方法

專利名稱：方法
技術領域：
本發明涉及一種方法。
具體地，本發明涉及制備內酯，例如γ-內酯和δ-內酯(delta-lactones)的方法。
背景技術：
業已知道內酯，尤其是γ-內酯和δ-內酯具有可利用的影響感官的性質，是許多天然產物重要的氣味和芳香成分。γ-內酯和δ-內酯具有手性中心且可以皆以對映異構的形式出現。然而，本質上“R”手性構型往往占優勢(特別當烷基鏈長增加時)。天然存在的γ-內酯主要在植物體中找到，而δ-內酯主要在動物體中找到。
由于這些性質，內酯已被用作調味料和香料。由于它們具有極低的氣味閾值(平均值約0.1 ppm)，這些物質具有高香味價值。例如，δ-癸內酯(delta-decalactone)或5-戊基戊內酯(5-pentylpentanolide)(C10H18O2)的氣味檢測閾值(在水中)為100ppb，并且出現在各種各樣的物質中，如杏、藍紋奶酪(Blue Cheese)、伯萊芋葉煙草(Burley Tobacco)、黃油、椰子、芒果、桃、覆盆子、朗姆酒、草莓和茶。
理論上，天然存在的內酯可以通過例如萃取或蒸餾從植物原料中分離出來。但是，在實踐中這常常是不實際的或不可能的，因為存在的內酯濃度極低。因此，常常使用合成方法來制造用于調味料和香料的內酯。
在應用調味化合物時，常常看到能夠指明該調味化合物是“天然的”十分重要。因此，對制備調味化合物的合成方法的研究往往集中在通過物理、酶或微生物方法從植物或動物來源的產品而不是從例如石化產品中獲得所需的化合物。
因此，Cardillo et al.，1989，J.Org.Chem.54，4979-4980描述了在Cladiosporium suaveolens中將C14-C19γ-羥基烯烴脂肪酸轉變為C8和C11δ-內酯，以及C9、C10和C11γ-內酯。已知在自然界中存在這些基材(substrate)，但不容易有現成的來源。
美國專利4,560,656公開了γ-羥基癸酸的制備和隨后用特定的微生物從蓖麻油或蓖麻油水解產物中制備γ-癸內酯。
EP-A-0258993公開了如何利用蓖麻酸作為基材并詳細說明了其它微生物。然而，所提及的微生物通常不認為是“食品等級”的。另外，需要可以制備比這些所公開的內酯質量更高的內酯的方法。
美國專利5,215,901公開了在工業規模上使用包含制備δ-羥基-鏈烷酸的合適基材的培養基所培育的微生物生產δ-內酯的方法。所述微生物不會引起δ-內酯代謝，或者僅僅非常緩慢地使它們發生代謝。該微生物在包含羥基脂肪酸的培養基中進行有氧培育，所述羥基脂肪酸在羧基和攜帶羥基的碳原子之間具有奇數個碳原子。在這些條件下培養微生物并持續一段足以制備每kg發酵液至少0.1gγ-羥基-鏈烷酸的時間。然后，在pH低于7下將γ-羥基-鏈烷酸轉化為相應的δ-內酯。回收該δ-內酯基本上不含最初的羥基脂肪酸。適用的微生物能夠影響用作原料的羥基脂肪酸的β氧化。該微生物的實例可以是細菌、酵母或絲狀真菌。
制備內酯的純化學合成路徑也是已知的。例如，既包含醇官能團又包含羧酸官能團的羥基羧酸Ia能夠經歷酸催化的分子內酯化得到內酯IIa。該內酯化過程是平衡反應，如果形成的內酯具有5元或6元環，該平衡反應是有利的。含有較大環尺寸的內酯可以通過以下方式制備，例如，除去反應中產生的水，從而使得不利的平衡向內酯方向移動。
許多γ-內酯和δ-內酯容易由羥基羧酸形成，因此甚至不需要加入酸來催化分子內的酯化反應。
EP-A-0176370公開了通過不飽和醇例如IIIa和一氧化碳在質子酸和催化劑存在下制備內酯如IIb，所述催化劑包含(a)金屬鈀、銠、釕、銥和鈷中的至少一種，和(b)金屬銅、鉬和鐵中的至少一種，(a)和(b)為元素金屬或其化合物的形式。這一方法產生了收率適中至良好(15-80％)的γ-內酯和δ-內酯。
因此，一直需要制備內酯的改進的方法。
具體實施例方式
