專利名稱：治療中風的(2r)－2－丙基辛酸前藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用于治療中風的(2R)-2-丙基辛酸前藥和含本發明化合物的藥用組合物。本發明還涉及治療患有中風或有患中風風險的患者的方法，該方法為給予所述患者本發明的化合物或藥用組合物。
背景技術：
中風是腦血管事件，當流向腦中的正常血流被破壞時，腦得到太多或太少的血液而發生中風。中風是全世界死亡的主要原因之一，也是神經病性殘疾最常見的原因之一。
局部缺血性中風是最普通的一類中風，是因動脈血流入被阻，造成腦循環血液不足所致。通常，由腦內動脈系統確保適當的腦血液供應。但是，包括炎癥和動脈粥樣硬化在內的各種病癥可造成血栓，即在血管中形成血塊。血栓可阻斷動脈血流，造成腦局部缺血和隨之發生的神經病癥狀。源自心臟的栓子(氣泡)在顱內血管中沉積，由于不適當的腦血流造成灌注壓下降或血粘度增加，也可造成局部缺血性中風。包括房顫和動脈粥樣硬化在內的各種病癥可造成栓子。
第二種中風為出血性中風，它涉及通達腦的動脈出血或破裂。出血性中風血液流向腦組織，它們包括腦硬膜外、硬膜下或株網膜下的空間。通常，暴露于動脈高血壓或血栓形成的動脈硬化血管破裂導致出血性中風。
在急性局部缺血性中風期間，即從腦血管事件發生到該事件后長達24小時時間間隔，動脈閉塞導致腦組織立即形成梗死核，在該處，腦血流顯著減少，例如減少至正常血流的20％以下。由于細胞顯著死亡，梗死核遭受不可逆損害。局部缺血持續的時間長度和局部缺血的嚴重性決定損傷程度。稱為局部缺血性半影的梗死核周圍的區域遭受延遲和較輕梗死。例如，在急性中風期間，該半影可得到的血流比正常血流減少約20-40％。
盡管尚未完全明了，但局部缺血性中風的發病機制涉及多種相互作用的生物化學事件的復雜級聯，該級聯導致神經損傷并削弱神經功能。局部缺血導致消耗細胞貯存的ATP能量以及鈉和鉀離子泵衰竭。由此導致腦中神經元去極化和隨后的興奮毒性，即興奮性氨基酸包括谷氨酸的過度活性，它導致神經元損害。此外，級聯還導致細胞內鈣增加。細胞內鈣的存在又導致激活細胞內酶和神經元死亡。Lyden等J Stroke and Cerebrovasc Dis 2000；9(6，Suppl 2)；9-14。興奮性毒性還導致激活酶、磷脂酶、蛋白酶和氧化氮合酶以及產生氧自由基。這些事件分別造成中風的神經元細胞死亡。Nicotera等JCerebr Blood Flow & Metab 19(6)；583-591(1999)。
藥理介入中風的一個機會是防止或減少有中風風險的患者的中風風險。有許多已知的中風風險因素，它們包括血管炎癥、動脈粥樣硬化、動脈高血壓、糖尿病、高脂血癥和房顫。已用控制血壓或調節血脂水平的藥物和抗血小板藥物(例如氯吡格雷)和抗凝血藥物治療有風險的患者。通常用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)或β-腎上腺素能拮抗劑(β-阻滯劑)治療患有心肌梗塞和有中風風險的患者。
藥物治療中風的第二個機會是治療急性中風。但是，目前治療急性中風的藥理療法限于在中風后不到3小時的狹窄治療時間窗內恢復血流。證明治療急性中風有效的唯一藥物是溶栓藥物(例如rt-PA)和尿激酶。仍需要在較長治療時間窗內有效的藥物。
藥物治療中風的另一個機會是急性中風期后的恢復或康復，即減少和防止半葉中的繼發性細胞損害。盡管已在臨床前中風動物模型中證實某些神經保護藥物具有功效，但在人臨床實驗中尚未重復出理想的結果。還需要有效減少和防止中風后繼發性細胞損害的藥物。
需要得到可用于上述治療中風的一種以上機會的單個藥物。可給予有中風風險的患者這種藥物，也可給予患急性中風患者或經歷急性中風后恢復或康復期治療的患者這種藥物。這種藥物也可針對一種以上中風的生物化學級聯機理。
已知可用于治療中風的一類神經保護藥物是活性星形細胞抑制劑。星形細胞是在中樞神經系統中發現的一種細胞。星形細胞提供必需的底物，以除去腦神經元周圍區域中的毒素，協助維持腦中適當的抗氧化物水平。參見Wilson等Can J Physiol Pharmacol 751149-1163(1997)。但是，最近的證據表明星形細胞在調節神經系統網絡可能具有更廣泛的作用。例如，星形細胞可表達電壓門控離子通道和神經遞質受體。Bachoo等Proc Nat’l Acad Sci，1018384-8389(2004)。
因此，可抑制活性星形細胞產生的化合物可用于治療中風。優選的活性星形細胞抑制劑是下示(2R)-2-丙基辛酸 它已在美國專利號6,608,221中公開。
發明概述在一個實施方案中，本發明涉及可用于治療中風的前藥化合物，它們包括與另一種參于治療中風的藥物連接的(2R)-2-丙基辛酸。給藥后，本發明化合物在體內通過修飾，形成(2R)-2-丙基辛酸和另一個藥物，該藥物具有涉及導致中風發展中的生物化學級聯的另一種機理。
例如，本發明的一個實施方案涉及式(I)化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中Z1是調節中風期間發生的一種或多種生物化學事件的藥用活性化合物。Z1部分在體內通過修飾，形成調節生物化學事件的化合物。
Z1可為例如COX-2抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、Rho激酶抑制劑、血管緊張素II1型受體拮抗劑、糖原合酶激酶3抑制劑、鈉或鈣通道阻滯劑、p38 MAP激酶抑制劑、血栓烷AX-合成酶抑制劑、他汀類藥物(statin)(HMG CoA還原酶抑制劑)、神經保護劑、β腎上腺素能拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、血小板纖維蛋白原受體拮抗劑、凝血酶抑制劑、降壓藥或血管舒張藥。Z1也可是已知具有神經藥理活性或已知或據信可有效治療中風的化合物，例如鋰離子、丙戊酸、4-苯基丁酸鈉或尿苷。
在另一個實施方案中，本發明涉及式(II)化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中Z1和Z2各自是如上定義的調節中風期間發生的一種或多種生物化學事件的藥用活性化合物。Z1和Z2部分在體內通過修飾，形成調節生物化學事件的化合物。
在另一個式(II)化合物的實施方案中，Z1是如上定義的調節中風期間發生的一種或多種生物化學事件的藥用活性化合物，而Z2是將有益性質例如在水性介質中的溶解性賦予式(II)化合物的部分。
發明詳述本發明化合物具有治療、緩解或控制中風及由中風造成的神經損傷的功用。
本文中使用的術語“中風”是指涉及損害腦循環，導致神經損傷的臨床事件。通常，中風表現為病灶性神經缺陷的突然發作。因腦動脈破裂或阻塞(如通過血栓或栓子)導致中風。
本文中使用的術語“局部缺血性中風”是指特征在于由于動脈血流阻塞導致的局部組織貧血的中風。通常，由動脈血栓形成或腦主動脈栓塞造成局部缺血性中風，但凝血障礙或非動脈粥樣化血管疾病也可造成局部缺血性中風。
給予本發明化合物的受治療者或患者通常是需要治療中風的人(男性或女性)，但也包括需要治療中風的其它哺乳動物，例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、羊、兔、猴、猩猩或其它猿或靈長類。
可給予本發明化合物的一類患者是有中風風險的患者。本文中使用的術語“有中風風險的患者”表示曾經患過中風或具有中風風險因素的個體。已知的中風風險因素包括動脈粥樣硬化、動脈高血壓、脂質透明變性(lipohyalinosis)、高脂血癥、高膽固醇血癥、房顫、吸煙、炎性標記(包括C-活性蛋白)、感染、高半胱氨酸、睡眠呼吸障礙、伴有皮質下梗死和腦白質病的腦常染色體顯性動脈病(cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcortial infarcts)(CADASIL)、偏頭痛、鐮狀細胞貧血、抗磷脂抗體綜合征、動脈切開術(arterialdissection)、可卡因濫用和肥胖。
本文中使用的術語“治療”或“處理”表示給予任何本發明化合物，包括(1)抑制經歷或出現中風病理或癥狀的動物中風或中風癥狀(即抑制病理和/或癥狀的進一步發展)，或(2)緩解經歷或出現中風病理或癥狀的動物中風或中風癥狀(即使病理和/或癥狀反轉)。術語“控制”包括預防、治療、根除、緩解或降低中風的嚴重性，或降低中風的風險。
“控制”中風(包括預防中風)的作用可分為初級預防中風(治療以前未曾患過任何一過性局部缺血性發作或中風，且無神經病癥狀的患者)和次級預防中風(治療曾患過一過性局部缺血性發作或中風的患者)。初級預防中風包括非藥物介入，例如停止吸煙、健康飲食方式、增加身體活動和控制體重。初級預防還包括某些藥物加入，例如酌情控制血壓、治療房顫和控制糖尿病。作為初級預防的一部分，通常用阿司匹林治療有高冠心病風險的患者。作為初級預防中風的一部分，通常對有大量的低密度脂蛋白(LDL)的患者實施控制血脂，降低LDL水平至可接受的水平，例如小于160mg/dl。
通常，次級預防中風涉及與初級預防相同的藥物和非藥物介入，它們包括控制血壓、治療房顫、控制糖尿病、用阿司匹林治療和控制血脂。另一種常用的次級預防介入包括使用抗血小板藥(例如氯吡格雷)、抗凝血藥(例如華法林)和降壓藥(例如β-腎上腺素能拮抗劑)。
可給予本發明化合物的第二類患者是急性中風患者，即在最近7天內患有局部缺血性中風的患者。優選的一類急性中風患者是那些在最近3天內患有中風的患者。更優選的一類急性中風患者是在最近48小時內，甚至更優選在最近24小時內患有中風的那些患者。與常用的治療技術相同，可按照發生中風的時間段將患者分類。所以，例如一類急性中風患者是在最近18小時內患有中風的那些患者。另一類急性中風患者是在最近12小時內患有中風的那些患者。另一類急性中風患者是在最近8小時內患有中風的那些患者。另一類急性中風患者是在最近6小時內患有中風的那些患者。另一類急性中風患者是在最近4小時內患有中風的那些患者。另一類急性中風患者是最近3小時內患有中風的那些患者。
