)、TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有機溶劑諸如DMF、DMSO、THF等中，進一步任選與適合取代的式(V)化合物(已知的化合物或由已知方法制備的化合物)反應，得到相應的式(Ib)化合物。
本領域技術人員將認識到，其中X為-NRA-和RA不是氫(例如，其中RA為-L1-R4-(L2)c-R5)的式(I)化合物，該式(I)化合物可依據在流程2中描述的方法，從相應的其中X為-NH-的式(I)化合物制備。

流程2 因此，在約0℃至約回流范圍的溫度下，優選在約0℃至約室溫范圍的溫度下，使適合取代的式(Ic)化合物，與適合取代的式(VI)化合物(已知的化合物或由已知方法制備的化合物)，其中J為離去基團諸如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，在堿諸如NaH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na(C1-4烷醇鹽)(諸如甲醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鈉等)、K(C1-4烷醇鹽)(諸如甲醇鉀、乙醇鉀、叔-丁醇鉀等)、TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有機溶劑諸如DMF、DMSO、THF等中反應，得到相應的其中RA不是氫的式(Id)化合物。
本領域技術人員還將認識到，依據已知的方法，可由式(I)化合物(其中一個或多個R2和/或R3基團為OH、所述羥基被進一步官能化)制備式(I)化合物，其中一個或多個R2和/或R3基團選自-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基或-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)。例如，通過使一個或多個OH取代基與適合取代的烷基鹵化物、酰氯、磺酰氯等反應。
可依據在以上流程1中描述的方法，通過選擇和取代對于式(II)化合物而言為適合取代的式(VII)化合物(已知的化合物或由已知方法制備的化合物)，
類似地制備式(II)化合物。
本發明還包括含一個或多個式(I)化合物和/或式(II)化合物與藥學上可接受的載體的藥用組合物。含一個或多個本文中描述的本發明化合物作為活性成分的藥用組合物，可依據常規制藥的混合技術，通過使一種或多種所述化合物與藥用載體緊密混合制備。所述載體可根據所需給藥途徑(例如，口服、胃腸外)不同而廣泛地采用多種形式。因而，對于液體口服制劑諸如混懸劑、酏劑和溶液劑而言，適當的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對于固體口服制劑諸如粉劑、膠囊劑和片劑而言，適當的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、滑潤劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑還可用物質諸如糖包衣或包腸溶衣，以調節吸收的主要部位。對于胃腸外給藥而言，載體將通常由滅菌水組成，并可加入其它成分以增加溶解度或保存時間。可注射的混懸劑或溶液劑也可使用水性載體加上適合的添加劑制備。
為了制備本發明的藥用組合物，選擇一個或多個本發明化合物作為活性成分，依據常規制藥混合技術，與藥用載體緊密混合，所述載體可根據所需的給藥劑型(例如，口服或胃腸外諸如肌肉注射)不同而廣泛地取用多種形式。在制備為口服劑型的組合物時，可使用任何常用的藥用介質。因而，對于液體口服制劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑而言，適當的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如粉劑、膠囊劑、囊形片劑、粒狀膠囊劑(gelcaps)和片劑而言，適當的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、滑潤劑、粘合劑、崩解劑等。因為片劑和膠囊劑易于給藥，它們代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下。顯然使用固體藥用載體。如果需要，片劑可采用標準技術用蔗糖包衣或包腸溶衣。對于胃腸外給藥，載體將通常包括滅菌水，以及可包括其它成分，例如，為了諸如增加溶解性或為了防腐的目的。也可制備可注射的混懸劑，在這樣的情況下，可使用適合的液體載體、助懸劑等。本文中的藥用組合物，每劑量單位，例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、一茶匙容量劑等，將含有必需釋放如上所述的有效劑量的活性成分的量。本文中的藥用組合物，每劑量單位，例如，片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙容量劑等，將含約50-100mg，且可給出約0.5-5.0mg/kg/天，優選約1.0-3.0mg/kg/天的劑量。然而，劑量可根據患者的需要、被治療病癥的嚴重程度和所用的化合物不同而變化。可采用或者每天給藥或者周期后(post-periodic)給藥的用法。
優選這些組合物為單位劑型形式，諸如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量定量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于口服胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或噴射給藥。或者，組合物可以以適合用于每周一次或每月一次給藥的形式呈現；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合于提供貯庫制劑，用于肌肉注射。為了制備固體組合物諸如片劑，將主要活性成分與藥用載體，如常規成片成分諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣或樹膠以及其它藥用載體稀釋劑，如水混合，形成含均一的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的混合物的固體預制劑組合物。在提及這些預制劑組合物為均一時，意指活性成分被均勻分散在整個組合物中，以使組合物可被易于再細分成等效劑型諸如片劑、丸劑和膠囊劑中。然后，將該固體預制劑組合物細分成含0.1至約500mg的本發明活性成分的上述類型的單位劑型中。新組合物的片劑或丸劑可被包衣或者混合，以提供給予延長作用優點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內劑量或外劑量成分，后者為包被在前者外面的形式。此兩種成分可通過腸衣層(enteric layer)隔離，所述腸衣層可抵抗在胃中的崩解并且允許內層成分完整地通過膜進入在十二指腸或使釋放延緩。多種材料可用于這樣的腸衣層或包衣，這樣的材料包括一些聚合酸類，這樣的材料有例如紫膠、十六烷基醇和乙酸纖維素。
其中本發明新的組合物可以摻入的液體形式(可用于口服給藥或通過注射給藥)包括水溶液劑、適合的芳香糖漿劑、水性或油性混懸劑，和含有食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的芳香乳劑，以及酏劑和類似的藥用媒介物。用于水性混懸劑的適當的分散劑或助懸劑包括合成的和天然的樹膠諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
治療本發明中描述的由一種或多種性激素受體介導的疾患的方法，也可使用包含如在本文定義的任何化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物進行。該藥用組合物可含約0.01mg-1000mg，優選約1-500mg，更優選地，10-100mg的化合物并且可組成任何適于所選的給藥模式的形式。載體包括必需的和惰性藥用賦形劑，包括，但不限于，粘合劑、助懸劑、滑潤劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。適于口服給藥的組合物包括固體形式，諸如丸劑、片劑、囊片劑、膠囊劑(每一種包括立即釋放、定時釋放和緩慢釋放的制劑)、顆粒劑和粉劑，以及液體形式，諸如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式，包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。
有利地，本發明化合物可以每天單劑量給藥，或每天總劑量可分成每天兩次、三次或四次劑量給藥。而且，本發明化合物可經由局部使用適當的鼻內用媒介物以鼻內的形式給藥，或者經由對于本領域普通專業技術人員熟知的透皮貼片給藥。為了以透皮傳遞系統的形式給藥，給予的劑量在整個給藥方案中當然將持續的，而不是間歇的。
例如，對于以片劑或膠囊劑形式口服給藥而言，可將活性藥物成分與口服的、無毒的藥學上可接受的惰性載體諸如乙醇、丙三醇、水等混合。再有，當想要或必需時，也可將適當的粘合劑；滑潤劑、崩解劑和著色劑摻入到混合物中。適當的粘合劑包括，但不限于淀粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹脂諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
在適合的經矯味的助懸劑或分散劑諸如合成和天然樹脂，例如，黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基-纖維素等中形成液體劑。對于胃腸外給藥，滅菌混懸劑和溶液劑是期望的。當需要靜脈給藥時，使用通常含適當的防腐劑的等滲制劑。
也可以脂質體傳遞系統的形式，諸如小單層脂質體(smallunilamellar vesicles)、大單層脂質體和多層脂質體給予本發明化合物。脂質體可由多種磷脂，諸如膽固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰膽堿(phophatidylcholines)形成。
還可采用與化合物分子偶連的單克隆抗體作為單個的載體傳遞本發明化合物。本發明化合物還可與作為可靶向(targetab1e)藥物載體的可溶性聚合物偶連。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基異丁烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰基殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。此外，本發明化合物可與一類用于實現控制藥物釋放的、可生物降解的聚合物偶連，所述聚合物有例如，聚乳酸、聚ε-己內酯(polyepsilon caprolactone)、多羥基丁酸、聚原磷酯(polyorthoesters)、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯的或水凝膠的兩性分子嵌段共聚物(amphipathic block copolymers)。
不論何時需要治療由一種或多種性激素受體介導的疾患，可以任何前述的組合物，并且依據本領域確定的給藥方案，給予本發明化合物。
該產物的每天劑量可從每成人每天0.01至1,000mg的大范圍內變化。對于口服給藥，組合物優選以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克活性成分的片劑形式提供，用于根據所治療患者的癥狀調整劑量。日常供應藥物的有效量在從每天約0.01mg/kg至約300mg/kg體重的劑量水平上。優選地，該范圍為從約每天0.5至約5.0mg/kg體重，最優選地，從每天約1.0至約3.0mg/kg體重。化合物可以以每天1-4次的方案給藥。
給藥的最佳劑量可易于由本領域技術人員確定，并且將因所用的具體化合物、給藥模式、制劑的規格大小和病癥的發展情況的不同而變化。另外，與具體被治療的患者有關的因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥次數，將導致需要調整劑量。
提出下列實施例以幫助理解本發明，且并不意味和不應該解釋為對在此后權利要求書中提出的本發明的任何形式的限制。
實施例1 7-甲氧基-硫代苯并二氫吡喃-4-酮
按照在Speckamp，Willem N.；Westra，J.G.；Huisman，HenderikusO.Tetrahedron 1970，26，2353-63中所描述的方法，制備無色油狀標題化合物。
實施例27-甲氧基-1-甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮
按照在Speckamp，Willem N.；Van，Velthuysen，J.A.；Pandit，U.K.；Huisman，H.O.Tetrahedron 1968，24，5881-91中所描述的方法，制備黃色油狀標題化合物。
實施例37-甲氧基-2，2-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-4-酮
按照在Camps，F.；Colomina，O.；Coll，J.；Messeguer，A.Journal ofHeterocyclic Chemistry 1983，20，1115-17中所描述的方法，制備無色油狀標題化合物。
實施例4 8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴)
使7-甲氧基-硫代苯并二氫吡喃-4-酮(700mg，4.27mmol)與(4-甲氧基-苯基)-肼(818mg，4.70mmol，1.1eq.)在EtOH(40mL，0.1M)中攪拌并回流2小時。然后將EtOH從混合物中除去并且加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液。分離有機層，經K2CO3干燥，濃縮。殘余物經快速柱色譜法(4∶1己烷∶EtOAc)純化，得到棕色固體樣標題產物。
MS(m/z)MH-(266)。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(寬s，1H)，7.32-6.85(m，7H)，4.14(s，2H)，3.89(s，3H)。
實施例5 6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(1.64g，10.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(br.1H)，7.55-7.10(m，8H)，4.20(s，2H)。
Ms(m/z)MH+(236)。
實施例6 8-甲氧基-5，11-二氫-6-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，用異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(460mg，2.805mmol)作為起始原料，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(268)，MH-(266)。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(寬s，1H)，7.34-6.86(m，7H)，3.99(s，2H)，3.83(s，3H)。實施例7 8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用苯并二氫吡喃-4-酮(540mg，3.65mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(252)，MH-(250)。
1H NMR(CDCl3)δ8.11(寬s，1H)，7.21-6.81(m，7H)，5.58(s，2H)，3.83(s，3H)。實施例8 9-甲氧基-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環(azulene)
按照在實施例4中所描述的方法，使用3，4-二氫-2H-苯并[b]硫雜-5-酮(0.5g，2.8mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(282)。
1H NMR(CDCl3)δ7.94-6.86(m，7H)，3.88(s，3H)，3.39(m，2H，J＝6.6Hz)，3.21(m，2H，J＝6.6Hz)。實施例98-氟-6.11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用(4-氟-苯基)-肼(918mg，5.65mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.28-6.82(m，7H)，4.18(s，2H)。實施例10 8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用7-甲氧基-2，2-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-4-酮(3.0g，13.5mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(326)，MH-(324)。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.29-6.63(m，6H)，3.88(s，3H)，3.78(S，3H)，1.82(s，6H)。實施例11 8-氯代-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用(4-氯代-苯基)-肼(872mg，4.871mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH-(270)。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.42-7.08(m，7H)，4.16(s，2H)。實施例12 8-溴-6，11-二氫-5-硫雜-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用(4-溴-苯基)-肼(3.2g，20.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(br.1H)，7.60-7.15(m，7H)，4.18(s，2H)。
Ms(m/z)MH+(316)。 實施例13 3，8-二甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照與實施例4同樣的方法，使用7-甲氧基-硫代苯并二氫吡喃-4-酮(1.25g，6.44mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(298)，MH-(296)。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(寬s，1H)，7.26-6.69(m，6H)，4.18(s，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)。 實施例14 2-溴-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用6-溴-硫代苯并二氫吡喃-4-酮(0.6g，2.5mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(br.1H)，7.45-6.85(m，6H)，3.85(s，3H)，3.80(s，2H)。
Ms(m/z)MH+(346)。
實施例15 2-氟-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用6-氟-硫代苯并二氫吡喃-4-酮(1.47g，0.8mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(br.1H)，7.35-6.85(m，6H)，4.15(s，2H)，3.85(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(284)。
實施例16 3-溴-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用6-溴-異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(1.2g，5.0mmol)作為起始原料，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(br.1H)，7.45-6.90(m，6H)，4.20(s，2H)，3.85(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(345)。
實施例17 8-甲氧基-3-三氟甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用6-三氟甲基-異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(1.15g，5.0mmol)作為起始原料，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(br.1H)，7.55-6.90(m，6H)，4.15(s，2H)，3.85(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(335)。
實施例18 3-氟-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用6-氟-異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(900mg，5.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(br.1H)，7.40-6.85(m，6H)，4.15(s，2H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+(284)。
實施例19 8-氟-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用4-氟-苯基肼鹽酸鹽(1.23g，7.57mmoL)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.20(br，s，1H)，7.65～6.80(m，7H)，5.38(s，2H)。
