專利名稱：手性氟化分子的立體選擇性制備方法
技術領域：
本發明涉及手性氟化分子的制備方法，該氟化分子特別是具有由位于酯或酮基團的α位上的(R)或(S)構型的不對稱碳攜帶的氟原子的氟化分子。本發明更具體地涉及(R)-2-氟丙酸甲酯(R2F)的制備。
背景技術：
這些化合物是在工業上有價值的產物，尤其可被用作合成植物保護劑或殺蟲劑的中間體。
專利US3100225描述了一種在叔胺存在下通過熱分解相應的氟亞硫酸酯化合物生產含氟有機化合物的方法。此文獻并未教導立體選擇性方法。
專利DE4131242描述了一種合成R2F的立體選擇性方式，它涉及以下的兩個步驟-磺甲基化步驟 -通過KF的交換步驟 從化學的觀點來說，這種獲得R2F的方式是非常有效的，但具有很大的缺點，即產生大量的廢液，需要非常高的再處理成本。
發明內容
本發明的創造者們因而確定自己的目標是開發一種用于立體選擇性獲得這些氟化分子的新方法，該方法可以由不太貴的試劑獲得令人滿意的收率并且不會產生大量的廢液。
本發明的創造者們成功地開發了一種方法，該方法實現了上述目標，并且可制備具有確定構型的光學活性產物，特別是光學純度等于或大于95％的產物。
因此，本發明的目的是立體選擇性制備手性氟化分子的方法，在該方法中(i)在反應器中加入含有C*-OSOF單元的分子(以下稱為氟亞硫酸酯化合物)；(2i)在親核性催化劑存在下將該分子熱分解；(3i)回收所產生的氟化分子，該氟化分子包含相對于起始C*-OSOF單元來說反轉構型的C*-F單元。
“親核性”是指具有能夠提供電子對的原子的催化劑。合適的是含叔氮原子的化合物，氟根陰離子源，以及它們的混合物或配合物。
該催化劑可以是叔胺，例如，該催化劑可以選自三乙胺，二異丙基乙胺，三正丙胺，三正丁胺，甲基二丁胺，甲基二環己胺，乙基二異丙胺，N，N-二乙基環己胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，N-正丁基哌啶，1，2-二甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，1，2-二甲基吡咯烷，二甲基苯胺，甲基吡啶，以及它們的混合物。
還可以使用含叔氮原子的酰胺或甲酰胺，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺。
還可以使用脲衍生物，例如由烷基取代的脲，例如四甲基脲。
作為氟根陰離子源，可以列舉堿性氟化物，如KF，氟化季銨，例如氟化四丁銨，氟化，例如氟化四丁基，以及它們的混合物。
還可以使用HF/叔胺類型的配合物，如吡啶/(HF)n或Et3N/(HF)n，其中n為1至10。
在一種優選實施方式中，該催化劑是吡啶。
特別地，進行下述反應(I)→(II) (R)或(S) (S)或(R)其中，在上述式中-R1，R2和R4各自表示氫原子，或者烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，芳基，環烷基，烷基環烷基，-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，其中n是整數，優選1-12，R5是氫或烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，環烷基，烷基環烷基，芳基，特別是取代的芳基，R1還可以形成芳族或非芳族雜環，該雜環含有替代一個或多個碳原子的一個或多個雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮；-R1，R2和R4是都不相同的。
實施下列的反應(Ia)→(IIa) 或者實施下列的反應(Ib)→(IIb) 根據一種優選實施方式，本發明的目的在于制備氟化分子的方法，該氟化分子具有由位于酮或酯基團的α位上的給定構型的不對稱碳攜帶的氟原子，在該方法中