治療急性中風，即在造成中風的腦事件及隨后的7天期間的治療涉及用溶栓藥例如重組組織纖溶酶原激活劑(rtPA)治療。但是，僅批準rtPA用于治療在中風后頭3小時內的急性中風。另一種潛在治療急性中風的藥物是神經保護劑依達拉奉(edaravone)，該藥已在日本獲得批準。
在急性局部缺血性中風期間，血栓或栓子造成的動脈閉塞導致腦組織立即形成梗死核，其中腦血流顯著減少，例如減少至正常血流的20％以下。由于細胞顯著死亡，梗死核遭受不可逆的損害。局部缺血持續的時間長度和局部缺血的嚴重性決定梗死的程度。稱為局部缺血半影(penumbra)的梗死核周圍的區域遭受延遲和較輕的梗死。例如，在急性中風期間，半影得到的血流減少約20-40％。
發生中風后超過24小時的患者通常發展成腦水腫，它通常發生在中風后1-5天。本文中使用的術語“腦水腫”是指由于細胞膨脹和血腦屏障衰竭而在腦組織中聚集的流體。中風后腦水腫還可涉及腦脊夜從室管膜基質滲出，或由于血塊或組織損傷造成滲透環境。滲透環境允許水進入間隙空間。中風后腦水腫通常導致臨床狀態的中風患者病情惡化。
可給予本發明化合物的第三類患者是發生中風超過7天的患者，他們通常需要恢復性治療。
術語“給藥”或“給予”化合物應理解為表示按可導入個體身體的治療有效形式和治療有效量的形式，給需要治療的個體提供本發明化合物。
術語“有效量”或“治療有效量”表示研究人員、獸醫、醫師或其它臨床技師正在尋找的引起組織、系統、動物或人生物學或醫學反應的本主題化合物的量。本文中使用的術語“治療”是指治療中風，尤其治療出現中風癥狀的患者。
本文中使用的“前藥”是指惰性即無藥理活性，但通過生物系統激活而具有藥理活性的分子。例如，前藥是當在片劑、膠囊劑或其它藥用組合物中為惰性，但通過哺乳動物消化，在體內經修飾變為有藥理活性的分子的化合物。因此，在體內經修飾以釋放治療中風的藥用活性化合物的式(I)和(II)化合物為前藥。
術語“藥學上可接受鹽”是指由包括無機堿或有機堿和無機酸或有機酸在內的藥學上可接受的無毒堿或酸制備的鹽。由無機堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅等。尤其優選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可存在一種以上的結晶結構，還可以為水合物形式。由藥學上可接受的有機無毒堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺鹽；包括天然取代的胺在內的取代的胺，環狀胺的鹽和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙基胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當本發明化合物為堿性時，可由藥學上可接受的無毒酸包括無機和有機酸制備鹽。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸等。尤其優選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸、三氟乙酸和酒石酸。
適宜的Z1和Z2基團包括COX-2抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、Rho激酶抑制劑、血管緊張素II1型受體拮抗劑、糖原合酶激酶3抑制劑、鈉或鈣通道阻滯劑、p38 MAP激酶抑制劑、血栓烷AX-合成酶抑制劑、他汀類藥物(HMG CoA還原酶抑制劑)、神經保護劑(包括抗氧化劑、NMDA受體拮抗劑、NR2B拮抗劑、鈉或鈣通道阻滯劑和5-HT IA激動劑)、β腎上腺素能阻滯劑、NMDA受體拮抗劑、血小板纖維蛋白原受體拮抗劑、凝血酶抑制劑、降壓藥和血管舒張藥。適宜的Z1或Z2基團還包括已知具有神經藥理活性或已知或據信可有效治療中風的化合物，例如鋰離子、丙戊酸、4-苯基丁酸鈉或尿苷。
以下進一步論述每一類化合物。
COX-2抑制劑可用作Z1和Z2部分的一類化合物為環氧合酶-2抑制劑。選擇性COX-2抑制劑具有與常用非甾體抗炎藥物相似的抗炎、退熱和鎮痛性質，但具有誘導某些機制性副作用減弱的能力。尤其，選擇性COX-2抑制劑對胃腸道毒性作用小、對腎副作用小、對出血次數的作用小和可能誘發阿司匹林過敏哮喘患者哮喘發作的能力減弱。
已在動物研究中證實COX-2抑制劑可改善局部缺血誘發的行為缺陷，因此選擇性COX-2抑制劑可用于治療局部缺血性中風，改善行為功能。參見Lapchak等Stroke 321220(2001)。
示范性COX-2抑制劑包括羅非考昔(商品名VIOXXTM)、塞來考昔(商品名CELEBREXTM)、美洛昔康(商品名MOBICOXTM)。
在一個實施方案中，Z1或Z2部分是呋喃-2-酮衍生物COX-2抑制劑及其前藥類的一種，它們已在美國專利號5,733,909、5,849,943、5,925,631、6,020,343和6,057,319中公開，已證實，呋喃-2-酮COX-2抑制劑在中腦動脈閉塞(MCAO)中風模型中減少梗死體積。例如，DFU(5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮)，它已在美國專利號6,020,343中公開，已證實其在經歷一過性全面(global)缺血性事件的沙土鼠中對海馬的損害具有神經保護作用(Jalil等BrainResearch，927，2002，212-215)，且還證實它以劑量依賴模式減少內毒素引起的小鼠死亡率(Tunctan等Pharmacological Res 2003，48，37-48)。
在該實施方案中，Z1或Z2部分在下式(III)描繪 其中R1選自(1)-Q-Ra，(2)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有選自S、N和O的1-3個環雜原子，(3)-C6-10芳基，和(4)雜芳基，其中所述碳環基團、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Rb(g)-C(＝O)-NRbRb’(h)-O-C(＝O)-Rb(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRb，(k)-S(O)xNRbRb’，
(1)-S(O)xNRbC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NRbRb’，(n)-NRb-C(＝O)-Rb’，(o)-P(＝O)RbOH，(p)-P(＝O)RbNH2，和Q選自(a)-O-，(b)-S-，(c)-SO2-，(d)-NRb，Ra、Rb和Rb’獨立選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有選自S、N和O的1-3個環雜原子，(f)-C6-10芳基，和(g)雜芳基，其中所述碳環基團、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)氰基，(iii)-NO2，(iv)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(v)-C1-6烷氧基，(vi)-C(＝O)-(O)-Rc(vii)-C(＝O)-NRcRc’
(viii)-O-C(＝O)-Rc(ix)-S-C1-6烷基，(x)-S(O)xRc，(xi)-S(O)xNRcRc’，(xii)-S(O)xNRcC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(xiii)-NRcRc’，(xiv)-NRc-C(＝O)-Rc’，(xv)-P(＝O)RcOH，(xvi)-P(＝O)RcNH2，且Rc和Rc’獨立選自(A)氫，(B)-C1-10烷基，(C)-C2-10鏈烯基，(D)-C2-10炔基，(E)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有選自S、N和O的1-3個環雜原子，(F)-C0-10烷基-C6-10芳基，和(G)雜芳基；R2選自(1)-ORd，(2)-NRdRd’，且Rd和Rd’選自與Rc和Rc’相同的基團；R3和R4獨立選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，(4)-C2-10炔基，(5)-C6-10芳基，或
(6)雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)NO2，(d)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Re(g)-C(＝O)-NReRe’(h)-O-C(＝O)-Re(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRe，(k)-S(O)xNReRe’，(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NReRe’，(n)-NRe-C(＝O)-Re’，(o)-P(＝O)ReOH，(p)-P(＝O)ReNH2，或R3和R4可連接形成具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有選自S、N和O的1-3個環雜原子，其中所述碳環基團未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Re(g)-C(＝O)-NReRe’
