作為11－β羥甾類脫氫酶抑制劑的三環內酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：作為11－β羥甾類脫氫酶抑制劑的三環內酰胺衍生物的制作方法
代謝綜合征是一種不但在西方國家而且在亞洲發展中國家中都很日益普遍的疾病。其特征在于肥胖，特別是中央或內臟肥胖、II型糖尿病、高脂血癥、高血壓、動脈硬化、冠心病和最終慢性腎衰(CT.Montague等(2000)，糖尿病，49，883-888)。已知糖皮質激素和11β-HSD1是脂肪基質細胞分化為成熟脂肪細胞的重要因素。在肥胖患者的內臟基底細胞中，11β-HSD1 mRNA水平隨著皮下組織增加。此外，轉基因小鼠中11β-HSD1的脂肪組織過度表達與脂肪組織內的皮質酮水平升高、內臟肥胖、胰島素敏感、II型糖尿病、高脂血癥和暴食癥有關(H.Masuzaki等(2001)，Science，294，2166-2170)。所以，11β-HSD1非常可能參與內臟肥胖和代謝綜合征的發展。
對11β-HSD1的抑制導致脂肪基底細胞分化減少并且增殖增高。此外，糖皮質激素缺乏(腎上腺切除術)增強胰島素和瘦素的性能從而有利于厭食和體重減輕，并且這種作用在施用糖皮質激素下逆轉(P.M.Stewart等(2002)，Trends Endocrin.Metabol，13，94-96)。這些數據提示了皮質酮在11β-HSD1作用下的再活化增強可能減輕肥胖并且可以有益于抑制肥胖患者的脂肪組織中的這種酶。
肥胖還與心血管危險有關。在男人和女人的皮質醇分泌率和HDL膽固醇之間存在重要的關聯性，表明糖皮質激素調節心血管危險的關鍵組分。同樣地，老年人中主動脈僵直也與內臟肥胖有關。
11β-HSD1活性降低的作用效果在內源性活性糖皮質激素的血漿水平升高的β-HSD1敲除小鼠中突出，盡管這樣仍然保護免于由應激和肥胖引起的胰島素抗性。此外，這些敲除小鼠表現出抗動脈粥樣硬化質粒的脂質分布并且受益于與衰老有關的認知損傷的減少。
糖皮質激素和青光眼當外源性給藥或者在某些生成增加的疾病例如庫興氏綜合征中，糖皮質激素通過升高眼內壓使青光眼的危險性增高。皮質類固醇誘發的眼內壓升高是由于對水外流抗性增加而引起的，水外流抗性增加歸因于糖皮質激素誘發改變小梁狀網狀組織及其細胞內基質。Zhou等(IntJ Mol Med(1998)1，339-346)還報告稱，在器官培養的牛前段小梁狀網狀組織中皮質類固醇使纖連蛋白以及I型和IV型膠原的量增多。11β-HSD1被表達在角膜上皮和非染色上皮細胞的基底細胞內。糖皮質激素受體mRNA僅僅在小梁狀網狀組織中可以被檢測到，而在非染色的上皮細胞中卻存在糖皮質激素、鹽皮質激素受體和11β-HSD1的mRNA。將甘珀酸給予患者可以明顯降低眼內壓(S.Rauz等(2001)，Invest.Ophtalmol.Vis.Science，42，2037-2042)，表明了在治療青光眼中HSD1-抑制劑的作用。
所以，本發明要解決的上述問題是要鑒定對于11β-HSD1具有高選擇性的有效的11β-HSD抑制劑具有及其在治療與過度皮質醇形成有關的病變，即其中希望降低活性糖皮質激素水平的疾病中的應用，這些疾病例如是代謝綜合征、II型糖尿病、受損的糖耐性(IGT)、受損的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障礙、高血壓、肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏松癥、神經變性和精神病、與應激有關的疾病和青光眼。如下所述，發現式(I)的3-取代的2-吡咯烷酮衍生物可用作藥物，特別是在制備用于治療與過度皮質醇形成有關的病變的藥物中的應用。
Blommaert A.等(Heterocycles(2001)，55(12)，2273-2278)提供了哌啶-和吡咯烷酮-類聚合物支持的(R)-苯基甘氨酸醇(glycinol)鹽水的骨架的制備方法并且特別是公開了2-吡咯烷酮、1-[(1R)-2-羥基-1-苯乙基]-3-甲基-3-(苯基甲基)-和2-吡咯烷酮，1-[(1R)-2-羥基-1-苯乙基]-3-(苯基甲基)-，(3R)。
Bausanne I.等(TetrahedronAssymetry(1998)，9(5)，797-804)提供了經手性非外消旋γ-內酯的α烷基化制備3-取代的吡咯烷酮類化合物并且特別公開了1-(2-羥基-1-苯乙基)-3-芐基吡咯烷-2-酮。
US 2001/034343；US 6,211,199；US 6,194,406；WO 97/22604和WO97/19074是由Aventis Pharmaceuticals Inc提交的多篇專利申請。提供4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮雜環庚烷用于治療變應性疾病。在這些申請中，本發明的3-取代吡咯烷酮公開了合成4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]-二氮雜環庚烷的中間體。這些申請特別公開了2-吡咯烷酮、3-[(4-氟-苯基)甲基]-1-[(1S)-1-苯乙基]-和2-吡咯烷酮、3-[(4-氟苯基)-甲基]-1-[(1R)-1-苯乙基]-。
金剛基類化合物也公開在PCT公報WO 03065983(Merck & Co.，Inc.)和WO 2004056744(Janssen Pharmaceutica N.V.)中。以WO2004056744作為最接近的現有技術，本申請的化合物不同點在于金剛環連接于三環體系的環酰胺氮上。盡管事實上WO 03065983公開了金剛環可以直接連接于三環環系上，應當注意該三環環系的特征在于具有2-金剛基-三唑作為核結構元素，故也就是沒有預料到用咪唑啉酮或吡咯烷酮代替三唑能夠不損失所需活性，即有效的11β-HSD抑制劑，并且對于11β-HSD1具有選擇性。
所以，在上述文獻中無一公開了本發明的三環金剛基酰胺衍生物的治療應用。所以，第一方面，本發明涉及式(I)的化合物 其N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接鍵；Z1代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；Z2代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羥基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中該C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代或R1代表任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-R7和R8各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的單環雜環。
在此所述的式(I)的化合物是指本發明的化合物，包括式(Ibis)、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)的化合物和其藥學上可接受的N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學異構體。
本文定義中所述的，鹵素一般是指氟、氯、溴和碘；C1-2烷基定義具有1-2個碳原子的直鏈飽和烴基，即甲基或乙基；C1-4烷基定義具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；C1-4烷氧基定義具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等。上述定義和下文直提及的雜環可以通過環碳或雜原子適當連接于式(I)的分子的其余部分。所以，例如當雜環是咪唑基時，可以是1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當它是噻唑基時，它可以是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基。
上述的藥學上可接受的加成鹽是指包括式(I)的化合物能夠形成的治療活性的無毒的酸加成鹽。后者可以方便地通過將堿用適當的酸處理得到。適當的酸包括，例如無機酸例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、撲姆酸等酸。