MS(m/z)MH+，240。
實施例208-溴-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用苯并二氫吡喃-4-酮(3.21g，21.7mmoL)和4-溴-苯基肼鹽酸鹽(5.33g，23.8mmoL)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(br，s，1H)，7.70～6.75(m，7H)，5.40(s，2H)。
MS(m/z)MH+，300。
實施例21 3，8-二氟代-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用6-氟-異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(900mg，5.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.00(br.1H)，7.55-6.95(m，6H)，4.00(s，2H)。
MS(m/z)MH+(273)。
實施例22 8-芐氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用(4-芐氧基-苯基)-肼鹽酸鹽和苯并二氫吡喃-4-酮(2.93g，16.84mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(358)。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(寬s，1H)，7.42-6.58(m，11H)，5.54(s，2H)，5.05(s，2H)，3.86(s，3H)。
實施例23 8-甲氧基-5，11-二氫-6H-苯并[a]咔唑
按照在實施例4中所描述的方法，使用3，4-二氫-2H-萘-1-酮(2.90g，20mmoL)和4-甲氧基-苯基肼鹽酸鹽作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(br，s，1H)，8.05～6.80(m，7H)，3.90(s，3H)，3.08(t，J＝10.5Hz，2H)，2.75(t，J＝10.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+，250。
實施例24 9-甲氧基-5，6，7，12-四氫-苯并[6，7]環庚三烯并[1，2-b]吲哚
按照在實施例4中所描述的方法，使用6，7，8，9-四氫-苯并環庚烯-5-酮(1.10g，6.87mmoL)和4-甲氧基-苯基肼鹽酸鹽(1.20g，6.87mmoL)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.20(br，s，1H)，7.40～6.80(m，7H)，3.95(s，3H)，2.75(m，J＝9.5Hz，4H)，2.35(m，J＝9.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+，264。
實施例258-氟-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用(4-氟-苯基)-肼鹽酸鹽和苯并二氫吡喃-4-酮(2.5g，17mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(240)。
實施例26 8-溴-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，使用(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽和苯并二氫吡喃-4-酮(3.0g，20mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(301)。 實施例27 3-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚
按照在實施例4中所描述的方法，使用苯并呋喃-3-酮(3.0g，30mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(238)。 實施例28 7-芐氧基-3-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚
按照在實施例4中所描述的方法，使用6-芐氧基-苯并呋喃-3-酮(2.7g，11.2mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(344)。 實施例29 8-甲氧基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉
按照在實施例4中所描述的方法，使用2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮(500mg，3.4mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85-6.60(m，7H)，4.50(br.1H)，3.70(s，2H)，3.20(s，3H)。
MS(m/z)MH+(251)。
實施例30 3-氟-10-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，以6-氟-異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(900mg，5.0mmol)為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(br.1H)，7.45-6.85(m，6H)，4.15(s，2H)，3.85(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(284)。
實施例31 9-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例4中所描述的方法，以異硫代苯并二氫吡喃-4-酮(1.64g，10.0mmol)為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(br.1H)，7.45-6.85(m，7H)，3.85(s，3H)，3.80(s，2H)。
Ms(m/z)MH+(267)。 實施例32 2，8-二甲氧基-5-甲基-5.11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉
按照在實施例19中所描述的方法，使用7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮(3.5g，18.3mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(295)。 實施例33 3，8-二甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
將CH3I(108mg，0.758mmol，1.5eq.)加至3，8-二甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(150mg，0.505mmol)和NaH(61mg，60％在礦物油中，1.515mmol，3.0eq.)在DMF的混合物中。然后使反應混合物于25℃下攪拌2小時。使反應混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用EtOAc提取水層三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到粗物質。該粗物質經硅膠(己烷∶EtOAc4∶1)純化，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(312)。
1H NMR(CDCl3)δ7.51～6.78(m，6H)，4.05(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)。
實施例34 3，8-二甲氧基-6，6，11-三甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，以8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.25g，3.84mmoL)為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.01～6.65(m，6H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62(s，3H)，1.80(s，6H)。
MS(m/z)MH+，340。
實施例35 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(250mg，0.996mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(266)。
1H NMR(CDCl3)δ7.58-6.88(m，7H)，5.44(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)。
實施例36 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(236mg)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.15(m，8H)，4.08(s，2H)，3.92(t，3H)。
MS(m/z)MH+(250)。 實施例378，11-二乙基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(250mg)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.10(m，7H)，4.08(s，2H)，3.92(t，3H)，2.46(s，3H)。
MS(m/z)MH+(266)。
實施例38 8-氯代-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-氯代-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(540mg，1.99mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.08(m，7H)，4.05(s，2H)，3.84(s，3H)。
實施例39 8-溴-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照如在實施例33中所描述的方法，使用8-溴-6，11-二氫-5-硫雜-氮雜-苯并[a]芴(600m)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.15(m，7H)，4.00(s，2H)，3.92(t，3H)。
MS(m/z)MH+(330)。 實施例40 8-氟-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照如在實施例33中所描述的方法，使用8-氟-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.02g，4.27mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62～6.95(m，7H)，5.40(s，2H)，3.95(s，3H)。
MS(m/z)MH+，254。 實施例41 8-溴-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照如在實施例33中所描述的方法，使用8-溴-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.05g，3,50mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62～6.95(m，&H)，5.38(s，2H)，3.95(s，3H)。
MS(m/z)MH+，314。 實施例42 3-溴-8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用3-溴-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(680mg，2.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-6.65(m，6H)，4.10(s，3H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)。
MS(m/z)MH+(359)。
實施例43 8-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6H-苯并[a]咔唑
按照如在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-5，11-二氫-6H-苯并[a]咔唑(0.85g，3.41mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.64～6.82(m，7H)，4.05(s，3H)，3.92(s，3H)，3.05(t，J＝11.5Hz，2H)，2.90(t，J＝11.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+，264。
實施例44 9-甲氧基-12-甲基-5，6，7，12-四氫-苯并[6，7]環庚三烯并[1，2-b]吲哚
按照在實施例33中所描述的方法，使用9-甲氧基-5，6，7，12-四氫-苯并[6，7]環庚三烯并[1，2-b]吲哚(1.05g，3.99mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35～6.85(m，7H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H0，2.68(m，J＝8.5Hz，4H)，2.28(m，J＝8.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+，278。
實施例45 8-甲氧基-11-甲基-3-三氟甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-3-三氟甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(670mg，2.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.75-6.95(m，6H)，4.10(s，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)。
MS(m/z)MH+(349)。
實施例46 9-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用9-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(530mg，2.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.65-6.80(m，7H)，4.08(s，2H)，3.85(s，6H)。
MS(m/z)MH+(280)。
實施例47 3-氟-10-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用3-氟-10-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(285mg，1.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-6.65(m，6H)，4.10(s，3H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)。
MS(m/z)MH+(299)。
實施例48 3-氟-8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用3-氟-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(285mg，1.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-6.65(m，6H)，4.10(s，3H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)。
MS(m/z)MH+(299)。
實施例49 3，8-二氟代-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用3，8-二氟代-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(273mg)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60-6.55(m，6H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)。
MS(m/z)MH+(288)。
實施例508-氟-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-氟-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(525mg，2.06mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH-(268)。
1H NMR(CDCl3)δ7.58-6.83(m，7H)，3.98(s，2H)，3.87(s，3H)。
實施例518-氟-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-氟-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.02g，4.26mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.58-6.83(m，7H)，5.41(s，2H)，3.96(s，3H)。實施例52 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(9.3g，63mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.65～6.85(m，7H)，5.45(s，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+，266。
實施例53 8-溴-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-溴-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.05g，3.50mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.58-6.93(m，7H)，5.38(s，2H)，3.94(s，3H)。
實施例54 8-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照如在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(240mg，0.899mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(282)。
1H NMR(CDCl3)δ7.53-6.88(m，7H)，3.96(s，3H)，3.88(s，2H)，3.85(s，3H)。
實施例55 11-乙基-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照如在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.00g，3.75mmol)和EtI(878mg，5.63mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH-(294)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42-6.78(m，7H)，4.18(q，2H，J＝6.4Hz)，3.92(s，2H)，3.78(s，3H)，1.34(t，3H，J＝6.4Hz)。實施例56 8-甲氧基-5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉(500mg，2mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.0-6.70(m，7H)，3.75(s，3H)，3.13(s，2H)，3.00(s，3H)。 實施例57 2，8-二甲氧基-5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉
按照在實施例33中所描述的方法，使用2，8-二甲氧基-5-甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉(1.3g，4.42mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(309)。 實施例58 6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇
將3，8-二甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(805mg，2.69mmol)和Py.HCl(3.11g，26.9mmol，10eq.)的混合物加熱至210℃30分鐘。然后使反應混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用EtOAc提取水層三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到粗物質。該粗物質經硅膠(EtOAc至CH2Cl2∶MeOH5∶1)純化，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(270)。實施例59 12-甲基-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環-9-醇 (azulen-9-ol)
