專利名稱：1,5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮的合成的制作方法
背景技術：
天然產生的和合成的雌激素具有廣發的治療用途，包括緩解絕經綜合征、治療痤瘡、治療痛經和功能不良性子宮出血、治療骨質疏松、治療多毛癥、治療前列腺癌、治療熱潮紅和預防心血管病。由于雌激素非常有治療價值，因此發現在對雌激素有反應的組織中模擬雌激素樣行為的化合物具有重大意義。
1，5-二取代的-2-羥基-Gibba-四烯(Gibbatetraen)-6-酮用作雌激素受體調節劑以及雌激素受體調節劑的前體。本發明提供從簡單的起始原料二氫茚酮，通過Robinson-型成環反應，然后經過內部的烷化反應獲得合成1，5-二取代的-2-羥基-Gibba-四烯-6-酮的方法。本發明還描述氟代乙基取代基在內部的環化反應中作為潛在的烷化基的新用途。
發明概述本發明提供制備具有式I結構的化合物的方法 發明詳述本發明提供制備具有式I結構的化合物的方法
該方法包括下述步驟a)在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應，形成式III的二酮； b)將式III的二酮環化，形成式IV的四氫芴酮； c)進行內部的烷化反應，形成式V的橋接(bridged)四氫芴酮；
d)取代式V的橋接四氫芴酮的烯酮(enone)雙鍵，產生式I的化合物；其中R1是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基和雜芳基基團可任選被一個、兩個或三個選自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和ORa的基團取代；R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前體；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
Y定義為氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前體。前體包括羥基或保護的羥基。對羥基的合適保護基團為本領域技術人員已知。
在本發明的實施方案中，R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或對酚式羥基(phenolic hydroxyl)的保護基團。
在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應產生式III的二酮。在本發明的實施方案中，所述堿包括，但不限于，在甲醇中的甲醇鈉、在乙醇中的氫氧化鉀和在THF中的DBU。
將式III的二酮環化，形成式IV的四氫芴酮。在酸性或堿性條件下進行所述環化步驟。在本發明的實施方案中，適宜的堿性條件包括，但不限于，在乙醇中的氫氧化鈉、在甲醇中的甲醇鈉，及在甲苯中的吡咯烷-乙酸。在本發明的實施方案中，適宜的酸性條件包括，但不限于，在乙酸中的鹽酸、三氟乙酸，及在甲苯中的對-甲苯磺酸。
通過內部的烷化反應，形成式V的橋接四氫芴酮。在有機堿存在下進行所述反應，在加熱下進行或在有機堿存在及加熱下進行。對于Y是氟代的方案，這種環化反應合適的條件包括，但不限于，于150℃下的在DMF中的LiCl或從-78℃到25℃的在THF中的KN(TMS)2。在一類本發明中，當Y是氟代時，該反應在有機堿存在下及加熱下進行，其中有機堿是在DMF中的LiCl并在150℃加熱。或者，通過用在CH2Cl2中的BBr3處理，溫度從-78℃到25℃，可首先將式IV(Y＝F)的氟代乙基取代基轉化為更具反應性的溴代乙基取代基(Y＝Br)。然后，在堿性條件下，可容易將化合物IV(Y＝Br)環化，所述堿性條件包括，但不限于，在THF中的KOtBu，溫度從-78℃到25℃；在THF中的DBU，溫度從0℃到75℃或在THF中的KN(TMS)2，溫度從-78℃到25℃。在一類本發明中，當Y是氟代時，反應在有機堿存在下進行，其中所述有機堿是在THF中的KN(TMS)2；在CH2Cl2中的BBr3，隨后是在THF中的KOtBu；或在THF中的DBU。在Y是保護的羥基的情況下，首先用本領域已知的常規方法除去保護基團，然后將羥基轉化為反應性的離去基團，例如甲磺酰基氧基(MsCl、Et3N、CH2Cl2)、對-甲苯磺酰基氧基(TsCl、吡啶、DMAP、CH2Cl2)或碘代(i MsCl、Et3N、CH2Cl2；ii NaI、丙酮)。然后按照上述對Y＝Br時所述的方法完成環化反應。
然后將式V的橋接四氫芴酮鹵化，產生式I的化合物或連接有保護基團的式I化合物。在本發明的實施方案中，用鹵化劑將式V的橋接四氫芴酮的烯酮鍵鹵化，所述鹵化劑是在DMF中的NCS、在DMF中的NBS、在CH2Cl2中的溴和碳酸氫鈉或在CH2Cl2中的I2和吡啶。在一類實施方案中，用在DMF中的NCS，于0℃到60℃的溫度；用在DMF中的NBS，于0℃到60℃的溫度；用在CH2Cl2中的溴和碳酸氫鈉或用在CH2Cl2中的I2和吡啶進行所述鹵化反應。本發明也可通過鈀催化的對化合物V(當R1是溴或碘時)的交叉偶合反應例如Stille反應或Suzuki反應，引入另外的R1基團來實施。為引入R1＝芳基或雜芳基，合適的條件是R1B(OH)2、CsCO3、PdCl2(PPh3)2、DMF，20℃到100℃。為引入R1＝烷基、烯基或炔基，合適的條件是Bu3SnR1、PdCl2(PPh3)2、PhMe，20℃到100℃。