(h)-O-C(＝O)-Re(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRe，(k)-S(O)xNReRe’，(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NReRe’，(n)-NRe-C(＝O)-Re’，(o)-P(＝O)ReOH，(p)-P(＝O)ReNH2，且Re和Re’選自與Rc和Rc’相同的基團；R5選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，(4)-C2-10炔基，(5)-C0-10烷基-C(＝O)-Rf，(6)-C2-10鏈烯基-C(＝O)-Rf，(7)-C2-10炔基-C(＝O)-Rf，(8)-C0-10烷基-C(＝O)-NRfRf’，(9)-C2-10鏈烯基-C(＝O)-NRfRf’，和(10)-C2-10炔基-C(＝O)-NRfRf’，其中所述烷基、鏈烯基和炔基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Rf(g)-C(＝O)-NRfRf’(h)-O-C(＝O)-Rf(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRf(k)-S(O)xNRfRf’，(l)-S(O)xNRfC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NRfRf’，(n)-NRf-C(＝O)-Rf’，(o)-P(＝O)RfOH，(p)-P(＝O)RfNH2，且Rf和Rf’選自與Rc和Rc’相同的基團；x為1或2；前提條件是式III在R2和R5中之一處與(2R)-2-丙基辛酸連接；及其藥學上可接受的鹽。
另外，當一個R2或R5為(2R)-2-丙基辛酸時，則另一個可與調節中風期間發生一種或多種生物化學事件的藥用活性化合物連接。
在一個實施方案中，R1為未被取代或被一個或多個鹵素(優選氟代)取代的苯基。
在一個實施方案中，R2為-ORc。在該實施方案中，Rc選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)-NRbRb’，(b)-C(＝O)-ORb，和(c)-C(＝O)-O(C1-6烷基-N(CH3)3。
在某些實施方案中，R3和R4獨立選自(1)氫，和
(2)-C1-6烷基。優選R3和R4各自為氫。
氧化氮合酶抑制劑可為有效的Z1或Z2部分的另一類化合物是氧化氮合酶(NOS)抑制劑。
存在3種已知的NOS同工型-誘導型(i-NOS)和兩種組成型，分別稱為神經元NOS(n-NOS)和內皮NOS(e-NOS)。這些酶各自將精氨酸轉化為瓜氨酸，同時對各種刺激產生反應，產生氧化氮(NO)。據信，由NOS產生的過量NO是中樞神經系統疾病病理例如局部缺血的起因。參見P.E.Chabrier等Cell Mol Life Sci(1999)551029-1035。例如，抑制n-NOS可在近端中腦動脈閉塞后的大鼠中減少梗死體積，參見J.Cerebr.Blood Flow 25924-929(1994)。另外，證實選擇性iNOS抑制劑顯著減少大鼠病灶腦局部缺血損害。參見Parmentier等Brit.JPharmacol 1999；127546-552。
改善中風后后果的一個策略是減少NO合成，限制中風中高濃度NO所致有害神經毒性和促炎性作用。因此，氧化氮合酶抑制劑可用于治療中風。合適的氧化氮合酶抑制劑包括非選擇性抑制劑、n-NOS抑制劑和i-NOS抑制劑。優選I-NOS抑制劑。
用于本發明的i-NOS抑制劑的示例是具有以下結構的N-(3-(氨基甲基)芐基)乙脒(1400W94) Rho激酶抑制劑可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是Rho激酶抑制劑。
Rho激酶抑制劑是抑制被稱為RhoA-E和RhoG(統稱為Rho)的蛋白質家族活性化合物。Rho蛋白家族在控制主要細胞功能中起關鍵作用，這些功能包括細胞移動、軸突導向(axonal guidance)、胞質分裂和細胞形態、形狀和極性的改變。
在動物模型中抑制Rho激酶活性證明Rho激酶抑制劑具有多種潛在的治療人疾病包括腦局部缺血的藥理用途。參見例如Hitomi等Life Sci 2000，671929-1939。
優選的Rho激酶抑制劑是具有以下結構的法舒地爾 血管緊張素II1型受體拮抗劑可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是血管緊張素II(ATII)受體阻滯劑，已知它可用于治療高血壓。ATII刺激促使血管收縮的醛固酮釋放。ATII還可刺激心血管組織增殖，導致動脈粥樣硬化。參見Expert Opinion Pharmacother 2001；2(11)1795-1804。高血壓藥物的作用是減少與中風有關的死亡率。
優選的血管緊張素II1型受體拮抗劑包括坎地沙坦(商品名為ATACANDTM)、洛沙坦(商品名為COZAARTM)、厄貝沙坦(商品名為AVAPROTM)、依普羅沙坦(商品名為TEVETENTM)、替米沙坦(商品名為MICARDISTM)和纈沙坦(商品名為DIOVANTM)。
糖原合酶激酶3(GSK3)抑制劑可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是糖原合酶激酶3(GSK3)抑制劑。
GSK3是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它在中樞和外周神經系統中高度表達。已知GSK3使幾種底物磷酸化，它們包括τ、B-連環蛋白；糖原合酶、丙酮酸脫氫酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰島素和生長因子激活蛋白激酶B，該激酶使GSK3磷酸化。
近來研究表明，在神經變性例如腦局部缺血的細胞和動物模型中或喪失生長因子后，GSK3活性增加。參見Bhat等PNAS9711074-11079(2000))。減少神經元調亡是治療中風的重要目標，因此作為pro-aptopic因子的GSK3在神經元細胞中的作用使GSK3成為治療中風藥物的治療靶標。參見Frame等Biochem J 2001；359；1-16。因此，GSK3抑制劑可用于治療神經變性疾病例如中風。
p38 MAP激酶抑制劑可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是p38 MAP激酶抑制劑。
p38有絲分裂原激活的蛋白激酶途徑具有多種細胞過程。動物研究表明p38 MAP激酶抑制劑能有效治療包括心肌損傷在內的幾種疾病模型。據信，p38 MAP激酶抑制劑可用于治療中風。參見Lee等Immunopharmacol 47185-201(2000)。優選的p38 MAP激酶抑制劑是具有以下結構SKB 239063 血栓烷A2-合成酶抑制劑可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是血栓烷A2-合成酶(TXA-2)抑制劑。
TXA2源自血小板和單核細胞，起血小板激活劑的作用。TXA2還引起血管收縮、調節有絲分裂和刺激平滑肌細胞增殖。已在一系列疾病中測得過度產生TXA2，據信，TXA2通過刺激血小板凝集和平滑肌收縮導致疾病狀態。TXA2生物合成增加經常伴隨刺激前列腺素形成，前列腺素是血小板凝集和平滑肌收縮的最強的抑制劑之一。已知抗血小板藥物例如TXA2合成酶抑制劑可用于減少中風風險。參見Tendera等Thrombosis Res 2003；110(5-6)355-359。
用于本發明的合適的TXA2合成酶抑制劑包括具有以下結構的伊波格雷 具有以下結構的奧扎格雷 具有以下結構的利多格雷
和具有以下結構的達唑氧苯 他汀類藥物可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是3-羥基-3-甲基戊二酰基(glutaryl)輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。
稱為他汀類藥物的HMG-CoA還原酶抑制劑競爭性抑制HMG-CoA還原酶，該還原酶調節合成膽固醇的反應。他汀類藥物通過上調LDL受體活性和減少LDL進入循環而起作用。他汀類藥物還具有降低非脂質的作用。例如，他汀類藥物可提升eNOS，抑制iNOS，削弱伴隨腦局部缺血的炎性細胞因子反應，并緩解腦局部缺血性氧化應激反應。參見P.Gorelick，Stroke 2002，862-875。
可用于本發明的示例性他汀類藥物包括其內酯或二羥基開環酸形式的他汀類藥物及其藥學上可接受的鹽和酯，它們包括但不限于洛伐他汀(參見美國專利號4,342,767)；辛伐他汀(參見美國專利號4,444,784)；二羥基開環酸辛伐他汀，尤其是其銨或鈣鹽；普伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國專利號4,346,227)；氟伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國專利號5,354,772)；阿托伐他汀，尤其是其鈣鹽(參見美國專利號5,273,995)；nisvastatin，又稱為NK-104(參見PCT國際公布號WO 97/23200)；和羅蘇伐他汀(參見參見美國專利號5,260,440)。
優選的他汀類藥物為具有以下結構的辛伐他汀
神經保護藥物可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是神經保護藥物，它們為作用是防止腦組織損傷的一大類神經保護藥物。神經保護藥物的實例包括自由基清除劑、鈣通道阻滯劑、興奮性氨基酸拮抗劑、生長因子和抗氧化劑。
一類神經保護藥物是抗氧化劑。已證實富含抗氧化劑的食物可減少心血管疾病風險。抗氧化劑可幫助防止LDL-C氧化，因而抑制內皮損傷。因此，抗氧化劑可用于治療中風。參見P.Gorelick，Stroke2002，862-875。