根據本發明的一個方面，提供了制備內酯的方法，包括以下步驟將選自醛和酮的羰基化合物與有機鹵化物在碳鏈增長反應中進行反應，形成醇化合物，該醇化合物包含能夠允許所述醇化合物羰基化的官能團；使所述醇化合物在羰基化反應中進行反應形成羥基羧酸；以及環化該羥基羧酸得到內酯。
在本文使用的術語“羰基化反應”是在有機化合物中引入羰基的任何反應。例如，羰基化反應可以是氫羧基化反應。
在本發明的其他方面，提供了根據本發明的方法獲得的內酯的用途，例如作為食品調味劑。
在本發明的另一方面，提供給食物調味的方法，包括將根據本發明的方法獲得的內酯與至少一種其它食品成分接觸。
本發明還提供了制備食品或食品成分的方法，該方法包括將根據本發明的任意一種方法獲得的內酯與至少一種其它食品成分混合。該制備食品或食品成分的方法是本發明的另一個方面。
優選方面羰基化合物羰基化合物是包含羰基C＝O的化合物。在一優選方面，該羰基化合物為式IVa的化合物
其中R1A為烴基基團，以及R1B選自氫和烴基基團。
更優選R1A為任選被一個或多個烴基或烴氧基(oxyhydrocarbyl)基團取代的C1-C8烷基。
更優選R1A為C5-C7烷基。
優選地，R1B為氫或任選被一個或多個烴基或烴氧基基團取代的C1-C8烷基。優選R1B為C5-C7烷基。
更優選R1B為氫，因此羰基化合物為醛。
R1A和R1B可以相同或相異。優選R1A和R1B相異。
在本發明的另一方面，羰基化合物為式IVa的化合物，R1B為烴基基團，其進一步在任意點與R1A連接形成環狀酮。例如，R1A為-CH2-基團，R1B為和R1A連接形成環己酮的-(CH2)4-基團。當使用環狀酮例如環己酮或環戊酮時，本發明產生的內酯是螺環化合物。
烴基在本發明的上下文中，所使用的術語“烴基基團”指至少包含C和H且可以任選包含一個或多個其它合適的取代基的基團。該取代基的實例可包括鹵素、烷氧基、硝基、烷基、環狀基團等。除了該取代基可能為環狀基團以外，多個取代基的結合也可以形成環狀基團。如果烴基基團包含一個以上的C，則這些碳并不需要一定彼此相連。例如，至少兩個碳可以通過適當的元素或基團連接。因此，烴基基團可以包含雜原子。適合的雜原子對于本領域的技術人員是顯而易見的且包括，例如硫、氮和氧。烴基基團的非限制性實例為酰基。
典型的烴基基團為烴基。本文中術語“烴”指烷基、烯基、炔基中的任何一種，它可以是直鏈、支化或環狀的，或者為芳基。術語烴還包括那些可以被任選取代的基團。如果所述烴是其上具有取代基的支化結構，則該取代可以在烴基主鏈或支鏈上；或者該取代可以在烴基主鏈和支鏈上。
在本發明的一些方面，一個或多個烴基基團獨立地選自C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C12烷基、C1-C10烷基，例如C1-C6烷基和C1-C3烷基。典型的烷基包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基和C8烷基。
在本發明的一些方面，一個或多個烴基基團可以獨立選自一個或多個烴氧基基團。
烴氧基在本文使用的術語“烴氧基”指至少包含C、H和氧且可任選包括一個或多個其它適合的取代基的基團。該取代基的實例可包括鹵素-、烷氧基-、硝基-、烷基、環狀基團等。除了該取代基可能為環狀基團以外，多個取代基的結合也可形成環狀基團。如果烴氧基基團包含一個以上的C，則這些碳并不需要一定彼此相連。例如，至少兩個碳可以通過適當的元素或基團連接。因此，烴氧基基團可以包含雜原子。適合的雜原子對于本領域的技術人員是顯而易見的且包括，例如硫和氮。
在本發明的一個實施方案中，該烴氧基基團為氧基烴基團。
本文中術語“氧基烴”指烷氧基基團、烯氧基(oxyalkenyl)基團、炔氧基基團(這些基團可以是直鏈、支化或環化的)或者芳氧基中的任意一種。術語氧基烴還包括那些可以被任選取代的基團。如果所述氧基烴是其上具有取代基的支化結構，則該取代可以在烴主鏈或支鏈上；或者該取代可以在烴主鏈和支鏈上。
