專利名稱：用作mglur3受體拮抗劑的1－(雜)芳基－3－氨基－吡咯烷衍生物的制作方法
專利說明用作MGLUR3受體拮抗劑的1-(雜)芳基-3-氨基-吡咯烷衍生物 L-谷氨酸為中樞神經系統中的主要興奮性神經遞質并且被稱為興奮性氨基酸。谷氨酸受體由兩種主要亞型組成配體門控離子通道離子型受體和G蛋白偶聯七跨膜區代謝型受體(mGluRs)。代謝型家族基于序列類似性、信號傳導和藥理學分成三組。I組由mGluR1和mGluR5(以及它們的剪接變體)組成并且介導刺激磷脂酶C和生成細胞內鈣信號。II組由mGluR2和mGluR3組成，III組由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8組成，通過間接抑制腺苷酸環化酶活性調節環AMP水平。
mGlu受體亞型在中樞神經系統具有獨特的表達模式，它可用新的和選擇性藥物靶向。本發明化合物為mGlu受體具體地說為mGluR3受體的拮抗劑。因此它們用于治療與代謝型谷氨酸受體有關的癥狀。
本發明提供了式I化合物，它包括氨基吡咯烷類和氨基哌啶類。在WO 91/09844、WO 93/01170和美國專利第5232929號中描述了用作P物質拮抗劑的某些氨基吡咯烷類和氨基哌啶類。
在WO 99/64396中描述了與多巴胺受體亞型相互作用的某些氨基吡咯烷類。在WO 02/091988和WO 04/110995中公開了某些氨基吡咯烷中間體。
發明概述 本發明提供了以下式I化合物和它們藥學上可接受的鹽
其中 R1選自用1-3個獨立選自羥基、烷基、取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、環烷基、三氟甲氧基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的苯基；和選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、喹啉基和異喹啉基的雜芳基，每一個雜芳基用1-2個獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、鏈烷酰基(alkanonyl)、烷氧基、苯基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代； R2選自用1-3個獨立選自烷基、取代烷基、烷氧基、環烷基、亞甲二氧基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的苯基；用1-2個獨立選自羥基、烷基、取代烷基、炔基、烷氧基、苯基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的萘基；和選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基和苯并噻吩基的雜芳基，每一個雜芳基用1-2個獨立選自烷基、烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代； R3選自氫和甲基； R4選自氫、甲基、羥基、氧代和氟； R5選自氫和甲基； n為1或2；和 m為1或2， 排除化合物(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺、4-氯芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺、4-溴芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和4-甲基芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺。
本發明也提供了包含式I化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物。
因為式I化合物為mGluR3受體拮抗劑，式I化合物用于治療多種與代謝型谷氨酸受體有關的癥狀例如神經和精神病。本發明也提供了治療與代謝型谷氨酸受體有關癥狀的方法，該方法包括給予需要它的患者有效量的式I化合物。
應該理解本發明提供了用作藥物的式I化合物。另外，本發明提供了用于制備用于治療與代謝型谷氨酸受體有關癥狀，包括每一種具體在此提及的癥狀的藥物的式I化合物。
發明詳述 如在此使用的，以下術語具有表明的含義 術語“烷基”指具有1-6個碳原子的直形或分支烷基鏈并且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
術語“取代烷基”指具有1-6個碳原子的直形或分支烷基鏈并且包括具有1-3個選自羥基、鹵素、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基和苯基的取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。具體地講包括在該術語范圍內的是三氟甲基。
術語“鏈烯基”指具有2-6個碳原子和一個或更多個碳-碳雙鍵的直形或分支鏈烯基鏈并且包括乙烯、丙烯、異丙烯、丁烯、異丁烯、仲丁烯、戊烯、己烯等。
術語“炔基”指具有2-4個碳原子和一個或更多個碳-碳三鍵的直形或分支炔基鏈并且包括乙炔基、丙炔基等。
術語“鏈烷酰基”指具有1-4個碳原子和一個氧代基團的直形或分支烷基鏈并且包括乙酰基即-C(O)-CH3。
術語“烷氧基”指具有1-4個碳原子的連接于氧原子的直形或分支烷基鏈并且包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術語“鹵素”指氯、氟、溴或碘原子。
術語“環烷基”指具有3-7個碳原子的環狀烷基鏈并且包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“環烷氧基”指具有3-7個碳原子的連接于氧原子的環狀烷基鏈并且包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
術語“氧代”指雙鍵連接的氧，例如，當R4為氧代時R4與它所連接的碳原子一起形成羰基(C＝O)。
如在此使用的術語“藥學上可接受的鹽”指藥學上可接受的有機酸或無機酸的鹽。這樣的鹽包括技術人員已知的那些鹽，例如在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中描述的那些鹽。這樣藥學上可接受鹽的實例為鹽酸鹽、富馬酸鹽和甲磺酸鹽。
技術人員應意識到某些本發明化合物作為立體異構體存在。期待式I化合物以任何比例存在的所有立體異構體混合物和具體的立體異構體處于本發明范圍內。通常，(R)-和(S)-的Cahn-Ingold-Prelog命名在此用于指具體的立體異構體。當手性化合物被拆分為它的異構體，但是未確定絕對構型或旋光性時，異構體可被任意命名例如異構體1、異構體2等。
式I化合物的具體立體異構體可通過多種技術人員已知的方法制備，例如拆分消旋混合物和立體選擇性合成或者通過使用對映體純的原料。原料或式I化合物的具體立體異構體可通過本領域熟知技術得到，例如在由James P.Morrison編輯的Asymmetric Synthesis(不對稱合成)(Academic Press 1983)、Stereochemistry of OrganicCompounds(有機化合物的立體化學)，E.I.Eliel和S.H.Wilen(Wiley1994)及Enantiomers，Racemates，and Resolutions(對映體、外消旋體與拆分)，J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen(Wiley 1991)中得知的那些技術和在1997年7月24日公布的PCT公開WO 97/25983及在1999年2月4日公布的WO 99/04778中得知的那些技術，包括手性固定相上的層析法、酶法拆分或者用于該目的形成的非對映體拆分例如非對映體鹽的分步結晶。
正如藥用活性化合物的任何基團，在式I化合物中一些基團在它們的最終用途中為優選。如同易于理解的，除非另外指明，在優選的實施方案中，苯基或者尤其是雜芳基的講述包括如在式I中描述的任選取代。例如，嘧啶基的講述包括用1-2個獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、鏈烷酰基、烷氧基、苯基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代。
其中R4選自氫、甲基、羥基和氟的化合物為優選。
其中R1不為喹啉-2-基的化合物為優選。
其中R4選自氫、甲基、羥基和氟并且R1不為喹啉-2-基的化合物為更優選。
其中R3為氫的化合物為優選。
其中R4為氫的化合物為優選。
其中R5為氫的化合物為優選。
其中R3為氫，R4為氫和R5為氫的化合物為甚至更優選。
其中n為1和m為1的化合物為優選。
其中R3為氫，R4為氫，R5為氫，n為1和m為1的化合物為甚至更優選。
其中R1為選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基的雜芳基的化合物為優選。
其中R1為嘧啶基的化合物為更優選。
其中R1為在2-位連接的嘧啶基為優選。
其中R2為苯基的化合物為優選。
其中R2為用1-3個獨立選自烷基、烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基取代的苯基為甚至更優選。
其中R2為用1-2個獨立選自三氟甲基和鹵素的取代基取代的苯基為甚至更優選。
其中R3為氫，R4為氫，R5為氫，n為1和m為1，R1為嘧啶基和R2為苯基的化合物為優選。其中R1嘧啶基用1-2個獨立選自炔基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基取代并且R2苯基用1-3個獨立選自烷基、取代烷基、烷氧基、環烷基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的這樣的化合物為更優選。其中R1嘧啶基用1-2個獨立選自炔基、三氟甲基和鹵素的取代基取代并且R2苯基用1-2個獨立選自三氟甲基和鹵素的取代基任選取代的這樣的化合物為更優選。
其中R1為吡啶基的化合物為優選。
其中R1為用1-2個獨立選自炔基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基取代的吡啶基為優選。
其中R1為在2-或3-位連接的吡啶基為優選。
其中R3為氫，R4為氫，R5為氫，n為1，m為1，R1為吡啶基和R2為苯基的化合物為優選。
其中R3為氫，R4為氫，R5為氫，n為1，m為1，R1為吡啶-2-基或吡啶-3-基和R2為苯基的化合物為優選。
其中R1為用1-2個獨立選自炔基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的吡啶-2-基或吡啶-3-基為更優選。
當R2為4-氯苯基、4-溴苯基或4-甲基苯基，那么R1不為喹啉-2-基的化合物為優選。更概括地講，當R2為4-鹵代苯基或4-烷基苯基時，那么R1不為喹啉-2-基。而且，當R2為任選地具有1個取代基的苯基時，那么R1不為任選地具有1個取代基的喹啉-2-基。更概括地講，當R2為苯基時，那么R1不為喹啉基。甚至更概括地講，當R2為苯基時，那么R1不為喹啉基或異喹啉基。
具有以下顯示的立體化學構型的化合物為優選
對于在此描述的化合物，具有以上顯示的立體化學構型的這樣的化合物為更優選。
本發明的例證性化合物包括1-(5-氯嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺和1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺。另外的本發明例證性化合物包括芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺、芐基-[1-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3-基]-胺、2-氯芐基-1-苯基-吡咯烷-3-基-胺和4-氯芐基-1-苯基-吡咯烷-3-基-胺。
式I化合物可通過多種方法制備，其中一些在以下得到描述。除非另外指明，在方案A中所有取代基如先前定義并且所有試劑是本領域熟知和意識到的。方案A中每一個步驟的產物可通過常規方法回收，包括提取、蒸發、沉淀、層析、過濾、研磨、結晶等。
方案A
在方案A，步驟1中描述了合適的式(1)化合物與合適的式(2)化合物反應得到式(3)化合物。在該步驟1中合適的式(1)化合物為n、m、R3為對于式I定義，R4為氫、氟和羥基及Q為胺保護基的化合物。合適保護基的選擇和使用是本領域熟知和意識到的(參見例如Protecting Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。當為了便利描繪式(1)化合物以描述保護的胺為-NHQ時，應該理解對于一些合適的保護基例如鄰苯二甲酰胺，可以不存在連接于胺氮的氫。當方案A中每一個步驟的產物可拆分得到具體立體化學時，便利的是通過使用拆分的式(1)化合物在步驟1中引入要求的構型。因此，合適的式(1)化合物可為具有具體立體化學的化合物。式(1)化合物的具體異構體可通過本領域熟知的方法和通過在此描述的得到對映體純的化合物的方法得到。通過以下描述的步驟進一步處理拆分的式(1)化合物導致對映體純的式I化合物。如在此使用的術語“對映體純的”指大于80％，優選地大于90％，更優選地大于95％，最優選地大于97％的具體異構體。合適的式(1)化合物通過技術人員采用本領域熟知的方法和在此描述的方法以及通過與其類似的方法易于得到。合適的式(2)化合物為其中R1如對于式I定義或導致R1如在式I中要求和X為合適的離去基團例如鹵化物，具體地講為溴和碘、三氟甲磺酸酯、硼酸等的化合物。合適的式(2)化合物為本領域熟知的。
例如，式(1)化合物與式(2)化合物在合適的溶劑例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、二烷、乙二醇、異丙醇等中使用堿例如碳酸銫、叔丁醇鈉、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺等反應。通常在約50℃至所選擇溶劑的回流溫度的溫度下和使用約1-6當量的式(2)化合物實施這樣的反應并且一般地需要1-72小時完成。這樣的反應也可在催化劑例如鈀或銅催化劑存在下實施。盡管可使用多種催化劑，典型催化劑包括乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀、((三(二亞芐基丙酮)合鈀(0)和外消旋-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(BINAP)或三叔丁基膦。當使用催化劑時，通常使用約1-1.5當量的式(2)化合物。
或者，在方案A，步驟1中，合適的式(1)化合物可為未保護的式(1)化合物，即如在式(1)中描述的化合物，其中n、m和R3為對于式I定義和R4為氫、氟和羥基并且Q表示氫。當這樣的式(1)化合物與合適的式(2)化合物反應時，反應直接得到式(4)化合物。
例如，其中Q表示氫的式(1)化合物與式(2)化合物在合適的溶劑例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙醇、異丙醇、水等中反應。可使用堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺等。通常在約50℃至所選擇溶劑的回流溫度的溫度下和使用約1-6當量的式(2)化合物實施這樣的反應并且一般地需要1-24小時完成。
在方案A，步驟2中，式(3)化合物被脫保護得到式(4)化合物。除去合適的保護基是本領域熟知和意識到的(參見例如ProtectingGroups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
在方案A，步驟3.1中描述了用合適的式(5)化合物將式(4)化合物還原氨化得到化合物或式I。合適的式(5)化合物為其中R2和R5如在最終式I化合物中要求的化合物。
例如，在多種條件下采用還原劑例如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、鋅/鹽酸、硼氫化鋅等實施還原氨化。尤其有用的用于這樣反應的試劑為氰基硼氫化鈉。當使用氰基硼氫化鈉時，在溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇和水或它們的混合物中實施反應。如本領域熟知的那樣，可以有利的是在這樣的反應期間監測和調節pH。通常在約0℃-約60℃的溫度下進行反應并且一般地需要約1-約24小時。
或者，這樣的反應可經催化劑氫化進行。多種催化劑適用于該目的，包括鈀、鉑和鎳催化劑。在合適的溶劑例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇等中實施這樣的氫化并且在大氣壓-約300psi(2068千帕斯卡)的壓力和室溫-約100℃的溫度下進行。
在方案A，步驟3.2中描述了用合適的式(6)化合物將式(4)化合物烷基化得到化合物或式I。合適的式(6)化合物為其中R2和R5如在最終式I化合物中要求的和Y為離去基團例如鹵素，具體地講為氯、溴或碘或者磺酸酯例如甲磺酸酯或對-甲苯磺酸酯的化合物。
例如，式(4)化合物與式(6)化合物在合適的溶劑例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中和使用堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或二異丙基乙胺反應。通常在室溫至所選擇溶劑的回流溫度的溫度下和一般地使用約1-3當量的式(6)化合物實施這樣的反應。這樣的反應一般地需要1-24小時完成。
本領域技術人員應該認識到方案A中的步驟可以變化以得到式I化合物。具體地講，產生式I化合物的要求步驟順序取決于所合成的具體化合物、起始化合物和所取代部分的相對不穩定性。例如，易于理解通過實施步驟3.2或3.1、2和1的方法自以下顯示的合適的式(7)化合物制備式I化合物
也易于理解合適的式(7)化合物為其中n、m、R3為對于式I定義和R4為氫、氟或羥基并且Pg為胺保護基的化合物并且這樣的化合物可為具有具體立體化學的化合物。
另外，易于理解多種式I化合物(或其中間體)可進一步精心制作得到一種式I化合物。例如，其中R1用鹵素例如碘和溴取代的式I化合物可產生其中R1用鏈烯基、炔基、氰基等取代的式I化合物或者其中R4為羥基的化合物可被氧化得到其中R4為氧代的化合物。這樣的反應是本領域熟知的。而且，方案A可得到保護的化合物例如式I的保護羥基或保護炔基化合物，它們在任選的步驟脫保護以得到式I化合物。而且在方案A，任選的步驟中，使用藥學上可接受的酸形成式I化合物的酸加成鹽。酸加成鹽的形成是本領域熟知和意識到的。
本發明通過以下實施例和制備得到進一步闡明。這些實施例和制備僅為例證性的并且不打算以任何方式限制本發明。
在實施例和制備中使用的術語具有它們正常的含義，除非另外指明。例如，“mL”指毫升或毫升；“mp”指熔點；“brine(鹽水)”指飽和氯化鈉水溶液等。
制備1 (S)-(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基胺 在氮氣下，于室溫下，在干燥甲醇(250mL)中攪拌(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(15.07g，81.0mmol)和2，4-二氯苯甲醛(13.46g，76.9mmol)的混合物過夜。緩慢加入硼氫化鈉(4.74g，125.4mmol)并攪拌10分鐘。濃縮，加入2N NaOH(150mL)并用乙醚提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到(S)-3-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，其無須進一步純化即可使用(26.9g，100％)。