(i)在反應器中引入式(III)的在攜帶氟亞硫酸酯基團的C*上包含給定構型的氟亞硫酸酯基團的化合物 (R或S)(2i)在親核性催化劑存在下，優選含叔氮原子的催化劑，將該氟亞硫酸酯化合物熱分解，(3i)回收所產生的式(IV)的具有反轉構型的氟化分子 (S或R)其中-R1代表烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，芳基，環烷基，烷基環烷基，-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，n是整數，優選1-12，R5是氫或烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，環烷基，烷基環烷基，芳基，特別是取代的芳基；R1還可以形成芳族或非芳族雜環，該雜環含有替代一個或多個碳原子的一個或多個雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮；-R2代表氫或對應于以上針對R1所給定義的基團；-R1和R2是不同的；-R3代表氫或R6或-OR6基團，其中R6選自針對R5所給出的定義；R6和R1可以相同或不同。
在本發明中，烷基，烯基和炔基可以含有1至12個碳原子，優選1至6個碳原子。芳基，環烷基，烷基環烷基可以含有3至8個碳原子，優選5至6個碳原子。雜環可以在環內含有3至8個原子，優選5至6個原子。
R2可以特別代表氫。
R3可以特別代表-OR6。
R1可以特別代表C1-C12烷基，優選C1-C6烷基，例如甲基。
R6可以特別代表C1-C12烷基，優選C1-C6烷基，例如甲基。
根據本發明的一種特定變化形式，該方法應用于乳酸酯類的式III化合物，其中R1是甲基，R2是氫且R3是-O烷基。
根據本發明的特定形式，R1是甲基，R2是氫，而R3是-OMe，并且氟化分子的構型是(R)構型。
特別優選地，所使用的氟亞硫酸酯化合物(I)，優選式(III)化合物的物料(masse)基本上或完全沒有HF和HCl。
在本發明的條件下，該氟亞硫酸酯化合物的分解以不對稱碳上的構型反轉的方式(立體選擇性反應)來實現。
該分解可以通過逐漸升高混合物的溫度或者通過在固定的溫度下操作來進行。
因而，催化劑可被引入到氟亞硫酸酯化合物(I)中，優選式(III)中，然后溫度可被提高至足以引發分解的值，例如60-180℃，優選100-150℃。催化劑因而被添加到該氟亞硫酸酯化合物中，該化合物所處的溫度低于導致去除SO2的分解溫度。該氟亞硫酸酯化合物因而可以在例如環境溫度(大約20-25℃)下采用。在這個反應過程中可以使用溶劑，氟亞硫酸酯化合物以及催化劑被加入到溶劑中，然后將溫度提高(溶劑的定義將在下文給出)。
在固定溫度的方法中，待分解的氟亞硫酸酯(I)，優選式(III)，被逐漸加入到反應基料(pied de réaction)中，該反應基料達到并保持在適合于分解的溫度，例如60-180℃，優選100-150℃，催化劑存在于該基料中或者與氟亞硫酸酯一起添加或在氟亞硫酸酯之后添加。該基料可以包含溶劑，或者可以由一部分氟亞硫酸酯化合物，優選式(III)來形成，或者由在前一步驟中產生氟亞硫酸酯的反應物形成。這種實施方式使得能夠通過調節待分解氟亞硫酸酯化合物的輸入和反應物的取出而使該步驟連續進行。
作為可在這兩種實施方式中使用的溶劑，可以列舉-脂族烴，特別地是石蠟烴，例如尤其是戊烷，己烷，庚烷，辛烷，異辛烷，壬烷，癸烷，十一烷，十四烷，石油醚和環己烷；芳香烴，例如尤其是苯，甲苯，二甲苯，乙苯，二乙苯，三甲基苯，枯烯，假枯烯，由烷基苯混合物組成的石油餾分，特別是Solvesso類型的餾分；-脂族或芳族鹵代烴，并且可以列舉二氟苯，三氟甲苯，氟苯，單氯苯，1，2-二氯苯，1，3-二氯苯，1，4-二氯苯，或者它們的混合物；-脂族、環脂族或芳族醚-氧化物，特別是甲基叔丁基醚，二戊基氧，二異戊基氧，乙二醇二甲基醚(或1，2-二甲氧基乙烷)，二甘醇二甲基醚(或者1，5-二甲氧基-3-氧雜戊烷)或者環狀醚，例如二烷，四氫呋喃；-脂族或芳族腈，例如乙腈，丙腈，丁腈，異丁腈，芐腈，芐基氰；-N-甲基吡咯烷酮。
