用于治療cns障礙的新型環狀或非環狀丙烯酮的制作方法

專利名稱：用于治療cns障礙的新型環狀或非環狀丙烯酮的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型親代謝性谷氨酸鹽受體(mGluR)調節劑，其合成的方法和通過施用該物質來治療和/或預防神經障礙的方法。
背景技術：
神經刺激(Neuronal stimuli)由中樞神經系統(CNS)通過由神經元釋放的神經遞質的交互作用來傳導，神經遞質對另一神經元的神經受體具有特異性作用。
L-谷氨酸被認為是哺乳類動物CNS中的主要興奮神經遞質，從而在很多生理進程中發揮決定性作用。谷氨酸依賴性刺激受體分成兩種主要類型。第一類包含配體控制的離子通道，而第二類包含親代謝性谷氨酸鹽受體(mGluR)。親代謝性谷氨酸鹽受體是G蛋白偶聯受體(GPCR)的亞族。在CNS外例如慢性痛狀態中，有越來越多的證據證明離子移變的(ionotropic)和親代謝性谷氨酸鹽受體的外周作用。
目前，已知這些mGluR有8種不同的成員。根據結構參數例如序列同源性，通過這些受體而利用的第二信使系統以及其對低分子量化合物的不同的親合力，可將這八種受體能分成三種類型mGluR1和mGluR5屬于I型，它們可正性地與磷酯酶C偶聯并且其激活作用導致細胞內鈣離子活動化。mGluR2和mGluR3均屬于II型，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III型，其都負性地與腺嘌呤環化酶偶聯，即其激活作用引起第二信使cAMP地減少，以及同樣的引起神經元活性的抑制。
已經證明I型mGluR調節劑通過經由突觸后機制調節突觸前釋放地神經遞質谷氨酸的作用。此外，作為這種調節劑，I型mGluR調節劑可以是正性和/或負性的，該調節劑可以增加或抑制這些親代謝性受體的作用。由于認為影響CNS的多種病理生理學過程和疾病狀態與異常的谷氨酸神經傳遞有關，并且證明了I型mGluR在CNS的多個區域表達，因此，這些受體的調節劑在CNS疾病治療中會有有益的治療效果。
因此，可以施用I型mGluR調節劑以在急性和慢性病理病癥，例如AIDS相關的癡呆、阿耳茨海默氏病、Creutzfeld-Jakob綜合征、牛海綿狀腦病(BSE)或其他朊病毒相關的感染、涉及線粒體功能障礙的疾病、涉及β-淀粉狀蛋白和/或τ病(tauopathy)的疾病例如唐氏綜合征、肝性腦病、亨延頓氏病、運動神經元疾病例如肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、多發性硬化癥(MS)、橄欖體腦橋小腦萎縮、術后認知缺陷(POCD)、帕金森氏癥、帕金森氏癡呆、輕微的認知缺損、拳擊手癡呆、血管和額葉癡呆、認知缺損、眼睛損傷和疾病(例如青光眼、視網膜病變、黃斑變性)、頭和脊髓損傷/創傷、低血糖、低氧癥(例如圍產期的)、局部缺血(例如心臟停搏、腦卒中、分流手術或移植導致的局部缺血)、驚厥、膠質瘤和其他腫瘤、內耳損傷(例如耳鳴、聲音或藥物引起的內耳損傷)、左旋多巴誘發的和遲發性的運動障礙中提供神經保護。
在上下文中其他適應癥包括對以下病癥的癥狀學(symptomatological)作用成癮(尼古丁、酒精、阿片、可卡因、安非他明、肥胖癥和其他)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、焦慮和驚恐性障礙、注意缺陷障礙(ADHD)、腿多動綜合征、兒童多動癥、孤獨癥、驚厥/癲癇、癡呆(例如，阿耳茨海默氏病、科薩科夫綜合征、血管性癡呆、HIV感染)、嚴重的抑郁性障礙或憂郁癥(包括Borna病毒感染引起的)和兩極躁郁癥、藥物耐受(例如阿片樣物質)、運動失調、張力障礙、運動障礙(例如左旋多巴誘發的、遲發性運動障礙或亨延頓舞蹈病)、脆性X染色體綜合征、亨廷頓舞蹈癥、腸道易激綜合征(IBS)、偏頭痛、多發性硬化癥、肌肉痙攣、疼痛(慢性和急性，例如炎性痛、神經性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害性疼痛)、帕金森氏癥、外傷性后應激障礙、精神分裂癥(陽性和陰性癥狀)、痙攣狀態、耳鳴、Tourette綜合征、尿失禁和嘔吐、瘙癢癥(例如瘙癢)、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道神經肌肉障礙、胃食管反流病(GERD)、食道下端括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道障礙、消化不良、反流、呼吸道感染、神經性貪食、慢性喉炎、哮喘(例如反流有關的哮喘)、肺部疾病、進食障礙、肥胖癥和肥胖癥有關的障礙。
然而I型mGluR調節劑的其他適應癥包括在特定病癥中不是必然存在但是通過施用本發明的化合物能夠改善特定的生理學參數的適應癥，例如認知的提高。
最后，在本領域中已經公開了丙烯酮。例如，Meng等(US2003/0236298)公開了用于治療VCAM-1介導的障礙的特定的1，3-二-芳烴-丙-2-烯-1-酮。Anderson等(US 6,864,264)公開了治療增生性障礙的特定的1-金剛烷基-3-芳基/雜芳基-丙烯酮。Beckers等公開了特定的2-酰基吲哚及其作為抗腫瘤藥的用途(WO 03/037861和WO01/082909)。Hayakawa等公開了特定的4-羥基-3-甲基-6-苯基苯并呋喃-2-基酮和4-羥基-3-甲基-6-苯基吲哚-2-基酮作為抗腫瘤藥。沒有證明這些化合物具有親代謝活性。
本發明我們確定了某些環狀或非環狀丙烯酮是I型mGluR調節劑。因此，這些物質在治療涉及異常谷氨酸神經傳遞的病癥中具有治療益處，或者在I型mGluR受體調節中產生治療益處。這些物質優選以藥物組合物的形式使用，其中它們可與一種或多種藥學可接受的稀釋劑、載體或賦形劑一起存在。
發明目的本發明的一個目的在于提供新穎的為環狀或非環狀丙烯酮的I型mGluR調節劑的藥物化合物及其藥物組合物。本發明的進一步的目的在于提供一種新穎的通過使用本發明的化合物或包含同樣化合物的藥物組合物治療、消除、緩解、減輕或改善涉及異常谷氨酸神經傳遞的不希望的CNS障礙。