有機鹵化物在本發明的優選方面，所述有機鹵化物為不飽和有機鹵化物。
優選地，有機鹵化物是具有式IIIb的不飽和鹵化物 其中R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和烴基；和X是鹵素。
優選R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和C1-C4烷基，優選甲基。
優選R2和/或R3為烷基。
優選鹵素選自氯、溴和碘。
優選有機鹵化物為烯丙基鹵。
更優選有機鹵化物為烯丙基氯。
在本發明的其它方法，所述有機鹵化物為式IIIc的不飽和有機鹵化物 其中R7、R8和R10獨立地選自氫和烴基基團；以及X是鹵素。
優選R7、R8和R10獨立地選自氫和C1-C4烷基，優選甲基。
碳鏈增長反應術語碳鏈增長反應所用的通常意義是向有機分子中添加含一個或多個碳的成分以形成新的碳-碳鍵。
優選該碳鏈增長反應為Barbier-型反應，該反應可以使用任何適合Barbier反應的催化劑。或者，該碳鏈增長反應可以是Grignard-型反應。
優選碳鏈增長反應使用包含金屬和/或金屬鹽的催化劑，其中所述金屬選自鋁、銻、鉍、鎘、銅、銦、鉛、錫、鎂、錳、鈉、鋅及其混合物。
更優選碳鏈增長反應中的催化劑是銅和氯化錫(II)的混合物。
更優選碳鏈增長反應中的催化劑包括金屬和/或金屬鹽，其中所述金屬包括鋁、銅、錫和鈉的混合物。更優選地，該催化劑包括鋁、銅、氯化錫(II)和碘化鈉的混合物。
碳鏈增長反應可以在有機溶液的含水混合物中進行，例如在四氫呋喃(THF)的含水混合物中進行。
優選碳鏈增長反應在水中進行。水是優選的溶劑，因為它的使用簡化了反應結束時的純化程序，以及水比大多數有機溶劑更加環境友好。理想地，攪拌反應混合物，以有效地混合兩相體系，從而縮短反應時間。反應一結束，就可以將含有催化劑的水相簡單地從包含粗產物的有機相中分離出。
優選在環境溫度下進行碳鏈增長反應，因為高溫會引起不希望的副反應，例如醛醇(aldol)加成/縮合。優選進行碳鏈增長反應的溫度為5～100℃，優選10～100℃、10～80℃、10～50℃；10～40℃；15～100℃；15～80℃；15～50℃；15～40℃。
優選醛和有機鹵化物的比率為約1∶1～1∶5。更優選醛和有機鹵化物的比率為約1∶1～1∶3。
醇化合物優選能夠使醇化合物羰基化的官能團是烯烴官能團。
優選該醇化合物為高烯丙醇。
羰基化反應優選羰基化反應為氫羧基化反應。
優選羰基化反應包括使醇化合物與一氧化碳源反應。
優選一氧化碳源為一氧化碳、甲酸或草酸。
優選羰基化反應使用包括過渡金屬和/或過渡金屬鹽的催化劑體系。
優選羰基化反應使用包括過渡金屬和/或過渡金屬鹽的催化劑體系，其中所述過渡金屬選自鈷、銥、鎳、鈀、鉑、銠、釕及其混合物。
更優選羰基化反應的催化劑體系包括氯化鈀。
優選羰基化反應的催化劑體系還包括配體。配體和受體(Lewis酸)借助孤對電子形成配位化合物和絡合物。當配體由大量原子組成時，與受體直接連接的那個原子稱為給電子原子(donor atom)。
優選配體包括選自氮、磷、砷、銻和鉍的至少一個給電子原子。
更優選配體包括選自氮和磷的至少一個給電子原子。
如果在羰基化反應的催化劑體系中使用的過渡金屬為鈷，則配體優選包括至少一個給電子原子氮。優選該配體為被以下基團任選取代的吡啶一個或多個羥基；烷基，尤其是低級(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和其它異構戊基、正己基和其它異構己基)；烷氧基，尤其是低級(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；炔基(例如乙炔基)；或者鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)。
更優選配體為三苯基膦。三苯基膦比許多其它現有的配體相對便宜。此外，當使用三苯基膦作為配體時，羰基化反應可以獲得良好的收率和選擇性。