在引入R1取代基后，可能需要最后的去保護步驟以產生最終產物式I化合物。合適的去保護劑對于本領域技術人員是已知的。
本發明還提供制備式II化合物的方法 該方法包括以下步驟a)使式VI的5-烷氧基-1-二氫茚酮與羧化劑反應，形成式VII的β-酮酯； b)將式VII的β-酮酯烷化，形成式VIII的烷化的β-酮酯； c)使式VIII的烷化的酯與親電子試劑反應，形成式IX的中間體；
d)將式IX的中間體水解并去羧基，產生式II的化合物；其中R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或對酚式羥基的保護基團；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；R4是甲基、乙基、烯丙基或芐基；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前體；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
在本發明的實施方案中，R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或對酚式羥基的保護基團。
使將式VI的5-烷氧基-1-二氫茚酮與羧化劑反應，產生式VII的β-酮酯。5-烷氧基-1-二氫茚酮起始原料既可以是已知的化合物，也可以通過本領域技術人員已知的常規方法制備。在本發明的實施方案中，合適的羧化劑包括，但不限于，氰基甲酸乙酯、氯甲酸乙酯、碳酸二甲酯和碳酸二乙酯。可在堿存在下進行這一反應。合適的堿包括，但不限于，LDA、LiN(TMS)2以及氫化鈉。
然后在堿存在下，將式VII的β-酮酯烷化形成式VIII的烷化的酯。合適的烷化劑包括，但不限于，BrCH2CH2F、ICH2CH2F、TfOCH2CH2F、ICH2CH2Cl和ICH2CH2OBn。合適的堿包括，但不限于，碳酸鉀、KOt-Bu、氫化鈉和氫化鉀。
為了形成式IX的中間體，使式VIII的烷化的β-酮酯與合適的親電子試劑反應，所述親電子試劑包括，但不限于，在DMF中的NCS，溫度從0℃到60℃；在DMF中的NBS，溫度從0℃到60℃、AccufluorTMNFTh、MeCN，溫度從50℃到80℃。這種親電子的芳族取代可在過渡金屬催化的交叉偶合反應例如Stille反應后進行，以更容易引入某些基團。為引入R3＝Me，合適的條件是SnMe4、PdCl2(PPh3)2、DMF，溫度20℃到120℃。
將式IX的中間體水解和去羧基化以產生式II的化合物。用于水解和去羧基的合適試劑包括，但不限于，NaOH、水、MeOH，溫度0℃到50℃；6N鹽酸、HOAc，溫度60℃到100℃；LiCl、DMF，溫度100℃到150℃；BBr3、CH2CH2，溫度-78℃到0℃。
術語“烷基”在概念上表示從直鏈或支鏈的飽和開鏈烴上除去一個氫原子后衍生的取代單價基團(例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、C(CH3)3等)。
術語“烯基”在概念上表示從直鏈或支鏈的不飽和開鏈烴上除去一個氫原子后衍生的取代單價基團(例如，-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C＝C(CH3)2、-CH2CH＝CH2等)。
術語“炔基”在概念上表示從含有一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的不飽和開鏈烴上除去一個氫原子后衍生的取代單價基團(例如，-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH(CH3)2、-CH2C≡CH等)。
術語“1，1-亞烷基(alkylidene)”在概念上表示從直鏈或支鏈的飽和開鏈烴的相同碳原子上除去兩個氫原子后衍生的取代二價基團(例如，＝CH2、＝CHCH3、＝C(CH3)2等)。
術語“環烷基”在概念上表示從飽和的單環烴除去一個氫原子后衍生的取代的單價基團(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。
本文所用術語“芳基”表示從概念上是從單環或雙環芳香烴上除去一個氫原子后衍生的取代單價基團。芳基的實例是苯基、茚基和萘基。
本文所用術語“雜芳基”在概念上表示從含有1、2、3或4個雜原子(選自N、O或S)的單環或雙環芳環系統上除去一個氫原子后衍生的取代單價基團，該基團是。雜芳基的實例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和嘌呤基。雜芳基取代基可連接于碳原子上或通過雜原子。
術語“鹵代”包括碘代、溴代、氯代和氟代。
術語“取代的”被認為是包括被指定取代基的多取代度取代。當公開或要求多個取代基部分時，所述取代的化合物可獨立地被一個或多個已公開的或要求的取代基部分單取代或多取代。對于獨立地取代，它表示(兩個或多個)取代基可以是相同的或不同的。