本發明的另外的目的在于提供制備環狀或非環狀丙烯酮有效成分的方法。然而，另外的目的在下文中將變得顯而易見，而且進一步的目的對于本領域中技術人員是顯而易見的。
發明概述因此，特別地可以使用以下文字對我們的發明所包含的我們所相信的內容進行概述式I的化合物 其中R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C3-6環烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜芳基C2-6烯基、2，3-二氫-1H-茚基、或C3-12環烷基或C3-12環烷基C1-6烷基，其中C3-12環烷基部分是任意不飽和的和/或其中C3-12環烷基部分的一個或多個碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；R2表示氫或C1-6烷基；X表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或X和Y一起形成選自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二價基；Q表示氮或R3-C；T表示氮或R4-C；W表示氮或R5-C；Z表示氮或R6-C；其中R3、R4、R5和R6各自獨立的表示氫原子、鹵素原子或選自羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、C3-12環烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12環烷基氨基、C3-12環烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、嗎啉代、六亞甲基亞氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、嗎啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基團；或R4和R5一起形成選自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二價基；R7表示氫、C1-6烷基、芳基或C3-12環烷基C1-6烷基；R8表示氫、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和R9和R10表示氫或C1-6烷基；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型；其中前述的術語“芳基”指苯、萘基或用一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亞烷基二氧基取代的苯，術語″雜芳基″指芳香族的含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環或包含與苯環或另外的此類5-6元雜芳環稠合的此類5-6元雜芳環的二環基團，所述雜芳基任意的被一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；條件是如果Y表示氫或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符號Q、T、W和Z的環不表示苯基或取代的苯基；如果R8表示氫，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一個或多個選自鹵素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基的基團取代的苯基；萘基；異喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；且式I化合物不表示
環丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，環丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，1-金剛烷-1-基-3-喹啉-3-基-丙烯酮，(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，1-環丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或1-金剛烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
式I的化合物可以用式IA表示 其中X′表示氧或CH2且剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
式I的化合物可用式IB表示 其中A表示氧，CH2或NR8且剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
式I的化合物可用式IC表示
其中X表示氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
本發明另外的實施方案可用式I′表示 其中R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基、芳基C3-6環烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜芳基C2-6烯基、2，3-二氫-1H-茚基、或C3-12環烷基或C3-12環烷基C1-6烷基，其中C3-12環烷基部分是任意不飽和的和/或該C3-12環烷基部分的一個或多個碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；R2表示氫或C1-6烷基；X表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或X和Y一起形成選自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二價基；Q表示氮或R3-C；