優選催化劑體系還包括金屬助催化劑。
更優選該金屬助催化劑為錫化合物；優選鹵化錫(II)，優選氯化錫(II)。
優選羰基化反應在80～140℃的溫度下進行。
優選羰基化反應在絕對壓力1～150巴(bara)下進行，更優選壓力為5～150巴，優選5～100巴，優選5～50巴。
羰基化反應的優選壓力可以根據反應所用的特定催化劑體系而變化。例如，如果催化劑體系包括鈷，則所用的壓力將移向上述范圍的較高端，例如，壓力約100巴。
優選使用包括甲苯的溶劑體系進行羰基化反應。
優選當一氧化碳源是一氧化碳時，在水存在下進行羰基化反應。在該條件下，羰基化反應產物可以自發環化形成需要的內酯。例如，在優選的反應條件(即，催化劑、溫度、壓力和水存在下)下4-羥基-1-烯烴可以和一氧化碳反應得到5-羥基羧酸。這些5-羥基羧酸可以在羰基化反應條件下環化，得到相應的δ-內酯。
或者，羰基化反應可以在氫、一氧化碳源存在下及無水的條件下進行。該羰基化反應通常稱為加氫甲酰化反應。這些產生作為中間體的醛，該中間體需要進行進一步的氧化步驟，以得到所需的羥基羧酸。適合的氧化劑對本領域技術人員是顯而易見的。例如，可以使用氧化銀催化劑或者使用NaClO2/H2O2進行該進一步的氧化。通常，羥基羧酸會自發環化，但是，在選擇適當的反應條件時，可以將羥基羧酸分離出來。
方法優選所述方法還包括純化內酯的步驟。
優選純化內酯的步驟包括內酯的蒸餾。
在另一方面，本發明提供制備δ-內酯的方法，包括以下步驟a)使用包含金屬和/或金屬鹽的催化劑，使醛與不飽和有機鹵化物在碳鏈增長反應中進行反應，形成醇化合物，所述醇化合物包含能夠允許所述醇化合物羰基化的官能團，其中所述金屬選自鋁、銻、鉍，鎘、銅、銦、鉛、錫、鎂、錳、鈉、鋅及其混合物；b)使用催化劑體系，在水存在下使所述醇化合物與一氧化碳源在羰基化反應中反應，以形成羥基羧酸，所述催化劑體系包含過渡金屬和/或過渡金屬鹽，以及包含選自氮、磷、砷、銻和鉍的至少一個給電子原子的配體，其中該過渡金屬選自鈷、銥、鈀、鉑、銠及其混合物；以及c)環化羥基羧酸得到δ-內酯。
優選所述方法進一步包括步驟d)純化δ-內酯。
優選步驟d)包括蒸餾內酯。
化合物術語“化合物”意指包括化合物的異構形式(例如立體異構體和/或幾何異構體和/或旋光異構體，和它們的混合物)、化學衍生物、模擬物(mimetics)、溶劑化物和鹽。
立體和幾何異構體本發明的一些化合物/試劑可以立體異構體和/幾何異構體形式存在——例如，它們可具有一個或多個不對稱和/或幾何中心，因此可以存在兩個或多個立體異構構型和/或幾何構型。當化合物和/試劑包含烯基或亞烯基基團時，還可能出現順式(E)和反式(Z)異構。本發明預期使用這些化合物的所有單一的立體異構體和幾何異構體，以及它們的混合物。在權利要求書中使用的術語包括這些構型，條件是所述構型保留了適宜的官能活性(但無需相同程度)。
可以通過常規方法，例如通過試劑的立體異構混合物或其適宜的鹽或衍生物的分級結晶、層析、蒸餾或H.P.L.C，或它們任意的組合實現非對映異構體或順式和反式異構體的分離。化合物和/或試劑的單一對映異構體還可以由相應的光學純中間體制備，或者通過拆分法(resolution)制備，例如，在需要時，通過使用合適的手性載體對相應的外消旋體進行H.P.L.C.，或者通過分級結晶由相應的外消旋體和合適的光學活性酸或堿反應形成的非對映異構體鹽而制備。
形態根據本發明的方法制備的內酯通常是液體且通常以溶液形式使用。但是，它們可以固體形態或甚至以釋放制劑(release formulation)的形態供給。優選該釋放制劑提供可控性釋放。例如，該制劑可以導致內酯化合物包封以提供緩慢釋放，或者該制劑在一定條件下(例如在特定pH范圍)可以提供釋放。作為選擇，所述內酯可以配制為鹽的形態，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽。優選該鹽為鈉鹽、鎂鹽或鈣鹽。