上述藥學上可接受的加成鹽是指包括式(I)的化合物能夠形成的治療活性無毒堿加成鹽。堿加成鹽形式的實例是，例如鈉、鉀、鈣鹽和與藥學上可接受的胺形成的鹽，所述的胺例如是氨、烷基胺、芐星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明、氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸。
相反地，所述的鹽可以通過用適當堿或酸處理生成游離酸或堿形式。
本文所用的術語加成鹽還包括式(I)的化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。所述的溶劑化物例如是水合物、醇化物等。
在此使用的術語立體化學異構體定義式(I)化合物可以具備的可能的不同異構體以及構象形式。除非另外說明或指出，混合物的化學命名代表所有可能立體化學和構象異構體的混合物，所述的混合物包含基本分子結構的所有非對映異構體、對映異構體和/或構象異構體。(I)的化合物的所有立體化學異構體，不論是單純形式或是混合物形式，分別屬于本發明的范圍內。式(I)的化合物的N-氧化物是指包括那些式(I)的化合物，其中一個或多個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物。
第一組化合物是那些其中采用了一個或多個下列限定的式(I)化合物；(i)X代表C或N；(ii)Y代表C或N；(iii)L代表甲基或直接鍵；(N)Z1代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；(v)Z2代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；(vi)R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR3R4或任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基或R1代表任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基；(vii)R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；(viii)R3和R4各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(ix)R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(x)R7和R8各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(xi)A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的單環雜環。
一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中采用了一個或多個下列限定；(i)X代表C或N；(ii)Y代表C或N；(iii)L代表甲基或直接鍵；(vi)Z1代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；(v)Z2代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；(vi)R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR3R4或任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；(vii)R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；(viii)R3和R4各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(ix)R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(x)A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的單環雜環。
另一組感興趣的化合物是那些式(I)化合物，其中采用了一個或多個下列限定(i)L代表甲基或直接鍵；(ii)R1代表氫、鹵素或羥基；特別是鹵素或羥基；(iii)R2代表氫、鹵素或C1-4烷氧基-；(vi)A代表苯基或選自吡啶基和噻吩基的單環雜環；另外一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中采用了一個或多個下列限定(i)L代表甲基或直接鍵；(ii)R1代表氫、鹵素、氨基或羥基；特別是氟、氨基或羥基；(iii)R2代表氫、溴或甲氧基-；(iv)Z1代表直接鍵、甲基、乙基或式-CH2-CH＝(a)的二價基團；(v)Z2代表直接鍵、甲基或乙基；(vi)A代表苯基或選自吡啶基和噻吩基的單環雜環；還感興趣的是那些式(I)的化合物，其中A代表苯基或吡啶基并且其中L代表直接鍵；和/或R1代表鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR3R4或任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基或R1代表任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基；特別是R1代表鹵素、氰基、氨基、苯基、C1-4烷氧基羰基、羥基、羥基羰基、NR3R4或任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基。
在一種優選的實施方式中，式(I)化合物選自；2-金剛烷-2-基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-苯并[f]異吲哚-1-酮；
2-金剛烷-2-基-2，3，10，10a-四氫-5H-咪唑并[1，5-b]異喹啉-1-酮；2-金剛烷-2-基-1，5，10，10a-四氫-2H-咪唑并[1，5-b]異喹啉-3-酮；2-金剛烷-1-基甲基-1，2，3a，4，5，9b-六氫-苯并[e]異吲哚-3-酮；7-金剛烷-2-基-7，8，8a，9-四氫-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-酮；2-(5-羥基-金剛烷-2-基)-1，5，6，10b-四氫-2H-咪唑并[5，1-a]異喹啉-3-酮；2-(5-氟-金剛烷-2-基)-1，2，3a，4，5，9b-六氫-苯并[e]異吲哚-3-酮；2-(5-羥基-金剛烷-2-基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-苯并[f]異吲哚-1-酮。
在另一實施方式中本發明提供式(Ibis)的化合物 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接鍵；Z1代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；Z2代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羥基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中該C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6取代或R1代表任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的單環雜環。
特別是式(Ibis)的化合物，其中采用了一個或多個下列限定；(i)X代表C或N；(ii)Y代表C或N；(iii)L代表甲基或直接鍵；(N)Z1代表直接鍵、C1-4烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；(v)Z2代表直接鍵、C1-4烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；(vi)R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR3R4或任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；特別是R1代表氫、鹵素、氨基或羥基；甚至特別是氟、氨基或羥基；(vii)R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；特別是R2代表氫、鹵素或C1-4烷氧基-；(viii)R3和R4各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(ix)R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