T表示氮或R4-C；W表示氮或R5-C；Z表示氮或R6-C；其中R3、R4、R5和R6各自獨立的表示氫原子、鹵素原子或選自羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、C3-12環烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12環烷基氨基、C3-12環烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、嗎啉代、六亞甲基亞氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、嗎啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基團；或R4和R5一起形成選自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二價基；R7表示氫、C1-6烷基、芳基或C3-12環烷基C1-6烷基；R8表示氫、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和R9和R10表示氫或C1-6烷基；和其光學異構體、藥學可接受的酸和堿的加成鹽；其中前述的術語“芳基”指苯、萘基或用一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亞烷基二氧基取代的苯，術語″雜芳基″指芳香族的含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環或包含與苯環或另外的此類5-6元雜芳環稠合的此類5-6元雜芳環的二環基團，所述雜芳基任意的被一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；條件是
如果Y表示氫或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符號Q、T、W和Z的環不表示苯基或取代的苯基；如果R8表示氫，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一個或多個選自鹵素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基基團取代的苯基；萘基；異喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；如果Y表示氫，那么R1不表示金剛烷基或金剛烷基C1-6烷基；且式I’化合物不表示環丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，環丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，1-金剛烷-1-基-3-喹啉-3-基丙烯酮，(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，1-環丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或1-金剛烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
此外，一種治療活的動物，包括人類與異常的谷氨酸神經傳遞相關的病癥或其中調節I類mGluR受體產生治療益處的方法，包含給活的動物施用相當數量的選自式I的mGluR調節劑的步驟 其中R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基、芳基C3-6環烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜芳基C2-6烯基、2，3-二氫-1H-茚基、或C3-12環烷基或C3-12環烷基C1-6烷基，其中C3-12環烷基部分是任意不飽和的和/或該C3-12環烷基部分的一個或多個碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；R2表示氫或C1-6烷基；X表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或X和Y一起形成選自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二價基；Q表示氮或R3-C；T表示氮或R4-C；W表示氮或R5-C；Z表示氮或R6-C；其中R3、R4、R5和R6各自獨立的表示氫原子、鹵素原子或選自羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、C3-12環烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12環烷基氨基、C3-12環烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、嗎啉代、六亞甲基亞氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、嗎啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基團；或R4和R5一起形成選自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二價基；R7表示氫、C1-6烷基、芳基或C3-12環烷基C1-6烷基；R8表示氫、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和R9和R10示氫或C1-6烷基；其中前述的術語“芳基”指苯、萘基或用一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亞烷基二氧基取代的苯，術語″雜芳基″指芳香族的含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環或包含與苯環或另外的此類5-6元雜芳環稠合的此類5-6元雜芳環的二環基團，所述雜芳基任意的被一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