按照在實施例58中所描述的方法，使用9-甲氧基-12-甲基-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環(495mg，1.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(282)，MH-(280)。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(br s，1H)，7.68-6.75(m，7H)，3.38(t，2H，J＝6.6Hz)，3.18(t，2H，J＝6.6Hz)，1.61(br s，3H)。實施例60 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇和 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3-醇

按照在實施例58中所描述的方法，從3，8-二甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(95mg，0.304mmol)起始，分別制備棕色固體樣11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇和白色固體樣8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3-醇。
8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3-醇 MS(m/z)MH+(298)，MH-(296)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52～6.78(m，6H)，4.04(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)。
11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇 MS(m/z)MH+(284)。 實施例61 5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉-2，8-二醇和 2-甲氧基-5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉-8-醇
按照在實施例58中的方法，使用2，8-二甲氧基-5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉(150mg)作為起始原料，得到棕色固體樣5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉-2，8-二醇和得到白色固體樣2-甲氧基-5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉-8-醇。
5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉-2，8-二醇 MS(m/z)MH+(299)。
1H NMR(CDCl3)δ7.19-6.72(m，6H)，3.58(s，3H)，3.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.89(br s，2H)。
2-甲氧基-5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉-8-醇 MS(m/z)MH+(312)。
1H NMR(CDCl3)δ7.29-6.79(m，6H)，3.89(s，3H)，3.73(s，3H)，3.49(t，2H，J＝6.8Hz)，2.95(br s，2H)。
實施例62 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例58中的方法，使用8-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(61mg，0.217mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(268)。
1H NMR(CDCl3)δ7.48-6.85(m，7H)，4.71(s，1H)，3.93(s，3H)，3.83(s，2H)。 實施例63 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例58中的方法，使用8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(75mg，0.268mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.32-6.85(m，7H)，4.02(s，2H)，3.93(s，3H)。
實施例64 2-溴-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例33中所描述的方法，使用2-溴-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(340mg，1.0mmol)，制備粗產物2-溴-8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴。使該粗產物進一步按照如在實施例58中所描述的方法反應，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-6.85(m，6H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)。
MS(m/z)MH+(344)。
實施例65 2-氟-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例33中所描述的方法，從2-氟-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(700mg，2.30mmol)起始，制備粗產物2-氟-8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴。然后使該粗產物進一步按照如在實施例58中所描述的方法反應，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-6.80(m，6H)，3.95(s，2H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+(284)。
實施例6611-甲基-5，11-二氫-6H-苯并[a]咔唑-8-醇
按照在實施例58中的方法，使用8-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6H-苯并[a]咔唑(780mg，2.96mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62～6.78(m，7H)，4.80(s，3H)，3.95(s，3H)，2.95(t，J＝10.5Hz，2H)，2.80(t，J＝10.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+，250，MH-，248。
實施例67 12-甲基-5，6，7，12-四氫-苯并[6，7]環庚三烯并[1，2-b]吲哚-9-醇
按照在實施例58中的方法，使用9-甲氧基-12-甲基-5，6，7，12-四氫-苯并[6，7]環庚三烯并[1，2-b]吲哚(896mg，3.23mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.42～6.78(m，8H)，3.75(s，3H)，2.65(t，J＝10.5 Hz，2H)，2.20(m，J＝10.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+，264。
實施例68 6，6，11-三甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇
按照在實施例58中的方法，使用3，8-二甲氧基-6，6，11-三甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(720mg，2.12mmoL)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.48～6.68(m，8H)，3.60(s，3H)，1.78(s，6H)。
MS(m/z)MH+，312，MH-，310。 實施例69 11-甲基-3-三氟甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用8-甲氧基-11-甲基-3-三氟甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(349mg)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.75-6.85(m，6H)，5.80(br，1H)，4.00(s，2H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+(334)。 實施例70 3-氟-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用3-氟-8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-6.82(m，6H)，5.20(br，1H)，3.95(s，2H)，3.82(s，3H)。
MS(m/z)MH+(285)。
實施例71 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-9-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用9-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(280mg，1mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62-6.70(m，7H)，4.08(s，2H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+(266)。
實施例72 3-氟-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-10-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用3-氟-10-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(290mg)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-6.55(m，6H)，6.20(br，1H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)。
MS(m/z)MH+(286)。
實施例73 3-溴-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用3-溴-8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(359mg)，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.52-6.85(m，6H)，4.10(s，2H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+(346)。實施例74 3-乙基硫基甲基-2-(2-羥基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-醇
將9-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(95mg，0.358mmol)、EtSH(1.434mmol.4.0eq.)和AlCl3(1.792mmol，5.0eq.)在CH2Cl2中的混合物于25℃攪拌5小時。然后使反應混合物冷卻至0℃并用飽和NaHCO3水溶液猝滅。用CH2Cl2提取該水溶液和有機層經干燥和濃縮得到粗產物。該粗產物經快速色譜法純化，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MNa+(336)，MH-(312)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32-6.78(m，7H)，3.75(d，1H，J＝13.1Hz)，3.65(d，1H，J＝13.1Hz)，3.40(s，3H)，2.38(q，2H，J＝6.5Hz)，1.04(t，3H，J＝6.5Hz)。
實施例756，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.76g，6.59mmoL)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.21(br，s，1H)，7.32～6.78(m，8H)，4.12(s，2H)。
MS(m/z)MH+，254。 實施例76 5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉-8-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用8-甲氧基-5，11-二甲基-5，11-二氫-6H-吲哚并[3，2-c]喹啉(410mg)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.91-6.68(m，7H)，3.13(s，2H)，2.95(s，3H)。 實施例77 6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環-9-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用9-甲氧基-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環(520mg)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MNa+(290)，MH-(266)。
實施例78 9-甲氧基-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環
用KO2(58mg，0.811mmoL)和18-冠-6(54mg，0.203)處理9-甲氧基-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環(57mg，0.203mmoL)的DMF(2mL)溶液并使反應混合物于室溫下攪拌6小時。加水以猝滅反應。然后使混合物在EtOAc和飽和NH4C之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自每次提取獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.05(br，s，1H)，δ8.02～6.88(m，9H)，3.92(s，3H)。
MS(m/z)MH+，280。
實施例79 三氟-甲磺酸11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-基酯
將11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(780mg，2.90mmol)、Tf2O(900mg，3.19mmol，1.1eq.)和Et3N(0.506mL，4.35mmol，1.5eq.)在CH2Cl2(10mL)中的混合物于25℃下攪拌。用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應混合物。用鹽水洗滌有機層，干燥，濃縮和經硅膠柱(己烷∶EtOAc＝4∶1)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.08(m，7H)，4.02(s，2H)，3.95(s，3H)。實施例80 乙酸11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-氮雜-苯并[a]芴-8-基乙酯
于0℃，將乙酰氯(11mg，0.14mmol，1.1eq.)逐滴加入8-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(35mg，0.13mmol)和Et3N(28μl，0.2mmol，1.5eq.)在CH2Cl2(2mL)的混合物中。使混合物于0℃下攪拌2小時，然后溫熱至25℃。溫熱后，用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應混合物。干燥有機層，濃縮和純化(硅膠柱，3∶1己烷/EtOAc)，得到白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MNa+(346)。
1H NMR(CDCl3)δ7.59～6.95(m，7H)，4.03(s，2H)，3.94(s，3H)，2.32(s，3H)。實施例81 甲磺酸11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-基酯
將8-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(35mg，0.131mmol)，CH3SO2Cl(15μL，0.197mmol，1.5eq.)、吡啶(20mg，0.262mmol，2.0eq.)在CH2Cl2(1mL)中的混合物于25℃下攪拌2小時。然后使混合物在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用CH2Cl2提取水層三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到粗物質。該粗物質經色譜法純化得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.66～7.14(m，6H)，4.05(s，2H)，3.98(s，3H)，3.12(s，3H)。 實施例82 1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-基酯
于0℃，向8-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(180mg，0.711mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中逐滴加入Et3N(129μL，0.924mmol)，接著加入CF3(CF2)3SO2F(153μL，0.853mmol)。使反應混合物在2小時內緩慢溫熱最高至25℃。然后將CH2Cl2、水和飽和NaHCO3水溶液加至混合物中。用CH2Cl2提取水層和用鹽水洗滌有機層，干燥和濃縮，經快速柱色譜法(12％EtOAc/己烷)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61～7.14(m，7H)，4.05(s，2H)，3.98(s，3H)。 實施例83 2，2-二甲基-丙酸11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-基酯
按照在實施例80中的方法，使用11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(105mg，0.393mmol)和PivCl(71mg，0.59mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(352)。
1H NMR(CDOD3)δ7.65-6.91(m，7H)，4.05(s，2H)，3.96(s，3H)，1.40(s，9H)。
實施例84 8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
按照在實施例80中所描述的方法，使用11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(1.15g，3.123mmol)和TBSCl(562mg，3.75mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(382)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-6.78(m，7H)，3.92(s，2H)，3.75(s，3H)，1.05(s，9H)，0.18(s，6H)。實施例85 8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴
于室溫下，用咪唑(331mg，4.862mmoL)、隨后用TBSCl(733mg，4.862mmoL)處理6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(820mg，3.24mmoL)的DMF(10mL)。使反應攪拌2小時。然后使反應混合物在CH2Cl2和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc4∶1作為洗脫液)純化，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.58(br，s，1H)，7.35～6.75(m，7H)，4.18(s，2H)，1.09(s，9H)，0.23(s，6H)。
MS(m/z)MH+，368。實施例86 2，2-二甲基-丙酸6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-基-酯
于0℃，用吡啶(0.387mL，4.788mmoL)、隨后用PivCl(0.541mL，4.389mmoL)處理在CH2Cl2(5mL)中的6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(1.01g，3.99mmoL)。使反應混合物在2小時內緩慢溫熱至室溫。然后使反應混合物在CH2Cl2和飽和NH4Cl之間分配。用CH2Cl2提取水相兩次。合并自每次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc4∶1作為洗脫液)純化，得到灰白色泡沫狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(br，s，1H)，7.35～6.72m，7H)，4.10(s，2H)，1.35(s，9H)。