(x)A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的單環雜環；特別是A代表苯基或選自吡啶基和噻吩基的單環雜環。
另一方面，本發明提供上述任意化合物作為藥物。特別是在治療或預防與過度皮質醇形成有關的病變中，例如肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、應激和青光眼。
PCT國際專利申請WO 2004/089416提供了聯合療法的有益之處，該療法包括在胰島素耐受性、脂血障礙、肥胖和高血壓的治療中，特別是在高血壓的治療中施用11β-HSD1抑制劑和抗高血壓藥物。所以本發明的一個目的在于提供任何上述組中的任意化合物與抗高血壓藥物的聯合療法，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、富馬酸比索洛爾、艾司洛爾、acebutelol、醋丁洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、奈必洛爾、特他洛爾、心得平、amusolalul、卡維地洛、拉貝洛爾、S-阿替洛爾、OPC-1085、喹那普利、賴諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、培朵普利、群多普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、地拉普利、米達普利、莫西普利、螺普利、替莫普利(temocapril)、左芬普利、S-5590、fasidotril、Hoechst-MarionRoussel100240(EP00481522)、omapatrilat、gemopatrilat和GW-660511、硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓、氨氯地平、尼群地平、維拉帕米、拉西地平、樂卡地平、阿雷地平、西尼地平、clevidipine、阿折地平、巴尼地平、依福地平、iasidipine、iemildipine、iercanidipine、美尼地平、尼伐地平、pranidipine、呋尼地平、多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、布那唑嗪和OPC-28326、芐氟噻嗪、chlorothalidone、氫氯噻嗪和氯哌酰胺、布美他尼、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、螺內酯、ABT-546、鹽酸芐密二胺、atrasentan、SB-234551、CI-1034、S-0139、YM-598、波生坦、J-104133、aliskiren、OPC-21268、tolvaptan、SR-121463、OPC-31260、Nesiritide、irbesartan、candesartancilexetil、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、eprosartan、candesartan、CL-329167、eprosartan、iosartan、olmesartan、pratosartan、TA-606、YM-358、非諾多泮、酮色林、萘哌地爾、N-0861、FK-352、KT2-962、依卡曲爾、LP-805、MYD-37、nolomirole、omacor、treprostinil、貝雷普拉、ecraprost、PST-2238、KR-30450、PMD-3117、吲達帕胺、CGRP-unigene、鳥苷酸環化酶促進劑、肼酞嗪類、methyidopa、多卡巴胺、莫索尼定、CoAprovel和MondoBiotech-811。在本發明的該方面中，提供一種藥物組合物，其中含有本發明的11β-HSD1抑制劑和抗高血壓藥物的組合。
PCT國際專利申請WO 2004/089415提供了一種聯合療法的益處，該療法包括施用11β-HSD1抑制劑和糖皮質激素受體激動劑，用于降低糖皮質激素受體激動劑療法過程中出現的不良副作用并用于治療某些形式的癌癥、具有炎癥作為組成部分的疾病和障礙。特別是降低糖皮質激素受體激動劑療法在庫興氏病、庫興氏綜合征、變應性炎性疾病的適應癥中的副作用；呼吸系統的疾病的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用、炎性腸病的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用；免疫系統、結締組織和關節的疾病的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用；內分泌疾病的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用；血液疾病的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用；癌癥、化療引起的惡心的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用，肌肉和在神經肌肉關鍵的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用；手術前后的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用；移植；腦absess、惡心/嘔吐、感染、高鈣血、腎上腺增生、自身免疫性肝炎、脊柱疾病、囊形動脈瘤的糖皮質激素受體激動劑治療中的副作用。
其中本發明的11β-HSD1化合物與糖皮質激素受體激動劑的組合可以有效的適應癥的實例可以是庫興氏病、庫興氏綜合征、哮喘、特應性皮炎、囊性纖維變性、肺氣腫、支氣管炎、過敏癥、肺炎、嗜曙紅性肺炎、肺纖維變性、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、斯耶格倫氏綜合征、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、Henoch-Schnlein紫癜、韋格內氏肉芽腫病、顳動脈炎、系統性硬化癥、結節性脈管炎、肉樣瘤病、皮膚肌炎-多肌炎、尋常天皰瘡、甲狀腺機能亢進、醛甾酮減少癥、垂體功能減退癥、溶血性貧血、血小板減少、陣發性夜間血紅蛋白尿、脊柱的腫瘤壓制、腦腫瘤、急性淋巴細胞白細胞、何杰金氏病、化療引起的惡心、重癥肌無力、遺傳性肌病、Duchenne肌肉營養不良、創傷、術后應激、手術應激、腎移植、肝移植、肺移植、胰島移植、血液干細胞移植、骨髓移植、心臟移植、腎上腺移植、氣管移植、腸移植、角膜移植、皮膚接種、角膜成形術、晶狀體移植、腦膿腫、惡心/嘔吐、感染、高鈣血、腎上腺增生、自身免疫性肝炎、脊柱疾病和囊動脈瘤。所以本發明的一個目的在于提供與糖皮質激素受體激動劑用在聯合療法中的任意上述的化合物以及含有本發明的化合物與糖皮質激素受體激動劑的組合的藥物制劑。該糖皮質激素受體激動劑，例如選自倍他米松、地塞米松、氫化可的松、甲強龍、強的松龍、強的松、倍氯米松、butixicort、氯倍他索、氟尼縮松、flucatisone(和類似物)、莫米松、曲安奈德、己曲安奈德GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。
為了簡化式(I)的化合物的表示，基團
將在下文中被稱作-D。
本發明的″彎曲的″三環金剛烷基酰胺衍生物，下文被稱作式(Ii)的化合物，一般通過在第一步中在已知條件下將商購的苯并環丁烷甲酸(Ii)與適當的胺縮合來制成(方案1)。隨后，將由此得到的酰胺(Iii)用例如氫化鋁鋰或硼烷甲硫醚復合物還原，得到式(N)的胺。最后，將所述的胺用酰氯酰化，隨后利用現有技術已知的方法進行環化反應，例如在190℃下在甲苯中加熱酰胺(V)，得到本發明的″彎曲的″三環金剛烷基酰胺衍生物的順式和反式異構體的混合物。
方案1 其中R2如上述式(I)的化合物的定義。
為了得到式(Ii)的″彎曲的″三環金剛烷基酰胺衍生物的立體異構體，將商購的苯并環丁烷甲酸(Ii)與烯丙基-2-金剛烷-胺(VI)縮合，得到通式(VII)的酰胺，其經過電環化閉環，得到式(Iii)的″彎曲的″三環金剛烷基酰胺衍生物(方案2)。
方案2 其中R1和R2如上述式(I)的化合物定義。
那些其中X代表N的式(I)化合物此后被稱作式(Iiii)的脲，一般按照反應成方案3和4制備。在第一種備選方案中，所述的脲由商購的Boc-保護的四氫喹啉-3-甲酸(兩種對映異構體)開始，與氨基金剛烷反應并且還原所述的酰胺的得到式(VIII)的二胺來制備。隨后根據已知的方法環化得到式(Iiii)的環脲。