其可有效緩解所述病癥。
這樣的治療活的動物，包括人類與異常的谷氨酸神經傳遞相關的病癥或其中調節I類mGluR受體產生治療益處的方法，包含給活的動物施用相當數量的選自式IA的mGluR調節劑的步驟 其中X′表示氧或CH2且剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型；其可有效緩解所述病癥。
這樣的治療活的動物，包括人類與異常的谷氨酸神經傳遞相關的病癥或其中調節I類mGluR受體產生治療益處的方法，包含給活的動物施用相當數量的選自式IB的mGluR調節劑的步驟 其中A表示氧、CH2或NR8且剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型；
其可有效緩解所述病癥。
這樣的治療活的動物與異常的谷氨酸神經傳遞相關的病癥或其中調節I類mGluR受體產生治療益處的方法，包含給活的動物施用相當數量的選自式IC的mGluR調節劑的步驟 其中X表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；且剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型；其可有效緩解所述病癥。
這樣的方法，其中式I化合物以其藥物組合物的形式施用，組合物包含化合物與一種或多種藥學可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的組合。
這樣的方法，其中與異常的谷氨酸神經傳遞相關，或其中調節mGluR受體產生治療益處的病癥，選自AIDS相關的癡呆、阿耳茨海默氏病、Creutzfeld-Jakob綜合征、牛海綿狀腦病(BSE)或其他朊病毒相關的感染、涉及線粒體功能障礙的疾病、涉及β-淀粉狀蛋白和/或τ病(tauopathy)的疾病例如唐氏綜合征、肝性腦病、亨延頓氏病、運動神經元疾病例如肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、多發性硬化癥(MS)、橄欖體腦橋小腦萎縮、術后認知缺陷(POCD)、帕金森氏癥、帕金森氏癡呆、輕微的認知缺損、拳擊手癡呆、血管和額葉癡呆、認知缺損、眼睛損傷和疾病(例如青光眼、視網膜病變、黃斑變性)、頭和脊髓損傷/創傷、低血糖、低氧癥(例如圍產期的)、局部缺血(例如心臟停搏、腦卒中、分流手術或移植導致的局部缺血)、驚厥、膠質瘤和其他腫瘤、內耳損傷(例如耳鳴、聲音或藥物引起的內耳損傷)、左旋多巴誘發的和遲發性的運動障礙。
這樣的方法，其中與異常的谷氨酸神經傳遞相關，或其中調節mGluR受體產生治療益處的病癥，選自成癮(尼古丁、酒精、阿片、可卡因、安非他明、肥胖癥和其他)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、焦慮和驚恐性障礙、注意缺陷障礙(ADHD)、腿多動綜合征、兒童多動癥、孤獨癥、驚厥/癲癇、癡呆(例如，阿耳茨海默氏病、科薩科夫綜合征、血管性癡呆、HIV感染)、嚴重的抑郁性障礙或憂郁癥(包括Borna病毒感染引起的)和兩極躁郁癥、藥物耐受(例如阿片樣物質)、運動失調、張力障礙、運動障礙(例如左旋多巴誘發的、遲發性運動障礙或亨延頓舞蹈病)、脆性X染色體綜合征、亨廷頓舞蹈癥、腸道易激綜合征(IBS)、偏頭痛、多發性硬化癥、肌肉痙攣、疼痛(慢性和急性，例如炎性痛、神經性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害性疼痛)、帕金森氏癥、外傷性后應激障礙、精神分裂癥(陽性和陰性癥狀)、痙攣狀態、耳鳴、Tourette綜合征、尿失禁和嘔吐、瘙癢癥(例如瘙癢)、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道神經肌肉障礙、胃食管反流病(GERD)、食道下端括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道障礙、消化不良、反流、呼吸道感染、神經性貪食、慢性喉炎、哮喘(例如反流有關的哮喘)、肺部疾病、進食障礙、肥胖癥和肥胖癥有關的障礙。
這樣的方法，其中與異常的谷氨酸神經傳遞相關，或其中調節mGluR受體產生治療益處的病癥，選自包括在特定病癥中不是必然存在但是通過施用本發明的化合物能夠改善特定的生理學參數的適應癥，包括認知的提高。
進一步地，藥物組合物包含與一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體組合的選自式I的化合物