用于本發明的優選的抗氧化劑是具有以下結構的依達拉奉 依達拉奉是自由基清除劑，體外證實其抑制脂質過氧化和血管內皮細胞損傷。在大鼠中風模型中，證實依達拉奉抑制腦水腫、腦梗死、神經病癥狀發展和延遲神經元死亡。參見Kogure等Life Sciences，2002；72(4-5)，575-581。
可有效用于本發明的其它抗氧化劑包括維生素C、維生素E、TROLOXTM(6-羥基-2，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸)
胞磷膽堿 二甲胺四環素 具有以下結構的谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)擬似物BXT-51072 另一類神經保護藥物是NMDA受體拮抗劑。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是突觸后受體，它與神經變性疾病有關。谷氨酸刺激NMDA受體，證據表明過度谷氨酰胺能(glutaminergic)傳遞或興奮毒性是神經變性的基礎。因此，NMDA受體拮抗劑是潛在治療神經變性的有效物質，且已知是神經保護藥物。參見Bhardwaj等Indian J.Pharmacol.，2003，35326-327。推測NMDA受體拮抗劑可有效治療急性局部缺血。參見Parsons等Neuropharmacol.1999；38(6)735-767。用于本發明的一個優選的NMDA受體拮抗劑是具有以下結構的美金剛 其它優選的NMDA拮抗劑是具有以下結構的地塞比諾 和具有以下結構的traxoprodil NMDA受體是亞單位的異側集群(heteromeric assemblies)，其中已克隆了名為NR1和NR2的兩個主要的亞單位家族。NR2亞單位家族又細分為4種單獨的亞單位型NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii等在J.Biol.Chem.，2682836-2843(1993)和D.J.Laurie等在Mol.Brain Res.，5123-32(1997)中闡述了形成的各種組合如何產生生理和藥理性質不同的多種NMDA受體，這些生理和藥理性質為例如離子通道閘門性質、鎂敏感性、藥理性能和解剖分布。已鑒定出NR2B亞單位為包括中風在內的各種CNS疾病的治療靶標。參見Chazot，Curr Med Chem 2004，11(3)389-396。
優選的NR2B拮抗劑是具有以下結構的traxoprodil 可用于本發明的另一類神經保護劑是鈉或鈣通道阻滯劑。
電壓門控離子通道例如鈉或鈣通道允許電興奮細胞產生和傳播動作電位，因此它對神經和肌肉功能至關重要。鈉通道介導快速去極化，去極化構成動作電位的上升期，依次激活電壓門控的鈣和鈉通道。
鈉通道是多種藥物的靶標，這些藥物包括神經毒素、抗心律失常藥、抗驚厥劑和局部麻醉藥物。動物模型證據提示，在中風或神經創傷造成的局部缺血條件下，鈉通道阻滯劑也可用于神經保護。參見Lysko等Stroke 1994；252476-2482；Aoki等JPET 2001，29(6)306-311。
鈉通道阻滯劑的一個示例是具有以下結構的crobenetine
另一類神經保護劑是5-HT1A激動劑。5-HT1A受體在包括海馬和腦皮層在內的腦區域中高度表達，它們受到局部缺血性中風造成的神經元損傷。已證實5-HT1A激動劑在大鼠中具有神經保護作用，治療中風可能有效。參見Semkova等Eur J Pharmacol 1998359(2-3)251-260。
示例性5-HT1A激動劑是具有以下結構的瑞匹諾坦 和具有以下結構的SUN-N4057 β-腎上腺素能阻滯劑可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是β-腎上腺素能阻滯劑。
β腎上腺素拮抗劑(又稱為β-阻滯劑)是一類通常用于治療高血壓、心律失常和心絞痛的藥物。β阻滯劑的作用是阻滯β-腎上腺素受體，β-腎上腺素受體是調節去甲腎上腺素和腎上腺素相互作用的腎上腺素能受體。用于本發明的示例性β-腎上腺素能拮抗劑包括普奈洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾和醋丁洛爾。優選的β-腎上腺素能拮抗劑是具有以下結構的atelol
血小板纖維蛋白原受體(GPIIb/IIIa)拮抗劑可用作Z1或Z2部分的另一類化合物是糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。
糖蛋白IIb/IIIa是調節血液凝集的二聚受體。IIb/IIIa受體起纖維蛋白原受體的作用，纖維蛋白原受體固定血小板并減少血小板凝集。抑制GPIIb/IIIa受體作用的化合物是抗血栓藥物，因此可用于治療中風。用于本發明的示例性血小板纖維蛋白原受體拮抗劑包括阿昔單抗(abciximas)(商品名為REOPROTM)、依替巴肽(商品名為INTEGRILINTM)、替羅非班(商品名為AGGRASTATTM)和larifiban。優選具有以下結構的替羅非班 和具有以下結構的拉米非班 可有效治療中風并可用作Z1或Z2部分的其它神經藥用活性化合物是血管舒張劑，例如具有以下結構的環扁桃酯
降壓藥，例如具有以下結構的依那普利 抗血栓藥，例如具有以下結構的阿加曲班 具有以下結構的加維斯替奈 丙戊酸(2-丙基戊酸)、4-苯基丁酸鈉、尿苷和鋰離子。
賦予有益物理性質的部分在一個式(II)化合物的實施方案中，Z2基團是賦予式(II)化合物前藥有益物理性質的部分。在一個實施方案中，有益物理性質是在水性介質中增加溶解度。在另一個實施方案中，有益物理性質是在水性介質中增加穩定性。
在水性介質中可提供溶解度增加的一個部分是季銨基團，例如以下(IV)化合物的基團 其中R10、R11和R12各自為可被羥基取代的烷基(優選C1-10烷基)。優選的季銨基團是具有以下結構的膽堿 可賦予分子溶解性的其它優選的基團包括磷酸鹽(phosphate)基團，例如下式(V)的基團
其中X1是M3、M2H或MH2，其中M是金屬，例如Na、K、Ca或陽離子例如NH4+。可用于本發明的磷酸基團包括二磷酸鹽(diphosphate)。
可賦予分子溶解性的其它優選的基團包括胺鹽，例如下式(VI)基團 其中R13、R14和R15是氫、烷基、鏈烯基或烷基-芳基，且X2是陰離子，例如鹵素。優選R13、R14和R15基團是C1-10烷基、C2-10鏈烯基和C1-4烷基-C6-10芳基。
可賦予溶解性的其它優選的基團包括磺酸，例如下式(VII)的磺酸 其中R16是烷基、鏈烯基或烷基-芳基。優選R16基團是C1-10烷基、C2-10鏈烯基和C1-4烷基-C6-10芳基。
合成本發明化合物可通過使羧酸官能團中的(2R)-2-丙基辛酸與Z1基團連接形成本發明式(I)和(II)化合物。另外，在式(II)化合物中，可按照本領域普通技術人員已知的有機合成方法將各種Z1和Z2基團和連接(in thecompounds of formula(II)the various Z1and Z2groups and may belinked)。例如，可通過標準化學方法，用存在于具體分子的官能團將Z1和Z2連接。因此，合成領域中普通化學技術人員可按標準方法使用酸性官能團。例如，具有羧酸部分的Z1基團可通過除去其中的氫形成陰離子而被鍵接，然后使其與Z2基團上的合適官能團反應，形成酯鍵。
具有羧酸官能團的適宜基團包括COX-2抑制劑，例如式(III)化合物；ATII 1型受體拮抗劑例如坎地沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦和纈沙坦；TXA2抑制劑例如伊波格雷、奧扎格雷、利多格雷和達唑氧苯；他汀類藥物例如普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和nisvastatin；抗氧化劑例如TROLOXTM；GPIIb/IIIa拮抗劑例如替羅非班和larifiban；和其它化合物例如依那普利和丙戊酸。優選的含羧酸的基團包括式(III)化合物、TROLOXTM、丙戊酸鹽、4-苯基丁酸鈉、坎地沙坦和達唑氧苯。
在第二個實施方案中，可通過除去含可利用的羥基官能團的合適的Z1或Z2基團中羥基官能團中的氫，形成氧陰離子，然后通過標準化學方法，使該陰離子與第二個基團連接，形成醚或酯鍵。
例如如下所示，含有羥基的Z1衍生物可通過除去該羥基中的氫，形成陰離子而被鍵接，然后使其與Z2基團上的合適的官能團反應，得到單個本發明化合物
具有羥基官能團的合適的基團包括COX-2抑制劑，例如美洛昔康；ATII 1型受體拮抗劑例如洛沙坦；p38 MAP激酶抑制劑例如SKB239063；他汀類藥物例如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和nisvastatin；抗氧化劑例如依達拉奉、胞磷膽堿、二甲胺四環素、維生素C和TROLOXTM；β腎上腺素能拮抗劑例如atelol；NMDA受體拮抗劑例如地塞比諾；GPIIb/IIIa拮抗劑例如拉米非班；和其它化合物例如環扁桃酯和尿苷。優選的含羥基的基團包括地塞比諾、二甲胺四環素、胞磷膽堿、依達拉奉、SKB 239063、尿苷和維生素C。
在連接Z1和Z2的另一種方法中，合成領域中的普通化學技術人員可使用標準化學方法，將化合物通過胺官能團連接。例如具有胺基團的Z1衍生物可通過除去該胺基中的氫，形成陰離子而被鍵接，然后使其與Z2基團上的合適官能團反應，形成具有氨基鍵的單個化合物。
其中Rg和Rh為氫或烴部分，或Rg和Rh和與它們連接的氮原子一起形成環結構。
具有胺官能團的示例性基團包括COX-2抑制劑例如塞來考昔；NOS抑制劑例如1400W94；rho激酶抑制劑例如法舒地爾；抗氧化劑例如胞磷膽堿和二甲胺四環素；β-阻滯劑例如atelol；NMDA受體拮抗劑例如美金剛；和其它化合物例如阿加曲班。優選的具有胺官能團的基團包括1400W和法舒地爾。