方案3
在第二種備選方案中，脲衍生物是通過將商購的喹啉-2-羧酸或異喹啉-1-羧酸與適當的胺在已知條件下偶聯得到相應的式(IX)的酰胺而制備的。吡啶環的選擇性氫化生成四氫(異)喹啉乙酰胺(X)，采用例如BH3·DMS在甲苯中將該乙酰胺還原而生成通式(XI)的二胺。隨后用例如羰基二咪唑(CDI)環化，生成式(Iiii)的環脲。
方案4 其中R2如上述式(I)的化合物中所定義，-A-A-代表-N-CH2-或-CH2-N-并且-A＝A-代表-N＝CH-或-CH＝N-。
在其中取代的異喹啉-1-羧酸無法商購的情況中，取代的三環衍生物由苯乙胺(XII)和氯代甲酸乙酯開始制備(合成方案5)。將生成的氨基甲酸酯用已知方法環化，例如改進的Bischler-Napierelski反應(Larsen，Robert D.等，“一種改進的Bischler-Napieralski方法用于合成3-芳基-3，4-而且異喹啉類化合物”，Journal of Organic Chemistry(1991)，56(21)，6034-8.)，生成式(X′)的氨基保護的四氫異喹啉-1-甲酸。取代的三環衍生物的進一步合成如上述反應方案4中所述。
方案5 式(IN)的″線性的″三環金剛烷基酰胺衍生物可以按照反應方案6和7所述制備。按照第一備選方案，線性三環金剛烷基酰胺衍生物由芳基-或雜芳基-取代的丙烯酸或酰氯(XIII)開始制備。與適當胺反應生成式(XIV)的酰胺，后者經過在已知條件下電環化閉環反應，例如在甲苯和220℃下電環化閉環反應，得到式(Iiv)的三環系。
方案6 其中A和R如上述式(I)的化合物中所定義。
在第二備選方案中，其中A代表苯基并且Y代表N的式(Iiv)的″線性的″三環金剛烷基酰胺衍生物可以通過將氨基保護的D或L-苯基丙氨酸與適當的胺偶聯生成式(XV)的α-氨基酰胺，參見例如J.Org.Chem.2002，67，8224所述的反應條件。脫保護，然后采用苯并三唑和甲醛進行Mannich縮合，生成式(XVI)的中間體。電環化閉環生成式(Iiv)的″線性的″三環金剛烷基酰胺衍生物。
方案7 下面的試驗部分提供了用上述任一合成方法合成式(I)的化合物的其他實例。
當需要或希望時，任何一個或多個下列步驟可以以任意順序進行(i)脫除任何殘留的保護基；(ii)將式(I)的化合物或其保護形式轉化為另一式(I)的化合物或其保護形式；(iii)將式(I)的化合物或其保護形式轉化為式(I)化合物或其保護形式的N-氧化物、鹽、季銨或溶劑化物；(N)將式(I)化合物或其保護形式的N-氧化物、鹽、季銨或溶劑化物轉化為式(I)的化合物或其保護形式；(v)將式(I)化合物或其保護形式的N-氧化物、鹽、季銨或溶劑化物轉化為式(I)化合物或其保護形式的另一N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨或溶劑化物；(vi)當式(I)的化合物得到的是(R)和(S)對映異構體的混合物時，將該化合物拆分得到所需的對映異構體。
本領域技術人員應理解，在上述方法中中間體化合物的官能團可能需要用保護基保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。適用于羥基的保護基包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。適用于氨基的保護基包括叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。適用于羧酸的保護基包括C(1-6)烷基或芐基酯。
官能團的保護和脫保護可以在反應步驟之前或之后進行。
保護基的應用全面公開在′Protective Groups in Organic Synthesis′2nd edition，T W Greene & P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)中。
此外，在式(I)的化合物中的N-原子可以通過已知方法用CH3-I在適當溶劑，例如2-丙酮、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中甲基化。
式(I)的化合物還可以通過已知的官能團轉化方法相互轉化，如某些實施例所述。
式(I)的化合物還可以通過已知的將三價氮轉化為N-氧化物形式的方法轉化為相應的N-氧化物形式。N-氧化反應一般可以通過使式(I)的起始原料與3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧雜氮雜環丙烯或與適當有機或無機過氧物反應來完成。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如過氧苯羧酸或鹵代過氧苯羧酸，例如3-氯過氧苯羧酸、過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。適當的溶劑是，例如水，低級烷醇，如乙醇等，烴，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，鹵代烴，如二氯甲烷，和此類溶劑的混合物。
式(I)的化合物的純立體化學異構體形式可以利用已知方法獲得。可以通過物理方法，例如選擇性結晶和色譜技術，如對流分布、液相色譜等分離非對映異構體。
一些式(I)的化合物和一些本發明中的中間體可以含有不對稱碳原子。所述的化合物和中間體的純立體化學異構體可以利用已知方法獲得。例如非對映異構體可以通過物理方法，例如選擇性結晶或色譜技術，如對流分布、液相色譜等方法進行分離。對映異構體可以由外消旋混合物獲得，首先通過用適當的拆分試劑如手性酸將該外消旋混合物轉化為非對映異構體鹽或化合物的混合物；隨后物理分離所述的非對映異構體鹽或化合物的混合物，例如通過選擇性結晶或色譜技術，如液相色譜等方法；并且最后使分離的非對映異構鹽或化合物轉化為相應的對映異構體。純的立體化學異構體還可以由適當中間體和起始原料的純立體化學異構體獲得，條件是該插入反應以立體有擇的方式發生。
分離式(I)的化合物和中間體的對映異構體的另一種方法包括液相色譜，特別是采用手性固定相的液相色譜。
上述反應過程中使用的一些中間體和起始原料是已知化合物并且可以商購或可以按照已知方法制備。
本發明的化合物因為具有藥理學性質而是有用的。所以它們可以被用作藥物，特別是治療與過度皮質醇形成有關的疾病，即其中希望降低活性糖皮質激素的水平的疾病，例如代謝綜合征II型糖尿病、受損的糖耐性(IGT)、受損的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障礙、高血壓、肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏松癥、神經變性和精神病、與應激有關的疾病和青光眼。特別是治療例如肥胖、糖尿病、II型糖尿病與肥胖有關的心血管疾病、應激和青光眼的病變。
如下面試驗部分所述的，本發明化合物對于11β-HSD1-還原酶活性(將皮質酮轉化為皮質醇)的抑制作用已經通過用HPLC純化和定量方法測定皮質酮向皮質醇的轉化作用在用重組11β-HSD1酶的體外酶試驗中得到證實。11β-HSD1-還原酶抑制作用在體外、基于細胞的試驗中也得到證實，該試驗包括使表達11β-HSD1的細胞與被試驗的化合物接觸并且評估該化合物在這些細胞的細胞介質中對皮質醇轉化的影響。在本發明的試驗中優選使用的細胞選自小鼠成纖維細胞3T3-L1細胞、HepG2細胞、豬腎細胞，特別是LCC-PKl細胞和大鼠肝細胞。
所以，本發明提供用于治療中的式(I)的化合物和其藥學上可接受的N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學異構體。特別是治療與過度皮質醇形成有關的病變，即其中希望降低活性糖皮質激素的水平的疾病，例如代謝綜合征、II型糖尿病、受損的糖耐性(IGT)、受損的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障礙、高血壓、肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏松癥、神經變性和精神病、與應激有關的疾病和青光眼。更加特別治療例如肥胖、糖尿病、II型糖尿病、肥胖有關的心血管疾病、應激和青光眼的病變。甚至更特別用于治療或預防與過度皮質醇形成有關的病變，例如肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病和青光眼。