在連續方法中，其中氟亞硫酸酯化合物被供應到保持在所需溫度的介質中的實施方式是優選的形式。
所用催化劑的量有利地是0.1-10mol％，優選0.1-2mol％，基于氟亞硫酸酯化合物計。優選在50毫巴至10巴，更優選1至10巴的壓力下進行操作。
當分解完成時(其通常進行數十分鐘至數小時，例如1至5小時)。可將介質冷卻。然后可利用水進行一次或多次洗滌步驟，然后純化洗滌過的粗產物，例如通過真空蒸餾進行純化，從而獲取純產物。
氟亞硫酸酯化合物(III)可通過如下方式獲得使HF與式(V)的相應氯亞硫酸酯化合物(定義為是指包含氯亞硫酸酯基團的化合物)反應，該化合物包含替代式(III)中的OSOF基團的OSOCl基團 其中R1，R2和R3具有與針對式(III)和式(IV)所給出的相同含義。
該反應在液態HF介質中進行。
根據這種實施方式，通常使用1-10當量，優選1-5當量的HF，基于氯亞硫酸酯化合物計。優選將HF添加到氯亞硫酸酯化合物中。還優選在惰性氣氛下操作，優選氮氣氣氛。絕對壓力要有利地足以保持HF在溫度條件下為液態。該壓力例如可以是大氣壓至10巴。因而有利地在-30至+50℃，優選-10至+20℃的溫度下進行操作。
在加入液態HF后，介質有利地在所需溫度下攪拌足以使反應完成的時間，取決于反應溫度，該時間通常可以是1至10小時。
考慮到之后的分解步驟，優選除去殘余的HF及所形成的HCl。這可以例如通過在反應過程中在氮氣(或其他惰性氣體)吹掃下進行操作來實現。HF和HCl優選在反應結束時除去，例如用惰性氣體(如氮氣)進行吹掃，優選地結合有下述操作在促進溶解的HF和HCl除去的溫度(例如20至80℃，例如約50℃)下加熱介質數小時。HF和HCl還可以在減壓下除去。
并不排除在這個步驟中使用溶劑(如上所述)，可以理解地是，優選在沒有溶劑的情況下進行操作。
可以通過使SOCl2與包含替代氯亞硫酸酯化合物的OSOCl基團的OH基團的相應羥基化前體(VI)反應來獲得氯亞硫酸酯化合物 其中R1，R2和R3具有與針對式(III)和式(IV)所給出的相同含義。
所使用的SOCl2的量以基于該羥基化前體計有利地為1-10當量，優選1-2當量的SOCl2。溫度有利地為-30至+50℃，優選-10至+20℃在實際中，優選將該前體逐漸加入到SOCl2的基料上(通常為1-10小時的周期)。還優選在氮氣吹掃下進行操作。在加入前體的過程中，優選攪拌亞硫酰氯的基料，然后有利地將該攪拌保持完成的時間(通常為1至10小時)。
并不排除在這個步驟中使用溶劑(如上所述)，可以理解地是，優選在沒有溶劑的情況下進行操作。
可以使用一方面制備氟亞硫酸酯而另一方面制備氯亞硫酸酯的這些方法，目的在于由氯亞硫酸酯或者由對應于所希望的式(I)化合物的羥基化前體來獲得式(I)的氟亞硫酸酯化合物整體。
根據一種特定的實施方式，進行下列的反應序列，其能夠生產(R)-2-氟丙酸甲酯。
該反應序列可以在同一個反應器或不同的反應器中進行。
可以預期用于獲得氟亞硫酸酯化合物(特別是式(III)的氟亞硫酸酯)的各種途徑。在這些途徑當中，可以提到包括以下步驟的途徑(i)如上定義的式(VI)化合物與式(VII)化合物SOX2反應，其中X表示相同或不同的鹵素原子，優選選自Cl，Br和F，從而得到具有相同構型的式(VIII)的鹵代亞硫酸酯化合物
(2i)當一個或多個X不是F時，化合物(VIII)與HF反應，以獲得式(III)的氟亞硫酸酯化合物。
在式(VII)中的X是Cl時，可確認相繼的步驟羥基化前體→氯亞硫酸酯化合物→氟亞硫酸酯化合物，這在上文已詳細描述。
當式(VII)中的X是F時，由羥基化前體(VI)一步獲得氟亞硫酸酯化合物。
當使用SOFCl時，可以基本上且直接地獲得氟亞硫酸酯化合物。
在通過使用SOX2(其中X表示除F或Cl之外的鹵素原子)獲得氟亞硫酸酯化合物(III)的實施方式中，需要指出的是，采用與在使用SOCl2然后用HF的途徑中相同的操作條件。
具體實施例方式
現在將通過作為非限制性實施例的實施方式的描述來更詳細地說明本發明。