其中R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基、芳基C3-6環烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜芳基C2-6烯基、2，3-二氫-1H-茚基、或C3-12環烷基或C3-12環烷基C1-6烷基，其中C3-12環烷基部分是任意不飽和的和/或該C3-12環烷基部分的一個或多個碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；R2表示氫或C1-6烷基；X表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或X和Y一起形成選自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二價基；Q表示氮或R3-C；T表示氮或R4-C；W表示氮或R5-C；Z表示氮或R6-C；其中R3、R4、R5和R6各自獨立的表示氫原子、鹵素原子或選自羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、C3-12環烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12環烷基氨基、C3-12環烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、嗎啉代、六亞甲基亞氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、嗎啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基團；或R4和R5一起形成選自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二價基；R7表示氫、C1-6烷基、芳基或C3-12環烷基C1-6烷基；R8表示氫、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和R9和R10表示氫或C1-6烷基；其中前述的術語“芳基”指苯、萘基或用一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亞烷基二氧基取代的苯，術語″雜芳基″指芳香族的含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環或包含與苯環或另外的此類5-6元雜芳環稠合的此類5-6元雜芳環的二環基團，所述雜芳基任意的被一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
條件是如果Y表示氫或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符號Q、T、W和Z的環不表示苯基或取代的苯基；如果R8表示氫，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一個或多個選自鹵素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基的基團取代的苯基；萘基；異喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；且式I化合物不表示環丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，環丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，1-金剛烷-1-基-3-喹啉-3-基丙烯酮，(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，1-環丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或1-金剛烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
這樣的藥物組合物，包含與一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體一起的選自式IA的化合物 其中X′表示氧或CH2且剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型；這樣的藥物組合物，包含與一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體一起的選自式IB的化合物 其中A表示氧、CH2或NR8且剩余的標記如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型；這樣的藥物組合物，包含與一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體一起的選自式IC的化合物 其中X表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；且剩余的符號如上述定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
進一步地，用于初步篩選候選親代謝性谷氨酸鹽受體調節劑安全性和效力的試劑盒，該試劑盒包含本發明的化合物和至少一種所研究的化合物，其中本發明的化合物作為標準使用。
本發明內式I具體的化合物包括但不限于1-金剛烷-1-基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，1-環丙基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，1-金剛烷-1-基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，1-環丙基-3-喹啉-3-基丙烯酮，4，4-二甲基-1-喹啉-3-基戊-1-烯-3-酮，1-(3，5-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮，1-金剛烷-1-基-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，1-金剛烷-1-基-3-(4-甲氧基-3-甲苯基)丙烯酮，1-金剛烷-1-基-3-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)丙烯酮，2-(金剛烷-1-羰基)-3-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)丙烯腈，1-金剛烷-1-基-3-(3-芐氧基苯基)丙烯酮，1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮，金剛烷-1-基-(2H-色烯-3-基)甲酮，(6-溴代-2H-色烯-3-基)苯基甲酮，金剛烷-1-基-(7-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-苯并呋喃-2-基甲酮，金剛烷-1-基-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