MS(m/z)MH+，338。實施例87 9-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環
按照在實施例80中所描述的方法，使用6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環-9-醇(350mg，1.31mmol)和TBSCl(225mg，1.50mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(382)。
實施例88 3，8-雙-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并 [a]芴
于室溫下，用咪唑(188mg，2.77mmoL)、隨后用TBSCl(417mg，2.77mmoL)處理在DMF(5mL)中的6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇(298mg，1.11mmoL)。使反應攪拌2小時。然后使反應混合物在CH2Cl2和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc3∶1作為洗脫液)純化，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(br，s，1H)，7.08～6.35(m，6H)，3.98(s，2H)，0.85(s，9H)，0.81(s，9H)，0.08(s，6H)，0.06(s，6H)。
MS(m/z)MNa+，520，MH-，496。
實施例89 [2-(8-甲氧基-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基)-乙基]-二甲基-胺
按照在實施例19中所描述的方法，其中的方法稍加修改，通過加入催化量的KI～50mg，從8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(1.50g，5.62mmol)，與ClCH2CH2N(Me)2(620mg，5.80mmol)反應，制備標題化合物。按此法，制得棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.63-6.88(m，7H)，4.36(t，2H，J＝6.6Hz)，4.01(s，2H)，3.83(s，3H)，2.72(t，2H，J＝6.6Hz)，2.31(s，6H)。
MS(m/z)MH+(339)。
實施例90 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-氮雜-苯并[a]芴-8-腈
將在實施例57中制備的8-溴-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(270mg)和CuCN(270mg)在DMF(25ml)中的混合物于170℃下回流過夜。使反應混合物通過C鹽墊過濾，然后在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。用EtOAc提取水層，干燥有機層并濃縮得到粗產物。粗產物經色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.65-7.25(m，6H)，4.08(s，2H)，3.98(t，3H)。
MS(m/z)MH+(277)。
實施例91 11-甲基-6，11，二氫-5-硫雜-氮雜-苯并[a]芴-8-羧酸
于-78℃，用n-BuLi(2.0M，0.6ml，1.2mmol)處理實施例31中制備的在THF(15ml)中的6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇(1mmol，330mg)30分鐘。然后于-78℃將干冰(1equiv.)加至反應混合物中。使反應混合物緩慢溫熱至室溫后，用飽和的氯化銨猝滅反應混合物，用乙酸乙酯提取和經柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.05-7.20(m，7H)，4.15(s，2H)，4.00(s，3H)。
MS(m/z)MH+(296)。 實施例92 11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-羧酸
于-78℃，將n-BuLi逐滴加入8-溴-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(420mg，1.338mmoL)的THF(5mL)中。在加入30分鐘后，將反應混合物轉移至干冰(約10g)中。然后使反應混合物緩慢溫熱至室溫。去除溶劑并使殘余物在EtOAc和1N NaOH溶液之間分配。然后用1N HCl使水層酸化至pH約2和用EtOAc提取三次。合并每次提取的有機相，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到澄清的油。然后使該油經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc1∶1作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55～6.68(m，7H)，5.30(s，2H)，3.88(s，3H)。
MS(m/z)MH+，280。
實施例93 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-羧酸甲酯
于-78℃，用n-BuLi(2.0M，0.6ml，1.2mmol)對在實施例31中制備的在THF(15ml)中的6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-3，8-二醇(1mmol，330mg)處理30分鐘，然后于-78℃下逐滴加入氯甲酸甲酯(1當量)至反應混合物中。在緩慢溫熱至室溫后，用飽和的氯化銨猝滅反應混合物，用乙酸乙酯提取和經色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.95-7.15(m，7H)，4.11(s，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)。
MS(m/z)MH+(309)。
實施例94 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-4，11-二氮雜-苯并[a]芴-6-醇
向8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-氧雜-4，11-二氮雜-苯并[a]芴(500mg，1.887mmol)于CH3CN(15mL)的混合物中加入AlCl3(378mg，1.5eq.)。于25℃中60小時后，用飽和NaHCO3猝滅混合物。用EtOAc提取水層。干燥有機層并濃縮，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(282)，MNa+(304)，MH-(280)。
1H NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，7.81-6.94(m，7H)，5.96(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.62(s，3H)。實施例95 1-[8(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基]-乙酮
于0℃，用NaH(60％，37mg，0.925mmoL)處理在DMF(2mL)中的8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(170mg，0.462mmoL)。30分鐘后，向反應物中逐滴加入乙酰氯(52mg，0.693mmoL)。然后用2小時緩慢溫熱反應混合物至室溫。用飽和NH4Cl猝滅反應。使殘余物在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。用CH2Cl2提取水相兩次。合并自每次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使該油經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc5∶1作為洗脫液)純化，得到灰白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.88～6.62(m，7H)，3.70(s，2H)，2.15(s，3H)，0.81(s，9H)，0.05(s，6H)。
MS(m/z)MH+，410，MNa+，432。
實施例96 1-(8-羥基-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基)乙酮
將在THF(5mL)中的1-[8(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基]-乙酮(136mg，0.332mmol)加入TBAF(332μL，1.0N的THF，0.332mmol，1.0eq.)中。于25℃中1小時后，使反應混合物在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用CH2Cl2提取水層，干燥有機層并濃縮得到粗產物。該粗產物經色譜法純化得到黃色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(296)，MH-(294)。
1H NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.42-6.96(m，7H)，4.14(s，2H)，2.34(s，3H)。
實施例97 乙酸4-(8-甲氧基-6H-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-羰基)-苯酯
于0℃，用(COCl)2(0.07mL，0.796mmoL)和1滴催化量的DMF處理4-乙酰氧基-苯甲酸(108mg，0.598mmoL)于CH2Cl2(5mL)的溶液。使反應混合物緩慢溫熱至室溫。除去CH2Cl2和真空干燥。于0℃下，用吲哚-8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(100mg，0.398mmoL)、隨后用Et3N(0.796mmoL，0.11mL)處理在THF(2mL)中的4-乙酰氧基-苯甲酰氯。在2小時內使反應緩慢溫熱至室溫。真空除去THF。使殘余物在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。用CH2Cl2提取水相兩次。合并自兩次提取而獲得的有機層，用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc4∶1作為洗脫液)純化，得到灰白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.02～6.75(m，11H)，5.52(s，2H)，3.98(s，3H)，2.55(s，3H)。
MS(m/z)MH+，414。
實施例98 1-(8-甲氧基-6H-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基)-乙酮
于0℃下，用8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(150mg，0.598mmoL)、隨后用Et3N(0.896mmoL，0.125mL)處理在CH2Cl2(2mL)中的乙酰氯(0.064mL，0.896mmoL)。然后在2小時內使反應混合物緩慢溫熱至室溫。然后使反應混合物在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。用CH2Cl2提取水相兩次。然后合并自兩次提取而獲得的有機層，用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc3∶1作為洗脫液)純化，得到灰白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.98～6.80(m，7H)，5.25(s，2H)，3.88(s，3H)，2.58(s，2H)。
MS(m/z)MH+，294。
實施例99 11-(4-芐氧基-芐基)-8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴
于0℃下，向8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(100mg，0.398mmoL)于DMF(2mL)的混合物中加入NaH(60％，24mg，0.598mmoL)。10分鐘后，于0℃下，將芐基氯(139mg，0.598mmoL)逐滴加入至反應混合物中。使反應混合物在2小時內緩慢溫熱至室溫。然后使反應混合物在EtOAc和飽和NH4Cl之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自兩次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使該油經柱色譜純化(硅膠，己烷∶EtOAc4∶1作為洗脫液)得到灰白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40～6.78(m，16H)，5.08(s，4H)，5.02(s，2H)，4.55(s，2H)，3.88(s，3H)。
MS(m/z)MH+，448，MNa+，470。實施例100 11-[4-(2-氯代-乙氧基)-芐基]-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并 [a]芴和 6a-[4-(2-氯代-乙氧基)-芐基]-8-甲氧基-6，6a-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并 [a]芴
于0℃下，將NaH(60％，86mg，2.14mmoL)加至在DMF(10mL)中的8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(520mg，1.95mmoL)中。10分鐘后，于0℃下逐滴加入氯化芐(487mg，1.95mmoL)至反應物中。使反應混合物在2小時內緩慢溫熱至室溫。然后使反應混合物在EtOAc和飽和NH4Cl之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自兩次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc4∶1作為洗脫液)純化，得到均如黃色固體樣兩個產物。
11-[4-(2-氯代-乙氧基)-芐基]-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴 1H NMR(CDCl3)δ7.50～6.82(m，11H)，5.41(s，2H)，4.23(t，J＝10.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82(t，J＝10.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+，436。
6a-[4-(2-氯代-乙氧基)-芐基]-8-甲氧基-6，6a-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴 1H NMR(CDCl3)δ8.06～6.45(m，11H)，4.15(abq，J＝8.5Hz，2H)，3.85(t，J＝8.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.32(abq，J＝12.5Hz，1H)，3.28(t，J＝8.0Hz，2H)，2.90(abq，J＝12.5Hz，1H)。
MS(m/z)MH+，436。
實施例101 (8-甲氧基-5H-6-硫雜-11-氮雜-苯并[s]芴-11-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-甲酮
于室溫下，將4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酸(231mg，0.808mmoL)溶解于THF(2mL)中。將SOCl2(0.08mL，1.01mmoL)加至反應物中。然后將反應混合物加熱于50℃直至其轉澄清。然后除去THF和真空干燥該酰氯。于0℃用NaH(60％，0.076mg，1.884mmoL)一次性加入處理8-甲氧基-5，11-二氫-6-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(180mg，0.673mmoL)的DMF(5mL)。在加入NaH后，使反應混合物再攪拌10分鐘。將在DMF(2mL)中的4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯加至反應混合物中。然后使反應緩慢溫熱至室溫。加入水和CH2Cl2且用CH2Cl2提取水層三次。合并自每次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使該油經柱色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH6∶1作為洗脫液)純化，得到無色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.05～6.78(m，11H)，4.20(t，J＝10.5Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.95(s，3H)，2.90(t，J＝10.5Hz，2H0，2.60(m，4H)，1.68(m，4H0，1.50(m，2H)。
MS(m/z)MH+，499。 實施例102 {2-[4-(7-芐氧基-3-甲氧基-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-10-基甲基)-苯 氧基]-乙基}-二乙胺
于0℃下，向7-芐氧基-3-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚(102mg，0.297mmol)于DMF(5mL)的混合物中加入NaH(37mg，60％在礦物油中，3.0eq.)，隨后加入[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-二乙胺鹽酸鹽(99mg，0.356mmol)。于0℃攪拌混合物30分鐘，溫熱至25℃并用NH4Cl(固體)猝滅。然后將EtOAc和水加至混合物中。然后使反應混合物在EtOAc和水之間分配。用EtOAc提取水層三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到粗物質。該粗物質經硅膠(EtOAc至CH2Cl2∶MeOH5∶1)純化，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(549)。
1H NMR(CDCl3)δ7.48-6.78(m，15H)，5.46(s，2H)，5.12(s，2H)，3.98(t，2H，J＝6.6Hz)，3.88(s，3H)，2.82(t，2H，J＝6.6Hz)，2.60(q，4H，J＝6.7Hz)，1.05(t，6H)。
實施例103 二乙基-{2-[4-(8-甲氧基-6H-5-氧雜-苯并[a]芴-11-基甲基)-苯氧基]-乙 基}-胺
按照在實施例102中所描述的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(406mg，1.62mmol)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-二乙胺鹽酸鹽作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(457)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28-6.80(m，7H)，5.48(d，2H，J＝1.5Hz)，3.97(m，2H)，3.89(s，2H)，2.85(q，2H，J＝6.5Hz)，2.65(m，4H)，1.07(m，6H)。
實施例104 8-甲氧基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜- 苯并[a]芴
按照在實施例102中所描述的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(150mg，0.562mmol)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-環己基-胺鹽酸鹽作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH-(468)。
實施例105 6a-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，6a-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴 -8-醇
于室溫下，用EtSH(0.06mL，0.768mmoL)、隨后用AlCl3(128mg，0.959mmoL)處理在CH2Cl2(5mL)中的8-甲氧基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(93mg，0.192mmoL)。于室溫下攪拌反應混合物5小時。然后使反應物冷卻至0℃并加飽和NaHCO3以猝滅反應混合物。殘余物在CH2Cl2和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH4∶1作為洗脫液)純化，得到無色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90～6.52(m，12H)，3.98(t，J＝8.5Hz，2H)，3.35(abq，J＝11.5Hz，2H)，3.10(abq，J＝10.5Hz，2H)，2.75(t，J＝8.5Hz，2H)，2.65(m，4H)，1.60(m，4H)，1.45(m，2H)。