或者，向(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1g，5.4mmol)和2，4-二氯苯甲醛(2.8g，16.2mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6g，7.6mmol)并在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)、濃縮并在硅膠上層析，得到(S)-3-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(865mg，33％)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)
7.33-7.38(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.82Hz)，3.85(2H，d，J＝1.96Hz)，3.45-3.56(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.19-3.10(1H，m)，2.04(1H，m)，1.74(1H，m)，1.46(9H，s)，MS(ES)m/z＝345[M+]. 用20％三氟乙酸在二氯甲烷(10mL)中攪拌(S)-3-(2，4-二氯芐基氨基)一吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.08g，3.13mmol)過夜。濃縮并使殘余物溶于甲醇(2mL)中，沉積到SCX-柱上，先后用甲醇和在甲醇中的2 N氨洗脫。濃縮氨洗滌液，得到標題化合物(630mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.37(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.07，2.20Hz)，3.81(2H，s)，3.25-3.31(1H，m)，3.07-3.13(1H，m)，2.96(1H，m)，2.89(m，m)，2.81(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)，1.94-2.04(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，MS(ES)m/z＝245[M+]. 基本上如在制備1中描述的那樣制備以下化合物(S)-(2-氯-4-氟芐基)-吡咯烷-3-基胺， 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，dd，J＝8.67，5.84Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.57，2.54Hz)，7.14(1H，td，J＝8.29，2.64Hz)，3.85(2H，s)，3.25-3.31(1H，m)，3.07-3.13(1H，m)，2.96(1H，m)，2.89(1H，m)，2.81(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)，1.94-2.07(1H，m)，1.52-1.63(1H，m)，MS(ES)m/z＝229[M+H]. (S)-(4-氟-2-三氟甲基芐基)-吡咯烷-3-基胺， 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(1H，dd，J＝8.37，5.54Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.02，2.60Hz)，7.20-7.26(1H，m)3.80(2H，s)，3.25-3.31(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，2.96(1H，m)，2.89(1H，m)，2.81(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)，1.94-2.02(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，MS(ES)m/z＝263[M+H]. 制備2 5-氯-2-三氟甲基苯甲醛 向冰-甲醇冷卻浴中5-氯-2-三氟甲基-苯甲酸(500mg，2.23mmol)在THF(2mL)中的溶液中緩慢加入硼烷-THF復合物(3.34mL，3.34mmol)。在室溫下攪拌過夜。加入水(1mL)和固體碳酸鉀。過濾并濃縮，得到油狀殘余物。在硅膠上層析，用10∶90-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為白色固體的(5-氯-2-三氟甲基苯基)-甲醇(347mg，75％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，4.81(s，2H). 使(5-氯-2-三氟甲基苯基)-甲醇(347mg，1.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。加入科里試劑(717mg，3.32mmol)并攪拌2小時。用乙醚稀釋并攪拌1小時。過濾并濃縮。在硅膠上層析，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脫，得到為澄明油的標題化合物(285mg，82％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)
10.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz). 制備3 反式-4-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-3-醇 在氮氣下，于85℃下，攪拌2，5-二氫吡咯-1-甲酸叔丁基酯(2g，11.8mmol)、3-氯過氧苯甲酸(77％，3.1g，14.2mmol)和3-叔丁基-4-羥基-5-甲基硫化物(254mg，0.7mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的混合物4小時。加入額外的3-氯過氧苯甲酸(77％，1.16g，4.7mmol)并在85℃下攪拌5小時。使冷卻至室溫并加入二氯甲烷(120mL)，先后用5％硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上層析，用0∶100-40∶60乙酸乙酯∶環己烷洗脫，得到6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.55g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(1H，d，J＝13.20Hz)，3.74(1H，d，J＝12.72Hz)，3.67(2H，d，J＝3.42Hz)，3.31(2H，dd，J＝13.45，5.14Hz)，1.44(9H，s). 在80℃下，攪拌6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(800mg，4.3mmol)和2，4-二氯芐基胺(2.8mL，21.6mmol)在乙醇(5mL)中的混合物48小時。濃縮并溶于二氯甲烷中，加入聚合物負載的4-苯甲醛(20g)并攪拌48小時。過濾，濃縮并在硅膠上層析，用0∶100-60∶40乙酸乙酯∶環己烷洗脫，得到反式-3-(2，4-二氯芐基氨基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(900mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(1H，d，J＝2.07Hz)，7.26(1H，s)，7.21-7.25(1H，m)，4.08-4.16(1H，m)，3.83-3.90(2H，m)，3.66(2H，s)，3.20-3.34(1H，m)，3.07-3.19(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ES)m/z＝361[M+]. 基本上如在制備1中描述的那樣處理3-(2，4-二氯芐基氨基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(1H，d，J＝2.07Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.19-7.24(1H，m)，4.01-4.08(1H，m)，3.84(2H，s)，3.25(1H，dd，J＝11.49，6.03Hz)，3.16(1H，dd，J＝12.06，4.90Hz)，3.06(1H，m)，2.79-2.89(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝11.59，3.86Hz)，MS(ES)m/z＝261[M+]. 制備4 (2，4-二氯芐基)-(4-氟吡咯烷-3-基)-胺 在100℃下，在微波(CEM Discover，300W)中攪拌6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(100mg，0.54mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(88μL，0.54mmol)30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿提取。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到反式-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，其無須進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.85(1H，d，J＝50.86Hz)，4.29(1H，dd，J＝8.01，2.92Hz)，3.38-3.65(4H，m)，1.39(9H，s). 在氮氣下，用冰浴冷卻Dess Martin periodinane(279mg，0.65mmol)在干燥二氯甲烷(1mL)中的懸浮液并加入反式-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.44mmol)在干燥二氯甲烷(1mL)中的溶液。在氮氣下攪拌并溫熱至室溫反應過夜。先后加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液并用二氯甲烷提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到3-氟-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，其無須進一步純化即可使用。NMR特征峰包括相對于氟原子α位的質子(5.01，1H，ddd，J＝51.52，7.54，7.25Hz)。
向3-氟-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.5mmol)和2，4-二氯芐基胺(65μL，0.5mmol)在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(156mg，0.73mmol)，隨后加入2滴冰乙酸并在室溫下攪拌過夜。向2N氫氧化鈉中傾倒粗品混合物并用乙酸乙酯提取，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上層析，得到3-(2，4-二氯芐基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(40mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.44(2H，m)，7.20-7.28(1H，m)，5.03(1H，d，J＝54.07Hz)，3.21-3.95(6H，m)，2.99-3.15(1H，m)，1.45(9H，s)，MS(ES)m/z＝363[M+]. 基本上如在制備1中描述的那樣處理3-(2，4-二氯芐基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝8.29Hz)，7.38(1H，d，J＝2.07Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.19，2.17Hz)，4.99(1H，dt，J＝56.33Hz)，3.85-4.00(2H，m)，3.14-3.29(4H，m)，2.67-2.82(1H，m)，MS(ES)m/z＝263[M+]. 制備5 (2，4-二氯芐基)-(4-甲基吡咯烷-3-基)-胺 在氮氣下，用飽和氯化鈉水溶液/冰浴冷卻碘化銅(I)(1g，5.5mmol)在干燥乙醚(13mL)中的懸浮液至-10℃并滴加甲基鋰(1.6M在乙醚中，6.8mL，10.9mmol)以保持溫度在-10℃。在該溫度下攪拌20分鐘并加入6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(430mg，2.32mmol)在干燥乙醚(5mL)中的溶液。在-10℃下攪拌1小時，然后滴加水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，通過Celite墊過濾生成的混合物并用二氯甲烷徹底洗滌。分離水和有機相，用30∶70異丙醇∶氯仿提取并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到反式-3-羥基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，其無須進一步純化即可使用(360mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.84-3.91(1H，m)，3.48-3.62(2H，m)，3.10-3.23(1H，m)，2.88-3.02(1H，m)，1.98-2.12(1H，m)，1.39(9H，s)，0.95(3H，d，J＝6.97Hz)，MS(ES)m/z＝224[M+Na]. 在氮氣下，用冰浴冷卻Dess Martin periodinane(1.1g，2.6mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的懸浮液并加入反式-3-羥基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(350mg，1.73mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液。在氮氣下攪拌并使之溫熱至室溫反應過夜。先后加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液并用二氯甲烷提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上層析，用0∶100-40∶60乙酸乙酯∶2-甲基戊烷洗脫，得到3-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(240mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.06-4.19(1H，m)，3.84-3.98(1H，m)，3.61-3.72(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝11.11，9.04Hz)，2.56-2.70(1H，m，J＝7.72Hz)，1.49(9H，s)，1.18(3H，d，J＝7.16Hz)，MS(ES)m/z＝222[M+Na]. 基本上如在制備4中描述的那樣處理3-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到3-(2，4-二氯芐基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.41(2H，m)，7.17-7.25(1H，m)，3.77-3.91(2H，m)，3.22-3.50(5H，m)，2.17-2.47(1H，m)，1.45(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.97Hz)，MS(ES)m/z＝359[M+]. 基本上如在制備1中描述的那樣處理3-(2，4-二氯芐基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到標題化合物。MS(ES)m/z＝259[M+]。
制備6 (2，4-二氯芐基)-(3-甲基吡咯烷-3-基)-胺 在-20℃下，向甲基溴化鎂(3M在乙醚中，44mL，132mmol)中加入在干燥THF(40mL)中的1-芐基-3-吡咯烷酮(10g，61.7mmol)。攪拌3小時并使反應物溫熱至0℃。傾入到碎冰上并用乙醚提取。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到1-芐基-3-甲基吡咯烷-3-醇，其無須進一步純化即可直接用于下一步(8.6g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.33(5H，m)，3.63(2H，s)，2.92-2.99(1H，m)，2.71(1H，d，J＝9.29Hz)，2.28-2.36(1H，m)，2.22(1H，d，J＝9.78Hz)，1.84-1.91(2H，m)，1.33(3H，s)，MS(ES)m/z＝192[M+H]. 在0℃下，向在乙腈(12mL)中的1-芐基-3-甲基-吡咯烷-3-醇(4.4g，23mmol)中滴加濃硫酸(16mL)。攪拌并使生成的溶液逐漸溫熱至室溫反應過夜。傾入到碎冰上，加入飽和碳酸鉀水溶液并用二氯甲烷提取。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到N-(1-芐基-3-甲基吡咯烷-3-基)-乙酰胺，其無須進一步純化即可用于下一步(4.89g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.34(5H，m)，5.62(1H，s)，3.57-3.66(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.54(1H，td，J＝8.80，5.87Hz)，2.47(1H，d，J＝9.78Hz)，2.13(1H，m)，1.90-1.93(3H，m)，1.84-1.90(1H，m)，1.49(3H，s)，MS(ES)m/z＝233[M+H]. 向N-(1-芐基-3-甲基吡咯烷-3-基)-乙酰胺(2g，8.6mmol)和二苯基硅烷(10mL)的攪拌著的混合物中滴加異丙氧基鈦(IV)(2.8mL，9.46mmol)。在氮氣下，于室溫下攪拌過夜。傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中并用氯仿提取。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。加入甲醇并濾除白色沉淀。加入大量Isolute吸附劑SCX-2二氧化硅(20g)并攪拌2小時。濾除二氧化硅，用甲醇和在甲醇中的2 N氨洗滌。濃縮，得到1-芐基-3-甲基吡咯烷-3-基胺，其無須進一步純化即可用于下一步(1.31g，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.35(5H，m)，3.59(2H，d，J＝2.26Hz)，2.83(1H，td，J＝8.67，5.27Hz)，2.37-2.51(2H，m)，2.30(1H，d，J＝9.04Hz)，1.76-1.86(1H，m)，1.66-1.74(3H，m)，1.24(3H，s)，MS(ES)m/z＝191[M+H]. 基本上如在制備1中描述的那樣處理1-芐基-3-甲基吡咯烷-3-基胺，得到(1-芐基-3-甲基吡咯烷-3-基)-(2，4-二氯芐基)-胺。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(1H，d，J＝8.29Hz)，7.12-7.26(6H，m，)7.08-7.12(1H，m)，3.66(2H，d，J＝4.90Hz)，3.50(2H，d，J＝6.97Hz)，2.71(1H，dt，J＝8.67，4.33Hz)，2.64(1H，d，J＝9.42Hz)，2.33-2.43(1H，m)，2.17(1H，d，J＝9.23Hz)，1.79-1.91(1H，m)，1.66(1H，m)，1.21(3H，s)，MS(ES)m/z＝349[M+]. 在0℃，向在干燥二氯甲烷(2mL)中的(1-芐基-3-甲基吡咯烷-3-基)-(2，4-二氯芐基)-胺(250mg，0.71mmol)中加入1-氯乙基氯甲酸酯(232μL，2.14mmol)。使緩慢溫熱至室溫，然后在45℃下加熱48小時。冷卻至0℃并加入額外的1-氯乙基氯甲酸酯(232μL，2.14mmol)，然后在45℃下加熱48小時。濃縮，加入甲醇(2mL)并在70℃下加熱過夜。濃縮并使殘余物溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿提取。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到標題化合物。MS(ES)m/z＝259[M+]。