第一步氯亞硫酸酯化合物的制備
在20℃的溫度下，在反應器的底部放置100克的SOCl2(2當量)。在攪拌下和氮氣吹掃下，在1小時內加入43.8g的(S)乳酸甲酯。在氫氧化鈉水溶液中捕集釋放的HCl。
在該加入結束6小時之后，混合物具有通過NMR測定(未分析殘余的SOCl2)的下述摩爾組成-殘余的乳酸甲酯0.1％(CR＝99.9％)-氯亞硫酸酯89.5％(收率＝80.9％)-亞硫酸酯10.5％第二步獲得氟亞硫酸酯化合物 第三步氟亞硫酸酯化合物的分解 步驟2和3從在步驟1中獲得的氯亞硫酸酯化合物的溶液開始接連地進行。
利用相對于所引入的氯亞硫酸酯化合物為1.5當量的HF，在10℃進行氟化6小時。在50℃下和在氮氣吹掃下進行15小時的汽提(stripping)之后，相對于初始氯亞硫酸酯為1.5摩爾％量的吡啶被引入。隨后使反應器溫度達到140℃，并保持在該溫度下3小時。在分解過程中，反應器中的壓力調節在2巴。介質隨后被冷卻，加入二氯甲烷，然后用水洗滌二次。通過氣相色譜法進行定量分析和手性分析。
在這些條件下，氟丙酸甲酯的收率是47％，基于所使用的氯亞硫酸酯化合物計。
(R)對映體的化學純度為96.3％。
需要理解的是，由所附權利要求書所限定的本發明并不限于在上述說明中所指出的具體實施方式
，而是包括不背離本發明范圍和精神的其各種變化形式。
權利要求
1.立體選擇性制備手性氟化分子的方法，在該方法中(i)在反應器中加入含有C*-OSOF單元的氟亞硫酸酯化合物；(2i)在親核性催化劑存在下將該分子熱分解；(3i)回收所產生的氟化分子，該氟化分子包含相對于起始C*-OSOF單元來說反轉構型的C*-F單元。
2.權利要求1的方法，其中進行下述反應 (R)或(S)(S)或(R)其中，在上述式中-R1，R2和R4各自表示氫原子，或者烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，芳基，環烷基，烷基環烷基，-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，其中n是整數，優選1-12，R5是氫或烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，環烷基，烷基環烷基，芳基，特別是取代的芳基，R1還可以形成芳族或非芳族雜環，該雜環含有替代一個或多個碳原子的一個或多個雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮；-R1，R2和R4是都不相同的。
3.權利要求2的方法，其中進行下述反應
4.權利要求2的方法，其中進行下述反應
5.上述權利要求中任一項的方法，用于制備氟化分子，該氟化分子具有由位于酯或酮基團的α位上的構型(R)或(S)的不對稱碳所攜帶的氟原子，在該方法中(i)在反應器中引入式(III)的在攜帶氟亞硫酸酯基團的C*上給定構型的氟亞硫酸酯化合物 (R或S)(2i)在親核性催化劑存在下，將該氟亞硫酸酯化合物熱分解，(3i)回收所產生的式(IV)的具有反轉構型的氟化分子 (S或R)其中-R1代表烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，芳基，環烷基，烷基環烷基，-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，其中n是整數，優選1-12，R5是氫或烷基，烯基，炔基，這些基團可以是線性或支化的，環烷基，烷基環烷基，芳基，特別是取代的芳基；R1還可以形成芳族或非芳族雜環，該雜環含有替代一個或多個碳原子的一個或多個雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮；-R2代表氫或對應于以上針對R1所給定義的基團；-R1和R2是不同的；-R3代表氫或R6或-OR6基團，其中R6選自針對R5所給出的定義；R6和R1可以相同或不同。
6.權利要求5的方法，其中R3代表-OR6。