苯并呋喃-2-基-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，(2，5-二甲氧基苯基)-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，(2，5-二甲氧基苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，(2，5-二甲氧基苯基)-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，(3，4-二甲苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(5-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，苯并呋喃-2-基-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基-2-苯丙-1-酮，金剛烷-1-基-(5-硝基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(4-羥甲基-7-甲基turo[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2-硝基苯基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-對-甲苯基甲酮，4-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-羰基)苯基氰，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，4-二甲基苯基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，2-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰]-5-甲氧基吲哚-1-羧酸二乙基酰胺，2-(4-氯苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮，(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，N-[2-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，
金剛烷-1-基-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-[1-(4-氯苯基)環戊基]甲酮，2-(金剛烷-1-羰基)-1H-吲哚-5-腈，金剛烷-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，[1-(4-氯苯基)環戊基]-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基甲酮，(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基甲酮，N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基甲酮，1-(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，[1-(4-氯苯基)環戊基]-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，2-(4-氯苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮金剛烷-1-基-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，N-[2-(4-氟-enzoyl)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-N-甲基乙酰胺，N-甲基-N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，金剛烷-1-基-(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，1-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，金剛烷-1-基-(1H-茚-2-基)甲酮，(1H-茚-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-嗎啉-4-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-哌啶-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-吡咯烷-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，N-[2-(金剛烷-1-羰基)苯并呋喃-6-基]乙酰胺，金剛烷-1-基-(2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-基)甲酮，