制備7 (S)-(1-(2，4-二氯苯基)-乙基)-吡咯烷-3-基胺 在110℃下，攪拌(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10.4g，55.7mmol)和2，4-二氯乙酰苯(10.5g，55mmol)在干燥甲苯(400mL)中的混合物48小時。濃縮并使殘余物溶于甲醇(160mL)中，緩慢加入硼氫化鈉(3.37g，89mmol)并攪拌20分鐘。加入1N氫氧化鈉(200mL)并用乙醚提取。合并有機層，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上層析，用0∶100-40∶60乙酸乙酯∶2-甲基戊烷洗脫，得到(S)-3-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5.6g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.51(1H，m)，7.34(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8.38，1.98Hz)，4.21-4.36(1H，m)，3.42-3.57(2H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.04-3.15(1H，m)，2.88-3.03(1H，m)，1.96-2.05(1H，m)，1.63-1.72(1H，m)，1.37-1.47(9H，m)，1.30(3H，dd，J＝6.59，1.51Hz)，MS(ES)m/z＝359[M+]. 基本上如在制備1中描述的那樣處理(S)-3-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.50(1H，m)，7.34(1H，d，J＝1.88Hz)，7.22-7.27(1H，m)，4.27(1H，m)，3.00-3.13(2H，m)，2.78-2.94(2H，m)，2.19(2H，s)，1.84-1.99(1H，m)，1.54-1.65(1H，m)，1.41-1.52(1H，m)，1.30(3H，dd，J＝6.59，1.13Hz)，MS(ES)m/z＝259[M+]. 制備8 6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-煙腈 攪拌二異丙基乙胺(9.5mL，54.3mmol)、6-氯煙腈(6-chloronicotinonitrile)(5g，36.2mmol)和3-叔丁氧基羰基吡咯烷(10g，54.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液。3天后，用二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋并分離這些層。用二氯甲烷提取水層1次，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。通過硅膠填塞物過濾，用二氯甲烷洗滌并濃縮，得到為白色固體的[1-(5-氰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(8.13g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，1H，J＝2.4Hz，1.0Hz)，7.58-7.55(m，1H)，6.33(dd，1H，J＝9.8Hz，1.0Hz)，4.85.-4.7(m，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.85-3.30(m，4H)，2.35-2.25(m，1H)，2.08-1.90(m，1H)，1.43(s，9H)；MS(ES)m/z＝289[M+H]+. 向在二氯甲烷(200mL)中的[1-(5-氰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(7.95g，27.6mmol)中加入三氟乙酸(30mL)并攪拌2小時。濃縮，加入甲苯(100mL)并再次濃縮，得到殘余物。在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘余物并分離這些層。用15∶85異丙醇∶氯仿提取水層5次，合并有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到為黃色油的標題化合物(5.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝2.5Hz)，7.53-7.50(m，1H)，6.29(d，1H，J＝8.8Hz)，3.80-3.10(m，5H)，2.25-2.15(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)；MS(ES)m/z＝189[M+H]+. 實施例1 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-硝基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
通過鼓泡氮氣將(S)-(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基胺(245mg，1mmol)、2-溴-5-硝基吡啶(168mg，0.83mmol)和碳酸銫(404g，1.24mmol)在干燥甲苯(2mL)中的混合物脫氣15分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(15mg，0.016mmol)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(18mg，0.024mmol)。在90℃下攪拌生成的混合物過夜。在硅膠上層析并濃縮，得到標題化合物(280mg，92％)。
使(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-硝基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(280mg，0.76mmol)溶于乙醇(1mL)中，加入三甲基甲硅烷基氯(95μl，0.76mmol)，加入乙醚(1mL)并研磨。濃縮并在真空烘箱中干燥過夜，得到為其鹽酸鹽的標題化合物。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.91(1H，d，J＝2.64Hz)，8.29(1H，dd，J＝9.51，2.73Hz)，7.58-7.62(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.29，2.07Hz)，6.68(1H，d，J＝9.42Hz)，4.41(2H，s)，4.03-4.18(2H，m)，3.87(2H，m)，3.60-3.69(1H，m)，2.55-2.66(1H，m)，2.36(1H，m)，MS(ES)m/z＝367[M+]. 基本上如在實施例1中描述的那樣制備以下化合物。在下表中各基團上的鍵表示連接點。
實施例26 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-胺
基本上如在實施例1中描述的那樣，使用10％摩爾三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)和15％摩爾(S)-(-)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘制備標題化合物。標題化合物的鹽酸鹽給出 1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.48-7.54(2H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.16(1H，ddd，J＝9.09，6.36，3.20Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.85，2.83Hz)，4.20(2H，s)，3.84-3.93(1H，m)，3.44-3.58(2H，m)，3.35-3.43(1H，m)，3.23-3.29(1H，m)，2.42(1H，m)，2.12(1H，m)，MS(ES)m/z＝340[M+]. 實施例27 (R)-6-[3-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-1-基]-煙腈
基本上如在實施例1中描述的那樣，用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯開始制備標題化合物。標題化合物的鹽酸鹽給出 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.88Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.04，2.26Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，6.33(1H，d，J＝8.85Hz)，3.90(2H，s)，3.60-3.75(2H，m)，3.45-3.57(2H，m，)，3.29-3.45(1H，m)，2.22(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，MS(ES)m/z＝347[M+]. 實施例28 (S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
在80℃下，攪拌(S)-(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基胺(313mg，1.28mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(248mg，1.28mmol)和二異丙基乙胺(335μL，1.91mmol)在乙腈(2mL)中的混合物過夜。濃縮并在SCX-2柱上層析，得到標題化合物(450mg，87％)。基本上通過在實施例1中的方法形成鹽酸鹽得到 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.41(2H，s)，7.62-7.67(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.31，1.96Hz)，4.46(2H，d，J＝5.62Hz)，4.16(1H，m)，3.99-4.05(1H，m)，3.79-3.86(2H，m)，3.65(1H，m)，2.60(1H，m)，2.28-2.37(1H，m)，MS(ES)m/z＝402[M+]. 基本上如在實施例28中描述的那樣制備以下化合物
實施例34 (S)-6-[3-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-1-基]-煙腈
在室溫下攪拌(S)-(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基胺(200mg，0.82mmol)、6-氯煙腈(75mg，0.54mmol)和二異丙基乙胺(140μl，0.82mmol)在DMF(5mL)中的混合物過夜。濃縮并在硅膠上層析，得到標題化合物。基本上通過在實施例1中的方法形成鹽酸鹽得到 1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.44(1H，d，J＝1.51Hz)，7.95(1H，dd，J＝9.23，2.07Hz)，7.56-7.68(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.38，2.17Hz)，6.97(1H，d，J＝9.42Hz)，4.42(2H，d，J＝3.01Hz)，4.16-4.25(1H，m)，4.04-4.13(1H，m)，3.82-3.96(2H，m)，3.63-3.77(1H，m)，2.56-2.69(1H，m)，2.43(1H，m)，MS(ES)347[M+]. 基本上如在實施例34中描述的那樣制備以下化合物
實施例37 (S)-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(4-氟-2-三氟甲基芐基)-胺
在105℃下，在微波(CEM Discover，300W)中攪拌(S)-4-氟-2-三氟甲基芐基)-吡咯烷-3-基胺(200mg，0.76mmol)、2，5-二氯吡啶(80mg，0.51mmol)和二異丙基乙胺(130μL，0.76mmol)的混合物35分鐘。濃縮并用制備型質量引導層析法層析(61mg，33％)，得到標題化合物。基本上通過在實施例1中的方法形成鹽酸鹽得到 1H NMR(300MHz，MeOH-d4)
8.02(1H，d，J＝2.07Hz)，7.86-7.93(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.95，2.73Hz)，7.48(1H，td，J＝8.29，2.64Hz)，7.01(1H，d，J＝9.42Hz)，4.43(2H，s)，4.19-4.27(1H，m)，3.99-4.06(1H，m)，3.78-3.86(2H，m)，3.59-3.68(1H，m)，2.57-2.69(1H，m)，2.34-2.46(1H，m)，MS(ES)m/z＝374[M+H]. 基本上如在實施例37中描述的那樣制備以下化合物
實施例48 [1-(6-氯吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
向碳酸鉀(344mg，1.61mmol)和碘化銅(7mg，5％mol)的混合物中加入2-氯-5-碘吡啶(193mg，0.84mmol)并用氮氣沖洗10分鐘。加入(S)-(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基胺(238mg，0.97mmol)在乙二醇(0.09mL，1.61mmol)和異丙醇(1mL)中的溶液。在80℃下攪拌4天。加入水(2mL)并用乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并采用制備型質量引導層析法層析，得到標題化合物。基本上通過在實施例1中的方法形成鹽酸鹽得到 1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79(1H，d，J＝2.69Hz)，7.63-7.70(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.31，1.96Hz)，7.34(1H，d，J＝8.80Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.80，2.93Hz)，4.48(2H，s)，4.17-4.24(1H，m)，3.72-3.79(1H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.38-3.44(1H，m)，2.59-2.69(1H，m)，2.32-2.33(1H，m)，2.32-2.40(1H，m)，MS(ES)m/z＝356[M+]. 實施例49 (2，4-二氯芐基)-[1-(4-碘吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
基本上如在實施例48中描述的那樣制備標題化合物。鹽酸鹽給出 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(1H，d，J＝8.56Hz)，7.66-7.69(2H，m)，7.62(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.31，1.96Hz)，7.36(1H，d，J＝6.60Hz)，4.50(2H，d，J＝5.14Hz)，4.24-4.33(1H，m)，4.09(1H，dd，J＝11.62，6.97Hz)，3.84-3.93(2H，m)，3.67-3.74(1H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.44-2.53(1H，m)，MS(ES)m/z＝448[M+H]. 或者，使(S)-2-氯-4-碘吡啶(500mg，2.09mmol)和(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基胺二鹽酸鹽(665mg，2.09mmol)溶于DMF(10mL)中。加入碳酸鉀(1.44g，10.4mmol)。加熱混合物至125℃反應過夜。冷卻至室溫，濃縮并在硅膠上層析，用10∶90-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為油的標題化合物。使油溶于甲醇中并加入在甲醇中的1N HCl(1mL)。濃縮并在真空烘箱中于60℃下干燥，得到為白色固體的標題化合物鹽酸鹽(220mg，22％)。
實施例50 (S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
向(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10g，53.7mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中以一份加入2，4-二氯苯甲醛(9.6g，54.85mmol)。攪拌22小時，向溶液中分批加入硼氫化鈉(3g，79.3mmol)(10×0.3g每份)，期間保持溫度為約15℃-20℃并攪拌1小時。通過在17℃-20℃于10分鐘滴加0.5N NaOH(110mL)猝滅混合物并攪拌20分鐘。加入甲苯(100mL)并提取。傾析水層并用甲苯(100mL)再次提取。合并有機層并且使用(S)-3-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯直接用于下一步。
在60℃下加熱以上得到的甲苯溶液。滴加37％鹽酸水溶液(23mL，0.27mol)。攪拌30分鐘直到氣體排放停止。冷卻至室溫并在pH＝1提取有機相。回收水層并在甲苯(50mL)存在下加入10N NaOH水溶液(24mL)。在pH＝14提取產物。用水(25mL)洗滌有機層并濃縮，得到為黃色油的(2，4-二氯芐基)-(S)-吡咯烷-3-基胺(12.45g，91％)。
在室溫下，向(2，4-二氯芐基)-(S)-吡咯烷-3-基胺(300g，1.22mol)在乙腈(2.25L)中的溶液中加入二異丙基乙胺(237g，1.83mol)和5-溴-2-氯嘧啶(237g，1.23mol)。回流1小時。冷卻混合物至20℃。滴加水(45mL，2.5mol)，得到固體。攪拌17小時，過濾懸浮液并用乙腈(250mL)洗滌濾餅，在室溫下真空干燥，得到為棕褐色固體的標題化合物(377g，83％)。