在下述方案和實施例中，不同試劑的符號和縮寫具有下述意義AlCl3 氯化鋁BBr3三溴化硼BrCH2CH2F 1-溴-2-氟乙烷BrCH2CH2OBn1-溴-2-芐氧基乙烷CH2Cl2 二氯甲烷DBN 1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯DMAG N，N-二甲基乙酰胺DMF 二甲基甲酰胺EtOH 乙醇Et3N 三乙胺EtSH 乙硫醇EVK 乙基乙烯基酮HCl 鹽酸HOAc 乙酸K2CO3 碳酸鉀KI碘化鉀KN(TMS)2 雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀LiCl 氯化鋰LDA 二甲基氨化鋰LiN(TMS)2雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰Me2CO3 碳酸甲酯
MeCN乙腈MeOH甲醇MsCl甲磺酰氯MVK 甲基乙烯基酮NaH 氫化鈉NaI 碘化鈉NaOH氫氧化鈉NaOMe 甲醇鈉NCCO2Et氰基甲酸乙酯NBS N-溴琥珀酰亞胺NCS N-氯琥珀酰亞胺PdCl2(PPh3)2雙(三苯基膦)氯化鈀(II)Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀(0)PhB(OH)2 苯基氫硼化物PhCH3 甲苯PhH 苯PhMe甲苯SnMe4 四甲基錫(tetramethyltin)THF 四氫呋喃本發明的化合物可根據下述通用方案，采用適當的原料制備，并可通過后面的具體實施例進一步證實。然而，并不能將在實施例中舉例說明的化合物推斷為是本發明形成的唯一種類。本領域技術人員能容易地理解，可應用已知的下述制備過程中的條件和方法的變化制備這些化合物。除非另外注明，所有的溫度都是攝氏溫度。
方案I
方案I第1-8步驟中指出的代表性試劑和反應條件如下
步驟1 i)LiN(TMS)2，THF，-78 to 40℃ii)NCCO2Et，-78℃至rt RM＝EtMe2CO3，NaH，PhH，60℃ RM＝Me步驟2 BrCH2CH2F，K2CO3，KI，DMAC，65℃Y＝FBrCH2CH2OBn，K2CO3，KI，DMAC，60-100℃ Y＝OBn步驟3 NCS，DMF，50℃RI＝ClNBS，DMF，rt至50℃RI＝BrAccufluorTMNFTh，MeCN，50至80℃ RI＝Fi)NBS，DMF，rt至50℃ RI＝Meii)SnMe4，PdCl2(PPh3)2，DMF，rt至100℃步驟4 NaOH，H2O，MeOH，THF 0至40℃或6N HCl，HOAc，90-100℃，步驟5 MVK，NaOMe，MeOH，rt至60℃或MVK，DBN，THF，rt至60℃步驟6 吡咯烷，HOAc，THF或PhMe，60-85℃或NaOH，H2O，MeOH or EtOH，rt至85℃或6N HCl，HOAc，90-100℃步驟7 LiCl，DMF，150℃ Y＝Fi)BBr3，CH2Cl2，-78℃ Y＝Fii)KN(TMS)2，THF，-78℃吡啶-HCl，190℃Y＝OBni)NaOMe，MeOH Y＝OAcii)MsCl，Et3N，CH2Cl2iii)LDA，THF，-78℃至rt步驟8 NCS，DMF，50℃ RII＝Cl
NBS，DMF，rt至50℃ RII＝Bri)NBS，DMF，rt至50℃ RII＝Phii)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，PhCH3，rt至100℃方案II舉例說明了對示于方案I中的合成的修飾。在這種變化中，起始的二氫茚酮(1a)已在4位被RI取代基取代。二氫茚酮(1a)可以是已知化合物，或可通過本領域已知的常規方法制備。在方案II的第1步中，二氫茚酮(1a)在2-位被部分-CH2CH2-Y取代。這可以通過還原性烷化反應完成，其中(1a)在堿性條件下與取代的醛Y-CH2CHO反應，隨后將產生的亞烷基中間體氫化。在這個實例中，Y是最適合的前體基團，該基團可轉化為可置換的離去基團。或者，可在堿存在下，通過使二氫茚酮(1a)與烷化劑Z-CH2CH2-Y(其中Z表示可置換的離去基團)反應來引入部分-CH2CH2-Y，以產生中間體(2)。在Y也表示可置換的離去基團時，適當的選擇兩個基團的相關反應性，使Z為更容易被置換的基團。方案II的第2步類似于方案I的第5步，但是采用取代的乙烯基酮CH2CH2COCH2RII代替甲基乙烯基酮。然后通過前述方案I的方法，但是分離步驟除外，即不需要引入RII取代基，因為已合并在方案II的第2步中，將二酮(11)轉化為(10a)。
方案II
方案II第1-2步驟中指出的代表性試劑和反應條件如下步驟1 BnOCH2CHO，NaOMe，MeOH，H2，Pd/CY＝OBn(HOCH2CHO)2，NaOMe，MeOH，H2，Pd/C Y＝OH步驟2 CH2＝CHC(O)CH2RII，NaOMe，MeOH，rt至60℃或CH2＝CHC(O)CH2RII，DBN，THF，rt至60℃III舉例說明了示于方案II中的合成的變化，其允許引入RIII取代基。除了省略了還原步驟之外，方案III的第1步與方案II的第1步相同，并獲得1，1-亞烷基中間體(13)。通過使(13)與適當的有機金屬種類反應來完成RIII取代基的引入，通過1，4-共軛加成反應獲得(14)。然后通過前述方案I的方法將二氫茚酮(14)轉化為(10b)。