MS(m/z)MH+，471。
實施例106 10-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基]-3-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2- b]-吲哚-7-醇
于25℃下，使{2-[4-(7-芐氧基-3-甲氧基-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-10-基甲基)-苯氧基]-乙基}-二乙胺(102mg，0.186mmol)和10％Pd/C(～100mg)于EtOH(10mL)中的混合物在氣囊供H2下攪拌過夜。過濾該溶液，濃縮和純化，得到黃色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(459)。
1H NMR(CDCl3)δ7.18-6.54(m，10H)，5.22(s，2H)，4.01(t，2H，J＝6.4Hz)，3.79(s，3H)，2.94(t，2H，J＝6.4Hz)，2.75(q，4H，J＝6.4Hz)，1.05(t，6H，J＝6.6Hz)。
實施例107 二乙基-{2-[4-(3-甲氧基-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-10-基甲基)-苯氧 基]-乙基}-胺
按照在實施例102中所描述的方法，使用3-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚(405mg，1.517mmol)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-二乙胺鹽酸鹽作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.54-6.78(m，11H)，5.40(s，2H)，4.04(t，2H，J＝6.5Hz)，3.87(s，3H)，2.85(t，2H，J＝6.6Hz)，2.62(q，4H，J＝6.6Hz)，1.05(t，6H，J＝6.6Hz) 實施例108 9-甲氧基-12-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環
按照與實施例102同樣的方法，使用9-甲氧基-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環(562mg)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-環戊基-胺鹽酸鹽作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(485)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12-6.63(m，11H)，5.02(s，2H)，4.15(t，2H，J＝6.5Hz)，3.48(s，3H)，3.38(t，2H，J＝6.6Hz)，3.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.83(t，2H，J＝6.6Hz)，2.68(寬s，4H)，1.67(m，4H)。實施例109 9-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，7- 二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環
按照與實施例102同樣的方法，使用9-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環(190mg，0.5mmol)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-環己基-胺鹽酸鹽作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。該化合物無需另外純化即用于下一步。
MS(m/z)MH+(586)。 實施例110 12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯 并[a，e]甘菊環-9-醇
于室溫下，將9-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環(130mg，0.222mmol)于5mL 1.0N TBAF的THF溶液攪拌30min。通過用CH2Cl2從水中提取三次對反應物進行后處理。合并的有機層經干燥和濃縮，并使用4∶1的CH2Cl2與甲醇溶液，經柱純化，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(485)，MH-(483)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12-8.18(s，1H)，7.58-6.61(m，11H)，4.40(s，1H)，4.05(m，2H)，3.34(t，2H，J＝6.6Hz)，3.13(m，2H)，2.72(m，2H)，2.53(br s，4H)，1.58(br s，4H)，1.39(br m，2H)。 實施例111 3-甲氧基-10[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2- b]吲哚
按照與實施例102同樣的方法，使用8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(420mg，1.573mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶(1.2eq.)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(485)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52-6.76(m，11H)，5.38(s，2H)，4.13，(q，2H，J＝6.6.Hz)，3.84(s，3H)，2.78(t，2H，J＝6.6Hz)，2.55(m，4H)，1.64(m，4H)，1.35(m，2H)。
實施例112 2，2-二甲基-丙酸11-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-基酯
將PivCl(15μL，0.120mmol，1.1eq.)和吡啶(11μL，0.131mmol，1.2eq.)加上幾滴DMF加至11-[4-2(二乙氨基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(50mg，0.109mmol)于CH2Cl2(2mL)的混合物中。使反應混合物在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用CH2Cl2提取水層和干燥有機層并濃縮得到粗產物。粗產物經快速色譜法純化，得到棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(543)，MH-(541)。
1H NMR(CD3OD)δ7.44-6.74(m，11H)，5.41(2H)，4.01(t，2H，J＝6.5Hz)，3.29(s，2H)，2.86(t，2H，J＝6.5Hz)，2.62(q，4H，J＝6.5Hz)，1.38(s，9H)，1.05(t，J＝6.8Hz，6H)。
實施例113 8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]- 6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴和 11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴- 8-醇
于0℃下，將NaH(60％，144mg，1.317mmoL)加至在DMF(5mL)中的8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(440mg，1.197mmoL)中。10分鐘后，于0℃，將1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶(382mg，1.317mmoL)逐滴加入反應物中。使反應混合物在2小時內緩慢溫熱至室溫。然后使反應混合物在EtOAc和飽和NH4Cl之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自兩次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，先用EtOAc然后用CH2Cl2∶MeOH4∶1作為洗脫液)純化，得到灰白色泡沫樣的8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴和黃色固體樣的11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇。
8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴 1H NMR(CDCl3)δ7.28～6.52(m，11H)。5.16(s，2H)，3.88(t，J＝10.2Hz，2H)，2.55(t，J＝10.2Hz，2H)，2.31(m，4H)，1.41(m，4H)，1.22(m，2H)，0.81(s，9H)，0.03(s，6H)。
MS(m/z)MH+，585，MNa+，607。
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇 1H NMR(CDCl3)δ7.42～6.72(m，12H)，5.32(s，2H)，4.15(t，J＝10.5Hz，2H)，4.05(s，2H0，2.85(t，J＝10.5Hz，2H)，2.60(m，4H)，1.65(m，4H)，1.44(m，2H)。
MS(m/z)MH+，471。 實施例114 (2-{4-[8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴- 11-基甲基]-苯氧基}-乙基)-二乙胺和 11-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴 -8-醇
按照在實施例113中所描述的方法，使用8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(490mg，1.33mmoL)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-二乙胺鹽酸鹽(370mg，1.33mmoL)作為起始原料，制備灰白色泡沫樣(2-{4-[8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基甲基]-苯氧基}-乙基)-二乙胺和制備黃色固體樣11-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇。
(2-{4-[8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基甲基]-苯氧基}-乙基)-二乙胺 1H NMR(CDCl3)δ7.25～6.48(m，11H)，5.15(s，2H)，3.85(t，J＝8.5Hz，2H)，3.84(s，2H)，2.73(t，J＝8.5Hz，2H)，2.45(t，J＝12.5Hz，2H)，0.88(t，J＝12.5Hz，2H)，0.81(s，9H)，0.08(s，6H)。
MS(m/z)MH+，573。
11-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇 1H NMR(CDCl3)δ7.45～6.68(m，12H)，5.30(s，2H)，4.10(t，J＝10.5Hz，2H)，4.05(s，2H)，2.98(t，J＝10.5Hz，2H)，2.70(m，J＝12.5Hz，4H)，1.12(t，J＝12.5Hz，6H)。
MS(m/z)MH+，459。
實施例115 2，2-二甲基-丙酸11-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜- 氮雜-苯并[a]芴-8-基酯
于0℃下，用吡啶(0.011mL，0.131mmoL)、隨后用PivCl(0.015mL，0.120mmoL)處理在CH2Cl2(1mL)中的11-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇(50mg，0.109mmoL)。使反應混合物在2小時內緩慢溫熱至室溫。然后使反應混合物在CH2Cl2和飽和NH4Cl之間分配。用CH2Cl2提取水相兩次。合并自每次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH4∶1作為洗脫液)純化，得到灰白色泡沫狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.52～6.78(m，11H)，5.25(s，2H)，4.15(t，J＝10.5Hz，2H)，4.00(s，2H)，2.85(t，J＝10.5Hz，2H)，2.60(m，J＝12.5Hz，4H)，1.21(s，9H)，1.08(t，J＝12.5Hz，6H)。
MS(m/z)MH+，544。 實施例116 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5，5-二氧化物
向8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴于MeOH(3mL)和H2O(5mL)的溶液中加入OXONE(1.68g，2.74mmol)。于25℃下將反應混合物攪拌過夜。真空中去除溶劑，然后使殘余物在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用CH2Cl2提取水層和干燥有機層并濃縮得到粗產物。然后使粗產物經快速色譜法純化，得到白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MNa+(336)。
1H NMR(CDCl3)δ8.13～6.91(m，7H)，4.52(s，2H)，4.04(s，3H)，3.88(s，3H)。
實施例117 8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯 并[a]芴5-氧化物和 11-甲基-5-氧代-6，11-二氫-5H-5l4-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇和 8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5，5-二氧化物
于25℃，將在實施例45中制備的8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(490mg，1.286mmol)和OXONE(791mg，1.286mmol)在MeOH(2mL)、H2O(2mL)和THF(2mL)質的混合物攪拌。真空中去除溶劑后，殘余物在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用CH2Cl2提取水層和干燥有機層并濃縮得到粗產物。該粗產物經色譜法純化，分別得到白色固體樣8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5-氧化物、灰白色固體樣11-甲基-5-氧代-6，11-二氫-5H-5l4-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇和白色固體樣8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5，5-二氧化物。
8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5-氧化物 MS(m/z)MH+(398)，MNa+(420)。
1H NMR(CDCl3)δ7.79-7.88(m，7H)，4.34(d，1H，J＝13.2Hz)，4.21(d，1H，J＝13.1Hz)，3.89(s，3H)，1.04(s，9H)，0.21(s，6H)。
11-甲基-5-氧代-6，11-二氫-5H-5l4-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇 MS(m/z)MNa+(306)，MH-(282)。
1H MR(CDCl3)δ8.04-6.85(m，7H)，4.57(s，2H)，4.03(s，3H)。
8-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5，5-二氧化物 MS(m/z)MH+(414)，MNa+(436)。
1H NMR(CDCl3)δ8.13-6.83(m，7H)，4.46(s，2H)，3.98(s，3H)，1.05(s，9H)，0.22(s，6H)。
實施例118 8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5-氧化物
于O2氣流下，用KO-t-Bu(1.0M于THF中，0.48mL，0.48mmoL)處理8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(79mg，0.281mmoL)的DMF(5mL)6小時。然后使反應混合物在水和EtOAc之間分配。用飽和NH4Cl、水、鹽水洗滌EtOAc層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH9∶1作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.21(br，s，1H0，7.85～6.88(m，7H)，4.25(abq，J＝10.5Hz，2H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+，284。 實施例119 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5，5-二氧化物
于室溫下，用OXONE(2.744mmoL，1.68g)處理在MeOH(3mL)和水(3mL)中的8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(257mg，0.915mmoL)。將反應混合物攪拌6小時。去除溶劑和殘余物在 EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自每次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色固體。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.10～6.85(m，7H)，4.45(s，2H)，3.95(s，3H)，3.80(s，3H)。
MS(m/z)MH+，314。
實施例120 11-甲基-5，1-二氧代-6，11-二氫-5H-5λ6-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
在密封的試管中，將砜8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5，5-二氧化物(32mg，0.102mmoL)和吡啶鹽酸鹽(176mg，1.534mmoL)的混合物加熱至180℃30分鐘。使殘余物溶解于EtOAc中。使反應混合物通過C鹽墊過濾以除去固體。然后使濾液在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自每次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色固體。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(d-DMSO)δ9.05(s，1H)，8.00～6.82(m，7H，4.82(s，2H)，4.05(s，3H)。
MS(m/z)MH+，298。實施例121 8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴-6-醇
于O2氣流下，用KO-t-Bu(1.0M于THF中，2.0mL，2.0mmoL)處理在DMF(5mL)中的8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴(300mg，1.194mmoL)6小時。然后使反應混合物在水和EtOAc之間分配。用飽和NH4Cl、水、鹽水洗滌EtOAc層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc9∶1作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.90(s，1H)，9.75(br，s，1H)，7.82～6.85(m，7H)，3.82(s，3H)。
MS(m/z)MH+，268。
實施例122 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5-氧化物
于室溫下，用OXONE(1.573mmoL，967mg)處理8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴5-氧化物(442mg，1.573mmoL)于MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液。然后攪拌反應混合物6小時。去除溶劑并使殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自兩次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色固體。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.98～6.98(m，7H)，4.32(abq，J＝12.5Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.92(s，3H)。
MS(m/z)MH+，298，MNa+，320。
實施例123 2，3-二氫-硫代吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