在60℃下加熱(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基-(2，4-二氯芐基)-胺(350g，0.87mol)在異丙醇中的懸浮液并滴加甲磺酸(85g，0.875mol，1當量)。加熱至回流。1小時后，冷卻至約20℃并攪拌2小時，得到固體。過濾，用異丙醇(350mL)洗滌，真空下于40℃干燥18小時，得到為白色固體的標題化合物的甲磺酸鹽(424.6g，98％)。m.p.＝216.5℃。
或者，在60℃下加熱[(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺(1g，2.49mmol)在異丙醇(10mL)與水(50μL)中的懸浮液并滴加甲磺酸(0.165μL，2.50mmol)。加熱至60℃。30分鐘后，冷卻至20℃并攪拌2小時，得到固體。過濾，用異丙醇(1mL)洗滌并在真空下于40℃干燥2小時，得到為其甲磺酸鹽水合物的標題化合物(1.17g，95％)。
實施例51 (S)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-(4-三氟甲基芐基)-胺
使(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(1.49g，8mmol)溶于甲苯(20mL)中。加熱至110℃并加入5-溴-2-氟吡啶(824μL，8mmol)、碳酸銫(3.9g，12mmol)、外消旋-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(748mg，1.2mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(733mg，0.8mmol)。在燒瓶上放置氮氣入口和冷凝器并在回流下加熱過夜。冷卻并通過Celite墊過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌墊。濃縮并在硅膠上層析兩次，先后用0∶100-25∶75乙酸乙酯∶二氯甲烷和10∶90-40∶60乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為棕色固體的(S)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.54g，68％)。
向[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(840mg，3.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。攪拌1小時，然后濃縮至干。使殘余物溶于甲醇中并通過Dowex1x2-200(Cl-形式)柱。濃縮殘余物并自甲醇和丙酮結晶，得到為棕褐色固體的(S)-1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(453mg，70％)。
向1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(43mg，0.2mmol)和三乙胺(90μL，0.66mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入4-(三氟甲基)苯甲醛(30μL，0.22mmol)。渦旋生成的混合物并使之攪拌18小時。加入硼氫化鈉(12-15mg，0.3-0.4mmol)。當鼓泡開始平息時，渦旋并攪拌1小時。用甲醇(2mL)稀釋反應混合物并傾入到Dowex50Wx2(H+形式)柱上。用甲醇漂洗柱，用在甲醇中的5％三乙胺洗脫產物并濃縮。使殘余物再次溶于甲醇中，用乙腈稀釋并濃縮至干，得到為殘余物的標題化合物。
使殘余物溶于甲醇中并加入在甲醇中的1N HCl(600μL，0.6mmol)。濃縮至干，得到為棕褐色固體的標題化合物鹽酸鹽(25mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(br s，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(br，1H)，7.20(ddd，J＝3.1，7.0，8.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，4.35(br，2H)，3.94(m，J＝5.9Hz，1H)，3.60(d，J＝6.3Hz，2H)，3.50(m，1H)，3.28(m，1H)，2.37(m，2H)，MS(ES)m/z＝340[M+1]. 基本上如在實施例51中描述的那樣制備以下化合物。
實施例63 (S)-苯并[b]噻吩-3-基-甲基-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-胺
混合一等份(1mL)(S)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-胺(0.25mmol)在甲苯中的0.25M溶液、一等份(1mL)苯并[b]噻吩-3-甲醛(1.0mmol)在甲苯中的1.0M溶液并加入單活化4分子篩。在室溫下于空氣中攪拌反應物。16小時后加入PS-Trisamine(1.5mmol)和另一種單活化4分子篩。在室溫下于空氣中攪拌反應物。24小時后過濾反應物溶液以除去PS-Trisamine并加入一等份(2mL)硼氫化鈉(0.5mmol)在乙醇中的0.25M溶液。在室溫下于空氣中攪拌反應物。48小時后向反應物中加入甲醇(2mL)并劇烈攪拌。采用5g經用一個柱體積甲醇潤濕的SCX-2柱(0.5mmol/g SO3H)，通過離子交換層析法除去過量的反應物。將混合物應用至柱上并使它通過固定相滲濾(在重力下)至小瓶。用一個柱體積甲醇洗滌柱以致于這些洗液也通過柱進入小瓶。用第二個小瓶置換并用在甲醇(10mL)中的3.5N氨洗脫。在氮氣流下，在加熱器上自氨洗液蒸發溶劑，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.98(2H，m)，7.57(1H，s)，7.39-7.42(1H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.08-7.13(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.93，3.30Hz)，4.01(2H，s)，3.43-3.50(2H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.17(1H，d，J＝5.14Hz)，3.07-3.13(1H，m)，2.10-2.18(1H，m)，1.87-1.95(1H，m)，MS(ES)m/z＝328[M+H]. 基本上如在實施例63中描述的那樣制備以下化合物。
實施例70 (S)-4，5-二氯異噻唑-3-基甲基-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-胺
在室溫下，向在乙醇(10mL)中的4，5-二氯異噻唑-3-甲酸甲酯(212mg，1.0mmol)中加入硼氫化鈉(76mg，2.0mmol)并攪拌過夜。加入水，用二氯甲烷提取三次。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到為白色固體的(4，5-二氯異噻唑-3-基)-甲醇(141mg，77％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.66(s，2H)。
使(4，5-二氯異噻唑-3-基)-甲醇(300mg，1.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。加入科里試劑(703mg，3.26mmol)并攪拌2小時。將混合物傾入到硅膠柱上，用二氯甲烷洗脫并濃縮，得到為白色固體的4，5-二氯異噻唑-3-甲醛(193mg，65％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.96(s，1H)。
使(S)-1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(100mg，0.46mmol)溶于甲醇(2mL)中。加入三乙胺(70μL，0.51mmol)和4，5-二氯異噻唑-3-甲醛(93mg，0.46mmol)并在室溫下攪拌過夜。加入硼氫化鈉(28mg，0.74mmol)并攪拌1小時。用甲醇稀釋混合物并傾入到Dowex50wx4-200(3g)柱上。用甲醇洗滌并棄去洗液，然后用在甲醇中的5％三乙胺洗脫。濃縮，得到為殘余物的標題化合物。使殘余物溶于甲醇中，加入在甲醇(2mL)中的1N HCl。濃縮至幾乎干燥，加入乙腈并攪拌過夜，得到固體。過濾固體，用乙腈洗滌，在真空烘箱中于50℃干燥，得到為其鹽酸鹽的標題化合物(120mg，68％)。
δ1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.54-7.53(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，4.57(s，2H)，4.27-4.21(m，1H)，3.71-3.62(m，3H)，3.39-3.33(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，MS(ES)m/z＝347[M+H]. 實施例71 (S)-4-氯-2-氟芐基-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-胺
使1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(43mg，0.20mmol)溶于甲醇(1mL)中。加入三乙胺(90μL，0.65mmol)和4-氯-2-氟苯甲醛(35mg，0.22mmol)，渦旋并在室溫下放置過夜。加入硼氫化鈉(15mg，0.39mmol)并放置1小時。用甲醇稀釋混合物并傾入到Dowex50wx4-200(1.5g)柱上。用甲醇洗滌并棄去洗液，然后用在甲醇中的5％三乙胺洗脫。濃縮，得到為殘余物的標題化合物。使殘余物溶于甲醇中并加入在甲醇(0.75mL)中的1N HCl。濃縮并在真空烘箱中于50℃干燥過夜，得到為其鹽酸鹽的標題化合物(53mg，74％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.63(t，1H，J＝8.0Hz)，7.58-7.57(m，1H)，7.45(dd，1H，J＝9.6，2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，7.36-7.32(m，1H)，7.00(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，4.44(s，2H)，4.21-4.15(m，1H)，3.74-3.61(m，3H)，3.42-3.36(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，MS(ES)m/z＝324[M+H]. 基本上如在實施例71中描述的那樣制備以下化合物。
實施例82 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-丙-1-炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
使(2，4-二氯芐基)-[1-(5-碘吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺鹽酸鹽(130mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三乙胺(10mL)中。加入反式-二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(10mg，0.014mmol)和碘化銅(I)(3mg，0.016mmol)。向混合物中鼓泡通入丙炔1分鐘。攪拌混合物過夜，通過Celite墊過濾，濃縮并在硅膠上層析，用10∶90-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為殘余物的標題化合物。使殘余物溶于甲醇中，加入在甲醇(1mL)中的1N HCl。濃縮并在真空烘箱中于60℃干燥，得到為淺黃色固體的標題化合物鹽酸鹽(95mg，89％)。
δ1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.03(d，1H，J＝1.6Hz)，7.84(d，1H，J＝8.8Hz)，7.69-7.68(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝8.0，2.2Hz)，6.95(d，1H，J＝9.6Hz)，4.53-4.45(m，2H)，4.28-4.23(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.72-3.66(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.03(s，3H)，MS(ES)m/z＝360[M+H]. 實施例83 (S)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-(2-溴-4-氯芐基)-胺
向2-溴-4-氯苯甲酸(500mg，2.1mmol)在THF(2mL)中的冰冷卻的溶液中滴加硼烷-THF(1M在THF中，3.2mL)復合物。除去冷卻浴并攪拌過夜。緩慢加入水(1mL)和固體碳酸鈉。攪拌1小時。過濾并用THF洗滌固體。在硅膠上層析，用0∶100-30∶70乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的2-溴-4-氯芐醇(378mg，80％)。
向2-溴-4-氯芐醇(200mg，0.9mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入科里試劑(432mg，2mmol)。攪拌生成的混合物2小時。加入乙醚(4mL)并攪拌20分鐘。傾析乙醚溶液。用乙醚洗滌剩余的固體兩次。合并乙醚溶液并濃縮。在硅膠上層析，用20∶80-1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的2-溴-4-氯苯甲醛(167mg，85％)。
向(S)-1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(144mg，0.66mmol)和三乙胺(292μL，2.1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2-溴-4-氯苯甲醛(159mg，0.73mmol)。攪拌生成的混合物18小時。加入硼氫化鈉(80mg，2.1mmol)。攪拌1小時。用甲醇(10mL)稀釋反應混合物并傾入到Dowex50Wx2(H+形式)柱上。用甲醇漂洗柱，然后用在甲醇中的5％三乙胺洗脫產物。濃縮并使殘余物溶于甲醇中。用乙腈稀釋并濃縮，得到為油的標題化合物。使油溶于甲醇中并加入過量的在甲醇中的1N HCl。濃縮至干并自甲醇/乙腈中結晶，得到為其鹽酸鹽，灰白色固體的標題化合物(84mg，30％)。對C16H17BrCl2FN3的元素分析理論值C 45.63；H 4.07；N 9.98。實測值C 45.39；H 4.02；N9.85。MS(ES)m/z＝386[M+H]。
實施例84 (S)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-(4-溴-2-氯芐基)-胺
基本上如在實施例82中描述的那樣制備標題化合物，在自甲醇中結晶后，得到為其鹽酸鹽，灰白色固體的標題化合物。對C16H17BrCl2FN3的元素分析理論值C 45.63；H 4.07；N 9.98。實測值C45.78；H 4.09；N 9.95。MS(ES)m/z＝386[M+H]。
實施例85 (S)-(4-溴-2-氟芐基)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
在室溫下，攪拌5-溴-2-氯嘧啶(3.67g，19mmol)、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(3.54g，19mmol)和乙基二異丙基胺(6.6mL，38mmol)在乙腈(50mL)中的溶液4小時。傾入到二氯甲烷(200mL)中并用水(3x)洗滌。干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到為褐色固體的(S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.66g，71％)。
向(S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.66g，10.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。攪拌2小時并濃縮。使殘余物溶于甲醇中并通過Amberjet4400樹脂(OH-形式)柱。用甲醇洗滌柱并濃縮洗脫劑。使殘余物溶于甲醇/乙腈中并加入在甲醇中的1N HCl(25mL)。經過濾收集生成的固體，用乙腈洗滌并干燥固體，得到為褐色固體的(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(2.55g，85％)。
使1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(60mg，0.22mmol)溶于甲醇(10mL)和二氯甲烷(1mL)中。加入三乙胺(100μL，0.72mmol)和4-溴-2-氟苯甲醛(87mg，0.43mmol)并在室溫下攪拌過夜。加入硼氫化鈉(25mg，0.66mmol)并攪拌1小時。用甲醇稀釋混合物并傾入到Dowex50wx4-200柱上。用甲醇洗滌，然后用在甲醇中的10％三乙胺洗脫。濃縮并在硅膠上層析，用20∶80-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為殘余物的標題化合物。使殘余物溶于甲醇中并加入在甲醇(0.75mL)中的1N HCl。濃縮并在真空烘箱中于60℃下干燥過夜，得到為其鹽酸鹽，白色固體的標題化合物(80mg，80％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)
8.45(s，2H)，7.57-7.52(m，3H)，4.42-4.34(m，2H)，4.15-4.09(m，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.69-3.62(m，1H)，2.63-2.54(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，MS(ES)m/z＝429[M+H]. 實施例86 (S)-(1-溴萘-2-基-甲基)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
使1-(5-溴嘧啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(60mg，0.22mmol)溶于甲醇(1mL)和二氯甲烷(2mL)中。加入三乙胺(100μL，0.72mmol)和1-溴萘-2-甲醛(101mg，0.43mmol)，渦旋并使之在室溫下放置過夜。加入硼氫化鈉(41mg，1.08mmol)并放置20分鐘。用甲醇稀釋混合物并傾入到Dowex50wx4-200柱上。先后用甲醇和在甲醇中的5％三乙胺洗滌，得到為殘余物的標題化合物。使殘余物溶于甲醇中并加入在甲醇(1mL)中的1N HCl。濃縮并干燥，得到為其鹽酸鹽的標題化合物。自甲醇和乙腈中重結晶，得到黃色固體(60mg，56％)。
1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)
8.42(s，2H)，8.42-8.37(m，1H)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.75-7.65(m，3H)，4.78-4.70(m，2H)，4.28-4.21(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.71-3.64(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，MS(ES)m/z＝461[M+H]. 實施例87 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