就本發明的化合物的應用而言，提供了一種治療患有與過度皮質醇形成有關的病變的動物，例如包括人在內的哺乳動物的方法，該方法包括施用有效量的本發明化合物。所述方法包括給溫血動物，包括人系統或局部施用有效量的本發明的化合物。
所以本發明的一個目的是提供用作藥物的本發明的化合物。特別是將本發明的化合物用于制備治療與過度皮質醇形成有關的病變的藥物，所述病變是例如代謝綜合征、II型糖尿病、受損的糖耐性(IGT)、受損的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障礙、高血壓、肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、骨質疏松癥、神經變性和精神病、與應激有關的疾病和青光眼、特別是肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、應激和青光眼。
本發明的化合物的量是指活性成分需要達到治療作用的量，顯然，它可以隨著具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和條件、被治療的具體障礙或疾病而改變。適當的日劑量應當是0.001mg/kg-500mg/kg體重，特別是0.005mg/kg-100mg/kg體重。治療的方法還可以包括以每天給藥1-4次的方案施用活性成分。
雖然所述的活性成分可以單獨給藥，但優選以藥物組合物形式提供。所以，本發明進一步提供含有本發明化合物和藥學上可接受的載體和稀釋劑的藥物組合物。所述的載體或稀釋劑必須是″可接受的″，也就是與組合物的其他組分相容并對其接受者無害。
本發明的藥物組合物可以通過藥學領域公知的方法制備，例如采用Gennaro等Remington′s Pharmaceutical Sciences(18thed.，MackPublishing Company，1990，具體參見Part 8Pharmaceuticalpreparations和their Manufacture)中所述的方法。將治療有效量的堿形式或加成鹽形式的特定化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體混合為緊密混合物，它可以采取多種不同的形式，這取決于所需給藥的制劑形式。希望這些藥物組合物是適合的、優選適用于系統給藥，例如口服、經皮或非腸道給藥的單元劑型；或適用于局部給藥，例如經由吸入、鼻噴霧、滴眼或經由霜、凝膠、香波等給藥的。例如，在將組合物制備為口服劑型時，可以使用任何常用藥物介質，例如在口服液體制劑的情況中使用水、二元醇、油、醇等，如混懸液、糖漿劑、酏劑和溶液或在散劑、丸劑、膠囊和片劑的情況中使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其便于給藥，片劑和膠囊是最優選的口服劑量單位形式，其中顯然使用固體藥物載體。為了制備非腸道組合物，載體通常含有滅菌水，至少大部分是滅菌水，還可以含有其他組分，例如幫助溶解的組分。可以制備可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以制備可注射的混懸液，其中可以使用適當的液體載體、助懸劑等。在適合經皮給藥的組合物中，載體任選地含有促滲劑和/或適當的濕潤劑，任選混合有少量比例的任意性質的適當添加劑，所述的添加劑不會對皮膚引起明顯的有害作用。所述的添加劑可以便于施用到皮膚和/或可以幫助制備所需組合物。這些組合物可以以多種方式給藥，例如作為透皮貼劑，如貼劑或作為軟膏。作為適合局部涂敷的組合物，常用于局部給藥的所有組合物都可以提及，例如霜劑、凝膠、敷料、香波、酊劑、膏劑、軟膏、油膏、散劑等。所述組合物的應用可以通過氣霧劑，例如采用拋射劑，如氮氣、二氧化碳、氟利昂，或者不用拋射劑，如噴霧泵、滴劑、洗劑或半固體，如可以用藥簽涂敷的增稠組合物。特別是，適宜使用半固體組合物，例如油膏、霜劑、凝膠、軟膏等。
尤其適于配制上述藥物組合物使其成為便于給藥和劑量均勻的劑量單位形式。本說明書和權利要求書中所用的劑量單位形式是指適合作為單位劑量的物理上離散的單元，各單元含有預定量的計算產生預期治療作用的與必要藥學載體組合的活性成分。此類劑型單位形式的實例是片劑(包括刻線或包衣片)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或混懸液、一茶匙量、一餐匙量等及其隔離的多份。
為了提高藥物組合物中式(I)的化合物的溶解度和/或穩定性，可以適當使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物。另外助溶劑例如醇可以改進藥物組合物中式(I)的化合物的溶解度和/或穩定性。在含水組合物的制備中，所述混合物的加成鹽顯然更適合，因為它們的水溶解度更高。
試驗部分在下面所述的方法中，采用了下列縮寫″THF″，代表四氫呋喃；″DIPE″代表二異丙基醚；″EtOAc″代表乙酸乙酯；″DMF″代表N，N-二甲基甲酰胺；″BMS″代表三氫[硫代二[甲烷]]硼[13292-87-0]。
ExtrelutTM是Merck KgaA(Darmstadt，Germany)的產品并且是含有硅藻土的短柱。Supelco是預填充的硅膠液相色譜柱。
對于某些化學品，采用了化學式，例如CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，HCl代表鹽酸，KOH代表氫氧化鉀，NaOH代表氫氧化鈉，Na2CO3代表碳酸鈉，NaHCO3代表碳酸氫鈉，MgSO4代表硫酸鎂，N2代表氮氣，CF3COOH代表三氟乙酸。
A.中間體的制備實施例A1 中間體1的制備將亞硫酰氯(0.5ml)加入到雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羧酸[14381-41-0](0.001mol)在二氯甲烷中的溶液內。將該反應混合物回流1小時。隨后在室溫下攪拌過夜。采用苯共蒸發溶劑2次，得到雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羰基氯[1473-47-478]，將其溶于DIPE。將所得溶液滴加到N-烯丙基-2-金剛烷胺[24161-63-5]和碳酸鈉在DIPE中的冷卻混合物(0℃)中。將該反應混合物在冰上攪拌30分鐘，并且隨后在室溫下攪拌2小時。將該混合物傾入水中并用二氯甲烷萃取。有機層經Extrelut(TM)過濾并且蒸發濾液。將殘余物通過快速柱色譜在TRIKONEXFlashTube(TM)(洗脫劑CH2Cl2/EtOAc 90/10)上純化。收集產物餾分并且蒸發溶劑，得到0.13g的中間體1。
實施例A2 中間體2的制備將3-苯基-2-丙烯酸[140-10-3](0.01mol)和亞硫酰氯(30ml)的混合物回流2小時。將溶劑用甲苯共蒸發。將殘余物溶于DIPE(20ml)并且將所得溶液滴加到在冰上的N-烯丙基-2-金剛烷胺[24161-63-5](0.01mol)和碳酸鈉(2g)在DIPE(50ml)中的混合物內。將該反應混合物攪拌過夜，傾入二氯甲烷和用水洗滌。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。將殘余物通過柱色譜在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2)。收集產物餾分和蒸發溶劑。將殘余物用DIPE研制并且收集縮寫產物，得到1.68g(56％)的中間體2。
實施例A3 中間體3的制備攪拌雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羧酸[14381-41-0](0.0033mol)在二氯甲烷(25ml)和N，N-二乙基乙胺(5ml)中的溶液并且加入1-羥基-1H-苯并三唑(0.0035mol)。隨后加入N’-(乙基亞氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽(0.0035mol)，將該混合物攪拌10分鐘。加入三環[3.3.1.13，7]癸-2-胺鹽酸鹽(1∶1)[10523-68-9](0.0035mol)，并且將該反應混合物攪拌2天。將該混合物用15％檸檬酸溶液和碳酸鈉溶液洗滌。分離有機層，干燥，過濾和蒸發溶劑。用DIPE研制殘余物并且收集所需產物，得到0.6g的中間體3。
中間體4的制備將氫化鋁鋰(0.0042mol)在乙醚(10ml)中(冰上)攪拌并且加入氯化鋁(0.0042mol)，將該混合物攪拌15分鐘并且分批加入中間體3(0.0021mol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨后用稀HCl溶液猝滅。加入稀KOH溶液直至pH 10并且用二氯甲烷萃取所得混合物。分離有機層和干燥，隨后經Extrelut(TM)過濾和蒸發濾液，得到0.489g的中間體4。