按照在Da Settimo，Antonio；Marini，Anna Maria；Primofiore，Giampaolo；Da Settimo，Federico；Salerno，Silvia；La Motta，Concettina；Pardi，Gianluca；Ferrarini，Pier Luigi；Mori，Claudio Journal ofheterocyclic Chemistry 2000，37，379-382中所描述的方法，制備無色油狀標題化合物。 實施例124 8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-4，11-二氮雜-苯并[a]芴
將2，3-二氫-硫代吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(2.24g，13.6mmoL)和4-甲氧基-苯基肼鹽酸鹽(2.60g，14.9mmoL)于EtOH(10mL)中的混合物回流5小時。使反應混合物冷卻并通過C鹽墊過濾去除混合物中的任何固體。真空中去除溶劑。剩下的殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。用EtOAc提取水相兩次。用水、鹽水洗滌每次提取的有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc1∶1作為洗脫液)純化，得到灰白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(br，s，1H)，7.20～6.55(m，7H)，3.78(s，2H)，3.60(s，3H)。
MS(m/z)MH+，269。
實施例125 8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-4，11-二氮雜-苯并[a]芴
于0℃，將NaH(60％，41mg，1.03mmoL)加至8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-4，11-二氮雜-苯并[a]芴(250mg，0.933mmoL)的DMF(3mL)中，10分鐘后，于0℃下將MeI(0.064mL，0.93mmoL)逐滴加入反應物中。使反應混合物在2小時內緩慢溫熱至室溫。然后使反應混合物在EtOAc和飽和NH4Cl之間分配。用EtOAc提取水相兩次。合并自每次提取而獲得的有機層，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc1∶1作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.25～6.95(m，6H)，4.21(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)。
MS(m/z)MH+，283。
實施例126 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-4，11-二氮雜-苯并[a]芴-8-醇
將8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-4，11-二氮雜-苯并[a]芴(100mg，0.355mmoL)和吡啶鹽酸鹽(410mg，3.55mmoL)的混合物密封于試管中并加熱至180℃2小時。使反應混合物冷卻和殘余物在水和EtOAc之間分配。用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌EtOAc層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到棕色油。然后使粗物質(該油)經柱色譜法(硅膠，己烷∶EtOAc1∶1作為洗脫液)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.28～6.80(m，7H)，4.18(s，2H)，3.85(s，3H)。
MS(m/z)MH+，269。實施例127 1-甲基-1，5，6，7-四氫-吲唑-4-酮
按照在Schenone，Pietro；Mosti，Luisa；Menozzi，Giulia Journal ofheterocyclic Chemistry 1982，19，1355-61中所描述的方法，制備無色油狀標題化合物。實施例128 7-甲氧基-3-甲基-3，4，5，10-四氫2，3，10-三氮雜-環戊二烯并[a]芴
按照在實施例124中所描述的方法，使用(2.54g)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(254)。 實施例129 7-甲氧基-3，10-二甲基-3，4，5，10-四氫-2，3，10-三氮雜-環戊二烯并[a]芴
按照在實施例125中所描述的方法，使用7-甲氧基-3，-甲基-3，4，5，10-四氫-2，3，10-三氮雜-環戊二烯并(cyclopenta)[a]芴(260mg，1.03mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(268)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.71-6.59(m，4H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，2.89(m，4H)。 實施例130 7-甲氧基-3，10-二甲基-3，10-二氫-2，3，10-三氮雜-環戊二烯并[a]芴
于室溫下，用KO2(5.0eq.)處理在DMF(2mL)中的7-甲氧基-3，10-二甲基-3，4，5，10-四氫-2，3，10-三氮雜-環戊二烯并[a]芴(136mg，0.51mmol)。將反應混合物攪拌過夜。加入水和用乙酸乙酯提取反應混合物。用鹽水洗滌有機層和干燥，濃縮。該粗物質經硅膠柱純化，得到白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(266)。
1H MR(CDCl3)δ8.32-7.09(m，6H)，4.18(s，6H)，3.96(s，3H)。實施例131 3，10-二甲基-3，10-二氫-2，3，10-三氮雜-環戊二烯并[a]芴-7-醇
于室溫下，將7-甲氧基-3，10-二甲基-3，10-二氫-2，3，10-三氮雜-環戊二烯并[a]芴(55mg，0.21mmol)，AlCl3(0.84mmol，4.0eq.)和EtSH(0.63mmol，3.0eq.)于CH2Cl2(2mL)中的混合物攪拌16小時。將反應混合物傾入冷的飽和NaHCO3溶液，用CH2Cl2提取，用鹽水洗滌和干燥，濃縮得到粗產物。然后使粗產物經色譜法純化，得到白色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(252)。實施例132 7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮
按照在Albright，J.Donald；Du，Xu emei Journal of heterocyclicChemistry 2000，37，41-46中所描述的方法，制備無色油狀標題化合物。實施例133 8-甲氧基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑
按照在實施例124中所描述的方法，使用7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(860mg，6.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.20-6.75(m，6H)，3.80(s，3H)，3.15(t，J＝3.0Hz，2H)。3.05(t，J＝3.0Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(251)。 實施例134 8-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑
按照在實施例125中所描述的方法，使用在實施例133中制備的8-甲氧基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑(1.25g，5.0mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35-6.85(m，6H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.20(t，J＝3.0Hz，2H)，3.00(t，J＝3.0Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(265)。 實施例135 11-甲基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑-8-醇
按照在實施例126中所描述的方法，使用8-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑(0.8g)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.38-6.83(m，6H)，3.92(s，3H)，3.22(t，2H，J＝6.7Hz)，2.93(t，2H，J＝6.7Hz)。
MS(m/z)MH+(250)。
實施例136 7，8-二氫-6H-喹喔啉-5-酮
按照在Chow，Ken；Gil，Daniel W；Burke，James A.；Harcourt，DaleA.；Garst，Michael E.；Wheeler，Larry A.；Munk，Stephen A.PCT Int.Appl.WO 9928300 A1 19990610中所描述的方法，制備無色油狀標題化合物。
實施例1378-甲氧基-5，11-二氫-6H-吡嗪并[3，2-a]咔唑
按照在實施例124中所描述的方法，使用7，8-二氫-6H-喹喔啉-5-酮(740mg，5mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(br.1H)，8.20-6.90(m，5H)，3.85(s，3H)，3.35(t，J＝3.5Hz，2H)，3.15(t，J＝3.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(252)。
實施例138 8-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑
按照在實施例125中所描述的方法，使用8-甲氧基-5，11-二氫-6H-吡嗪并[2，3-a]咔唑(500mg，2mmol)作為起始原料，制備灰白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.05-7.05(m，5H)，3.85(s，3H)，3.35(t，J＝3.5Hz，2H)，3.15(t，J＝3.5Hz，2H)。實施例139 11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-1，4，11-三氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例126中所描述的方法，使用8-甲氧基-11-甲基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(260mg，1mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.75(br，1H)，8.15-7.25(m，3H)，3.85(s，3H)，3.35(t，J＝3Hz，2H)，3.15(t，J＝3Hz，2H)。
Ms(m/z)MH+(252)，MH-(250)。實施例140 [2-(8-甲氧基-5，6-二氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-11-基-乙基]-二甲基-胺
按照在實施例125中所描述的方法，使用8-甲氧基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑(1.0g，4.0mmol)和ClCH2CH2N(Me)2(1.0eq.)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.40-6.85(m，6H)，4.40(t，J＝3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.20(t，J＝3Hz，2H)，2.95(t，J＝3Hz，2H)，2.75(t，J＝3Hz，2H)，2.35(s，6H)。
MS(m/z)MH+(323)。
實施例141 11-(2-二甲氨基-乙基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑-9-醇
按照在實施例126中所描述的方法，使用[2-(8-甲氧基-5，6-二氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-11-基-乙基]-二甲基-胺(1.6g，5mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.40-6.85(m，6H)，4.40(t，J＝3Hz，2H)，3.45(s，1H)，3.20(t，J＝3Hz，2H)，2.95(t，J＝3Hz，2H)，2.75(t，J＝3Hz，2H)，2.35(s，6H)。
MS(m/z)MH+(309)。
實施例142 9-甲氧基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑
按照在實施例124中所描述的方法，使用7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(1.48g，10.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(br，1H)，8.30-6.80(m，6H)，3.80(s，3H)，3.15(t，J＝3.0Hz，2H)。3.05(t，J＝3.0Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(251)。
實施例143 9-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑
按照在實施例125中所描述的方法，使用9-甲氧基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑(1.40g，5.6mmol)作為起始原料，制備淺黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35-6.85(m，6H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.20(t，J＝3.0Hz，2H)。3.00(t，J＝3.0Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(265)。實施例144 11-甲基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑-9-醇
按照在實施例126中所描述的方法，使用9-甲氧基-11-甲基-5，11-二氫-6H-吡啶并[3，2-a]咔唑(320mg，1.2mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(MeOH)δ8.20-6.65(m，6H)，3.30(s，3H)，3.15(t，J＝3Hz，2H)，2.95(t，J＝3Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(251)，MH-(249)。實施例145 7-甲氧基-5，10-二氫-4H-噻吩并[3，2-a]咔唑
按照在實施例124中所描述的方法，使用4-酮-4，5，6，7-四氫硫雜萘(thianaphthlene)(760mg，5.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(br，1H)，7.25-6.80(m，5H)，3.85(s，3H)，3.10(m，4H)。
MS(m/z)MH+(256)。
實施例146 7-甲氧基-10-甲基-5，10-二氫-4H-噻吩并[3，2-a]咔唑
按照在實施例125中所描述的方法，使用7-甲氧基-5，10-二氫-4H-噻吩并[3，2-a]咔唑(800mg，3.1mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(270)。
實施例147 10-甲基-5，10-二氫-4H-噻吩并[3，2-a]咔唑-7-醇
按照與實施例126中所描述的同樣的方法，使用7-甲氧基-10-甲基-5，10-二氫-4H-噻吩并[3，2-a]咔唑(525mg)，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5，1H)，6.95(m，2H)，3.92(s，3H)，3.82(t，J＝8.5Hz，2H)，3.45(t，J＝8.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(256)。
實施例1487-甲氧基-3，4，5，10-四氫-吡咯并[3，2-a]咔唑
按照在實施例124中所描述的方法，使用1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮(675mg，5.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-6.60(m，5H)，3.85(s，3H)，3.00(t，J＝5Hz，2H)，2.80(t，J＝5Hz，2H)。
Ms(m/z)MH+(237)。
實施例149 3，10-二甲基-3，4，5，10-四氫-吡咯并[3，2-a]咔唑-7-醇
按照在實施例125中所描述的方法，使用7-甲氧基-3，4，5，10-四氫-吡咯并[3，2-a]咔唑(474mg，2.0mmol)作為起始原料，制備粗產物的7-甲氧基-3，10-二甲基-3，4，5，10-四氫-吡咯并[3，2-a]咔唑。然后按照在實施例126中所描述的方法，使該粗產物反應，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5，1H)，6.85(m，2H)，4.05(s，3H)，3.02(t，J＝8.5Hz，2H)，2.85(t，J＝8.5Hz，2H)。
MS(m/z)MH+(280)。
實施例150 11-乙基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
按照在實施例58中所描述的方法，使用11-乙基-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴(756mg，2.56mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
MS(m/z)MH+(282)，MH-(280)。
1H NMR(CDCl3)δ7.96-6.82(m，7H)，4.28(q，J＝6.6Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.52(t，J＝6.6Hz，3H)。
實施例151 6-[1，4-二硫雜]-8a-甲基-3，4，6，7，8，8a-六氫-2H-萘-1-酮
將3，4，8，8a-四氫-8a-甲基-1，6(2H，7H)-萘二酮(1.78g，10.0mmol)與1，2-雙-三甲基硅烷基硫基-乙烷(2.38g，10.0mmol)在乙醚(10.0ml)中混合。于室溫下攪拌反應物過夜，然后用H2O猝滅，用乙酸乙酯提取。粗產物經柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)純化，得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.65(s，1H)，3.35(m，2H)，3.25-(m，1H)，2.70-2.50(m，2H)，2.35-2.00(m，7H)，1.75-1.60(m，2H)，1.25(s，3H)。
MS(m/z)M+Na(277)。 實施例152 3-[1，4-二硫雜]-8-甲氧基-11b-甲基-2，5，6，11，11b-六氫-1H-苯并[a]咔唑
按照在實施例4中所描述的方法，使用4-甲氧基-肼6-[1，4-二硫雜]-8a-甲基-3，4，6，7，8，8a-六氫-2H-萘-1-酮(1.27g，5.0mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(br，1H)，7.35-6.70(m，3H)，5.70(s，1H)，3.80(s，3H)，3.40-2.30(m，12H)，1.40(s，3H)。
MS(m/z)MH+(358)。
實施例153 3-[1，4-二硫雜]-8-甲氧基-11，11b-甲基-2，5，6，11b-六氫-1H-苯并[a]咔唑
按照在實施例33中所描述的方法，使用得自實施例152的3-[1，4-二硫雜]-8-甲氧基-11b-甲基-2，5，6，11，11b-六氫-1H-苯并[a]咔唑(700mg，2mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-6.70(m，3H)，5.70(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.40-2.10(m，12H)，1.40(s，3H)。
MS(m/z)MH+(372)。
實施例154 8-甲氧基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔唑-3-酮
將3-[1，4-二硫雜]-8-甲氧基-11，11b-甲基-2，5，6，11b-六氫-1H-苯并[a]咔唑(700mg，1.9mmol)于THF(20ml)和水(3.0ml)中的混合物與CaCO3(0.33g，3mmol)和Hg(ClO4)2(1.5ml，2.0M溶液)混合。于25℃下10min后，反應混合物轉為黑色。使反應混合物通過C鹽墊過濾。去除溶劑和使殘余物在EtOAc和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥和濃縮。該粗產物經色譜法純化得到白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(br，1H)，7.35-6.75(m，3H)，5.90(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.00-2.20(m，8H)，1.65(s，3H)。