7.權利要求5或6的方法，其中R6代表C1-C12烷基，優選C1-C6烷基，例如甲基。
8.權利要求5-7中任一項的方法，其中R1是甲基，R2是氫且R3是-O烷基，優選-OMe。
9.上述權利要求中任一項的方法，其中R2是氫。
10.上述權利要求中任一項的方法，其中R1代表C1-C12烷基，優選C1-C6烷基，例如甲基。
11.上述權利要求中任一項的方法，其中催化劑是含叔氮原子的化合物，氟根陰離子源，以及它們的混合物或配合物。
12.權利要求11的方法，其中催化劑選自三乙胺，二異丙基乙胺，三正丙胺，三正丁胺，甲基二丁胺，甲基二環己胺，乙基二異丙胺，N，N-二乙基環己胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，N-正丁基哌啶，1，2-二甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，1，2-二甲基吡咯烷，二甲基苯胺，甲基吡啶，以及它們的混合物。
13.權利要求11的方法，其中催化劑選自含叔氮原子的酰胺和甲酰胺，脲衍生物，堿性氟化物，氟化銨，氟化。
14.權利要求11的方法，其中催化劑是吡啶。
15.上述權利要求中任一項的方法，其中所涉及的氟亞硫酸酯化合物物料基本上或完全沒有HF和HCl。
16.上述權利要求中任一項的方法，其中催化劑被引入到氟亞硫酸酯化合物中，然后溫度被升高至60-180℃，優選100-150℃。
17.權利要求1-9中任一項的方法，其中將氟亞硫酸酯化合物逐漸添加到被加熱到60-180℃，優選100-150℃溫度的溶劑中，催化劑存在于該溶劑中或者與氟亞硫酸酯化合物一起添加或在氟亞硫酸酯化合物之后添加。
18.上述權利要求中任一項的方法，其中所用催化劑的量是0.1-10mol％，優選0.1-2mol％，基于氟亞硫酸酯化合物計。
19.上述權利要求中任一項的方法，其中在50毫巴至10巴，優選1至10巴的壓力下進行操作。
20.上述權利要求中任一項的方法，其中通過使HF與含替代OSOF基團的OSOCl基團的相應氯亞硫酸酯化合物反應來獲得氟亞硫酸酯化合物。
21.權利要求20的方法，其中使用1-10當量，優選1-5當量的HF，基于氯亞硫酸酯化合物計。
22.權利要求20或21的方法，其中HF被添加到氯亞硫酸酯化合物中。
23.權利要求20至22中任一項的方法，其中在惰性氣氛下進行操作。
24.權利要求20至23中任一項的方法，其中在-30至+50℃，優選-10至+20℃的溫度下進行操作。
25.權利要求20至24中任一項的方法，其中在HF與氯亞硫酸酯化合物反應結束時除去HF及HCl。
26.權利要求20至25中任一項的方法，其中通過使SOCl2與包含替代氯亞硫酸酯化合物的OSOCl基團的OH基團的相應羥基化前體反應來獲得氯亞硫酸酯化合物。
27.權利要求26的方法，其中以基于該羥基化前體計為1-10當量，優選1-2當量的SOCl2的量進行操作。
28.權利要求26或27的方法，其中在-30至+50℃，優選-10至+20℃的溫度下進行操作。
29.權利要求26至28中任一項的方法，其中該前體被逐漸加入到SOCl2基料中。
30.權利要求26至29中任一項的方法，其中在氮氣吹掃下進行操作。
31.權利要求26至30中任一項的方法，其中進行下述的反應序列
32.權利要求31的方法，其中該反應序列在同一個反應器或不同的反應器中進行。
33.權利要求5至7中任一項的方法，其中通過使SOF2與式(VI)的羥基化前體反應來獲得氟亞硫酸酯化合物(III) 其中R1，R2和R3具有與針對式(III)和式(IV)所給出的相同含義。
全文摘要
本發明涉及立體選擇性制備手性氟化分子的方法，在該方法中，在反應器中加入含有C
文檔編號C07B53/00GK101052612SQ200580037628
公開日2007年10月10日 申請日期2005年10月4日 優先權日2004年10月4日
發明者J·洛佩斯, G·拉喬里森, J-S·弗魯特 申請人:羅狄亞化學公司