分離的在一方面，優選內酯為分離的形式。術語“分離的”指內酯至少基本上不含至少一種其它成分，內酯與該成分本質上天然相關的且本質上如所發現的一樣。
純化的在一方面，優選內酯是純化的形式。術語“純化的”指內酯處于相對純凈的狀態，例如，至少約90％的純度，或者至少約95％的純度，或者至少約98％的純度。
與其它成分結合由本發明的方法制備的內酯可以與其它成分結合使用。這些組合物可以使含有所述組合物的消費品得到改進的芳香、滋味、溫和度(mildness)、稠度(consistency)、構造(texture)、質地(body)、口感、穩定性(firmness)、粘度、凝膠破裂(gel fracture)、結構和/或影響感官的性質和營養。
其它成分的實例包括以下物質的一種或多種增稠劑、膠凝劑(gellingagent)、乳化劑、粘結劑、結晶改善劑、甜味劑(包括人造甜味劑)、流變改性劑、穩定劑、抗氧化劑、染料、酶、載體、媒介物(vehicle)、賦型劑、稀釋劑、潤滑劑、調味劑、色料、懸浮劑、崩解劑、粒化粘結劑(granulationbinder)。這些其它成分可以是天然的。這些其它成分可以通過采用化學的和/或酶的方法來制備。
本文中使用的術語“增稠劑或膠凝劑”是指通過減慢或防止粒子(不混溶液體小滴、空氣或不溶固體)運動而防止分離的產品。
本文中使用的術語“穩定劑”定義為防止產品(例如食品)隨時間變化的成分或成分組合。
本文中使用的術語“乳化劑”指防止乳狀液分離的成分(例如食品成分)。
本文中使用的術語“粘結劑”指通過物理作用或化學反應將產品結合到一起的成分(例如食品成分)。
本文中使用的術語“結晶改善劑”指影響脂肪或水的結晶的成分(例如食品成分)。
“載體”或“媒介物”指適合供給化合物的物質并包括本領域已知的任意這類物質，例如，任何液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、增溶劑等，該物質是無毒的且不會與組合物的任何成分以有害的方式相互作用。
營養學上可接受的載體實例包括，例如，水、鹽溶液、醇、硅氧烷、蠟、礦油(petroleum jelly)、植物油等。
賦型劑的實例包括一種或多種以下物質微晶纖維素和其它纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、氨基乙酸、淀粉、乳糖和高分子量聚乙二醇。
崩解劑的實例包括一種或多種以下物質淀粉(優選玉米、土豆或木薯的淀粉)、淀粉乙醇酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)和某些復合硅酸鹽。
粒化粘結劑的實例包括一種或多種以下物質聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、麥芽糖、明膠和阿拉伯膠。
潤滑劑的實例包括一種或多種以下物質硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯和滑石。
稀釋劑的實例包括一種或多種以下物質水、乙醇、丙二醇和丙三醇，以及它們的組合。
可以同時使用(例如當它們混合在一起時或即使當它們通過不同路徑輸送時)或順序使用(例如，它們可以通過不同路徑輸送)所述其它成分。
在本文使用的術語“適合動物或人類消費的成分”指作為輔料(supplement)添加至或可以添加至本發明的組合物的化合物，它可以是營養有益的、是纖維替代品或對消費者具有通常有益的效果。
作為實例，該成分可以是生命起源物質(prebiotics)，例如聚右旋糖(PDX)、海藻酸鹽(酯)、黃原膠、果膠、槐樹豆膠(LBG)、菊粉、瓜爾膠、半乳糖低聚糖類(GOS)、果糖-低聚糖類(FOS)、乳果糖(lactosucrose)、大豆低聚糖類、巴糖(palatinose)、異麥芽糖-低聚糖類、葡萄糖-低聚糖類和木糖-低聚糖類。