MS(m/z)MH+(281)。 實施例155 8-羥基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔唑-3-酮
按照在實施例58中所描述的方法，使用在實施例154中制備的8-甲氧基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔唑-3-酮(500mg，1.8mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.12-6.77(m，3H)，5.95(s，1H)，4.70(br，1H)，3.78(s，3H)，2.95(m，1H)，2.79-2.52(m，6H)，2.21(m，1H)，1.70(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(267)。
實施例156 3-[1，4-二硫雜]-9-甲氧基-11b-甲基-2，3，5，6，11，11b-六氫-1H-苯并[a]咔唑
按照在實施例4中所描述的方法，使用3-甲氧基-肼和6-[1，4-二硫雜]-8a-甲基-3，4，6，7，8，8a-六氫-2H-萘-1-酮(0.8g，3.2mmol)作為起始原料，制備棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(br，1H)，7.40-6.70(m，3H)，5.70(s，1H)，3.80(s，3H)，3.40-2.30(m，12H)，1.40(s，3H)。
MS(m/z)MH+(358)。
實施例157 3-[1，4-二硫雜]-9-甲氧基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔 唑
按照在實施例33中所描述的方法，使用得自實施例168的3-[1，4-二硫雜]-9-甲氧基-11b-甲基-2，3，5，6，11，11b-六氫-1H-苯并[a]咔唑(700mg，2mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-6.70(m，3H)，5.70(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.40-2.30(m，12H)，1.45(s，3H)。
MS(m/z)MH+(372)。實施例158 9-甲氧基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔唑-3-酮
按照在實施例154中所描述的方法，使用得自實施例157的3-[1，4-二硫雜]-9-甲氧基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔唑(700mg，1.9mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-6.75(m，3H)，5.90(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.00-2.20(m，8H)，1.65(s，3H)。
MS(m/z)MH+(281)。
實施例159 9-羥基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔唑-3-酮
按照在實施例58中所描述的方法，使用在實施例158中制備的9-甲氧基-11，11b-二甲基-1，2，5，6，11，11b-六氫-苯并[a]咔唑-3-酮(150mg，0.5mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.70(m，3H)，5.90(s，1H)，4.80(br，1H)，3.75(s，3H)，2.95(m，1H)，2.70-2.50(m，6H)，2.20(m，1H)，1.70(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(267)。實施例160 1，4a-二甲基-4，4a，6，7-四氫-1H，3H-喹啉-2，5-二酮
如在WO 00/06167(PCT/US99/16829)中描述制備1，4a-二甲基-4，4a，6，7-四氫-1H，3H-喹啉-2，5-二酮。
實施例161 8-甲氧基-4，11b-二甲基-1，2.4，6，11，121b-六氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-3-酮
按照在實施例4中所描述的方法，使用1，4a-二甲基-4，4a，6，7-四氫-1H，3H-喹啉-2，5-二酮(1.0g，5.2mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-6.80(m，3H)，5.50(t，J＝1.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.50(m，2H)，3.35(s，3H)，2.70(m，2H)，2,10(m，2H)，1.50(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(296)。
實施例162 8-甲氧基-4，11，11b-三甲基-1，2，4，6，11，11b-六氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-3-酮
按照在實施例33中所描述的方法，使用8-甲氧基-4，11b-二甲基-1，2，4，6，11，11b-六氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-3-酮(1.0g，3.1mmol)作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-6.85(m，3H)，5.50(t，J＝1.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，3.50(m，2H)，3.35(s，3H)，2.70(m，2H)，2，10-2.35(m，2H)，1.50(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(311)。 實施例163 8-羥基-4，11，11b-三甲基-1，2，4，6，11，11b-六氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-3-酮
按照在實施例58中所描述的方法，使用8-甲氧基-4，11，11b-三甲基-1，2，4，6，11，11b-六氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-3-酮作為起始原料，制備白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-6.85(m，3H)，5.50(t，J＝1.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.50(m，2H)，3.20(s，3H)，2.70(m，2H)，2,10-2.05(m，2H)，1.50(s，3H)。
Ms(m/z)MH+(297)。 實施例164 11-(2-二甲氨基-乙基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇
將[2-(8-甲氧基-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基)-乙基]-二甲基-胺(800mg，2.39mmol)和吡啶HCl(3.01g，23.7mmol，10eq.)的混合物加熱至210℃30分鐘。然后使反應混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用EtOAc提取水層三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到粗物質。該粗物質經硅膠(EtOAc至CH2Cl2∶MeOH5∶1)純化，得到棕色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.01(m，7H)，4.54(t，2H，J＝7.5Hz)，4.12(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.38(s，6H)； MS(m/z)MH+(325)，MNa+(347)。 實施例165 雌激素受體α快速板分析 該分析監測放射標記的雌激素與雌激素受體的結合。在BioMek2000(Beckman)上進行該分析。在閃爍計數器(Packard TopCount)中讀板，計數的減少指示化合物與受體的結合。依據由Allan，等，Anal.Biochem.(1999)，275(2)，243-247描述的方法進行該分析。
第一天，將含5mM二硫蘇糖醇(DTT，Panvera)、0.5μg小鼠抗-雌激素受體單克隆抗體(SRA-1010，Stressgen)和50ng純化的人雌激素受體α(Panvera)的100μL的雌激素篩選緩沖液(Estrogen ScreeningBuffer，ESB，Panvera)加至與羊抗-小鼠抗體(NEN Life Sciences)交聯的96孔快速板加合板的每一孔中。密封該板并且于4℃下培養過夜。
第二天，于室溫下，用200μL PBS，pH 7.2洗滌每個孔三次。向每個孔中加入98μL放射標記的雌激素(0.5nM，對于120Ci/mmol批次，其等于6nCi，Amersham)，用ESB和5mM二硫蘇糖醇(DTT)稀釋。然后向單個孔中加入2.5μL用30％(v/v)二甲亞砜/50mMHEPES稀釋pH 7.5的試驗化合物。通過抽吸將孔混合三次，密封該板并且于室溫下培養1小時。然后在TopCount閃爍計數器(Packard)中對孔計數1min。 實施例166 雌激素受體β熒光極化分析 該分析監測雌激素(Fluormone ES2，Panvera)熒光類似物與雌激素受體的結合。在可設定極化模式的熒光計上讀板。相對與媒介對照的熒光的減少指示化合物與受體的結合。
重要的是，在整個過程中避免將氣泡引入96孔板每孔的反應物中。(在反應物表面的氣泡使光流中斷，影響極化讀數)。然而，在加入到孔中時充分地混合反應各組分也是至關重要的。
于冰上，制備2份測定緩沖液(Assay Buffer)(Panvera)、10nM DTT和40nM ES2的標準混合物。于冰上，也制備2份Assay Buffer(Panvera)和20nM hER-β(Panvera)和40nM ES2的反應混合物。
用30％(v/v)二甲亞砜/50mM HEPES，pH 7.5制備試驗化合物的稀釋液。在此點，稀釋液為40X最終需要的濃度。
然后，將50μL的標準混合物加至每個孔中。將48μL的反應混合物加至所有孔中。將2.5μL的化合物的稀釋液加至適合的孔中。用手持移液管使反應混合物混合，將粘附鋁箔卷的蓋子蓋在板上并且將該板于室溫下培養1小時。
然后，在LjL Analyst中，使用激發波長265nm和發射波長538nm讀取板上的每個孔。 實施例167 使用大鼠腹部的前列腺細胞溶質的雄激素受體結合 采用雄性Sprague Dawley或Wistar大鼠(Charles River，200-300g)制備每一標本。在制備細胞溶質前一天，用標準外科手術閹割大鼠。
通過二氧化碳窒息使大鼠無痛致死。然后快速切除大鼠前列腺并置于在預先冷卻的、預先稱重的50mL塑料管中的冰上。每一管中不超過5塊前列腺。然后將管稱重，計算前列腺組織的濕重。
然后向冷卻的前列腺組織中加入1mL/mg冷卻的組織勻漿緩沖液。勻漿緩沖液經10mM Tris.HCl，pH 7.4，1mM鉬酸鈉、1.5mMEDTA、1mM二硫蘇糖醇、10％(v/v)丙三醇和1％蛋白酶抑制劑合劑(Sigma.P 8340)混合新鮮制備。
在冰冷室內，采用預先冷卻的Polytron PT3000勻漿器(Brinkmann)將前列腺組織勻漿。設定的速度為20，用10sec脈沖勻漿三次。勻漿時將含前列腺組織的管一直置于冰上。脈沖之間使勻漿靜置于冰上20sec。
然后把勻漿置于預先冷卻的3mL聚碳酸酯超高速離心管中并于4℃下在100,000rpm的TL-100超高速離心器的TLA-100轉子中離心12min。所得上清液以每份1mL等分試樣儲存于-80℃直至需要。
依據在實施例164中描述的方案，使用上述制備的大鼠細胞溶質，測定對雄激素受體的結合。
通過測試結合分析中的試驗化合物的稀釋液(通常為10μM，一式兩份)，測定百分抑制。檢測每個孔的計數并測定抑制百分率。通過測試結合分析中的試驗化合物的系列稀釋液(通常從10μM開始以10的半對數稀釋液，一式兩份)，測定雄激素受體結合IC50。檢測每個孔的計數并通過線性回歸確定IC50。
實施例168 孕酮受體結合分析 向Microflour 2Black板(Dynex，Chantilly，VA)中，加入PR篩選緩沖液(Screening Buffer)，5mM二硫蘇糖醇、40nM人孕酮受體配體結合區和2nM Fluormone PL Red(均自Invitrogen，Carlsbad，CA)，以及預期濃度的試驗化合物。將鋁箔蓋在板上并于室溫下培養1小時。然后在LJL Analyst熒光極化讀取器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上讀取該板。
通過測試結合分析中的試驗化合物的稀釋液(通常為10μM，一式兩份)，測定百分抑制。檢測每個孔的計數并測定抑制百分率。通過測試結合分析中的試驗化合物的系列稀釋液(通常從10μM開始以10的半對數稀釋液，一式兩份)，測定孕酮受體結合IC50。檢測每個孔的計數并通過線性回歸確定IC50。 實施例169COS-7全細胞雄激素受體結合分析，腺病毒轉導 第一天 將COS-7細胞以每個孔20,000個細胞平鋪于96-孔板的含10％(v/v)活性炭處理的胎牛血清(Hyclone)和缺乏酚紅的DMEM/F12(GIBCO)溶液中。然后使該細胞于37℃，5％(v/v)潮濕的CO2中培養過夜。
第二天 如果需要，通過以100％(v/v)DMSO稀釋試驗化合物，制備試驗化合物溶液。每次稀釋得到625X的所需最終測試濃度的溶液。
其次，將1mL缺乏酚紅的DMEM/F12用移液管移入2-mL96-孔測定分區格式板(block)的每一孔中。然后將4μL的625X試驗化合物稀釋液用移液管移入測定分區格式的每孔中。用移液管將孔小心地混合。
在15mL或50mL滅菌離心管中，制備2.5nM用氚示蹤的甲基-三烯醇酮(trienolone)于缺乏酚紅的DMEM/F12中的稀釋液([3H]R1881；Perkin-Elmer)。
在15mL或50mL滅菌離心管中，制備腺病毒AdEasy+rAR于DMEM/F12中的稀釋液，每個孔1∶50moi。
經倒置，從96-孔板中除去培養基，并非常短暫地使板干燥，倒過來，置于滅菌毛巾上。在除去培養基后，盡可能快地將40μL的稀釋的試驗化合物加至每個孔中，按一式兩份。然后向每個孔中加入40μL的2.5nM[3H]R1881和20μL的稀釋的腺病毒。然后于37℃，5％(v/v)潮濕的CO2中將板培養48小時。
第四天 經倒置從以上培養板中除去培養基，并使板干燥。然后用0.35mL的1XPBS洗滌每個孔。然后經倒置從板中除去PBS并使板干燥。
然后向每個孔中加入50μL的0.5％(v/v)Triton X-100(Sigma)的1XPBS，并且將板置于旋轉混合器上5min。然后將每個孔中的內容物轉移至Opti板(OptiPlate)-96(Packard)閃爍板上。然后向每個孔中加入0.2mL的Microscint-20(Packard)，并在TopCount(Packard)上計數各孔。
通過測試結合分析中的試驗化合物的稀釋液(通常為10μM，一式兩份)，測定百分抑制。檢測每個孔的計數并測定抑制百分率。通過測試結合分析中的試驗化合物的系列稀釋液(通常從10μM開始的10的半對數稀釋液，一式兩份)，測定雄激素受體結合IC50。檢測每個孔的計數并通過線性回歸確定IC50。
依據在以上實施例165、166、167、168和169中描述的用于結合至雌激素、雄激素和孕激素受體的方法，測試本發明的代表性化合物，結果列于表8中。
列于下表8中的結果，對于雌激素受體α和雌激素受體β，以用μM表示的IC50或于10μM的百分抑制列出；對于雄激素受體(大鼠Cystol)，以用μM表示的IC50或于1μM的百分抑制列出結果；對于雄激素受體大鼠COS-7細胞，以用μM表示的IC50或于3μM的百分抑制列出結果；以及對于孕激素受體，以用μM表示的IC50或于10μM的百分抑制列出結果。
表8 實施例170 作為口服組合物的特別的實施方案，將如在實施例163中制備的100mg的化合物，與充分粉碎細化的乳糖一起配制，提供總量580至590mg，以裝填O號硬明膠膠囊。
雖然前述說明書用提供作為例證為目的的實施例表述本發明的原理，應該理解的是，本發明的實踐包括所有如在下面的權利要求書及其等價物范圍之內的通常的變化、改變和/或修飾。
權利要求
1.一種式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中
Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N＝、-NH-和-N(CH3)-；和Z選自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-和-CH(OH)-；
或者，Y為-CH2-；和Z選自-O-、-S-、-SO-和-SO2-；
或者，Y為-CH＝；和Z選自-CH2-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-；
或者，Y選自-CH2-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-；
表示任選的雙鍵；
R1選自氫、羥基、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5；
為5-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子；
R6選自氫、C1-3烷基和CF3；
a為選自0-2的整數；
R2選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；
b為選自0-2的整數；
R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；
L1選自-CH2-和-C(O)-；
R4選自5-6元芳基和5-6元雜芳基；
c為選自0-1的整數；
L2選自-C1-4烷基-、-C2-4鏈烯基-、-O-C1-3烷基-、-S-C1-3烷基-和-NRB-C1-3烷基-；其中RB選自氫或C1-4烷基；
R5選自-NRCRD、-C(O)-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)O-C1-4烷基和-OC(O)-C1-4烷基；
其中RC和RD獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子；
條件是，當R1為氫或甲基；R6為氫；和
為苯基、吡啶基或噻吩基時；那么a或b至少之一不為0；
進一步的條件是，當Y為-NH-；Z為-CH2-；R1為氫，R6為氫，a為1，R2為甲基；b為0-1；和R3為鹵素或甲氧基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-N(CH3)-；Z為-C(CH3)2-；R1為甲基，R6為氫；a為0；b為1；和R3為羥基時；那么
不是苯基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-O-；R6為氫；a為0；b為0；和
為苯基時；那么R1不是C1-4烷基或-C(O)-C1-3烷基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-O-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素、硝基或C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫；
為吡唑基；a為1；和b為0時；那么R2不是C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫；
為噻吩基；a為0；和b為1；那么R3不是C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基-N(C1-4烷基)2；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為硝基；和b為2；那么至少一個R3不是C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為甲基；b為1；和R3為甲基時；那么
不是苯基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0-1；和b為0時；那么R2不是鹵素、硝基、氨基、-C1-4烷氧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2CH2-；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為甲基；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2或-C1-4烷基-(4-甲基-哌啶基)；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是C1-4烷基、羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2CH2；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是C1-4烷基或C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；b為1；那么R3不是鹵素或C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-C(CH3)2-；R1為氫；R6為氫，