實施例1(7-β，9a-β)-1，5-二氯-2-羥基Gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮(TETRAEN-6-ONE)的合成
步驟15-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯在-78℃下，通過加料漏斗，在15分鐘內向5-甲氧基茚滿-1-酮(15.0g，92.5mmol)的THF(370ml)溶液中加入1.0M的在THF(200ml，200mmol)的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液。40分鐘后，在數分鐘內加入氰基甲酸乙基酯(14.0ml，142mmol)并逐漸將反應混合物加熱。30分鐘后，在EtOAC和稀鹽酸水溶液之間分配反應混合物，并用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得棕色固體的5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯，該產物無需純化即可用于下一步。
用15.82g(97.5mmol)5-甲氧基茚滿-1-酮原料重復該反應，獲得另外的粗品5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯。
步驟22-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯向在無水二甲基乙酰胺(792ml)中的5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯(從前述兩個反應中得到的粗產物，～190mmol)、碳酸鉀(53.8g，389mmol)和碘化鉀(64.7g，390mmol)的混合物中加入1-溴-2-氟乙烷(18.4ml，247mmol)，并將該混合物攪拌并加熱至65℃。20小時后，用NMR分析的等分試樣顯示反應完成。在冷卻至室溫后，減壓蒸發除去大部分二甲基乙酰胺。在EtOAC和水之間分配殘留物，并用水(4次)和鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得粗制的2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯，該產物無需純化即可用于下一步。
步驟34-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯向2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯(44.6g，159mmol)的DMF(159ml)溶液中分批加入N-氯琥珀酰亞胺(23.4g，175mmol)。將該溶液加熱至50℃，并用NMR分析定期監測等分試樣的反應。6小時后，NMR分析顯示反應完成約80％。將反應混合物冷卻至室溫并靜置過夜。在重新加熱至50℃后，加入額外的N-氯琥珀酰亞胺(2.12g，15.9mmol)。繼續用NMR監測，4.5小時后加入另一份N-氯琥珀酰亞胺(2.12g，15.9mmol)。又過3小時后，將反應物冷卻至室溫并靜置過夜。減壓蒸發除去大部分DMF，在EtOAC和水之間分配殘留物。并用水(4次)和鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得粗制的4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯，該產物無需純化即可用于下一步。
步驟44-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮向4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯(從前述反應中獲得的粗產物56.4g)的THF(330ml)溶液中加入甲醇(50ml)，隨后加入甲醇(116ml)/水(166ml)溶液。在9分鐘內，向獲得的澄清的橙紅色溶液中逐漸加入5N含水氫氧化鈉(55.7ml，279mmol)，得到黑色溶液。3.5小時后，加入12N鹽酸水溶液(30ml，360mmol)使反應猝滅，減壓下旋轉蒸發除去大多數THF和甲醇。在EtOAC和水之間分配殘留物，并用飽和的含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得粗產物。在硅膠上通過快速層析純化(用CH2Cl2洗脫)，獲得產物。將混合的流分再純化，獲得另外的產物。合并的產物為4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮，該產物經NMR檢測含有約4％的不需要的區域異構體6-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮。