食品由本發明的方法制備的內酯可以用作食品或可以用于制備食品。本文中使用的術語“食品”是廣義的且涵蓋人類用的食品以及動物用的食品(即飼料)。在優選方面，該食品用于人類消費。
食品可以為溶液或固體的形式，取決于應用的用途和/或模式，和/或供給模式。
食品成分由本發明的方法制備的內酯可以用作食品成分或可以添加至食品成分中。
本文中使用術語“食品成分”包括添加至或可以添加至功能食品或食物的制劑，該食品成分包括能以低含量用于大量需要例如酸化或乳化的食品中的制劑。
食品成分可以為溶液或固體的形式，取決于應用的用途和/或模式，和/或供給方式。
食品輔料由本發明的方法制備的內酯可以是食品輔料或可以添加至食品輔料中。
功能食品由本發明的方法制備的內酯可以是功能食品或可以添加至功能食品中。
本文中使用的術語“功能食品”指不僅能夠提供營養作用和/或味覺滿意度，而且能夠為消費者帶來其它有益效果的食品。
盡管對功能食品沒有法律定義，但對該領域感興趣的大多數團體贊成它們是因為具有特殊健康作用而暢銷的食品。
食物產品由本發明的方法生產的內酯可以用于制備食物產品，例如一種或多種以下物質糖食(confectionery products)、乳制品、肉制品(如香腸)、禽類產品、魚類產品和焙烤產品，以及其它消費品，例如果醬和果凍。
作為實例，本發明制備的內酯可以用作軟飲料、果汁或飲料，包括乳清蛋白質、保健茶(health teas)、可可飲料、牛奶飲料和乳酸菌飲料、酸奶、飲用酸奶和酒。
香料本發明的方法制備的內酯可以用于制備香料和香水。
實施例材料和方法采用Agilent Technologies的GC/MS 6890/5973進行氣相色譜-質譜分析。通過將1-2滴樣品在乙醚中稀釋而制備樣品。使用以下設置進行氣相色譜分析(GC)注入量1μl 分流比為1∶25注射器溫度260℃柱25m×0.25mmID×0.25μm的FFAP毛細管柱，得自Quadrex
載氣He，0.8ml/分鐘烘箱程序37℃下持續4分鐘，然后以5℃/分鐘升至240℃，保持20分鐘使用以下設置進行質譜(MS)分析掃描范圍26-300amu(1-18分鐘)掃描范圍26-450amu(在18分鐘后)使用在700μl CDCl3(鎖定(locking)和溶劑)中的20μl樣品在VarianMercury 200/54分光計上在200 MHz記錄1H NMR譜圖。使用四甲基硅烷(TMS)作為0.0ppm參考線(reference line)。
使用在700μl CDCl3中的100μl樣品在Varian Gemini 200分光計上在50.3MHz記錄13C NMR譜圖。
實施例1 將3500ml水、200g己醛(2mol)和305g烯丙基氯(4mol)，900g二水合氯化錫(II)(2mol)和25g銅粉(0.4mol)加入到6升燒瓶中。在約30℃下攪拌反應混合物8小時。通過潷析或離心法分離有機相，并將粗初級產物真空蒸餾得到4-羥基-1-壬烯。
MSm/z 141(M-I)，101(M-C3H5)，124(M-18)，83(101-18)，55(83-C2H4)

圖1顯示了在粗初級產物蒸餾之后的氣相色譜分析。這表明所需醇化合物的純度＞98％。
圖2顯示GC跡線(trace)中的主要峰的質譜。
圖3顯示產物的1H NMR譜圖。
圖4顯示產物的13C NMR譜圖。
實施例2
在2升高壓釜中進行反應。將500ml甲苯、13g三苯基膦(50mmol)和0.27g氯化鈀(II)(1.5mmol)加入高壓釜并密封。首先用N2將高壓釜沖洗兩次，然后用CO沖洗兩次，將高壓釜設置在10巴 CO壓力下并加熱到80℃，持續2小時。然后將含有0.76g二水合氯化錫(II)和71g 4-羥基-1-壬烯(0.5mol)的50ml脫氣水(degassed water)加入到反應器中。溫度升高至100℃。在反應期間，將CO壓力保持在10巴。通過提取GC樣品來監測反應的進展。