中間體5的制備將中間體4(0.0018mol)和碳酸鈉(0.3g)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在冰上攪拌。滴加2-丙烯酰氯[814-68-6](0.002mol)并且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用水洗滌(4ml)并且經Extrelut過濾和蒸發濾液，得到0.497g的中間體5。
實施例A4 中間體6的制備將1-羥基-1H-苯并三唑(0.02mol)加入到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-苯基丙氨酸[18942-49-9](0.0075mol)和N，N-二乙基乙胺(5ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物內。在5分鐘后，攪拌N’-(乙基亞氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽[25952-53-8](0.02mol)。攪拌10分鐘后，加入三環[3.3.1.13，7]癸-2-胺鹽酸鹽[10523-68-9](0.015mol)并且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物傾入水并且用二氯甲烷萃取。將有機層干燥、過濾和蒸發溶劑，得到2.5g的中間體6。
中間體7的制備將中間體6(0.0075mol)在二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(10ml)中的混合物攪拌過夜并且蒸發溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷并且用碳酸鈉溶液洗滌。將有機層干燥、過濾和蒸發溶劑。用DIPE研制殘余物并且收集所需產物，得到1.4g的中間體7。
中間體8的制備將中間體7(0.0046mol)、1H-苯并三唑[95-14-7](0.0092mol)、多聚甲醛(0.0138mol)和4-甲苯磺酸[-15-4](0.18g)在苯(60ml)中的混合物用Dean-Starck設備回流3小時。隨后在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，加入甲苯(60ml)并且將該混合物用Dean-Starck裝置再回流2小時。冷卻該混合物并且用NaOH-溶液(2M)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾和蒸發溶劑，得到2.3g的中間體8。
實施例A5 中間體9的制備將1-羥基-1H-苯并三唑(0.0012mol)和N-(乙基亞氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽[25952-53-8](0.0012mol)加入到(3R)-3，4-二氫-2，3(lH)-異喹啉二羧酸、2-(1，1-二甲基乙基)酯[2-35-1](0.001mol)在DMF(10ml)和N，N-二乙基乙胺(0.2ml)中的混合物內。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入三環[3.3.1.13，7]癸-2-胺鹽酸鹽[10523-68-9](0.0012mol)并且將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物傾入水中并且攪拌10分鐘，隨后濾出所得沉淀并且溶于二氯甲烷。用水洗滌所得溶液，用MgSO4干燥，過濾和蒸發溶劑，得到0.38g的中間體9。
中間體10的制備將中間體9(0.00087mol)在甲苯(10ml)中的混合物在冰上攪拌(N2下)。滴加BMS(0.001mol)，隨后該反應混合物在冰上攪拌30分鐘。將該混合物回流過夜。冷卻該混合物并且用Na2CO3-溶液洗滌。蒸發有機溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2/CF3COOH(20％)并且在室溫下攪拌20小時。蒸發溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2，用Na2CO3溶液洗滌。濃縮有機層并且將殘余物用填充了硅膠的Supelco柱過濾(洗脫劑CH2C12/CH3OH梯度)。收集產物餾分和蒸發溶劑，得到0.120g的中間體10。
實施例A6 中間體11的制備向攪拌的1-異喹啉羧酸(0.0056mol)和N，N-二乙基乙胺(0.7g)在DMF(50ml)中的溶液內加入1-羥基-1H-苯并三唑(0.0067mol)和N-(乙基亞氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽[25952-53-8](0.0067mol)。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入三環[3.3.1.13，7]癸-2-胺鹽酸鹽[10523-68-9](0.0067mol)并且將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物傾入水，攪拌10分鐘并且用二氯甲烷萃取。分離有機層，用MgSO4干燥，過濾和蒸發溶劑。將殘余物溶于2-丙醇并用HCl/2-丙醇轉化為鹽酸鹽(1∶1)。過濾所需產物，得到1.2g的中間體11。
中間體12的制備將中間體11(0.0035mol)在HCl、2-丙醇(1ml)和甲醇(50ml)中的溶液用負載在活性炭上的鈀(0.5g)作為催化劑氫化過夜。攝取氫(2當量·1)后，濾出催化劑并且蒸發濾液。將殘余物溶于二氯甲烷并用Na2CO3-溶液洗滌。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。將殘余物在填充了硅膠的Supelco柱上純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集兩種產物餾分并且蒸發溶劑，得到0.370g的中間體12。
中間體13的制備將中間體12(0.0012mol)在甲苯(10ml)中的溶液在冰上攪拌(N2)。滴加BMS(0.002mol)，隨后將該反應混合物在冰上攪拌30分鐘并且在100℃下攪拌。將該混合物用NaHCO3溶液洗滌并且用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑，生成0.29g的殘余物。用DIPE研制殘余物并且過濾沉淀。蒸發濾液，得到0.22g的中間體13。
實施例A7 中間體14的制備將7-溴-3，4-二氫-1，2(1H)-異喹啉二羧酸，2-乙基酯[135335-12-5](0.006mol)和N，N-二乙基乙胺(5ml)在DMF(40ml)中的混合物攪拌并且加入1-羥基-1H-苯并三唑(0.0067mol)。隨后加入N′-(乙基亞氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽[25952-53-8](0.0067mol)并且將該混合物攪拌20分鐘。加入三環[3.3.1.13，7]癸-2-胺鹽酸鹽[10523-68-9](0.0067mol)并且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物傾入水，攪拌10分鐘。將所得沉淀過濾，溶于CH2Cl2，用MgSO4干燥，過濾和蒸發溶劑。將殘余物用DIPE研制和收集所需產物，得到1.6g的中間體14。
中間體15的制備將中間體14(0.0034mol)在HBr/CH3COOH混合物(50ml)中的溶液在室溫下攪拌1個星期。將該混合物傾入水中并且攪拌15分鐘。過濾沉淀并溶于CH2Cl2。用NaHCO3-溶液洗滌該溶液，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。用DIPE研制殘余物并且收集所需餾分(得到0.7g)。將此餾分溶于稀HCl中并且用CH2Cl2洗滌所得溶液。用Na2CO3溶液堿化水層并且用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑，得到0.35g的中間體15。