使(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-碘吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺鹽酸鹽(250mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和三乙胺(10mL)中。加入反式-二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(24mg，0.034mmol)、碘化銅(I)(6mg，0.032mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(370μL，2.62mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，通過Celite墊過濾，濃縮并在硅膠上層析，用20∶80-1∶1乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫，得到為黃色油的(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(190mg，88％)。MS(ES)m/z＝418[M+H]。
使(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(190mg，0.45mmol)溶于THF(10mL)中。滴加氟化四丁基銨(1mL，1.0M在THF中)。在室溫下攪拌2小時。加入水。用乙酸乙酯(3x)提取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上層析，用20∶80-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為黃色油的標題化合物(141mg，90％)。使油溶于甲醇中并加入在甲醇中的富馬酸(47mg，0.41mmol)。濃縮大部分溶劑，加入乙腈并攪拌過夜。過濾固體并在真空烘箱中于60℃下干燥過夜，得到為其富馬酸鹽的標題化合物(139mg，74％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)
8.15(d，1H；J＝2.4Hz)，7.59-7.54(m，3H)，7.39(dd，1H，.J＝8.0，2.0Hz)，6.72(s，2H)，6.50(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.12(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.70-3.64(m，1H)，3.59-3.47(m，2H)，3.44(s，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，MS(ES)m/z＝346[M+H]. 基本上如在實施例85中描述的那樣制備以下化合物。
實施例98 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
使(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-碘吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺鹽酸鹽(200mg，0.41mmol)溶于DMF(7mL)和三乙胺(60μL)中。加入四(三苯基膦)合鈀(0)(24mg，0.021mmol)和三丁基(乙烯基)錫(150μL，0.49mmol)。在65℃下加熱混合物過夜。冷卻至室溫，用1N HCl(15mL)稀釋。用二氯甲烷(3x)洗滌混合物。通過加入固體碳酸鉀堿化水溶液至約pH＝9。用二氯甲烷(3x)提取，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上層析，用10∶90-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為殘余物的標題化合物。使殘余物溶于甲醇中，加入在甲醇(1mL)中的1N HCl。濃縮并在真空烘箱中于60℃下干燥，得到為其鹽酸鹽的標題化合物(97mg，56％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)
8.30(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.97(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.68(d，1H，J＝1.6Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.0，2.2Hz)，7.16(d，1H，J＝9.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，5.87(d，1H，J＝17.6Hz)，5.40(d，1H，J＝11.2Hz)，4.55-4.47(m，2H)，4.34-4.28(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.97-3.91(m，2H)，3.80-3.74(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.55-2.46(m，1H)，MS(ES)m/z＝348[M+H]. 實施例99 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(4-乙炔基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
基本上如在實施例86中描述的那樣制備標題化合物，得到為其鹽酸鹽的標題化合物(30mg，15％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)
8.00(d，1H，J＝5.2Hz)，7.55(s，1H)，7.54(d，1H，J＝5.2Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.71(s，2H)，6.64(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，6.60(s，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.78-3.76(m，2H)，3.67-3.61(m，1H)，3.52-3.44(m，2H)，2.43-2.37(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，MS(ES)m/z＝346[M+H]. 基本上如在實施例28中描述的那樣制備以下化合物。
基本上如在實施例1中描述的那樣制備以下實施例103-106的化合物 實施例103 (R，S)-[1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
其鹽酸鹽給出 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝2.69Hz)，7.49(1H，dt，J＝5.87，2.93Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.07，2.93Hz)，7.35(1H，d，J＝2.69Hz)，7.17-7.23(1H，m)，6.23(1H，dd，J＝8.93，3.06Hz)，3.83-3.93(2H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.45-3.54(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝10.39，2.81Hz)，2.08-2.19(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，1.41(3H，d，J＝2.93Hz)，MS(ES)m/z＝415[M+]. 實施例104 (R，S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-胺
其鹽酸鹽給出 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.43(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.14-7.30(2H，m)，6.83-6.92(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝8.38，3.30Hz)，3.84(2H，s)，3.37-3.50(1H，m)，3.24-3.37(2H，m)，3.16(1H，d，J＝9.04Hz)，2.05-2.19(1H，m)，1.88-2.02(1H，m)，1.30-1.45(3H，m，J＝1.51Hz)，MS(ES)m/z＝354[M+]. 實施例105和實施例106 (3S)-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基]-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-胺
在硅膠上分離異構體，用0∶100-45∶55乙酸乙酯∶2-甲基戊烷洗脫。實施例105異構體-1，其鹽酸鹽給出 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.74(1H，d，J＝8.56Hz)，7.65(1H，d，J＝1.96Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.56，2.20Hz)，7.44-7.52(1H，m)，7.25(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝8.93，2.81Hz)，3.98(1H，m)，3.54-3.66(3H，m)，3.24-3.34(2H，m)，2.43-2.54(1H，m，)，2.44-2.25(1H，m)，1.73(3H，d，J＝6.85Hz)，MS(ES)m/z＝354[M+]. 實施例106異構體-2，其鹽酸鹽給出 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.74(1H，d，J＝8.31Hz)，7.66(1H，d，J＝2.20Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.44，2.08Hz)，7.46-7.51(1H，m)，7.26(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.80，2.93Hz)，3.99(1H，m)，3.55-3.65(3H，m)，3.26-3.34(2H，m)，2.46-2.55(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，1.74(3H，d，J＝6.85Hz)，MS(ES)m/z＝354[M+]. 實施例107 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
向在干燥THF(1.5mL)中的(S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺中加入三甲基鋁(2N在己烷中，190μL，0.32mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(26mg，0.022mmol)并在65℃下加熱2小時，然后加入額外的三甲基鋁(2N在己烷中，190μL，0.32mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(26mg，0.022mmol)并在65℃下加熱30分鐘和在室溫下反應48小時。加入水并用氯仿提取。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并使殘余物溶于甲醇(2mL)中，沉積到SCX-2柱上，先后用甲醇和在甲醇中的2 N氨洗脫。濃縮氨洗液并經制備型質量引導的層析法將殘余物層析，得到為殘余物的標題化合物。基本上如在實施例1中描述的那樣處理殘余物，得到為其鹽酸鹽的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(2H，s)，7.37(2H，dd，J＝5.09，3.01Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.29，2.07Hz)，3.90(2H，d，J＝4.90Hz)，3.68-3.83(2H，m)，3.58(1H，m)，3.39-3.51(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.12(3H，s)，1.84-1.96(1H，m)，MS(ES)m/z＝337[M+]. 實施例108 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-苯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
使(S)-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺(330mg，0.82mmol)、苯基硼酸(phenylboronic acid)(100mg，0.82mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(50mg，0.04mmol)、2 N碳酸鈉溶液(0.5mL，3.3mmol)的混合物溶于15∶85乙二醇二甲醚∶甲醇(8mL)中并在微波(CEMDiscover，200W)中于80℃下加熱20分鐘。濃縮為殘余物并使之溶于氯仿中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上層析，用0∶100-10∶90甲醇∶氯仿洗脫，然后用0∶100-50∶50乙酸乙酯∶2-甲基戊烷洗脫第二個柱，得到為殘余物的標題化合物。基本上如在實施例1中描述的那樣處理殘余物，得到為其鹽酸鹽的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(1H，d，J＝1.96Hz)，8.12(1H，dd，J＝9.05，2.20Hz)，7.71-7.77(2H，m)，7.64(2H，d，J＝7.58Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.31，2.20Hz)，7.47(2H，t，J＝7.58Hz)，7.37(1H，d，J＝7.34Hz)，6.93(1H，d，J＝9.05Hz)，4.36(2H，d，J＝4.65Hz)，4.09-4.16(1H，m)，3.91-4.00(2H，m)，3.82-3.89(1H，m)，3.71-3.80(1H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.37-2.45(1H，m)，MS(ES)m/z＝398[M+]. 實施例109 (S)-(2，4-二氯芐基)-(1-異喹啉-3-基吡咯烷-3-基)-胺
向異喹啉-3-醇(274mg，1.89mmol)和三乙胺(524μL，3.8mmol)在二氯甲烷(12mL)中的懸浮液中滴加三氟甲磺酸酐(383μL，2.3mmol)。攪拌40分鐘，然后載荷到二氧化硅柱上并用二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的三氟甲磺酸異喹啉-3-基酯(505mg，97％)。
向(S)-(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基-胺二鹽酸鹽(57mg，1.8mmol)和二異丙基乙胺(1.3mL，7.3mmol)在N-甲基吡咯烷(3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸異喹啉-3-基酯(505mg，1.82mmol)。在160℃下加熱生成的混合物18小時。冷卻并加入1N HCl(10mL)和水(100mL)。用二氯甲烷提取3次。用0.25N HCl提取合并的有機洗滌物。棄去有機洗滌物。用2N NaOH堿化所有的水層至pH＞10并用二氯甲烷提取3次。干燥(硫酸鈉)，濃縮并在硅膠上層析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標題化合物。使標題化合物溶于在甲醇中的1N HCl中并濃縮，得到為黃色固體的標題化合物的鹽酸鹽(220mg，27％)。MS(ES)m/z＝372[M+H]；對C20H21Cl4FN3的分析理論值C 53.96，H 4.75，N 9.44；實測值C 53.55，H 4.76，N 9.32。
實施例110 (S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
合并2-氯-5-溴嘧啶(20.0g，1.0當量)和異丙醇(200mL)。于約30分鐘內滴加(S)-3-氨基吡咯烷(8.91g，1.0當量)。加入異丙醇(10mL)并加熱至50℃-60℃。4小時后，于約1小時內冷卻至20℃-25℃，攪拌約1小時，然后經過濾收集固體。用異丙醇(2×25mL)洗滌固體并在真空下于約40℃下干燥，得到為其鹽酸鹽的(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-胺。
在水(30mL)、THF(75mL)和甲苯(75mL)中合并(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-胺(10.0g，35.84mmol)和30％氫氧化鈉水溶液(1.18當量，4mL)。分離這些層，用1∶1 THF∶甲苯(50mL)提取水層。合并有機層并用水(10mL)提取。減壓下蒸發有機層，得到殘余物。合并殘余物和甲苯(75mL)并減壓蒸發，得到殘余物。再者，合并殘余物和甲苯(75mL)并減壓蒸發，得到殘余物。合并殘余物與甲苯(12.9g)和干燥THF(53.2g)，加入2，4-二氯苯甲醛(0.94當量，33.6mmol，6,0g)并攪拌。1小時后，于約50分鐘內以5份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(65.9mmol，2.5當量，14.4g)。22小時后，緩慢加入水(16mL)，攪拌2小時并然后通過加入30％氫氧化鈉水溶液(20mL)堿化至pH＝14。分離水層并用1/1甲苯/THF(120mL)提取。合并有機層并用水(30mL)提取。減壓蒸發溶劑，得到殘余物。合并殘余物與異丙醇(130mL)并減壓蒸發，得到殘余物。另外兩次合并殘余物與異丙醇(130mL)并減壓蒸發，得到約90g物質。緩慢冷卻至室溫并攪拌約3小時，得到固體。經過濾收集固體，用異丙醇(10mL)漂洗，于40℃下真空干燥15小時，得到標題化合物。
合并標題化合物(35g，87.06mmol)與異丙醇(280mL)。加入水(20當量，1.7moles，31.34gr)并伴隨攪拌下加熱至約62℃直到得到澄明溶液。于約2分鐘內滴加甲磺酸(2當量，174.08mmol，16.73g在70mL異丙醇中)。在約30分鐘內冷卻至45℃。40分鐘后，冷卻至室溫并繼續攪拌。1小時后，經過濾收集固體，用異丙醇(70mL)洗滌并在20℃下減壓(200毫巴)干燥，得到為其甲磺酸鹽半水合物的標題化合物。
實施例111 (3S)-[1-(6-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