當本發明涉及式(III)化合物時，可按照以下方法制備本發明化合物方法A 按照上示方法A，在溶劑例如乙腈中，在堿例如三乙胺的存在下，使適當取代的芳基溴甲酮與適當取代的芳基乙酸反應，然后用1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)處理，得到內酯1。
方法B
按照上示方法B，可在水和合適的催化劑的存在下，通過使乙炔2與一氧化碳反應，得到1及其異構體1’的混合物。可通過本領域中標準方法例如層析或結晶，分離異構體。有效的催化劑和條件的實例是在HCl水溶液和EtOH中的PdCl2，在50°-150℃下加熱，壓力為50-150大氣壓，或在Rh(CO)12(或Rh6(CO)16)的含三烷基胺的THF水溶液(或丙酮、乙腈、苯、甲苯、EtOH、MeOH)中，在50°-150℃和20-300大氣壓下。參見Takahashi等Organometallics 1991，10，2493-2498；和Tsuji等J.Am.Chem.Soc.1966，88，1289-1292。
方法C
在以上方法C中所示另一種合成方法中，在銅鹽的存在下，使3通過1，4-加成到4-甲硫基苯基有機金屬試劑4上，用三烷基甲硅烷基氯例如TMSCl或TEPSCl捕獲得到的烯醇化物，得到縮烯酮(keteneacetal)5。然后可按照Ito方法，用催化量的Pd2(OAc)2、Cu(OAc)2和O2的MeOH溶液；或按照Magnus方法，用PhIO/TMSN3和Bu4NF將縮烯酮5氧化為取代的丁烯羥酸內酯6。可在吡啶的存在下，通過用I2處理6，完成引入碘，得到7。用適當的芳基配體(partner)例如硼酸8進行鈀催化的Suzuki反應，或與7進行Stille偶合，得到丁烯羥酸內酯9。通過各種氧化劑例如過乙酸、MPPM、MMPP或H2O2，將該硫化物氧化為砜，得到需要的化合物1a。參見Y.Ito等J.Am.Chem.Soc.1979，101，494，腳注2和P.Magnus等Tet.Lett.1992，2933。
方法D
方法D闡述其中制備二芳基呋喃酮的合成方法。例如，可按照Fields(J.Org.Chem.，555165-70(1990)的方法制備2，3-二苯基馬來酸酐12；美國專利號4,596,867)，其中在回流的乙酸酐中，使苯乙酸10與α-氧代苯乙酸11(優選其鉀鹽)反應。
Smith等在J.Org.Chem.，553351-62(1990)中闡述了由苯乙腈例如13和14到達12的多步順序Florae等在Tetrahedron，46445-52(1990)中闡述了由α-溴苯基乙酰肼(phenylaceto hydrazides)15和16，分幾步合成12的另一種方法。
方法E
如以上方法E所示，可通過合適的還原劑例如氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰，在適當的溶劑例如甲苯、己烷、四氫呋喃或乙醚中，將內酯1還原為相應的二醇(diol)17。在堿例如吡啶、三乙胺或氫氧化鈉水溶液的存在下，用酸酐或酰氯將二醇17酰化，形成需要的異構體18a和不需要的異構體18b。可通過層析和結晶分離異構體18a和18b。可通過試劑例如二氧化錳或Dess-Martin periodinane，將化合物18a氧化為醛19。然后用Cr6+試劑、NaClO2或其它合適的氧化劑將醛19氧化為酸20。用堿處理20，得到鹽21。
可使(2R)-2-丙基辛酸與20的游離羧酸連接。如果藥用活性化合物Z2含游離醇(R6OH)，則可通過使用合適的偶合條件例如三苯膦/偶氮二羧酸二異丙酯或HATU/NMM，使它通過酯鍵與20連接，得到22。如果藥用活性化合物Z2含游離胺(R7R8NH)，則可通過用合適的偶合條件例如HATU/NMM，使它通過酰胺鍵與20連接，得到23。
方法F
如以上方法F所示，可通過合適的還原劑例如氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰，在適當的溶劑例如甲苯、己烷、四氫呋喃或乙醚中，將內酯1還原為相應的二醇17。在堿的存在下，用甲硅烷基氯使二醇17甲硅烷基化，形成需要的異構體24a和不需要的異構體24b。可通過層析和結晶分離異構體24a和24b。然后可在合適的偶合條件例如HATU/NMM下，使醇24a與羧酸(R6CO2H)反應，得到酯25。然后用氟化物使該甲硅烷基醚脫保護，得到游離醇26，可用Cr6+試劑、Dess Martin Peridoninane/NaClO2或其它合適的氧化劑將它氧化為酸27。可在合適的偶合條件例如三苯膦/偶氮二羧酸二異丙酯或HATU/NMM下，通過使27與烷基鹵(R7X)或含氨基酸的醇(R7OH)反應，制備酯28。或者，可通過使酸27與合適的堿反應，制備鹽29。可在合適的偶合條件例如HATU/NMM下，通過使27與胺反應制備酰胺30。
方法G 得到二醇2的備選方法在以上方法G中已說明，其中可用合適的氫化物還原劑例如氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰，將二苯基馬來酸酐31還原為二醇32。適宜該還原反應的溶劑是例如甲苯、四氫呋喃或乙醚或其混合物。
本發明化合物可具有至少一個不對稱中心。也可能存在其它的不對稱中心，取決于分子上的各種取代基的性質。具有不對稱中心的化合物形成對映體(旋光異構體)、非對映體(構型異構體)或二者，所有可能的對映體和非對映體的混合物和純或部分純的化合物均應包括在本發明范圍內。本發明應包括這些化合物的所有此類異構體形式。
可通過與本領域已知方法相同的本文中公開的適當的修飾方法，獨立合成富含對映異構或非對映異構的化合物，或通過層析分離它們。可酌情用含不對稱中心的已知絕對構型的試劑，通過結晶產物或衍生的結晶中間體的x-射線晶體學測定它們的絕對立體化學。
可酌情分離所述化合物的外消旋混合物，以便分離出各對映體。可通過本領域中熟知方法進行分離，例如使化合物的外消旋混合物與對映異構純化合物偶合，形成非對映異構混合物，然后通過標準方法例如分級結晶或層析分離出各非對映體。通常，該偶合反應是用對映異構純的酸或堿形成鹽的反應。然后通過解離加入的手性殘基，將非對映異構衍生物轉化為純對映體。也可通過層析方法，用手性固定相直接分離化合物的外消旋混合物，這些方法在本領域中是眾所周知的。
或者，可通過立體有擇合成，用已知構型的旋光純原料或試劑，通過本領域中熟知的方法得到化合物的任何對映體。
藥用組合物和給藥方法通常，用含與活性成分混合的，根據預定給藥形式并符合常規制藥實踐選擇的適宜藥用稀釋劑、賦形劑或載體(本文統稱為“載體”物質)的藥用組合物給予本發明化合物。
本文中使用的術語“組合物”應包括含預定量或比例的特定成分的產物和由特定量的特定成分組合直接和間接產生的任何產物。與藥用組合物相關的該術語應包括含一種或多種活性成分和任選的含惰性成分的載體的產物和由任何兩種和多種成分組合、絡合或聚集，或由一種或多種成分締合，或由一種或多種成分的其它類型反應或相互作用直接或間接形成的任何產物。一般而言，通過使活性成分與液體載體或固體微粉載體或二者均勻和緊密地混合，然后酌情將產物制成需要的制劑形狀，制備藥用組合物。在藥用組合物中，所含活性目的化合物的量足以產生對疾病的過程和狀況需要的作用。因此，本發明藥用組合物包括通過使本發明化合物和藥學上可接受的載體混合制成的任何組合物。
例如，對于口服給藥的片劑或膠囊劑形式，可將活性藥物組分與口服、無毒、藥學上可接受的惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等混合；對于口服給藥液體形式，可將口服藥物組分與任何口服、無毒、藥學上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。另外，在需要或必要時，也可將適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。
片劑可含與適宜制備片劑的無毒的藥學上可接受的賦型劑混合的活性成分。這些賦型劑可為例如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以為素片，或可通過已知技術給它們包衣，以延遲在胃腸道中崩解和吸收，從而提供較長時間的緩釋作用。
也可用硬明膠膠囊提供口服用組合物，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或用軟明膠膠囊提供口服用組合物，其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
其它藥用組合物包括水混懸液，它含有與適宜制備水混懸液的賦型劑混合和的活性物質。另外，可通過使活性成分懸浮于植物油例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或在礦物油例如液體石蠟中配制油混懸液。油混懸液也可含有各種賦型劑。本發明藥用組合物也可為水包油形式的乳液，它也可含有賦型劑例如甜味劑或矯味劑。
這些藥用組合物可以是無菌注射水或油混懸液形式，可按照已知技術配制它們，或可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。
也可通過局部使用適宜的鼻內溶媒以鼻內形式給予這些化合物，或用本領域普通技術人員熟知的那些透皮貼劑形式，通過透皮途徑給予這些化合物。按透皮遞藥系統形式給藥時，在整個給藥方案中，給藥劑量自然要連續而非間斷。
可以貯庫注射劑或植入制劑的形式給予本發明化合物，可按允許緩慢釋放活性成分的方式配制這些制劑。可將活性成分壓成微丸或小圓柱體，將貯庫注射劑或植入物通過皮下或肌內植入。植入物可使用惰性物質，例如可生物降解聚合物或合成硅氧烷。