步驟58-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮在2分鐘內向在甲醇(250ml)中的4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮(18.0g，74.2mmol)的懸浮液中加入甲基乙烯基酮(7.7ml，92mmol)，隨后加入0.5M在甲醇(74.2ml，37.1mmol)的甲醇鈉溶液。在室溫下3小時后，用NMR和LC/MS分析等分試樣顯示反應完成。通過減壓旋轉蒸發濃縮黑色的反應混合物。將殘留的油溶解于甲苯(980ml)中，并加入乙酸(6.4ml，112mmol)，隨后加入吡咯烷(6.2ml，74.2mmol)。將得到的溶液加熱至80℃持續3.25小時，然后再冷卻至室溫并過夜。在EtOAC和水之間分配反應混合物，并相繼用稀鹽酸水溶液、稀釋的含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相。在用硫酸鎂干燥后，過濾并蒸發，獲得粗產物。在400g的硅膠柱上通過快速層析純化(用5％EtOAc/CH2Cl2洗脫)，獲得產物。將某些未純化的部分再純化，獲得另外的產物。合并的產物為8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，其經NMR檢測含有約4％不需要的區域異構體6-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
步驟6通過手性HPLC拆分外消旋的8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將外消旋的8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(17g)在Daicel Chiralcel OD柱上通過手性HPLC進行拆分(用15％EtOH/庚烷洗脫，在220nm處監測流分)。將洗脫的含有第一個對映體的純流分合并并濃縮獲得油性產物(9aR)-8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，該產物具有正性旋轉。將洗脫的含有第二個對映體的流分合并并濃縮獲得油性產物(9aS)-8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，該產物具有負性旋轉。
步驟7(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮向(9aS)-8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(5.34g，18.1mmol)和氯化鋰(7.68g，181mmol)的混合物中加入DMF(102ml)，將攪拌的混懸液加熱至150℃，獲得黃色的溶液。21小時后，將該溶液冷卻至室溫，在EtOAC和0.2N鹽酸水溶液之間分配溶液。用水(4次)和鹽水洗滌有機相，并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發獲得粗產物。在硅膠上通過快速層析純化(用20％EtOAc/CH2Cl2洗脫)，獲得(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮。
步驟8(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮向(7β，9aβ)-1-氟-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮(3.51g，13.5mmol)的DMF(54ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(1.8g，13.5mmol)，將反應混合物加熱至50℃。3小時后，等分試樣的NMR分析顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，在EtOAC和稀鹽酸水溶液之間分配混合物。用水(4次)和鹽水洗滌有機相，并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發，獲得粗產物。將粗產物的MeOH/CH2Cl2溶液預先吸附于硅膠上，通過快速層析進行純化。用20％到35％EtOAc/CH2Cl2洗脫柱，獲得固體產物，使其溶于乙醇并在水中沉淀。過濾并真空蒸發，獲得淡黃色粉狀(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.74-1.80(m，1H)，1.96-1.99(m，2H)，2.03(dd，1H)，2.13(d，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.17(d，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.32(d，1H)，6.01(s，1H)，7.09(d，1H)，8.25(d，1H).