金剛烷-1-基furo[3，2-c]吡啶-2-基甲酮，金剛烷-1-基-(7-溴代-2H-色烯-3-基)甲酮，N-[3-(金剛烷-1-羰基)-2H-色烯-7-基]乙酰胺，金剛烷-1-基-(7-二甲氨基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-吡咯烷-1-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-哌啶-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-嗎啉-4-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-[7-(4-甲基哌嗪-1-基-2H-色烯-3-基]甲酮，金剛烷-1-基-(7-唑-2-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-噻唑-2-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(4，7-二甲基furo[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(4-甲氧基甲基-7-甲基furo[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
發明詳述對于本發明來說，各種含有烴的部分的碳原子的含量通過該部分表示碳原子數最小值和最大值的前綴來表示，即前綴Ci-j表示從整數“i”至整數“j”的部分的碳原子(含)。因此，例如(C1-3)烷基是指一至三個碳原子的烷基(含)，(即，甲基、乙基、丙基和異丙基)，直鏈和支鏈形式。
如本文所用，術語“C1-6烷基”表示直鏈和支鏈烷基，其可任意由一個或多個選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基取代。此類烷基的實施例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-C2F5、-CBr3和-CCl3。術語“C2-6烯基”表示直鏈和支鏈烯基。術語C1-6烷氧基表示直鏈和支鏈-O-C1-6烷基，其可任意由一個或多個選自鹵素、三氟甲基、氨基、羥基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基取代。該烷氧基的實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-OCF3和-OC2F5。術語“C3-12環烷基”表示單環或二環或三環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2.1]庚基和金剛烷基，其可任意由一個或多個選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、C1-6烷基氨基、和二-(C1-6烷基)氨基的相同或不同的取代基取代。術語“芳基”指苯基或萘基，或由一個或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亞烷基二氧基的相同或不同的取代基取代的苯。術語″雜芳基″指芳香族的含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環或包含含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環和與其稠合的苯環或含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環的二環基團，其中雜芳基任意的被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基的相同或不同的取代基取代。代表性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基和異喹啉基。術語“鹵素”表示氟、氯、溴、碘。
本發明的化合物根據IUPAC或CAS命名法系統命名。可使用本領域技術人員熟知的縮寫(例如，″Ph″為苯，″Me″為甲基，“Et”為乙基，″h″為小時，和″rt″為室溫)。
本文使用術語“類似物”或“衍生物”常規藥學含義，指與參照分子結構類似的分子，但以靶向和可控方式進行修飾以可選的取代基來代替參照分子的一個或多個的特定的取代基，因此產生與參照分子結構類似的分子。合成和篩選類似物(例如，使用結構和/或生化分析)，鑒別可提高或偏向已知化合物特性(例如，更高的效能和/對特定靶受體的選擇性，更高的穿透血腦屏障的能力，較少的副作用等)的微小的修飾是藥物化學領域所熟知的藥物設計途徑。
而且，使用本領域技術人員熟知的方法，能創造具有提高的治療效力，即更高的效能和/對特定靶受體的選擇性，更高或更低的穿透哺乳動物血腦屏障的能力(例如，更高或更低的血腦屏障穿透率)，較少的副作用等的本發明化合物的類似物或衍生物。
短語“藥學可接受的”，當與本發明組合物聯用時，指分子實體和當給給哺乳動物(例如，人類)使用時是生理學容許的和通常不產生不利反應的其他組合物成分。優選地，當在本文使用時，術語“藥學可接受的”指由聯邦管理機構或國家政府批準或在美國藥典列出或其他公認的用于哺乳動物，特別是人類的。
本發明的化合物可以藥學可接受的鹽的形式存在。“藥學可接受的鹽”是指，具有母體化合物的生物學作用和特性，且沒有生物學或其他不良反應的鹽。鹽的性質不是關鍵，條件是鹽是無毒且基本上不干擾所需的藥理學活性。
本領域的普通技術人員將會意識到存在具有手性中心的本發明的化合物并可以光學活性和外消旋的形式分離。某些化合物表現出多晶型。可以理解本發明包括本發明化合物的任何外消旋的、光學活性的、多晶型的、互變異構的或立體異構的形式或其混合物，其具有本文所述的有益特性。
以下的流程