中間體16的制備將中間體15(0.00089mol)在甲苯(50ml)和THF(20ml)中的混合物在N2下攪拌直至完全溶解，隨后將該溶液在N2下冰上攪拌。滴加BMS(0.002mol)且將該反應混合物在N2下冰上攪拌30分鐘。將該混合物進一步在100℃下攪拌過夜并且隨后冷卻。加入1N HCl(50ml)。將該混合物攪拌并且回流2小時。冷卻所得混合物，用Na2CO3溶液中和并且用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑，得到0.3g的中間體16。
B.化合物的制備實施例B1 化合物1的制備將中間體1(0.00093mol)在無水甲苯(10ml)中的混合物在190℃下攪拌6小時并且隨后在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑并且通過柱色譜在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2)殘余物。收集產物餾分和蒸發溶劑，得到0.19g(63％)的化合物1。
實施例B2 化合物2的制備將中間體2(0.00031mol)和4-甲氧基苯酚(催化量)在甲苯(10ml)中的混合物在220℃下攪拌1小時。蒸發溶劑。通過快速色譜在TRIKONEXFlashTubeTM上純化(2x)(洗脫劑CH2Cl2/EtOAc 90/10)殘余物。收集產物餾分，得到0.008g的化合物2。
實施例B3 化合物3的制備將中間體5(0.0015mol)在甲苯(15ml)中的溶液在壓力容器內在190℃下攪拌6小時。隨后將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑并且將殘余物在填有硅膠的Supelco柱上純化(洗脫劑CH2Cl2)。收集餾分和蒸發溶劑，得到0.1g的化合物3。
實施例B4 化合物4的制備攪拌在二氯甲烷(250ml)中的中間體8(0.006mol)并加入氯化鋁(0.018mol)。將該反應混合物回流3小時。冷卻該混合物并且用KOH(IM)洗滌。洗滌有機層，干燥，過濾和蒸發溶劑，得到0.7g的殘余物。將一部分(0.3g)的殘余物用硅膠純化(洗脫劑CH2Cl2/EtOAc 90/10)。收集產物餾分和蒸發溶劑，得到0.133g的化合物4。
實施例B5 化合物5的制備攪拌中間體10(0.00040mol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液并且加入1，1′-羰基二-1H-咪唑[530-62-1](0.00045mol)。將該混合物回流過夜。冷卻后，加入水(2ml)。將該混合物用二氯甲烷萃取，并且經Extrelut(TM)過濾有機層。通過柱色譜在硅膠上純化(Supelco)(洗脫劑CH2Cl2)所得殘余物。收集產物餾分和蒸發溶劑，得到0.063g的化合物5。
實施例B6 化合物6的制備將1，1′-羰基二-1H-咪唑[530-62-1](0.00185mol)加入到攪拌的中間體13(0.00048mol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液內。將該反應混合物在60℃下攪拌48小時并且冷卻。加入水(4ml)。將該混合物攪拌10分鐘并且用二氯甲烷萃取(10ml)。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。將殘余物(0.337g)在填充硅膠的Supelco柱上純化(洗脫劑CH2Cl2)。收集產物餾分和蒸發溶劑，得到0.051g的化合物6。
實施例B7 化合物7的制備攪拌中間體16(0.0008mol)在四氫呋喃(5ml)中的混合物并加入1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.5g)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜并且蒸發溶劑。將殘余物通過柱色譜(Supelco)在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/EtOAc 90/10)。收集產物餾分和蒸發溶劑，得到0.068g的化合物7。
表F-1列出了按照上述實施例制備的化合物。
表F-1

表F-2提供了用CDCl3作為溶劑的本發明的混合物的1H NMR和13CNMR化學位移數據。
表F-2
C.藥理學實施例實施例C1測試化合物對于1型和2型11b-羥基類固醇脫氫酶的作用的酶分析試驗化合物對于11b-HSD1依賴性的皮質酮轉化為皮質醇(還原酶活性)的影響是在含有30mM Tris-HCl緩沖液pH 7.2、180μM NADPH、1μMEDTA、2μM皮質酮、1μl藥物和/或溶劑和11μg重組蛋白質的反應混合物中以100μl的終體積進行研究的。
有關11b-HSD1-脫氫酶活性(將皮質醇轉化為皮質酮)的作用是在含有0.1M磷酸鈉緩沖液pH 9.0、300μM NADP、25μM皮質醇、1μl藥物和/或溶劑和3.5μg重組蛋白質的反應混合物中以100μl的終體積進行測定的。
有關11b-HSD2依賴性脫氫酶活性是在含有0.1M磷酸鈉緩沖液pH7.5、300μM NAD、100nM皮質醇(其中2nM是3H-放射性標記的)、1μl藥物和/或溶劑2.5μg重組蛋白質的反應混合物中以100μl的終體積進行研究的。
所有培養都在37℃下在水浴中進行45分鐘。通過加入作為內標的含20μg皮質酮的100μl乙睛來終止該反應。離心后，通過HPLC在Hypersyl BDS-C18柱上用0.05mM乙酸銨/甲醇(50/50)作為溶劑分析上清液內的產物形成。在所有上述分析中，被試驗的藥物取自儲備液并且在10-5M至3.10-9M的最終濃度范圍內測試。從由此得到的劑量反應曲線，可以計算出pIC50值并且評分如下；分值1＝pIC50值＜5，分值2＝pIC50值在5-6的范圍內，分值3＝pIC50值＞6。一些由此得到的結果被概括在下表中(在此表內NT表示未經測試)。
實施例C2測試化合物對于1型和2型11b-羥基類固醇脫氫酶的作用的細胞試驗在分化的3T3-L1細胞和大鼠肝細胞中測定了對于1b-HSD1活性的影響。
將小鼠成纖維3T3-L1細胞(ATCC-CL-173)以16500個細胞/ml的密度接種在12孔平板內并且在DMEM培養基中在37℃和加濕的5％CO2氣氛中生長7天(補充10％熱滅活的胎牛血清、2mM谷氨酸和25mg慶大霉素)。每周更新培養基2次。成纖維細胞在37℃和加濕的5％CO2氣氛中在含有2μg/ml胰島素、55μg/ml IBMX和39.2μg/ml地塞米松的生長培養基中分化為脂肪細胞。
將得自雄性大鼠的初級肝細胞接種在常規Falcon 12孔平板內，密度達到250000細胞/孔并且在37℃下在5％CO2加濕氣氛中于DMEM-HAM′s F12培養基中培養16小時，該培養基含有5％Nu-血清、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、0.25μg/ml兩性霉素B、50μg/ml硫酸慶大霉素、5μg/ml胰島素和392ng/ml地塞米松。與試驗化合物預培養4小時后，將0.5μCi3H-皮質酮或脫氫皮質酮加入到3T3-L1培養物中。1小時后，將培養基在Extrelut3柱上用15ml乙醚萃取并且通過上述HPLC分析萃取液。在用0.5μCi3H脫氫皮質酮培養90分鐘之后，測定JNJ-化合物對于大鼠肝細胞HSD1活性的作用。通過HPLC分析皮質酮的形成。
對11b-HSD2活性的影響是在HepG2和LCC-PKl-細胞中進行的。將HepG2-細胞(ATCC HB-8065)以100,000細胞/ml的密度接種在12孔平板內并且在37℃下在5％CO2加濕氣氛中于MEM-Rega-3培養基中生長，該培養基補充有10％熱滅活的胎牛血清、2mM 1-谷氨酸和碳酸氫鈉。每周更新培養基2次。將豬腎細胞(LCC-PKl，ATCC CRL-1392)以150,000細胞/ml的密度接種在12孔平板內并且在37℃下在5％CO2加濕氣氛中于培養基199內生長，該培養基補充有Earls改進的鹽溶液、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和10％胎牛血清。將培養基每周更新2次。在試驗開始之前24小時時，將培養基更換為含有10％碳抽提的胎牛血清的培養基。用試驗化合物預培養4小時后，將0.5μCi3H-皮質醇或皮質酮加入到培養物中。1小時后，將培養基在Extrelut3柱上用15ml乙醚萃取并且萃取液通過上述HPLC分析。
對于酶試驗，被試驗的化合物取自儲備液并且在10-5M至3.10-9M的最終濃度范圍內測試。從由此得到的劑量反應曲線，可以計算出pIC50值并且評分如下；分值1＝pIC50值＜5，分值2＝pIC50值在5-6的范圍內，分值3＝pIC50值＞6。一些由此得到的結果被概括在下表中(在此表中NT表示未經測試)。