質譜(ESI)m/z＝295(M+H)。
實施例22-羥基-5-甲基GIBBA-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮的合成
步驟12-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-二氫茚酮將5-甲氧基-1-二氫茚酮(500mg，3.08mmol)的甲醇(10ml)溶液用10％披鈀碳(53mg)處理，隨后用葡糖醛(glycoaldehyde)二聚物(370mg，3.08mmol)和0.5M在甲醇(1.3ml，0.65mmol)中的甲醇鈉處理。將該混合物置于氫氣氛(氣囊)下并在室溫下劇烈攪拌65小時。用氮氣吹洗后，將混合物通過0.45μm的Acrodisc過濾并用甲醇(2ml)漂洗該圓盤。將過濾物用EtOAc(25ml)稀釋、用0.1N鹽酸(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發成固體。LC-MS顯示這一物質是起始原料(大部分)和產物的混合物。
將該混合物在Biotage Flash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化。用3∶2的EtOAc-己烷洗柱、每30秒收集6ml流分。將流分20-36真空濃縮并經苯吹洗，獲得油性2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-二氫茚酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.80和2.05(兩個m，CH2CH2OH)，2.79和3.35(兩個dd，3-CH2)，2.83(m，H-2)，3.77-3.90(m，CH2CH2OH)，3.87(s，OCH3)，6.86(d，H-4)，6.89(dd，H-6)，和7.67(d，H-7)。
步驟22-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-二氫茚酮將2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-二氫茚酮(105mg，0.51mmol)的甲醇(2.0ml)溶液在室溫下用乙基乙烯基甲酮(EVK，0.102ml)和0.5M在甲醇(0.204ml，0.1mmol)中的甲醇鈉處理。將該混合物置于有蓋燒瓶中攪拌并于60℃油浴中加熱8小時。冷卻后，將反應混合物用EtOAc(25ml)稀釋、用0.2N鹽酸(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發，獲得油性2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-二氫茚酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.99(t，COCH2CH3)，1.84-2.00(m，CH2CH2OH和CH2CH2CO)，2.28(m，CH2CH2CO)，2.33(m，COCH2CH3)，2.92和3.11(兩個d，3-CH2)，3.63和3.72(兩個m，CH2CH2OH)，3.87(s，OCH3)，6.86(d，H-4)，6.91(dd，H-6)，和7.67(d，H-7)。
步驟39a-2-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮和9a-2-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-二氫茚酮(138mg，0.475mmol)的乙酸(3.0ml)溶液用6N鹽酸水溶液(3.0ml)稀釋，攪拌得到的混合物并于80℃油浴中加熱90分鐘。冷卻至室溫后，將反應混合物用EtOAc(20ml)稀釋、用水(10ml)、1M pH 7磷酸鹽緩沖液(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發至油狀。LC-MS顯示為9a-2-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮及其O-乙酰衍生物9a-2-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮的混合物。
步驟49a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將得自步驟3的產物的混合物溶于甲醇(5ml)，用0.5M在甲醇(4.5ml)中的甲醇鈉處理該溶液。室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后用2N鹽酸水溶液酸化并真空濃縮。將在EtOAc(25ml)的殘留物用鹽水(20ml)洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發。將粗產物在BiotageFlash-12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化。先用3∶2的EtOAc-己烷(145ml)，隨后用100％EtOAc洗柱，每30秒收集4ml流分。將流分30-50合并，真空蒸發并濃縮，獲得油性產物。用Et2O處理該物質獲得固體9a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.72-1.86(m，CH2CH2OH)，1.99和2.21(兩個ddd，1-CH2)，2.04(s，4-CH3)，2.45和2.63(兩個ddd，2-CH2)，2.76和3.05(兩個d，9-CH2)，3.47-3.62(m，CH2CH2OH)，3.82(s，OCH3)，6.81-8.85(m，H-6和H-8)，和7.61(d，H-5)。