也可以脂質體遞藥系統例如小單層脂質體、大單層脂質體和多室脂質體的形式給予本發明化合物。脂質體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
也可通過使用與化合物分子偶聯的單克隆抗體作為單獨載體遞送本發明化合物。這些化合物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。
本發明還涉及本發明化合物的治療有效的靜脈制劑，它是對人血穩定并等滲的溶液。優選可將靜脈制劑包裝在塑料或玻璃容器中，并符合政府和附錄(compendial)(美國USP)微粒標準，可用作治療中風的有效療法。
靜脈制劑可含有可維持靜脈制劑的pH在需要的范圍中的緩沖劑。優選緩沖劑所起的作用與在溶液中維持從玻璃容器中滲出的金屬離子的絡合劑相同。這兩種作用(維持低pH和絡合金屬離子)可防止金屬離子沉淀且可維持靜脈制劑在貯存和隨后使用時為可接受的顆粒狀態。
本發明藥用靜脈制劑通常包括治療有效量的治療中風的本發明化合物和一種或多種藥學上可接受的賦型劑。最好，這些組合物與液體惰性載體例如水一起制備。適宜的液體賦型劑/載體為注射用水(美國藥典)和鹽水。溶液應無熱原，也不應存在顆粒物質。可在IV流體中找到的顆粒物質(即異物、移動的未溶解物質、非氣泡)的限量在美國藥典中有規定。
其它適宜的賦型劑和其它添加劑包括溶劑例如乙醇、甘油、丙二醇及其混合物；穩定劑例如EDTA(乙二胺四乙酸)、檸檬酸及其混合物；抗微生物防腐劑例如苯甲醇、尼伯金甲酯、尼伯金丙酯及其混合物；緩沖劑例如檸檬酸/檸檬酸鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、乙酸/乙酸鈉、馬來酸/馬來酸鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀、磷酸/磷酸氫二鈉及其混合物；張力調節劑例如氯化鈉、甘露醇、葡萄糖及其混合物；流體和營養補充劑例如合成氨基酸、葡萄糖、氯化鈉、乳酸鈉、林格氏液和其它電解質溶液。
緩沖系統通常是弱酸及其可溶性鹽的混合物，例如檸檬酸鈉/檸檬酸；或二元酸的一或二陽離子鹽，例如酒石酸氫鉀；酒石酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀；和磷酸/磷酸氫二鈉。使用的緩沖系統的量取決于需要的pH和本發明化合物的量。根據給予藥物的溶解性，選擇適當的緩沖劑和制劑的pH，本領域普通技術人員可容易地做到此點。
“藥學上可接受的”表示載體、稀釋劑或賦型劑必須與其它制劑成分配伍，并且對其接受者無害。
可方便地提供單位劑量形式的含本發明化合物的組合物，并可通過藥劑領域中熟知的任何方法制備。采用術語“單位劑量形式”表示單一劑量，其中將所有活性和無活性成分混合在適宜的系統中，以便患者或給予患者該藥物的人可打開其中含有整個劑量的單一容器或包裝，而不必將兩個或多個容器或包裝中的任何組分混合在一起。單位劑量形式的典型實例是口服用片劑或膠囊劑、注射用單一劑量小瓶或直腸給藥用栓劑。該單位劑量形式的列舉不應有任何限制，但僅代表單位劑量形式的典型實例。
可便利地用藥劑盒提供含本發明化合物的組合物，其中兩種或多種組分(其可以是活性或無活性成分、載體、稀釋劑等)可以與使用說明書一起提供，該說明書用于告知患者或給予患者該藥物的人該制劑的實際劑量形式。可用所有必須的物質和其中含有的成分提供此類藥劑盒，或它們可含有必須由患者或給予患者該藥物的人得到的使用或制備物質或組分的說明書。
口服給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的具體劑量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg和750mg。可用含約0.5mg-1000mg活性成分；更優選含約0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分的制劑提供口服用本發明化合物的藥用組合物。可用于治療的具體藥用組合物可含有約1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg和750mg活性成分。
但應理解，對于任何具體的患者，實際的劑量水平和劑量頻次可不同，須取決于多種因素，它們包括使用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和次數、聯合藥物情況、具體病癥的嚴重性和宿主接受的療法。
靜脈療法的確切劑量必須根據患者的年齡、體重、性別和狀態、所治療病癥的性質和嚴重性等而定。本發明化合物的靜脈液體制劑的有效劑量為約1.5-3000μg/kg體重，有效范圍為約10μg/kg-約200μg/kg體重。在2-10小時內導入2.5-10mg/人/日劑量是有效的靜脈內給藥方案。
可通過直接靜脈內注射即大劑量注射給予靜脈制劑，或可通過加入適當的輸注溶液例如0.9％氯化鈉注射液或其它配伍輸注液，輸注給藥。
本發明化合物可與一種或多種其它治療中風的藥物聯用，其中聯合在一起的藥物比任一單獨藥物更安全或更有效。另外，本發明化合物可與一種或多種其它治療、防止、控制、緩解或減少本發明化合物的副作用或毒性風險的藥物聯用。可通過每種途徑，按其常用量，同時或續貫給予此類其它藥物和本發明化合物。因此，本發明藥用組合物包括含一種或多種其它活性成分以及本發明化合物的那些組合物。可按作為單位劑量形式組合產物的一部分，或用其中作為治療方案的一部分的一種或多種其它藥物按各自劑量形式給藥的藥劑盒或治療方案給予該聯合藥物。
本發明化合物與其它藥物組合的單位劑量或藥劑盒形式的實例包括與影響受體或酶的其它藥物或物質聯合，這些受體或酶增加本發明化合物的效力、安全性、方便性或減少不需要的副作用或毒性。
用本文中的流程和實施例說明制備本發明化合物的幾種方法。原料按照本領域中已知的或本文中說明的方法制備。提供以下實施例以便更全面地理解本發明。這些實施例僅用于說明，不應視為對本發明的任何限制。
全文使用以下縮寫Me甲基Et乙基iPr異丙基t-Bu叔丁基Ac乙酸根THF四氫呋喃DMAP4-二甲基氨基吡啶LDA二異丙基氨化鋰DMI1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMFN，N-二甲基甲酰胺DME二甲氧基乙烷TBAH六氟磷酸四丁銨DCC二環己基碳二亞胺TLC薄層層析HPLC高效液相色譜實施例1(2R)-2-丙基辛酸鋰
將(R)-2-丙基辛酸(按Bull.Chem.Soc.Japan，2000，73423-428和美國專利號6,608,221中描述的方法合成)(0.10g，0.54mmol)溶于1mL EtOH。加入LiOH水溶液(1.0N，0.55mL，0.55mmol)，將溶液攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物。將殘留物溶于極少量水，冷凍干燥過夜，得到產物(實施例1)，為白色固體。
1H-NMR(D2O，500MHz)δ2.41-2.37(m，1H)，1.64-1.41(m，14H)，1.08-1.03(m，6H).MS(ESI)185.2(M-H).
為測定旋光純度，制備相應的苯甲酰基甲酯(實施例2)。
實施例2(2R)-2-丙基辛酸2-氧代-2-苯基乙酯 將(R)-2-丙基辛酸(0.05g，0.268mmol)溶于5mL CH2Cl2。加入三乙胺(50μL，0.359mmol)和2-溴苯乙酮(0.06g，0.300)，將反應物在室溫下攪拌5小時。一旦TLC檢測不到SM時，立即減壓濃縮反應混合物，除去所有三乙胺。殘留物經硅膠層析(0-10％EtOAc∶己烷)純化，得到產物(實施例2)。經HPLC[Chiralcel OJ-RH 4.6×150mm；CH3CN/H2O＝60/40；流速1mL min-1；檢測波長，244nm；保留時間，10.7min(S)和11.9min(R)]測定，Ee＞98.5％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.91(d，2H)，7.61-7.57(m，1H)，7.48(t，2H)，5.32(s，2H)，2.55-2.50(m，1H)，1.72-1.68(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.47-1.27(m，10H)，0.93(t，3H)，0.88(t，3H).
實施例3(2Z)-2-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[(2R)-2-丙基辛酰基]氧基}丁-2-烯酸 中間體3A(2Z)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丁-2-烯-1-醇 將按美國專利號5,849,943(實施例10)所述合成的(Z)-2-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丁烯-1，4-二醇(5.0g，14.12mmol)溶于100mL CH2Cl2。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.11g，0.014mol)和三乙胺(1.96mL，0.014mol)，將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物吸附到硅膠上，經硅膠層析(25-50％EtOAc∶己烷)純化，得到中間體3A，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(d，2H)，7.27(d，2H)，6.96-6.89(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，4.60(s，2H)，4.55(d，2H)，3.08(s，3H)，2.65(t，1H)，0.89(s，9H)，0.03(s，6H).