18小時后GC樣品顯示反應已經進行至轉化率＞99％。此時，主要產物δ-癸內酯和副產物2-甲基-δ-壬內酯的比率為4.5∶1。將有機層和水層分離來，然后蒸餾有機層得到δ-癸內酯。δ-癸內酯的產率為65％。
在可選擇的純化步驟中，δ-癸內酯產物可以直接從兩相混合物中蒸餾出而不經歷分離步驟。
圖5顯示了得自實施例2的蒸餾產物的GC分析。該蒸餾產物含有98％以上的δ-癸內酯(保留時間為28.26的峰)和痕量的副產物2-甲基-δ-壬內酯(保留時間為24.21的峰)。此外，痕量的其它副產物(保留時間為29.71的峰)顯示為癸酸。
圖6顯示了副產物(保留時間為24.21)的質譜。
圖7顯示主要產物(保留時間為28.26)的質譜，以及作為對比的已知樣品δ-癸內酯的質譜。
圖8顯示了其它副產物(保留時間為29.71)的質譜，以及作為對比的已知樣品δ-癸內酯的質譜。
圖9顯示主要產物δ-癸內酯的1H NMR譜圖。
圖10顯示主要產物δ-癸內酯的13C NMR譜圖。
實施例3 向500ml水中加入100g己醛(1mol)，184g烯丙基氯(2.4mol)，19g氯化錫(II)(0.1mol)，1.5g碘化鈉(0.01mol)，12.5g銅粉(0.2mol)，108g乙酸(1.8mol)和32.4g鋁(1.2mol)(例如，薄片或夾子)。將反應混合物在35℃下劇烈攪拌約12小時。然后將反應混合物分離為水層和有機層，真空蒸餾有機層，得到4-羥基-1-壬烯(原料轉化率(基于己醛)通常高于95％)。
圖11顯示得自實施例3的粗產物(保留時間為14.29的峰)的GC分析。
實施例4 在100升高壓釜中進行反應。將63L甲苯、4.5kg三苯基膦(17mol)和187.5g氯化鈀(II)(1.05mol)加入高壓釜并密封。首先用N2將高壓釜沖洗三次，然后用CO沖洗兩次，最后將高壓釜設置在10巴CO壓力下并加熱到80℃，持續一夜。然后將含有477g二水合氯化錫(II)和10kg 4-羥基-1-壬烯(0.5mol)的7 L脫氣水泵入到處于4巴CO壓力的反應器中。將溫度保持在80℃且CO壓力升高至20巴。通過提取GC樣品來監測反應的進展。11.5小時之后，4-羥基-1-壬烯的轉化率為91％，且δ-內酯和γ-內酯之間的比率約為6∶1。在理論級數大于40的填料塔上真空蒸餾粗產物，得到δ-癸內酯(純度大于99.3％)。
圖12顯示得自實施例4的粗δ-癸內酯產物(保留時間為23.77的峰)的GC分析。
圖13顯示得自實施例4的蒸餾過的δ-癸內酯產物(保留時間為23.87的峰)的GC分析。
在以上說明書中提及的所有公開物在此并入作為參考。
在不偏離本發明的范圍和精神下，本發明所描述的方法和體系的各種修改和變化對本領域技術人員將都是顯而易見的。盡管結合具體優選的實施方案描述了本發明，但應理解的是，要求保護的本發明不應當過分受限于這些具體的實施方案。確實，對于化學或相關領域的技術人員顯而易見的、用于實施本發明所述的模式的各種修改意指在下列權利要求書的范圍內。
權利要求
1.制備內酯的方法，包括以下步驟將選自醛和酮的羰基化合物與有機鹵化物在碳鏈增長反應中進行反應，形成醇化合物，該醇化合物包含能夠允許所述醇化合物羰基化的官能團；使所述醇化合物在羰基化反應中進行反應形成羥基羧酸；以及環化該羥基羧酸得到內酯。
2.權利要求1的方法，其中羰基化合物為式IVa的化合物 IVa其中R1A為烴基基團，以及R13選自氫和烴基基團。
3.權利要求2的方法，其中R1A為任選被一個或多個烴基或烴氧基基團取代的C1-C8烷基。
4.權利要求2或3的方法，其中R1A為C5-C7烷基。
5.權利要求2-4任一項的方法，其中R1B為任選被一個或多個烴基或烴氧基基團取代的C1-C8烷基。
6.權利要求2的方法，其中R1B為氫。
7.上述權利要求任一項的方法，其中有機鹵化物為不飽和有機鹵化物。