D.組合物實施例下列制劑舉例說明本發明的適用于系統或局部施用給動物和人體對象的典型藥物組合物。
在這些實施例中使用的″活性成分″(A.I.)涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的加成鹽。
實施例D1膜包衣片劑片芯的制備將A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)充分混合并且此后用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)在約200ml水中的溶液內濕潤。篩分濕的粉末混合物，干燥和再次篩分。隨后加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。將全部組分充分混合并且壓縮為片劑，得到10.000片，各片含有10mg的活性成分。
包衣向甲基纖維素(10g)在變性乙醇(75ml)中的溶液內加入乙基纖維素(5g)在CH2Cl2(150ml)中的溶液。隨后加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)熔融并溶于二氯甲烷(75ml)。將后一溶液加入到前一溶液中，隨后加入十八烷酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃縮的彩色混懸液(30ml)并且將全部均化。用由此得到的混合物將片芯在包衣設備內包衣。
權利要求
1.式(I)的化合物 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接鍵；Z1代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；Z2代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羥基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中該C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代或R1代表任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨立地代表氫，C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的單環雜環。
2.權利要求1的化合物，其中；X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接鍵；Z1代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；Z2代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR3R4或任選地被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的單環雜環。
3.權利要求1或2的化合物，其中；L代表甲基或直接鍵；R1代表氫、鹵素或羥基；R2代表氫、鹵素或C1-4烷氧基-；A代表苯基或選自吡啶基和噻吩基的單環雜環。
4.權利要求1的化合物，其中A代表苯基或吡啶基并且其中L代表直接鍵；和/或R1代表鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR3R4或被一個或多個選自羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基。
5.權利要求1的化合物，其中該化合物選自2-金剛烷-2-基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-苯并[f]異吲哚-1-酮；2-金剛烷-2-基-2，3，10，10a-四氫-5H-咪唑并[l，5-b]異喹啉-1-酮；2-金剛烷-2-基-1，5，10，10a-四氫-2H-咪唑并[1，5-b]異喹啉-3-酮；2-金剛烷-1-基甲基-l，2，3a，4，5，9b-六氫-苯并[e]異吲哚-3-酮；7-金剛烷-2-基-7，8，8a，9-四氫-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-酮；2-(5-羥基-金剛烷-2-基)-1，5，6，10b-四氫-2H-咪唑并[5，1-a]異喹啉-3-酮；2-(5-氟-金剛烷-2-基)-1，2，3a，4，5，9b-六氫-苯并[e]異吲哚-3-酮；和2-(5-羥基-金剛烷-2-基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-苯并[f]異吲哚-1-酮。
6.一種藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體和有效的11β-HSD1抑制量的權利要求1-5中任一項所述的化合物作為活性成分。
7.一種制備權利要求5中所定義的藥物組合物的方法，其特征在于將所述藥學上可接受的載體與有效的11β-HSD1抑制量的權利要求1-5中任一項的化合物密切混合。
8.用作藥物的權利要求1-5中任一項的化合物。
9.權利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療與過度的皮質醇形成有關的病變的藥物中的用途，所述病變例如是肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、癡呆、認識力、骨質疏松癥、應激和青光眼。
10.式(Ibis)的化合物化合物 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接鍵；Z1代表直接鍵、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；Z2代表直接鍵，C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二價基團；R1代表氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羥基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中該C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代或R1代表任選地被一個或多個選自鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨立地代表氫，C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；A代表苯基或選自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基的環雜環。
11.一種藥物組合物，其中含有藥學上可接受的載體和有效的11β-HSD1抑制量的權利要求10所述的化合物作為活性成分。
12.一種制備權利要求10定義的藥物組合物的方法，其特征在于將所述藥學上可接受的載體與有效的11β-HSD1抑制量的權利要求10所述的化合物密切混合。
13.用作藥物的權利要求10所述的化合物。
14.權利要求10所述的化合物在制備用于治療與過度的皮質醇形成有關的病變的藥物中的用途，所述病變例如是肥胖、糖尿病、與肥胖有關的心血管疾病、癡呆、認識力、骨質疏松癥、應激和青光眼。
15.權利要求1-5中任一項所述的化合物與抗高血壓藥物聯合在制備用于治療胰島素耐受性、脂血障礙、肥胖和高血壓的藥物中的應用。
16.權利要求10所述的化合物與抗高血壓藥物聯合在制備用于治療胰島素耐受性、脂血障礙、肥胖和高血壓的藥物中的應用。
17.權利要求1-5中任一項所述的化合物與糖皮質激素受體激動劑聯合在制備用于降低糖皮質激素受體激動劑療法過程中出現的副作用和用于治療某些形式的以炎癥作為其組成部分的癌癥、疾病和障礙的藥物中的應用。
18.權利要求10所述的化合物與糖皮質激素受體激動劑聯合在制備用于降低糖皮質激素受體激動劑療法過程中出現的副作用和用于治療某些形式的以炎癥作為其組成部分的癌癥、疾病和障礙的藥物中的應用。
全文摘要
式(I)和(I
文檔編號C07D495/04GK101039908SQ200580035438
公開日2007年9月19日 申請日期2005年8月26日 優先權日2004年8月30日
發明者L·賈羅斯科瓦, J·T·M·林德斯, L·J·E·范德威肯, G·H·M·威倫森斯 申請人:詹森藥業有限公司