步驟59a-[2-(甲磺酰基氧基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將9a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(39mg，0.14mmol)和三乙胺(0.030ml，0.21mmol)的冰凍的無水二氯甲烷(1.5ml)溶液用甲磺酰氯(0.014ml，0.18mmol)處理，將獲得的溶液在0℃下攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc(10ml)稀釋、用水(5ml)、0.2N鹽酸(5ml)和鹽水(20ml)洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發，獲得油性9a-[2-(甲磺酰基氧基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.03(m，CH2CH2O)，2.08(s，4-CH3)，2.09和2.22(兩個ddd，1-CH2)，2.53和2.61(兩個ddd，2-CH2)，2.85和3.03(兩個d，9-CH2)，2.89(s，SO2CH3)，3.85(s，OCH3)，4.03-4.17(m，CH2CH2O)，6.86(s，H-8)，6.87(dd，H-6)，和7.64(d，H-5)。
步驟69a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將甲磺酸2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氫-8aH-芴-8a-基)乙基酯(49.7mg，0.142mmol)的丙酮(2.0ml)溶液用碘化鈉(85mg，0.57mmol)處理，攪拌獲得的混合物并在60℃油浴中加熱16小時。冷卻后，用丙酮(2ml)稀釋混合物，并通過0.45μm的Acrodisc濾器過濾。真空蒸發濾液，并再過濾在CH2Cl2(3ml)中的殘留物。將濾液在BiotageFlash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化，用4∶1的己烷-EtOAc洗柱，每30秒收集6ml流分。從流分9-11中獲得油性的9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.03和2.20(兩個ddd，1-CH3)，2.08(s，4-CH3)，2.24(m，CH2CH2I)，2.51和2.61(兩個ddd，2-CH2)，2.80和2.97(兩個d，9-CH2)，2.85和2.95(兩個m，CH2CH2I)，3.86(s，OCH3)，6.86(br s，H-8)，6.87(dd，H-6)，和7.64(d，H-5)。
步驟72-甲氧基-5-甲基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮將在無水四氫呋喃(THF，1.0ml)中的N，N-二異丙胺(0.015ml，0.107mmol)溶液置于氮氣下，在冰浴中冷卻，用1.6M在己烷(0.061ml，0.098mmol)中的正-丁基鋰處理。將溶液在0℃下攪拌35分鐘，然后在干冰-丙酮浴下冷凍，老化5分鐘后，用9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(34mg，0.089mmol)的THF(1.0ml)溶液處理。用4小時將反應混合物從-78℃升溫至室溫，在室溫下攪拌21小時，然后用2N鹽酸水溶液(0.5ml)猝滅，并用EtOAc(10ml)稀釋。將有機相用水(5ml)和鹽水(20ml)洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發至油性。將該物質在Biotage Flash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化，用6∶1的己烷-EtOAc洗脫，每30秒收集7ml流分。合并流分16-20，真空蒸發并濃縮，獲得油性的2-甲氧基-5-甲基gibba-1(10a)，2，4，4b-四烯-6-酮和起始原料9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮的混合物(21.7mg)。