中間體3B(2R)-2-丙基辛酸(2Z)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯-1-基酯 將中間體3A(1.0g，2.10mmol)溶于50mL CH2Cl2。加入(R)-2-丙基辛酸(0.40g，2.10mmol)、DCC(0.48g，2.33mmol)和DMAP(0.03g，0.21mmol)，將反應物在室溫下攪拌3小時。經TLC判斷原料消失后，加入水，將水層用CH2Cl2萃取三次。合并的有機層經MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經硅膠層析(0-20％EtOAc∶己烷)純化，得到中間體3B，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.72(d，2H)，7.22(d，2H)，6.93-6.83(m，2H)，6.68-6.64(m，1H)，5.10(d，2H)，4.60(s，2H)，2.99(s，3H)，2.29-2.24(m，1H)，1.46-1.09(m，14H)，0.89-0.78(m，15H)，-0.01(s，6H).
中間體3C(2R)-2-丙基辛酸(2Z)-3-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丁-2-烯-1-基酯 將中間體3B(0.80g，1.25mmol)溶于15mL THF，冷卻至0℃。滴加HF·吡啶(1.0mL，6.25mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。通過TLC判斷原料消失后，通過滴加NaHCO3水溶液(飽和)，使溶液成堿性。將水層用EtOAc萃取三次。合并的有機層經MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經硅膠層析(0-50％EtOAc∶己烷)純化，得到中間體3C，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(d，2H)，7.22(d，2H)，6.99-6.88(m，2H)，6.78-6.74(m，1H)，5.20(s，2H)，4.62(d，2H)，3.07(t，1H)，3.00(s，3H)，2.26-2.22(m，1H)，1.44-1.10(m，14H)，0.86(t，3H)，0.79(t，3H).
實施例3(2Z)-2-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[(2R)-2-丙基辛酰基]氧基}丁-2-烯酸將中間體3C(0.65g，1.24mmol)溶于30mL CH2Cl2。加入Dess-Martin periodinane(0.66g，1.55mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(1mL)，將混合物在室溫下再攪拌30分鐘。通過硅膠短柱過濾懸浮液，用EtOAc洗脫。濃縮濾液，得到粗醛。將殘留物溶于20mL THF∶tBuOH(1∶1)。依次加入2-甲基-2-丁烯(5.0mL 2M溶液，10.0mmol)、NaClO2(0.59g，6.53mmol)和NaH2PO4(1.08g，9.01mmol)的水(10mL)溶液。將反應物攪拌1小時直至TLC檢測不到醛為止。加入EtOAc和H2O，將水層用EtOAc萃取三次。合并的有機層經MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經硅膠層析(10-75％EtOAc∶己烷)純化，得到產物(實施例3)，為粘性油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，2H)，7.27(d，2H)，6.97-6.91(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，5.37-5.28(m，2H)，3.00(s，3H)，2.21-2.17(m，1H)，1.39-1.00(m，14H)，0.85(t，3H)，0.75(t，3H).MS(ESI)535.0(M-H).
實施例4溴化2-[((2Z)-2-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[(2R)-2-丙基辛酰基]氧基}丁-2-烯酰基)氧基]-N，N，N-三甲基乙銨
將實施例3化合物(0.25g，0.47mmol)溶于5mL DMF。加入溴化(2-溴乙基)三甲銨(0.29g，1.16mmol)和K2CO3(0.13g，0.96mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將DMF溶液從K2CO3固體吸走，減壓濃縮。殘留物經硅膠層析(1-20％MeOH∶CH2Cl2)純化，得到實施例7化合物，為灰白色殘留物。將該產物溶于極少量H2O，冷凍干燥過夜，得到產物(實施例4)，為白色固體。
1H-NMR(MeOD，500MHz)δ7.80(d，2H)，7.38(d，2H)，7.13-7.07(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，5.49(s，2H)，4.70-4.68(m，2H)，3.74-3.71(m，2H)，3.06(s，9H)，3.05(s，3H)，2.17-2.14(m，1)，1.34-1.00(m，14H)，0.88(t，3H)，0.76(t，3H).MS(ESI)624.15(M+H).
實施例55-({1-[(2R)-2-丙基辛酰基]氮雜環庚烷(azepan)-4-基}磺酰基)喹啉 將(R)-2-丙基辛酸(100mg，0.48mmol)溶于1mL DMF。加入HATU(201mg，0.53mmol)和NMM(64μL，0.58mmol)，攪拌溶液5min。加入法舒地爾(154mg，0.53mmol)，將溶液在室溫下攪拌2h。用TFA(48μL，0.63mmol)和MeOH(1mL)猝滅反應，經制備HPLC(50％-100％ACN/水)純化，得到產物(實施例5)，為白色固體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，8.94(d，1H)，8.70(d，1H)，8.54-8.60(m，2H)，7.98(t，1H)，7.28(s，1H)，3.71-3.76(m，4H)，3.45-3.48(m，4H)，2.56-2.58(m，1H)，2.04-2.07(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.43-1.44(m，2H)，1.26-1.29(m，10H)，0.86-0.91(m，6H).MS(ESI)460(M+H).
實施例6(2R)-N-{3-[(乙亞氨酰基(ethanimidoyl)氨基)甲基]芐基}-2-乙基辛酰胺 將(R)-2-丙基辛酸(100mg，0.48mmol)溶于1mL DMF。加入HATU(201mg，0.53mmol)和NMM(192μL，1.73mmol)，攪拌溶液5min。加入1400-W(94mg，0.528mmol)，將溶液在室溫下攪拌2h。用TFA(142μL，1.87mmol)TFA和MeOH(1mL)猝滅反應，經制備HPLC(5％-100％，ACN/水)純化，得到產物(實施例6)，為白色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.22(s，1H)，8.76(s，1H)，8.37(t，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，4.47(d，2H)，4.42(d，2H)，2.18-2.24(m，4H)，1.46-1.50(m，2H)，1.20-1.31(m，12H)，0.84-0.87(m，6H).MS(ESI)346(M+H).
其它實施例包括以下化合物，其中式(III)化合物與(R)-2-丙基辛酸連接如下
和其中如下所示，(R)-2-丙基辛酸可與地塞比諾連接 生物活性測定試驗可用以下試驗測定本發明化合物的生物活性。
代表性大鼠爪腫脹測定方案使雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食過夜，次晨經口給予溶媒(1％甲基纖維素)或測試化合物。1小時后，在一后爪的踝水平以上，用永久標記筆劃線，圈定監測爪的區域。用根據水替代原理制成的體積描記表(Ugo-Basile，Italy)測量爪體積(Voh)。然后用帶25-口徑針的胰島素注射器，將50μl 1％角叉膠的鹽水溶液(SigmaChem)(即500μg角叉膠/爪)從動物的足底下部(subplantarly)注射到爪中。3小時后，測量爪體積(V3h)，計算爪體積增加值(V3h-V0h)。將爪腫脹數據與溶媒-對照組進行對比，計算抑制百分率，將對照組的抑制百分率設為100％。將所有治療組編碼，以消除觀察者的偏差。
在雄性Sprague-Dawley大鼠中測定大鼠主動脈平滑肌flings通過腹膜內注射大劑量5的戊巴比妥鈉(80-100mg/kg)，將雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)無痛處死，制備大鼠主動脈平滑肌環。迅速切除胸主動脈，立即放入含溫熱(37℃)充氧(95％O2和5％CO2)的Kreb’s緩沖液(成分/毫莫爾NaCl(119)；KCl(4.69)；CaCl2H2O(2.52)；MgSO4·7H2O(0.57)；NaHCO3(25)；NaH2PO4·H2O(1.01)和葡萄糖(11.1))的Petri碟中。在立體解剖顯微鏡下，清洗該主動脈，除去粘連的脂肪和結締組織。將該組織切割成環節，每個環節長約2-3mm。
在測量各種條件下的組織舒張實驗時，將不銹鋼組織支架和U形不銹鋼線插入主動脈環的腔中。在器官浴底部，將組織支架固定在環上，而用細絲線將U形鋼線的末端與FT-202換能器連接。然后將組織支架、鋼線和主動脈環一起懸浮于5-ml雙層夾套(doublejacketed)的溫度受控的玻璃器官浴中(Radnoti GlassTechnology，Inc.，Monrovia，CA)，其中充滿新制Kreb’s緩沖液。在器官浴的底部，使95％O2和5％CO2的混合物通過多孔性熔融片鼓泡。向環施加1.5g初始靜止張力，使制劑在該初始張力下平衡約90min。在平衡期間，每15min換一次浴液，用新制預熱(37℃)Kreb’s緩沖液替換。通過低噪聲ETH-400生物放大器(CB Sciences，Inc.Milford，MA)初始放大后，在Power Macintosh 6100計算機上，通過MacLab 8/S計算機界面(CB Sciences，Inc.Milford，MA)記錄靜態主動脈肌肉的等容張力及其對不同刺激的反應。用10TM苯福林形成組織帶收縮反應，將這些帶與藥物一起溫育20min，形成穩定的收縮水平。為測試舒張作用，在累積濃度為0.1TM-0.1mM的組織浴中，將測試化合物加入經苯福林預收縮的帶中。僅在前一個濃度達到30平穩水平出現舒張后，增加測試化合物濃度。
大鼠靜脈內給藥實驗在釋放涉及中風生物化學級聯的兩種和多種不同機理的各成分藥物時，通過給藥大鼠測定本專利中公開的化合物的體內有效性。簡而言之，將適當量的化合物(通常2-10mg/Kg)溶于適宜的溶媒(例如水、鹽水、PEG 400或其混合物)中，靜脈內給予大鼠。在合適的時間點抽取血液，分析起始化合物和/或一種或多種需要的成分藥物。
結果-給予大鼠本發明化合物導致在大鼠血中檢測到聯合藥物中的一種或多種成分，說明該聯合藥物在體內釋放。
雖然通過引用其某些特定的實施方案闡述和說明本發明，但本領域技術人員會意識到，在不偏離本發明精神和范圍的前提下，可對方法和方案進行各種改編、改變、改進、代替、刪減或添加。因此，在合理的范圍內，盡可能地廣泛地解釋由權利要求范圍界定的本發明和此類權利要求。
權利要求
1.一種式(I)化合物 其中Z1是在釋放后調節中風期間發生的一種或多種生物化學事件的部分。
2.權利要求1的化合物，其中Z1是COX-2抑制劑。