在氮氣下，向干燥燒瓶中加入2，6-二溴吡啶(500mg，2.11mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(372mg，2.00mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(193mg，0.21mmol)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(526mg，0.84mmol)和碳酸銫(1.37g，4.21mmol)。向燒瓶中加入脫氣的無水甲苯(10mL)。在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫并用二氯甲烷稀釋，通過Celite墊過濾，濃縮，得到殘余物。將殘余物在硅膠上層析，用10∶90-20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到(3S)-[1-(6-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(260mg，38％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.31(t，1H，J＝8.0Hz)，6.66(d，1H，J＝8.0Hz)，6.36(d，1H，J＝8.0Hz)，4.22-4.16(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.44(s，9H). 合并(3S)-[1-(6-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(260mg，0.76mmol)和二氯甲烷(10mL)。加入三氟乙酸(2mL)并在室溫下攪拌4小時。濃縮并溶于甲醇中。載荷到Dowex1x2-200柱上并用甲醇洗脫。濃縮并加入丙酮，得到固體。過濾固體，得到(3S)-1-(6-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(187mg，88％)。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，6.77(d，1H，J＝7.6Hz)，6.47(d，1H，J＝7.6Hz)，4.04-3.99(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.66-3.59(m，2H)，3.56-3.50(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.21-2.13(m，1H). 使(3S)-1-(6-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽(131mg，0.47mmol)溶于甲醇中。加入三乙胺(200μL，1.44mmol)和2，4-二氯苯甲醛(116mg，0.66mmol)。在室溫下攪拌過夜。加入硼氫化鈉(100mg，2.63mmol)并攪拌2小時。傾入到Dowex50wx4-200柱上并用甲醇洗滌。用10∶90三乙胺∶甲醇洗脫，濃縮，得到殘余物。在硅膠上將殘余物層析，用100∶0-40∶60乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標題化合物。合并標題化合物與乙酸乙酯并加入在甲醇(1.5mL)中的1N鹽酸。濃縮至干，得到標題化合物的鹽酸鹽(174mg，85％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.67(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.49(d，1H，J＝8.0Hz)，4.46(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.79-3.75(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)；MS(ES)m/z＝400[M+H]. 實施例112 (3S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2-氯-4-三氟甲基芐基)-胺
使2-氯-4-三氟甲基芐腈(405mg，1.97mmol)溶于無水甲苯(7mL)中并用干冰/乙醇浴冷卻。緩慢加入氫化二異丁基鋁(DIBAL)(3.94mL，3.94mmol，1.0M在甲苯中)。攪拌30分鐘。溫熱至室溫，加入乙酸(2mL)和水(10mL)并攪拌2小時。用乙酸乙酯提取水層兩次。用酒石酸鉀鈉溶液(羅謝爾鹽)洗滌有機層兩次。干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到殘余物。在硅膠上將殘余物層析，用100∶0-1∶1己烷∶二氯甲烷的梯度洗脫，得到2-氯-4-三氟甲基苯甲醛(123mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.75(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz). 采用基本上如在實施例111中描述的方法，使用2-氯-4-三氟甲基苯甲醛和1-(5-溴嘧啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽作為原料，得到標題化合物。
1H NMR(hydrochloridesalt)(400MHz，MeOH-d4)δ8.41(s，2H)，7.92(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，4.56-4.48(m，2H)，4.16-4.12(m，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.69-3.62(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)；MS(ES)m/z＝435[M+H]. 實施例113 (3S)-[1-(5-溴吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
采用3，5-二溴吡啶和基本上如在實施例111中描述的方法，得到標題化合物(74mg)。合并標題化合物和甲醇并加入在甲醇中的富馬酸(21mg，0.18mmol)。濃縮并加入乙腈。攪拌過夜并過濾固體，得到標題化合物的富馬酸鹽(70mg，73％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.89(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，7.38(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.19(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(s，2H)，4.12(s，2H)，3.77-3.75(m，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.40-3.33(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)；MS(ES)m/z＝400[M+H]. 實施例114 (3S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，6-二氯吡啶-3-基甲基)-胺
使2，6-二氯煙酸(1000mg，5.21mmol)溶于無水四氫呋喃(5mL)中。冷卻至0℃。緩慢加入硼烷-四氫呋喃復合物(7.82mL，7.82mmol，1.0M在四氫呋喃中)。在室溫下攪拌混合物過夜。加入水(1mL)和碳酸鉀，攪拌2小時，過濾并濃縮，得到殘余物。在硅膠上將殘余物層析，用10∶90-20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到(2，6-二氯吡啶-3-基)-甲醇(876mg，94％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，4.64(s，2H). 使(2，6-二氯吡啶-3-基)-甲醇(876mg，4.92mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。加入科里試劑(2.12g，9.84mmol)。攪拌2小時。加入乙醚并攪拌20分鐘。通過Celite墊和硅膠過濾混合物并濃縮，得到2，6-二氯吡啶-3-甲醛(575mg，66％) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz). 使用1-(5-溴嘧啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽和基本上如在實施例111中描述的方法，得到為鹽酸鹽的標題化合物(130mg，30％)。
1H NMMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.42(s，2H)，8.05(d，1H，J＝7.6Hz)，7.58(d，1H，J＝7.6Hz)，4.49-4.41(m，2H)，4.16-4.12(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.69-3.63(m，1H)，2.63-2.54(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)；MS(ES)m/z＝402[M+H]. 實施例115 (3S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(4-氯-2-三氟甲基芐基)-胺
向無水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中加入4-氯-1-碘-2-三氟甲基苯(1500mg，4.89mmol)、氰化鋅(345mg，2.94mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(564mg，0.488mmol)。加熱至80℃反應過夜。冷卻至室溫，用甲苯稀釋，用2N氫氧化銨(3x)、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，過濾，濃縮，得到殘余物。將殘余物在硅膠上層析，用己烷/二氯甲烷洗脫，得到4-氯-2-三氟甲基芐腈(630mg，63％) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.78(m，2H)，7.67(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz). 向甲酸(96％)(15mL)和水(3mL)中加入4-氯-2-三氟甲基-芐腈。加入鎳-鋁合金(1260mg)。在100℃下加熱過夜。用乙酸乙酯稀釋并通過Celite過濾。用1N氫氧化鈉和飽和氯化鈉水溶液提取濾液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到4-氯-2-三氟甲基苯甲醛(555mg，87％) 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ10.29(m，1H)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz). 使用1-(5-溴嘧啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽和基本上如在實施例111中描述的方法，得到為鹽酸鹽的標題化合物(430mg，34％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.41(s，2H)，7.89(s，1H)，7.82(m，2H)，4.52-4.43(m，2H)，4.21-4.15(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.68-3.61(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)；MS(ES)m/z＝435[M+H]. 實施例116 (3S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-乙基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
向無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入(2，4-二氯芐基)-[1-(5-碘吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺二鹽酸鹽(272mg，0.61mmol)、三乙基硼烷(1mL，1mmol，1.0M在己烷中)、四(三苯基膦)合鈀(0)(25mg，0.031mmol)和碳酸鉀(253mg，1.83mmol)。在65℃下加熱過夜。用水稀釋并用乙酸乙酯提取兩次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到殘余物。在硅膠上將殘余物層析，用10∶90-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標題化合物。合并標題化合物和乙酸乙酯，加入在甲醇(1mL)中的1N鹽酸并濃縮，得到為鹽酸鹽的標題化合物(35mg，13％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.98(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(s，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝8.0，2.2Hz)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，4.50-4.42(m，2H)，4.25-4.22(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.90-3.84(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.64(q，2H，J＝7.2Hz)，2.47-2.41(m，1H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ES)m/z＝350[M+H]. 實施例117 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
在80℃下，攪拌(S)-(2，4-二氯芐基)-吡咯烷-3-基胺(266mg，1mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)-嘧啶(365mg，2mmol)和聚合物負載的碳酸鉀(626mg，2mmol)的混合物過夜。濾除聚合物并將過濾的反應混合物傾入到SCX-2柱上。用甲醇洗脫，然后用在甲醇中的2 M氨洗脫。濃縮得到殘余物并在硅膠上層析，得到標題化合物(258mg，66％)。基本上如在實施例1中描述的那樣制備鹽酸鹽，得到標題化合物的鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.39(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.56Hz)，7.68(1H，d，J＝1.71Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.31，1.96Hz)，4.46-4.55(2H，m)，4.19-4.26(1H，m)，4.09-4.14(1H，m)，3.89-3.98(2H，m)，3.73(1H，m)，2.63-2.70(1H，m)，2.39-2.48(1H，m)，MS(ES)m/z＝391[M+]. 基本上如在實施例117中描述的那樣制備以下化合物。
實施例121 1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-3-酮
在85℃下，攪拌(3R，S)-(4R，S)-反式-1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-3-醇(700mg，1,67mmol)、二叔丁基二碳酸酯(730mg，3.34mmol)、氯化鈉(672mg，6.41mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3.5mL)在氯仿(8mL)中的混合物過夜。加入水，用氯仿提取三次，合并有機物并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。在硅膠上層析，得到[(3R，S)-(4R，S)-反式-1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羥基吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)氨基甲酸叔丁基酯(740mg，85％)。
向草酰氯(810μL，1.62mmol)在干燥二氯甲烷中的冷卻至-70℃的溶液中加入干燥二甲基亞砜(115μL，1.62mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液。攪拌10分鐘，然后加入[(3R，S)-(4R，S)-反式-1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羥基吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)氨基甲酸叔丁基酯(350mg，0.675mmol)在干燥二氯甲烷(7mL)中的溶液。在-70℃下攪拌30分鐘，然后加入三乙胺(564μL，4.05mmol)。在-70℃下攪拌1小時，然后加入水并用二氯甲烷提取。合并有機物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到殘余物。將殘余物在硅膠上層析，得到1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg，86％)。
使1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.19mmol)溶于極小量二氯甲烷中，加入在乙醚中的1M氯化氫(1mL，1mmol)并在室溫下攪拌過夜，得到固體。過濾并真空干燥，得到為鹽酸鹽的標題化合物(87mg，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(2H，s)，7.74-7.85(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.29，2.07Hz)，4.52-4.64(2H，m)，4.40(1H，d，J＝13.56Hz)，4.26(1H，m)，3.80-3.66(3H，m)；MS(ES)m/z＝417[M+H]. 實施例122 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-乙炔基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺
在100℃下，在密封容器中，加熱(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(404mg，1.01mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(250μL，1.76mmol)、二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(71.4mg，0.10mmol)、碘化銅(I)(20.7mg，0.11mmol)和三乙胺(3mL)的混合物4小時。冷卻至室溫并用水(30mL)稀釋。通過Celite墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。用另外的乙酸乙酯(3×50mL)提取水溶液并用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌合并的有機物。濃縮并使殘余物溶于二氯甲烷中，過濾并濃縮，得到殘余物。將殘余物在硅膠上層析，得到為黃色油的(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(337mg，80％)。