8.上述權利要求任一項的方法，其中有機鹵化物為式IIIb的不飽和鹵化物 IIIb其中，R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和烴基基團，以及X為鹵素。
9.權利要求8的方法，其中R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和C1-C4烷基。
10.上述權利要求任一項的方法，其中有機鹵化物為烯丙基氯。
11.上述權利要求任一項的方法，其中碳鏈增長反應使用包含金屬和/或金屬鹽的催化劑，其中該金屬選自鋁、銻、鉍、鎘、銅、銦、鉛、錫、鎂、錳、鋅及其混合物。
12.權利要求11的方法，其中碳鏈增長反應中的催化劑包括鋁、銅、氯化錫(II)和碘化鈉的混合物。
13.上述權利要求任一項的方法，其中碳鏈增長反應在水中進行。
14.上述權利要求任一項的方法，其中羰基化反應包括使醇化合物與一氧化碳源反應。
15.權利要求14的方法，其中一氧化碳源為一氧化碳。
16.權利要求14的方法，其中一氧化碳源為甲酸。
17.權利要求14的方法，其中一氧化碳源為草酸。
18.上述權利要求任一項的方法，其中羰基化反應使用包含過渡金屬和/或過渡金屬鹽的催化劑體系，其中該過渡金屬選自鈷、銥、鈀、鉑、銠，和它們的混合物。
19.權利要求18的方法，其中羰基化反應催化劑體系包括氯化鈀。
20.權利要求18或19的方法，其中羰基化反應催化劑體系還包括配體，該配體包含選自氮、磷、砷、銻和鉍的至少一個給電子原子。
21.權利要求20的方法，其中配體為三苯基膦。
22.權利要求18-21任一項的方法，其中催化劑體系還包括氯化錫(II)助催化劑。
23.上述權利要求任一項的方法，其中羰基化反應在80～140℃的溫度下進行。
24.上述權利要求任一項的方法，其中羰基化反應在1～150巴的壓力下進行。
25.上述權利要求任一項的方法，其中羰基化反應在水存在下進行。
26.上述權利要求任一項的方法，其中所得的內酯為δ-內酯。
27.上述權利要求任一項的方法，其還包括純化內酯的步驟。
28.權利要求27的方法，其中純化內酯的步驟包括蒸餾內酯。
29.制備δ-內酯的方法，包括以下步驟a)使用包含金屬和/或金屬鹽的催化劑，使醛與不飽和有機鹵化物在碳鏈增長反應中進行反應，形成醇化合物，所述醇化合物包含能夠允許所述醇化合物羰基化的官能團，其中所述金屬選自鋁、銻、鉍、鎘、銅、銦、鉛、錫、鎂、錳、鈉、鋅及其混合物；b)使用催化劑體系，在水存在下使所述醇化合物與一氧化碳源在羰基化反應中反應，以形成羥基羧酸，所述催化劑體系包含過渡金屬和/或過渡金屬鹽，以及包含選自氮、磷、砷、銻和鉍的至少一個給電子原子的配體，其中該過渡金屬選自鈷、銥、鈀、鉑、銠及其混合物；以及c)環化羥基羧酸得到δ-內酯。
30.權利要求29制備δ-內酯的方法，其中所述方法還包括步驟d)純化δ-內酯。
31.權利要求30制備δ-內酯的方法，其中步驟d)包括蒸餾內酯。
32.權利要求1-31任一項的方法獲得的內酯作為食品調味劑的用途。
33.調味食物的方法，包括將根據權利要求1-31任一項的方法獲得的內酯與至少一種其他食品成分接觸。
34.制備食品或食品成分的方法，包括將根據權利要求1-31任一項的方法獲得的內酯與至少一種其他食品成分接觸。
35.食品或食品成分，包括權利要求1-31任一項的方法獲得的內酯和至少一種其他食品成分。
36.大體上參照實施例制備如前所述的內酯的方法。
全文摘要
本發明涉及制備內酯的方法。該方法包括下列步驟將醛和有機鹵化物在碳鏈增長反應中進行反應，形成醇化合物，該醇化合物包含能夠允許所述醇化合物羰基化的官能團；然后使所述醇化合物在羰基化反應中進行反應形成羥基羧酸；以及環化該羥基羧酸得到內酯。
文檔編號C07D315/00GK101084210SQ200580037086
公開日2007年12月5日 申請日期2005年10月25日 優先權日2004年10月27日
發明者拉斯·威伯, 托馬斯·施米特 申請人:丹尼斯科公司