3.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物是下式化合物 其中R1選自(1)-Q-Ra，(2)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，(3)-C6-10芳基，和(4)雜芳基，其中所述碳環基團、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Rb，(g)-C(＝O)-NRbRRb’，(h)-O-C(＝O)-Rb，(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRb，(k)-S(O)xNRbRb’，(1)-S(O)xNRbC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NRbRb’，(n)-NRb-C(＝O)-Rb’，(o)-P(＝O)RbOH，(p)-P(＝O)RbNH2，和Q選自(a)-O-，(b)-S-，(c)-SO2-，(d)-NRb，Ra、Rb和Rb’獨立選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，(f)-C6-10芳基，和(g)雜芳基，其中所述碳環基團、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)氰基，(iii)-NO2，(iv)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(v)-C1-6烷氧基，(vi)-C(＝O)-(O)-Rc(vii)-C(＝O)-NRcRc’(viii)-O-C(＝O)-Rc(ix)-S-C1-6烷基，(x)-S(O)xRc，(xi)-S(O)xNRcRc’，(xii)-S(O)xNRcC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(xiii)-NRcRc’，(xiv)-NRc-C(＝O)-Rc’，(xv)-P(＝O)RcOH，(xvi)-P(＝O)RcNH2，且Rc和Rc’獨立選自(A)氫，(B)-C1-10烷基，(C)-C2-10鏈烯基，(D)-C2-10炔基，(E)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，(F)-C0-10烷基-C6-10芳基，和(G)雜芳基；R3和R4獨立選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，(4)-C2-10炔基，(5)-C6-10芳基，或(6)雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)NO2，(d)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Re(g)-C(＝O)-NReRe’(h)-O-C(＝O)-Re(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRe，(k)-S(O)xNReRe’，(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NReRe’，(n)-NRe-C(＝O)-Re’，(o)-P(＝O)ReOH，(p)-P(＝O)ReNH2，或R3和R4可連接形成具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，其中所述碳環基團未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Re，(g)-C(＝O)-NReRe’，(h)-O-C(＝O)-Re，(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRe，(k)-S(O)xNReRe’，(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NReRe’，(n)-NRe-C(＝O)-Re’，(o)-P(＝O)ReOH，(p)-P(＝O)ReNH2，且Re和Re’選自與Rc和Rc’相同的基團；R5選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，(4)-C2-10炔基，(5)-C0-10烷基-C(＝O)-Rf，(6)-C2-10鏈烯基-C(＝O)-Rf，(7)-C2-10炔基-C(＝O)-Rf，(8)-C0-10烷基-C(＝O)-NRfRf’，(9)-C2-10鏈烯基-C(＝O)-NRfRf’，和(10)-C2-10炔基-C(＝O)-NRfRf’，其中所述烷基、鏈烯基和炔基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Rf，(g)-C(＝O)-NRfRf’，(h)-O-C(＝O)-Rf，(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRf(k)-S(O)xNRfRf’，(l)-S(O)xNRfC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NRfRf’，(n)-NRf-C(＝O)-Rf’，(o)-P(＝O)RfOH，(p)-P(＝O)RfNH2，和且Rf和Rf選自與Rc和Rc’相同的基團；x為1或2。
4.權利要求3的化合物，其中R2是調節中風期間發生的一種或多種生物化學事件的藥用活性化合物，所述化合物選自氧化氮合酶抑制劑、Rho激酶抑制劑、血管緊張素II 1型受體拮抗劑、糖原合酶激酶3抑制劑、鈉或鈣通道阻滯劑、p38 MAP激酶抑制劑、血栓烷AX-合成酶抑制劑、他汀類藥物、抗氧化劑、β腎上腺素能阻滯劑、NMDA受體拮抗劑、血小板纖維蛋白原受體拮抗劑、凝血酶抑制劑或血管舒張劑。
5.一種治療中風的方法，所述方法包括給予中風患者權利要求1-4中任一項的化合物。
6.一種藥用組合物，所述組合物含有權利要求1-4中任一項的化合物。
7.一種式(II)化合物 其中Z2與Z1共價結合；且Z1調節中風時發生的一種或多種生物化學事件；Z2是調節中風時發生的一種或多種生物化學事件的部分，或是使式(I)化合物溶于水性介質的部分。
8.權利要求7的化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物是下式 其中R1選自(1)-Q-Ra，(2)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，(3)-C6-10芳基，和(4)雜芳基，其中所述碳環基團、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Rb，(g)-C(＝O)-NRbRb’，(h)-O-C(＝O)-Rb，(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRb，(k)-S(O)xNRbRb’，(l)-S(O)xNRbC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NRbRb’，(n)-NRb-C(＝O)-Rb’，(o)-P(＝O)RbOH，(p)-P(＝O)RbNH2，且Q選自(a)-O-，(b)-S-，(c)-SO2-，(d)-NRb，Ra、Rb和Rb’獨立選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，(f)-C6-10芳基，和(g)雜芳基，其中所述碳環基團、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)氰基，(iii)-NO2，(iv)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(v)-C1-6烷氧基，(vi)-C(＝O)-(O)-Rc(vii)-C(＝O)-NRcRc’(viii)-O-C(＝O)-Rc(ix)-S-C1-6烷基，(x)-S(O)xRc，(xi)-S(O)xNRcRc’，(xii)-S(O)xNRcC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(xiii)-NRcRc’，(xiv)-NRc-(＝O)-Rc’，(xv)-P(＝O)RcOH，(xvi)-P(＝O)RcNH2，且Rc和Rc’獨立選自(A)氫，(B)-C1-10烷基，(C)-C2-10鏈烯基，(D)-C2-10炔基，(E)具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，(F)-C0-10烷基-C6-10芳基，和(G)雜芳基；R3和R4獨立選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，(4)-C2-10炔基，(5)-C6-10芳基，或(6)雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)NO2，(d)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Re(g)-C(＝O)-NReRe’(h)-O-C(＝O)-Re(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRe，(k)-S(O)xNReRe’，(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NReRe’，(n)-NRe-C(＝O)-Re’，(o)-P(＝O)ReOH，(p)-P(＝O)ReNH2，或R3和R4可連接形成具有3-8個環原子的碳環基團，所述基團任選具有1-3個選自S、N和O的環雜原子，其中所述碳環基團未被取代或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-NO2，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(e)-C1-6烷氧基，(f)-C(＝O)-(O)-Re，(g)-C(＝O)-NReRe’，(h)-O-C(＝O)-Re，(i)-S-C1-6烷基，(j)-S(O)xRe，(k)-S(O)xNReRe’，(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，(m)-NReRe’，(n)-NRe-C(＝O)-Re’，(o)-P(＝O)ReOH，(p)-P(＝O)ReNH2，且Re和Re’選自與Rc和Rc’相同的基團；x為1或2。
9.權利要求8的化合物，其中Z2選自COX-2抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、Rho激酶抑制劑、血管緊張素II 1型受體拮抗劑、糖原合酶激酶3抑制劑、鈉或鈣通道阻滯劑、p38 MAP激酶抑制劑、血栓烷AX-合成酶抑制劑、他汀類藥物、抗氧化劑、β-腎上腺素能阻滯劑、NMDA受體拮抗劑、血小板纖維蛋白原受體拮抗劑、凝血酶抑制劑或血管舒張劑。
10.權利要求8的化合物，其中Z2是使式(I)化合物溶于水性介質的部分。
11.權利要求10的化合物，其中Z2是季銨鹽。
12.一種藥用組合物，所述組合物含有權利要求8-11中任一項的化合物。
13.一種治療方法中風的方法，所述方法包括給予中風患者權利要求8-11中任一項的化合物。
14.一種化合物，所述化合物選自 及其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明公開可有效調節中風的生物化學級聯的多個事件的(2R)－2－丙基辛酸前藥和包含它們的藥用組合物。本發明還公開通過給予本發明化合物或組合物治療中風患者或具有中風風險的患者的方法。
文檔編號C07D243/08GK101056842SQ200580038863
公開日2007年10月17日 申請日期2005年11月10日 優先權日2004年11月16日
發明者B·穆尼奧斯, J·E·佩恩, P·普拉西特, T·S·雷格爾, N·D·史密斯 申請人:默克公司