在0℃下，向(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(327mg，0.78mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌著的溶液中加入氟化四丁基銨(1.0mL，1.0mmol，1.0M溶液在四氫呋喃中)。溫熱至室溫并攪拌1小時，濃縮，得到殘余物。用水(10mL)稀釋殘余物，用乙酸乙酯(3×25mL)提取。用飽和氯化鈉水溶液(10mL)提取合并的有機層，濃縮，得到殘余物。使殘余物溶于二氯甲烷中，過濾，濃縮，得到殘余物，將殘余物先后經硅膠上和SCX-2上的層析法層析，得到為黃色樹膠的標題化合物(194mg，72％)。
合并乙醚(4mL)與甲醇(2mL)中的標題化合物。加入琥珀酸(66.6mg，0.56mmol)并攪拌2小時。濃縮，加入二氯甲烷并濃縮，得到為琥珀酸鹽的標題化合物(241mg，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.44(2H，s)，7.50-7.58(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.31，1.96Hz)，4.25(1H，s)，3.80(2H，s)，3.57-3.67(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.33-3.43(2H，m)，2.40(4H，s)，2.03-2.13(1H，m)，1.84-1.93(1H，m)；MS(ES)m/z＝347[M+]. 實施例123 (S)-2-[3-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-腈
向(S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(359mg，0.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的攪拌著的溶液中加入氰化鋅(104mg，0.88mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(209mg，0.18mmol)。在65℃下加熱4小時。冷卻至室溫并加入2M氨水溶液(30mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)提取，先后用水(5×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)提取合并的有機層。濃縮，得到殘余物。使殘余物溶于二氯甲烷中，過濾并濃縮，得到殘余物。將殘余物在硅膠上層析，得到為白色固體的標題化合物(111mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.20-7.27(1H，m)，3.86-3.94(2H，m)，3.75-3.83(2H，m)，3.63-3.71(1H，m)，3.48-3.55(2H，m)，2.20(1H，m)，1.95(1H，m)；MS(ES)m/z＝348[M+]. 實施例124 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]胺
使(S)-[1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺(318mg，0.84mmol)溶于干燥1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中并滴加在甲醇中的甲醇鈉(25％w/v，1.9mL，8.46mmol)。在70℃下攪拌過夜。加入2N鹽酸水溶液至pH為約6-7并用30∶70異丙醇∶氯仿提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到殘余物。將殘余物在硅膠上層析，得到標題化合物(130mg，41％)。使標題化合物溶于甲醇中并加入在乙醚中的1 M氯化氫(350μL，0.35mmol)，研磨并濃縮，得到標題化合物的鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.96(1H，s)，7.65-7.76(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，4.45-4.56(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.4Hz)，3.99-4.10(2H，m)，3.85-3.95(4H，m)，2.61(1H，d，J＝6.4Hz)，2.39(1H，d，J＝6.1Hz)；MS(ES)m/z＝371[M+]. 實施例125 (S)-(2，4-二氯芐基)-[1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]胺
使(S)-[1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺(318mg，0.84mmol)溶于干燥四氫呋喃(7.5mL)中并加入三甲基鋁(510μL，1.01mmol，2 M在己烷中)和四(三苯基膦)合鈀(0)(68mg，0.06mmol)。在70℃下攪拌過夜。通過加入水猝滅并用氯仿提取。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并在硅膠上層析。使殘余物溶于甲醇(2mL)中并沉積到SCX柱上，先后用甲醇和在甲醇中的2M氨洗脫。濃縮氨洗滌液，得到標題化合物(180mg，60％)。
1H NMR(400MHz， MeOH-d4)δ7.88(1H，d，J＝6.4Hz)，7.43-7.54(2H，m)，7.27-7.37(1H，m)，3.84-3.96(4H，m)，3.67-3.78(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.43-3.53(1H，m)，2.41(3H，s)，2.14-2.26(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)；MS(ES)m/z＝355[M+]. 實施例126和實施例127 1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
基本上如在實施例28中描述的那樣制備標題化合物。通過手性層析法分離異構體。
為鹽酸鹽的實施例126-異構體-1 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.42(2H，s)，7.62-7.68(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，4.42-4.49(2H，m)，3.95(1H，d，J＝12.2Hz)，3.87(1H，ddd，J＝11.7，8.6，5.1Hz)，3.79(1H，d，J＝12.2Hz)，3.70(1H，dt，J＝11.7，7.7Hz)，2.45-2.54(1H，m)，2.37(1H，ddd，J＝13.3，8.2，5.1Hz)，1.70(3H，s)；MS(ES)m/z＝417[M+H]. 為鹽酸鹽的實施例127-異構體-2 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.42(2H，s)，7.62-7.68(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，4.42-4.49(2H，m)，3.95(1H，d，J＝12.2Hz)，3.87(1H，ddd，J＝11.8，8.5，5.1Hz)，3.79(1H，d，J＝12.2Hz)，3.70(1H，dt，J＝11.6，7.7Hz)，2.45-2.54(1H，m)，2.37(1H，ddd，J＝13.3，8.2，5.1Hz)，1.70(3H，s)，MS(ES)m/z＝417[M+H]. 基本上如在實施例1中描述的那樣制備以下化合物。
基本上如在實施例28中描述的那樣制備以下化合物。
實施例136 6-[3-(2，4-二氯芐基氨基)-吡咯烷-1-基]-煙腈
攪拌6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-煙腈(200mg，1.06mmol)和2，4-二氯苯甲醛(371mg，2.12mmol)在甲醇(10mL)中的溶液1小時。以一份加入在氧化鋁上的10％硼氫化鈉(400mg)并攪拌2小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋并通過Celite墊過濾。濃縮，得到殘余物。使殘余物溶于5∶95甲醇∶二氯甲烷中并通過硅膠填塞物過濾。濃縮為殘余物并通過反相層析法層析，用乙腈(0.1％三氟乙酸)∶水(0.1％三氟乙酸)洗脫。在SCX柱上層析，先后用甲醇和在甲醇中的2.0M氨∶二氯甲烷的1∶1溶液洗脫，得到標題化合物(55mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，7.57-7.54(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，6.32(d，1H，J＝8.8Hz)，3.90(s，2H)，3.80-3.25(m，4H)，2.30-2.19(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.76(br s，1H)；MS(ES)m/z＝347.1，349.0[M+H]+. 實施例137 (3S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4，5-三氯芐基)-胺
向無水DMF(30mL)中加入1-碘-2，4，6-三氯苯(1500mg，4.88mmol)、氰化鋅(345mg，2.94mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(282mg，0.244mmol)。加熱至85℃反應過夜。冷卻至室溫，用甲苯稀釋，用2N氫氧化銨(3x)和飽和氯化鈉水溶液洗滌并濃縮。經硅膠層析法純化，用己烷/二氯甲烷洗脫，得到2，4，6-三氯芐腈(850mg，84％) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.65(s，1H). 向96％甲酸(5mL，96％)和水(1mL)中加入2，4，6-三氯芐腈(206mg，1.0mmol)。向混合物中加入nichol/鋁合金(206mg)。在100℃下加熱4小時。用乙酸乙酯稀釋并通過Celite過濾。用1N氫氧化鈉和飽和氯化鈉水溶液提取濾液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到2，4，6-三氯苯甲醛(195mg，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，7.99(s，1H)，7.61(s，1H). 使用1-(5-溴嘧啶-3-基)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽和實施例111的方法，得到為鹽酸鹽的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.41(s，2H)，7.84(s，1H)，7.83(s，1H)，4.43-4.41(m，2H)，4.13-4.11(m，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.86-3.77(m，2H)，3.68-3.62(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.32-2.26(m，1H)；ES(MS)m/z＝435[M+H]. 實施例138 (3S)-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-胺
使用3，5-雙-三氟甲基苯甲醛和實施例71的方法，得到為鹽酸鹽的標題化合物(60mg，67％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.29(s，2H)，8.16(s，1H)，7.58(m，1H)，7.36(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，4.59(s，2H)，4.25-4.19(m，1H)，3.76-3.66(m，3H)，3.44-3.37(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)；ES(MS)m/z＝408[M+H]. 實施例139 (S)-[1-(6-氟吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-萘-1-基甲基胺
使用1-萘甲醛和實施例51的方法，得到為鹽酸鹽的標題化合物。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(br，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.17.6Hz，2H)，7.82(d，J＝6.4Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.52(m，1H)，7.23(ddd，J＝8.8，7.0，3.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.74(br，2H)，4.16(m，1H)，3.8-3.4(m，3H)，3.31(m，1H)，2.4(m，2H)；MS(ES)m/z＝322[M+H]. 本發明化合物可以單獨或以藥用組合物，即與藥學上可接受的賦形劑混合的形式給藥。實際上，式I化合物通常以藥用組合物即與藥學上可接受的賦形劑混合物形式給藥，賦形劑的比例和性質通過所選擇的式I化合物的性質、所選擇的給藥途徑和標準藥學實踐確定。
在另一個實施方案中，本發明提供了包含式I化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物。而且，本發明提供了包含化合物(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺和它們藥學上可接受的鹽(在組合物和方法的描述中簡單稱作(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺)和藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物。
在實現治療患有以上描述疾病的患者中，式I化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺可以使化合物可生物利用的任何形式和途徑給藥。式I化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺可經多種途徑給藥，包括口服和非腸道途徑。例如，式I化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺可口服、經吸入、皮下、肌內、靜脈內、經皮、鼻內、直腸、眼、局部、舌下和頰給藥。口服給藥通常是優選的。然而，口服給藥不是唯一途徑或者甚至唯一優選的途徑。例如，經皮給藥對于一些患者可以是很合乎需要的，靜脈內途徑為方便起見或提供合適的可用性可以是優選的。
本領域技術人員可依所選擇化合物的具體性質、所治療的疾病或狀況、疾病或狀況的程度及其它相關情況而定易于選擇合適的給藥形式和途徑。(Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明頓氏藥劑學)，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。本發明藥用組合物可適合于這些多種途徑并且可例如以片劑、膠囊劑、扁囊劑、紙、錠劑、糯米紙囊劑、酏劑、軟膏劑、透皮貼劑、氣溶膠、吸入劑、栓劑、溶液劑和混懸劑的形式給予患者。
以藥學領域熟知的方法使用藥學上可接受的賦形劑制備本發明藥用組合物。通常它們將包含至少1％的本發明化合物，活性組分，但是可依具體形式而定變化并且便利地可為1％-約70％劑量單元重量。術語“藥學上可接受的賦形劑”指通常用于制備組合物的那些賦形劑并且應該是藥用純的和在所使用量下是非毒性的，適用于彼此和式I化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺。它們通常為固體、半固體或液體物質，可用作活性成分的媒介物或介質。藥學上可接受賦形劑的一些實例在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明頓氏藥劑學)，第18版，Mack PublishingCo.(1990)和Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥用賦形劑手冊)，第3版，Pharmaceutical Press(2000)中得到并且包括稀釋劑、媒介物、溶劑、載體、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、矯味劑、凝膠基質、緩釋基質、穩定劑、防腐劑、懸浮劑、軟膏基質、乳化劑、染料、拋射劑、包衣劑等。
本發明藥用組合物優選地以單位劑型配制，每劑含有約0.1mg-約600mg，更優選約5mg-約300mg的式I化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺。術語“單位劑型”指適合用作用于患者的單元劑量的物理分散單位，每單位含有與合適的藥用賦形劑一起的預定量的活性組分，一個或更多個單位劑型經計算以產生要求的治療作用。
本發明提供了治療與代謝型谷氨酸受體有關疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的式I化合物。也提供了治療與代謝型谷氨酸受體有關疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的化合物(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺。
術語“與代謝型谷氨酸受體有關的疾病”包括疾病例如心臟旁路手術和移植術后的大腦短缺、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期缺氧、心動停止、低血糖神經元損傷、癡呆(包括AIDS-誘導的癡呆和阿爾茨海默氏病)、亨庭頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼損傷、視網膜病、認知障礙、自發和藥物誘導的帕金森病、肌肉痙攣和與肌肉痙攣有關的疾病包括震顫、癲癇、驚厥、發作、偏頭痛、尿失禁、物質耐受性、物質脫癮(包括物質例如鴉片制劑、尼古丁、煙草產品、酒精、苯并二氮雜類、可卡因、鎮靜劑、催眠藥等)、精神病(包括精神分裂癥)、焦慮癥(包括普遍化焦慮癥、恐慌癥和強迫癥)、心境障礙(包括抑郁癥、燥狂癥、兩極型異常)、三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性、慢性、持續的、難治的、神經病的和創傷后疼痛，尤其是炎性疼痛、關節炎疼痛和燒傷疼痛)、遲發性運動障礙、睡眠障礙(包括發作性睡眠)、注意力缺乏/多動癥和行為障礙。
可按照本發明治療的許多疾病例如認知障礙未在本領域被一致描述和分類。因此術語“認知障礙”意指包括特征為一個或更多個認知區域缺乏的任何疾病，包括(但不限于)短期記憶、長期記憶、工作記憶、執行功能和注意，并且包括這樣的疾病如年齡相關的認知衰退和輕微認知損傷。