為苯基；a為0；和b為1；那么R3不是鹵素；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、三氟甲基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為2；和b為0時；那么兩個R2基團經選擇不是(鹵素和C1-4烷基)、(羥基和C1-4烷基)、(C1-4烷基和C1-4烷基)、(C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(鹵素和鹵素)；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為1時；那么R3不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或氨基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為C1-4烷基或鹵素；和b為1時；那么R3不是鹵素或C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為-C(O)O-C1-4烷基；和b為1時；那么R3不是C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基、C1-4烷氧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么
不是環戊基或2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為2；和每一個R3為C1-4烷基時；那么
不是2-噻吩基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-C(CH3)2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為2；一個R3為C1-4烷基和另一個R3為氧代；那么
不是3-吡咯烷基。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-和-N(CH3)-；和Z選自-CH2-、-C(CH3)2-和-CH(OH)-；
或者，Y為-CH2-；和Z選自-S-、-SO-和-SO2-；
或者，Y為-CH＝；和Z為-CH2-；
或者，Y選自-CH2-、-S-、-SO-和-SO2-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-；
表示任選的雙鍵；
R1選自氫、羥基、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5；
為5-7元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子；
R6選自氫和C1-3烷基；
a為選自0-1的整數；
R2選自鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；
b為選自0-2的整數；
R3選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；
L1選自-CH2-和-C(O)-；
R4選自5-6元芳基和5-6元雜芳基；
c為選自0-1的整數；
L2選自-O-C1-3烷基-、-S-C1-3烷基-和-NRB-C1-3烷基-；其中RB選自氫或C1-4烷基；
R5為-NRCRD；其中RC和RD獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子；
條件是，當R1為氫或甲基；R6為氫；和
為苯基、吡啶基或噻吩基時；那么a或b至少之一不為0；
進一步的條件是，當Y為-N(CH3)-；Z為-C(CH3)2-；R1為甲基，R6為氫；a為0；b為1；和R3為羥基時；那么
不是苯基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫；
為吡唑基；a為1；和b為0時；那么R2不是C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫，R6為氫；
為噻吩基；a為0；和b為1時；那么R3不是C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基-N(C1-4烷基)2；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為硝基；和b為2；那么至少一個R3不是C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2CH2；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；b為1時；那么R3不是鹵素或C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-C(CH3)2-；R1為氫；R6為氫，
為苯基；a為0；和b為1時；那么R3不是鹵素；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素、C1-4烷氧基、羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為1時；那么R3不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為鹵素；和b為1時；那么R3不是鹵素或C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為-C(O)O-C1-4烷基；和b為1時；那么R3不是C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基、C1-4烷氧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么
不是環戊基或2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為2；和每一個R3為C1-4烷基時；那么
不是2-噻吩基。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-和-N(CH3)-；和Z選自-CH2-、-C(CH3)2-和-CH(OH)-；
或者，Y為-CH2-；Z為-S-；
或者，Y為-CH＝；和Z為-CH2-；
或者，Y選自-CH2-、-S-和-SO-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-；
表示任選的雙鍵；
R1選自氫、羥基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5；
為6元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子；
R6選自氫和甲基；
a為選自0-1的整數；
R2選自鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷氧基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-O-SO2-(鹵代C1-4烷基)和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；
b為選自0-2的整數；
R3選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、-O-芳烷基和-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；
其中L1選自-CH2-和-C(O)-；
R4為苯基；
c為1；
L2為-O-C1-3烷基-；
R5為-NRCRD；其中RC和RD獨立選自氫和C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子；
條件是，當R1為氫或甲基；R6為氫；和
為苯基或吡啶基時；那么a或b至少之一不為0；
進一步的條件是，當Y為-N(CH3)-；Z為-C(CH3)2-；R1為甲基，R6為氫；a為0；b為1；和R3為羥基時；那么
不是苯基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素；
進一步的條件是，當Y為-S-或-SO-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2CH2-；R6為氫；
為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；b為1時；那么R3不是鹵素或C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-C(CH3)2-；R1為氫；R6為氫，
為苯基；a為0；和b為1時；那么R3不是鹵素；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是鹵素、C1-4烷氧基、羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為1時；那么R3不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為鹵素；和b為1時；那么R3不是鹵素或C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為-C(O)O-C1-4烷基；和b為1時；那么R3不是C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基、C1-4烷氧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為C1-4烷基；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為1；和R3為C1-4烷基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為鹵素或C1-4烷氧基時；那么
不是2-吡啶基。
4.權利要求3化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-和-N(CH3)-；和Z選自-CH2-、-C(CH3)2-和-CH(OH)-；
或者，Y為-CH2-；Z為-S-；
或者，Y為-CH＝；和Z為-CH2-；
或者，Y選自-CH2-、-S-和-SO-；和Z選自-CH2CH2-和-CH＝CH-；
表示任選的雙鍵；
R1選自氫、羥基、甲基、乙基、甲基羰基-、二乙基氨基-乙基-、4-(哌啶基-乙氧基)-芐基-、4-(吡咯烷基-乙氧基)-芐基-、4-(二乙基氨基-乙氧基)-芐基-、4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基-和4-(甲基-羰基氧基)-苯基-羰基；
選自苯基、2-吡啶基和哌啶基；
R6選自氫和甲基；
a為選自0-1的整數；
R2選自羥基、羧基、氯代、氟代、溴代、甲氧基、氰基、甲氧基-羰基-、甲基-羰基氧基-、叔-丁基-羰基氧基-、三氟甲基-磺酰氧基-、(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)-磺酰氧基-和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-；
b為選自0-2的整數；
R3選自羥基、羧基、氧代、甲基、甲氧基、芐氧基、溴代、氟代、三氟甲基和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-；
條件是，當R1為氫或甲基；R6為氫；和
為苯基或吡啶基時；那么a或b至少之一不為0；
進一步的條件是，當Y為-N(CH3)-；Z為-C(CH3)2-；R1為甲基，R6為氫；a為0；b為1；和R3為羥基時；那么
不是苯基；
進一步的條件是，當Y為-CH2-；Z為-CH2CH2-；R1為氫；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是氯代、溴代或氟代；
進一步的條件是，當Y為-S-或-SO-；Z為-CH2CH2-；R1為氫或C1-4烷基；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或-C(O)O-C1-4烷基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2CH2-；R6為氫；
為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是二乙基氨基-乙基-；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是C1-4烷氧基；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為甲基或乙基；R6為氫；
為苯基；a為1；b為0時；那么R2不是甲氧基-羰基-；
進一步的條件是，當Y為-O-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；b為1時；那么R3不是氟代、溴代或甲基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-C(CH3)2-；R1為氫；R6為氫，
為苯基；a為0；和b為1時；那么R3不是氟代或溴代；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是氯代、氟代、溴代、甲氧基、羧基或甲氧基-羰基-；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為0；和b為1時；那么R3不是氟代、溴代、甲基、甲氧基或三氟甲基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為氯代、氟代、溴代；和b為1時；那么R3不是氟代、溴代或甲基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；R2為甲氧基-羰基-；和b為1時；那么R3不是甲基；
進一步的條件是，當Y為-SO2-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或甲氧基-羰基-；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R1為甲基或乙基；R6為氫，
為苯基；a為1；和b為0時；那么R2不是羧基或甲氧基-羰基-；
進一步的條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是二乙基氨基-乙基-；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為氯代、氟代、溴代或甲氧基；b為1；和R3為甲基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為0；b為1；和R3為甲基時；那么
不是2-吡啶基；
進一步的條件是，當Y為-S-；Z為-CH2-；R1為氫；R6為氫；a為1；R2為氯代、氟代、溴代或甲氧基時；那么
不是2-吡啶基。
5.權利要求3化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Y選自-S-、-SO-和-SO2-；和Z為-CH2-；
R1選自-C1-4烷基-NRCRD和-L1-R4-(L2)c-R5；
為6元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子；
R6為氫；
a為選自0-1的整數；
R2選自羥基、羧基、甲氧基、甲氧基-羰基-、甲基-羰基氧基-、叔丁基-羰基氧基-、三氟甲基-磺酰基氧基-、(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)-磺酰氧基-和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-；
b為選自0-1的整數；
R3選自羥基、羧基、氧代、甲基、甲氧基、芐氧基和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-；
其中L1選自-CH2-和-C(O)-；
R4為苯基；
c為1；
L2為-O-C1-3烷基-；
R5為-NRCRD；其中RC和RD獨立選自氫和C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子；
條件是，當Y為-S-、-SO-或-SO2-；Z為-CH2-；R6為氫；
為苯基，a為0；和b為0時；那么R1不是-C1-4烷基-N(CH3)2。
6.權利要求3化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Y選自-CH＝；和Z為-CH2-；
R1選自氫、C1-2烷基和-L1-R4-(L2)c-R5；
為6元芳族、部分不飽和或飽和環結構，任選含1-2個獨立選自O、N或S的雜原子；其中所述雜原子不是橋原子；
R6選自氫和甲基；
a為選自0-1的整數；
R2選自羥基、羧基、甲氧基、甲氧基-羰基-、甲氧基-羰基氧基-、叔丁基-羰基氧基-、三氟甲基-磺酰基氧基-、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基-磺酰氧基-和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-；
b為選自0-1的整數；
R3選自羥基、羧基、氧代、甲基、甲氧基、芐氧基和(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-；
其中L1選自-CH2-和-C(O)-；
R4為苯基；
c為1；
L2為-O-C1-3烷基-；
R5為-NRCRD；其中RC和RD獨立選自氫或C1-4烷基；或者，RC和RD與它們結合的氮原子一起形成5-7元芳族、部分芳族或飽和的環結構；其中環結構任選含1-2個選自O、N或S的另外的雜原子；
條件是，當R1為氫或甲基；R6為氫；和
為苯基或吡啶基，時；那么a或b至少一個不是0。
7.權利要求4的化合物，所述化合物選自
8-甲氧基-4，11，11b-三甲基-1，2，4，6，11，11b-六氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-3-酮；
11-(2-二甲氨基-乙基)-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇；
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇；和
8-羥基-4，11-二甲基-1，2，4，6，11，11b-六氫-吡啶并[3，2-a]咔唑-3-酮；
或其藥學上可接受的鹽。
8.一種化合物，所述化合物選自
6a-[4-(2-氯代-乙氧基)-芐基]-8-甲氧基-6，6a-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴；
6a-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-6，6a-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-8-醇；
11-[4-(2-氯代-乙氧基)-芐基]-8-甲氧基-6，11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴；
11-(4-芐氧基-芐基)-8-甲氧基-6，11-二氫-5-氧雜-11-氮雜-苯并[a]芴；
12-[4-(2-環戊基-乙氧基)-芐基]-9-甲氧基-6，7-二氫-12H-5-硫雜-12-氮雜-二苯并[a，e]甘菊環；
[2-(8-甲氧基-6H-5-硫雜-11-氮雜-苯并[a]芴-11-基)-乙基]-二甲基-胺；
或其藥學上可接受的鹽。
9.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和權利要求1的化合物。
10.一種藥用組合物，它通過將權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體混合而制備。
11.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體混合。
12.一種在有需要的患者中治療由一種或多種類固醇性激素受體介導的疾患的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求1的化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述類固醇性激素受體為雌激素受體。
14.權利要求12的方法，其中所述類固醇性激素受體為雄激素受體。
15.權利要求12的方法，其中所述類固醇性激素受體為孕激素受體。
16.權利要求12的方法，其中所述一種或多種類固醇性激素受體介導的疾患選自熱潮紅、陰道干燥、骨質減少、骨質疏松癥、高脂血癥、認知功能喪失、退行性腦病、心血管疾病、腦血管疾病、激素敏感性癌癥、激素敏感性增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、骨關節炎、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、禿頭癥、神經性食欲缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質、子宮內膜異位、肌瘤、機能障礙性出血、含類固醇受體的腫瘤，用于男性避孕，用于女性避孕，用于增強男性性功能和用于激素替代。
17.一種在有需要的患者中治療一種或多種類固醇性激素受體介導的疾患的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求9的組合物。
18.權利要求1中化合物在制備用于在有需要的患者中治療下列疾病的藥物中的用途(a)熱潮紅，(b)陰道干燥，(c)骨質減少，(d)骨質疏松癥，(e)高脂血癥，(f)認知功能喪失，(g)退行性腦病，(h)心血管疾病，(i)腦血管疾病，(j)激素敏感性癌癥，(k)激素敏感性增生，(l)子宮內膜異位，(m)子宮纖維瘤，(n)骨關節炎，(o)前列腺癌，(p)良性前列腺增生，(q)多毛癥，(r)禿頭癥，(s)神經性食欲缺乏，(t)乳腺癌，(u)痤瘡，(v)AIDS，(w)惡病質，(x)子宮內膜異位，(y)肌瘤，(z)機能障礙性出血，(aa)含類固醇受體的腫瘤，(bb)用于男性避孕，(cc)用于女性避孕，(dd)用于增強男性性功能或(dd)用于激素替代。
全文摘要
本發明涉及新的含雜原子的式(II)四環衍生物，含有它們的藥用組合物，它們在治療由一種或多種類固醇性激素受體介導的病癥中的應用以及制備它們的方法。
文檔編號C07D209/32GK101060838SQ20058003934
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月16日 優先權日2004年9月20日
發明者Z·隋, X·張, X·李 申請人:詹森藥業有限公司