步驟82-羥基-5-甲基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮將在無水二氯甲烷(1.0ml)中的得自步驟7的產物混合物(21.7mg，約0.1mmol)溶液在室溫下用氯化鋁(75mg，0.56mmol)和乙硫醇(0.032ml，0.43mmol)處理。室溫下攪拌58分鐘后，將黃色溶液用2N鹽酸水溶液(1ml)和EtOAc(9ml)處理、用水(4ml)和鹽水(5ml)洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發至固體薄膜。將在溫熱的EtOH(1ml)中的固體施加于2個0.1×20×20cm硅膠GF板上，用1∶1的己烷-EtOAc展開。取出2條UV可見的帶、用EtOAc洗脫、真空濃縮，從含有一些丙酮的苯中凍干殘留物。在Rf0.47-0.57的帶中得到主要是無定形固體的2-羥基-5-甲基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮(含有約16％的次要成分的9a-碘乙基產物)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.63-1.71(m，1H)，1.78-1.89(m，2H)，1.91(dd，1H)，1.98(d，1H)，2.09(s，3H)，2.24-2.33(m，1H)，3.00(d，1H)，3.10(dd，1H)，3.25(d，1H)，5.90(bs，1H)，6.86(dd，1H)，6.89(bs，1H)，7.67(d，1H)。
權利要求
1.一種制備式I化合物的方法 該方法包括下述步驟a)在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應，形成式III的二酮； b)將式III的二酮環化，形成式IV的四氫芴酮； c)進行內部的烷化反應，形成式V的橋接四氫芴酮； d)取代式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵，產生式I的化合物；其中R1是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基和雜芳基基團可任選被一個、兩個或三個選自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和ORa的基團取代；R2是氫、Ra、(C＝O)Ra或(C＝O)ORa；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前體；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
2.權利要求1的方法，其中所述步驟a)中的堿是在甲醇中的甲醇鈉、在乙醇中的氫氧化鉀或在THF中的DBU。
3.權利要求1的方法，其中步驟b)中的環化在堿性條件或酸性條件下進行。
4.權利要求3的方法，其中所述堿性條件是在乙醇中的氫氧化鈉、在甲醇中的甲醇鈉，或在甲苯中的吡咯烷-乙酸。
5.權利要求3的方法，其中所述酸性條件是在乙酸中的鹽酸、三氟乙酸，或在甲苯中的對-甲苯磺酸。
6.權利要求1的方法，其中步驟c)在加熱下進行，在有機堿存在下進行，或在有機堿存在及加熱下進行。
7.權利要求6的方法，其中Y是氟代；和步驟c)在有機堿存在及加熱下進行，其中所述有機堿是在DMF中的LiCl且被加熱至150℃。
8.權利要求6的方法，其中Y是氟代；和步驟c)在有機堿存在下進行，其中所述有機堿是在THF中的KN(TMS)2、在CH2Cl2中的BBr3，隨后加入在THF中的KOtBu，或在THF中的DBU。
9.權利要求1的方法，其中所述式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵被鹵化并產生式I的化合物。
10.權利要求9的方法，其中所述式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵被鹵化劑鹵化，所述鹵化劑是在DMF中的NCS、在DMF中的NBS、在CH2Cl2中的溴和碳酸氫鈉或在CH2Cl2中的碘和吡啶。
11.一種制備式II化合物的方法 包括下述步驟a)使式VI的5-烷氧基-1-二氫茚酮與羧化劑反應，形成式VII的β-酮酯； b)將式VII的β-酮酯烷化，形成式VIII的烷化的β-酮酯； c)使式VIII的烷化的β-酮酯與親電子試劑反應，形成式IX的中間體； d)將式IX的中間體水解并去羧基，產生式II的化合物；其中R2是氫、Ra、(C＝O)Ra或(C＝O)ORa；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；R4是甲基、乙基、烯丙基或芐基；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前體；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
全文摘要
1，5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮用作雌激素受體調節劑以及雌激素受體調節劑的前體。本發明提供從簡單的起始原料二氫茚酮，通過Robinson－型成環反應，然后經過內部的烷化反應獲得合成1，5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮的方法。本發明還描述了氟代乙基取代基在內部的環化反應中作為潛在的烷化基的新用途。
文檔編號C07C49/755GK101052609SQ200580037951
公開日2007年10月10日 申請日期2005年10月28日 優先權日2004年11月1日
發明者R·R·維爾克寧, A·弗里德, D·L·小帕克 申請人:默克公司