當按照已建立和接受的分類法描述可按照本發明治療的疾病時，這些分類法可在多種來源得到。例如，目前，the fourth edition ofthe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神病的診斷和統計手冊第4版)(DSM-IVTM)(1994，American PsychiatricAssociation(美國精神病學會)，Washington，D.C.)提供了用于鑒別許多在此描述疾病的診斷方法。而且，the International Classification ofDiseases(疾病國際分類法)，第10版，(ICD-10)提供了用于許多在此描述疾病的分類法。在可得到的來源之一，Dorland’s MedicalDictionary(Dorland醫學詞典)(第23版，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏頭痛被定義為周期性頭痛的綜合癥，通常是暫時性和單側的，通常伴隨應激性、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉和畏光。如在此使用的術語“偏頭痛”包括這些周期性頭痛、暫時性和單側兩者，有關的應激性、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉、畏光及其它相關癥狀并且尤其是相關的疼痛。
技術人員應認識到對于在此描述的疾病存在供選的命名法、疾病分類學和分類系統并且這些系統隨著醫學與科學進步而發展。當在此使用通用術語描述與代謝型谷氨酸受體有關的疾病時，應該理解在多種診斷手冊和其它材料中提及的更具體描述的疾病包括在本發明范圍內。例如，應該理解偏頭痛的治療期待治療與偏頭痛有關的疼痛。另外例如，應該理解心境障礙包括所有更具體的抑郁癥、精神抑郁癥、兩極型異常、循環性精神病和如在本領域分類的其它心境障礙。
本發明提供了用作藥物的式I化合物。而且，本發明提供了用作藥物的(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺。本發明也提供了用于制備治療與代謝型谷氨酸受體有關疾病的藥物的式I化合物。也提供了用于制備治療與代謝型谷氨酸受體有關疾病的藥物的(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺。
如在此使用的術語“患者”指哺乳動物，例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。應該理解優選的患者為人。
如在此使用的術語“治療(treat)”、“治療(treatment)”和“治療(treating)”打算包括改善在此描述的疾病。而且，也應該認識到本領域技術人員可通過用有效量的式I化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺和它們藥學上可接受的鹽治療目前患有疾病的患者或者通過預防性治療確信對這樣的疾病易感的患者影響疾病。因此，術語“治療”、“治療”和“治療”打算指其中可存在減慢、阻斷、抑制、控制或阻止在此描述的疾病進展，但是不必表明所有癥狀全部消除的所有方法，并且打算包括預防和治療性治療這樣的疾病。
如在此使用的術語“有效量”指在治療患有指定疾病的患者時單或多劑量給予患者是有效的式I化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺和它們藥學上可接受的鹽的量。有效量可由作為本領域技術人員的主治醫師通過使用已知技術和通過觀察在類似情況下得到的結果易于確定。在確定有效量、劑量時，主治醫師可考慮多種因素，包括(但不限于)哺乳動物的種類、其大小、年齡和一般健康；所涉及的具體疾病或病癥、疾病或病癥的程度或嚴重性、個體患者的應答、所給予的具體化合物、給藥方式、所給予制劑的生物利用性、所選擇的劑量方案、相伴藥物的使用及其它相關情況。本發明包括式I化合物的有效量期待在約0.1毫克每千克體重每天(mg/kg/day)-約20mg/kg/day變化。本領域技術人員可確定優選量。
在優選的實施方案中，本發明提供了用于治療偏頭痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的式I化合物。
在另一個優選的實施方案中，本發明提供了用于治療偏頭痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的選自(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺、4-氯芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺、4-溴芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和4-甲基芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和它們藥學上可接受的鹽的化合物。也包含在治療偏頭痛方法中的是當R2為4-氯苯基、4-溴苯基或4-甲基苯基時那么R1不為喹啉-2-基；當R2為4-鹵苯基或4-烷基苯基時那么R1不為喹啉-2-基；當R2為任選地具有一個取代基的苯基時那么R1不為任選地具有一個取代基的喹啉-2-基；當R2為苯基時那么R1不為喹啉基；和當R2為苯基時那么R1不為喹啉基或異喹啉基的化合物。
在優選的實施方案中，本發明提供了用于治療疼痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的式I化合物。
在另一個優選的實施方案中，本發明提供了用于治療疼痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的選自(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺、4-氯芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺、4-溴芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和4-甲基芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和它們藥學上可接受的鹽的化合物。也包含在治療疼痛方法中的是其中當R2為4-鹵苯基或4-烷基苯基時那么R1為喹啉-2-基；當R2為具有一個取代基的苯基時那么R1為喹啉-2-基的化合物；和其中R1為喹啉-2-基和喹啉基的化合物。
在優選的實施方案中，本發明提供了用于治療抑郁癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的式I化合物。
在優選的實施方案中，本發明提供了用于治療精神分裂癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的式I化合物。
本發明化合物的活性可通過多種體外和體內方法包括以下試驗測定。
實施例A 谷氨酸誘導的mGluR3表達的細胞系胞內鈣的增加的拮抗作用 將人mGluR3和混棲G-蛋白Gα15(Gα15)引入穩定表達RGT(大鼠谷氨酸轉運蛋白)和GLT(谷氨酸樣轉運蛋白)的AV12細胞(腺病毒轉化的金黃地鼠細胞系)。通過在用5％透析的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、10mM HEPES、100μg/mL G418、1μg/mL嘌呤霉素、1μg/mL blastocidin和100μg/mL zeocin補充的DMEM(Gibco，11960-051)中培養細胞維持這四種外源性基因的表達。每周培養傳代物匯合。加入藥物前后，在Fluorometric Imaging Plate Reader(即FLIPR，Molecular Devices)上，Gα15的表達使mGlu3受體的信號途徑變化成可易于通過胞內鈣釋放監測。采用以下緩沖液作為試驗緩沖液在pH 7.4下用20 mM HEPES(Biowhittaker，17-737E)補充的HBSS(BioWhittaker，10-527F)。通過將2.21mL在DMSO中的20％pluronate加入到含10mg的Fluo-3AM小管中，制備4mM Fluo-3AM(MolecularProbes，F-1241)，一種鈣敏染料的儲備溶液。將溶液超聲處理30分鐘以便于Fluo-3AM的增溶作用，然后于-20℃儲存。通過稀釋儲備Fluo-3AM(4mM)500倍為試驗緩沖液，制備8μM Fluo-3AM的工作溶液。試驗前24小時采用Hank’s基細胞解離溶液(Specialty Media，Cell&Molecular Technologies的一個部門，S-004-B)收集細胞并且在96孔聚-D-賴氨酸處理的黑色壁透明底板(Becton Dickinson，356640)上以每孔50000個細胞的密度鋪板。于25℃用8μM Fluo-3AM(每孔50μL)溫育細胞2小時。染料-載荷細胞后，除去8μM Fluo-3AM并用預先溫熱至37℃的試驗緩沖液替換(每孔50μL)。準備用于在FLIPR上試驗的細胞。試驗開始前，將FLIPR的狀態設置為34.5℃。進行兩次加入FLIPR試驗。開始試驗前，預先將用于兩次加入的試劑(化合物和谷氨酸)溫熱至37℃。讀取細胞板上初始熒光讀數10秒后，將受試化合物加入到細胞板上(每孔50μL)。受試化合物10點濃度應答曲線起始于細胞上的最終濃度為12.5μM，用試驗緩沖液/1.25％DMSO 3倍稀釋。前30秒每秒收集數據，然后每3秒收集數據，直到在2分鐘進行第二次加入。加入化合物后2分鐘在試驗緩沖液(100μL每孔，對細胞上50μM最終谷氨酸濃度)中實施第二次加入100μM谷氨酸。收集第二次加入數據30秒，每秒一次，然后每3秒一次，直到在3.25分鐘總時間試驗結束。以相對熒光單位(RFUs)測量應答作為最大峰高。將試驗窗定義為通過50μM谷氨酸得到的最大應答減去單獨使用緩沖液得到的應答。將結果表示為試驗窗的百分比。
得自用本發明代表性化合物的這樣實驗的數據列于以下表中。
實施例B 大鼠硬腦膜血漿蛋白外滲(PPE)模型 制備受試化合物在DMSO/鹽水(20％/80％v/v)溶液中的100μg/ml儲備溶液并且用鹽水連續稀釋。麻醉給藥和置于立體定位框以植入刺激電極前45分鐘，經口管飼法(2mL/kg)或者靜脈內尾靜脈注射(1mL/kg)將受試化合物或者鹽水媒介物給予得自HarlanLaboratories的雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)。給藥前，通過口服途徑給予的大鼠禁食過夜。三叉神經節刺激15分鐘前，用戊巴比妥(60mg/kg，ip.)麻醉大鼠并且置于具有設置在-2.5mm處的門牙棒的立體定位框(David Kopf Instruments)。中線矢狀頭皮切開后，通過顱骨鉆出兩對雙側孔(后面3.2mm，1.8和3.8mm側面，所有坐標參考前囟)。將除尖部外絕緣的不銹鋼刺激電極對(Rhodes MedicalSystems，Inc.)放低穿過兩個半球的孔中至硬腦膜下9.2mm的深度。
三叉神經節電刺激2分鐘前，將異硫氰酸熒光素(FITC)染料標記的牛血清白蛋白(BSA)(FITC-BSA，Sigma A9771 lot#122K7460)(20mg/kg，iv.)的溶液注射到股靜脈以作為蛋白質外滲的標記。給予受試化合物或者媒介物60分鐘后，在1.0mA(5Hz，5ms持續時間)的電流強度下用Model S48 Grass Instrument Stimulator刺激左三叉神經節5分鐘。
刺激后5分鐘，用40ml的鹽水使大鼠放血。放血也沖洗出血管內殘余的FITC/BSA。移去顱骨頂部以收集硬腦膜。自兩半球移出膜樣品，用水沖洗，并且在顯微鏡載玻片上展平。在載玻片溫熱器上將載玻片干燥15分鐘并且采用具有70％甘油/水溶液的蓋玻片。
配備有光柵單色儀和分光光度計的熒光顯微鏡(Zeiss)用于定量每一個硬腦膜樣品中FITC-BSA染料的量。顯微鏡配備有連接個人計算機的電動載物臺。這便于計算機控制載物臺移動，伴隨每一個硬腦膜樣品上25點(500μm步級)熒光測量。三叉神經節電刺激誘發的外滲為同側作用(即僅發生在其中三叉神經節受到刺激的硬腦膜一側)。這使得硬腦膜另外(未受到刺激的)一半用作對照組。計算外滲率(即受到刺激的一側與未受到刺激一側相比較的硬腦膜中外滲量比率)。用單獨媒介物或者無效劑量受試化合物給予的動物具有大約2的外滲率，而總有效治療導致大約1的比率。將結果表示為ID100，給出大約1的外滲率的劑量表明血漿蛋白外滲的完全抑制。
得自本發明代表性化合物的這樣實驗的數據列于以下表中。
權利要求
1.一種下式的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中
R1選自用1-3個獨立選自羥基、烷基、取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、環烷基、三氟甲氧基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的苯基；和選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、喹啉基和異喹啉基的雜芳基，每一個雜芳基用1-2個獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、鏈烷酰基、烷氧基、苯基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代；
R2選自用1-3個獨立選自烷基、取代烷基、烷氧基、環烷基、亞甲二氧基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的苯基；用1-2個獨立選自羥基、烷基、取代烷基、炔基、烷氧基、苯基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代的萘基；和選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基和苯并噻吩基的雜芳基，每一個雜芳基用1-2個獨立選自烷基、烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代；
R3選自氫和甲基；
R4選自氫、甲基、羥基、氧代和氟；
R5選自氫和甲基；
n為1或2；和
m為1或2；
排除化合物(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺、4-氯芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺、4-溴芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和4-甲基芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺。
2.權利要求1的化合物，其中R4選自氫、甲基、羥基和氟。
3.權利要求1或2中任一項的化合物，其中R1不為喹啉-2-基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3為氫，R4為氫，R5為氫。
5.權利要求1、2或4中任一項的化合物，其中R1不為喹啉基。
6.權利要求3或5中任一項的化合物，其中n為1，m為1。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2為苯基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中R1為嘧啶基。
9.權利要求8的化合物，其中R1嘧啶基用1-2個獨立選自炔基、三氟甲基、鹵素、氰基和硝基的取代基取代，R2苯基用1-3個獨立選自烷基、取代烷基、烷氧基、環烷基、鹵素、氰基和硝基的取代基任選取代。
10.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R3為氫，R4為氫，R5為氫，n為1，m為1，R1為用1-2個獨立選自炔基、三氟甲基和鹵素的取代基取代的嘧啶基，R2苯基用1-2個獨立選自三氟甲基和鹵素的取代基任選取代。
11.權利要求1-10中任一項的化合物，其中R1嘧啶基在2-位連接。
12.一種選自[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺和[1-(5-氯嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺的化合物及其藥學上可接受的鹽。
13.化合物(S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺及其藥學上可接受的鹽。
14.化合物(S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺鹽酸鹽。
15.化合物(S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺甲磺酸鹽。
16.化合物(S)-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-(2，4-二氯芐基)-胺甲磺酸鹽半水合物。
17.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-16中任一項的化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
18.一種治療與mGluR受體有關疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1-16中任一項的化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺及其藥學上可接受的鹽。
19.權利要求18的方法，其中疾病選自抑郁癥、疼痛和精神分裂癥。
20.權利要求18的方法，其中疾病為偏頭痛。
21.一種治療偏頭痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的4-氯芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺、4-溴芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和4-甲基芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺及其藥學上可接受的鹽。
22.權利要求1-16中任一項的化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺及其藥學上可接受的鹽用作藥物。
23.權利要求1-16中任一項的化合物或(S)-芐基-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺及其藥學上可接受的鹽用于制備治療與mGluR受體有關疾病的藥物的用途。
24.權利要求23的用途，其中疾病選自抑郁癥、疼痛和精神分裂癥。
25.權利要求23的用途，其中疾病為偏頭痛。
26.一種選自4-氯芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺、4-溴芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺和4-甲基芐基-[1-喹啉-2-基-吡咯烷-3-基]-胺的化合物及其藥學上可接受的鹽用于制備治療偏頭痛的藥物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物、其藥用組合物及其使用方法，所述化合物用于治療與mGluR3受體有關的疾病例如抑郁癥、精神分裂癥和偏頭痛。
文檔編號C07D405/14GK101094846SQ20058003531
公開日2007年12月26日 申請日期2005年10月13日 優先權日2004年10月18日
發明者T·C·布里頓, V·德林格爾, C·P·德爾, B·A·德雷斯曼, J·K·邁爾斯, E·S·尼森鮑姆 申請人:伊萊利利公司