圖1-9描述了本發明式I化合物的制備。按這些流程圖所述通過有機化學普通技術人員熟知的過程制備所有起始物料或通過商購獲得。通過在這些圖上描述的過程或通過有機化學普通技術人員熟知的另外類似的過程制備本發明所有的最終化合物。流程圖中使用的所有的變量如以下或權利要求中定義。
如流程圖1所示，獲得式I化合物。式I化合物由相應的酰胺1或腈2通過與流程圖1所示的有機金屬化合物R1-M反應而制備。[Shimizu，Tomio；Hayashi，Yoshiyuki；Yamada，Kazunari；Nishio，Toshiyuki；Teramura，Kazuhiro；Bull.Chem.Soc.Jpn.；54；1；1981；217-222.]。式I衍生物是新的化合物且構成本發明的進一步的方面。
流程圖1式I化合物的一般過程
其中M＝Li或MgBr。
式IA的一個實施方案的化合物通過Baylis-Hillman反應(流程圖2)制備。[P.T.Kaye，X.Nocanda，J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，2000，1331-1332.]。用這種方法，在催化劑1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下3A與甲基乙烯基酮衍生物4反應通過中間物5的形成產生環狀產物IA。如果使用強堿，通過另外的機制，可完成相同的縮合。在這種情況下，通式IA的化合物通過3A與甲基乙烯基酮衍生物4的Michael加成，隨后通過中間物6的分子內縮合來制備。在0℃-100℃的溫度范圍內通過在醇(例如，甲醇或乙醇)，或水或其混合物中使用堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或在相應的醇(例如乙醇或叔丁醇)或惰性溶劑例如醚(例如四氫呋喃)使用堿金屬醇鹽(例如，乙醇鈉或叔丁醇鉀)可以方便地實現該反應[L.René，R.Royer，Europ.J.Med.Chem.，1975，10，72.]。
流程圖2通式IA化合物的合成
3A和4或其保護的衍生物之間的縮合反應也可在堿，例如堿金屬酰胺(例如，二異丙酰胺鋰)存在下在惰性溶劑例如醚(例如四氫呋喃)中進行，隨后脫水，需要時除去任何保護基團。
根據另一個一般方法(流程圖3)，通式IA化合物經由酚衍生物例如3A的烷化作用通過β-鹵代-酮衍生物7獲得的中間物6隨后在堿的存在下環化來制備。
流程圖3通式IA化合物的選擇性路線
根據流程圖4所示過程制備式IB一個實施方案的化合物。首先，在堿性條件下o-羥基苯甲醛衍生物3A與鹵代-酮衍生物8A反應得到化合物9，然后其環化形成化合物IB。在0℃-100℃的溫度范圍內通過在醇(例如，甲醇或乙醇)，或水或其混合物中使用堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或在相應的醇(例如乙醇或叔丁醇)或惰性溶劑例如醚(例如四氫呋喃)使用堿金屬醇鹽(例如，乙醇鈉或叔丁醇鉀)可以方便地實現該反應。3A和8A或其保護的衍生物之間的縮合反應也可在堿，例如堿金屬酰胺(例如，二異丙酰胺鋰)存在下在惰性溶劑例如醚(例如四氫呋喃)中進行，隨后脫水，需要時除去任何保護基團。
流程圖4通式IB化合物的合成路線
其中Hal表示氯、溴或碘。
根據流程圖5所示過程，制備式IB的另一個實施方案的化合物(A＝NR8)。
流程圖5通式IB化合物的合成路線(A＝NR8)。
除流程圖1所示的一般反應外，可以使用兩種另外的途徑獲得酮IB(A＝NR8)相應的吲哚衍生物11(流程圖5)的2-鋰化和有機堿金屬與吲哚基-2-羧酸氯化物17(流程圖6)的加成。發現N，N-二乙基氨甲酰基是有效的鋰化定向基團[Hartung，C.G.；Fecher，A.；Chapell，B.；Snieckus，V.Org.Lett.2003，5，1899-1902.]。在-78℃下t-BuLi和Et2O的結合可降低所不需要的副反應，鄰位鋰化產率為35-75％。鋰化定向基團的裂解可在THF中使用KOtBu，隨后使用Bu4NF容易的完成。另外的過程基于芳基鎂和芳基鋅與適當的1H-吲哚-2-碳酰氯(流程圖6)的反應。
方案6通式IB(A＝NR8)化合物的選擇性路線 芳基鎂鹵化物18和酯15的加成產生復雜的混合物。如果通過快速色譜法可分離需要的酮IB，可應用該方法。酯15也可轉化成酰基氯17并與芳基鋅氯化物19在Negishi條件下反應。因此可獲得50-70％產率的酮IB。
氨基-和氨基-吲哚基衍生物IB也可如流程圖7所示由相應的母體溴代吲哚酮20通過Cu-催化的C-N鍵形成反應[Klapars，A.；Huang，X.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421-7428.]來合成。
流程圖7通式IB(A＝NR8)的氨基衍生化合物的合成路線
根據…所示過程可以制備式IB的另一個實施方案的化合物(A＝CH2)。在制備化合物IB(A＝CH2)中生成茚基溴化鎂24和隨后與酰基氯12反應對于Weinreb酰胺途徑(流程圖1)是有效的[Ijpeij，E.G.Beijer，F.H.；Arts，H.J.；Newton，C.；de Vries，J.G.；Gruter，G.J.M.J.Org.Chem.2002，67，169.]選擇性方法。
流程圖8通式IB化合物(A＝CH2)的合成路線 根據流程圖9所示過程在堿性條件下使用醛衍生物例如3與烷基酮的縮合反應來制備式IC一個實施方案的化合物。在0℃-100℃的溫度范圍內通過在醇(例如，甲醇或乙醇)，或水或其混合物中使用堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或在相應的醇(例如乙醇或叔丁醇)或惰性溶劑例如醚(例如四氫呋喃)使用堿金屬醇鹽(例如，乙醇鈉或叔丁醇鉀)可以方便地實現該反應。3和8或其保護的衍生物之間的縮合反應也可在堿，例如堿金屬酰胺(例如，二異丙酰胺鋰)存在下在惰性溶劑例如醚(例如四氫呋喃)中進行，隨后脫水，需要時除去任何保護基團。
流程圖9通式IC化合物的合成路線 人們將會意識到在上述轉化中為了避免不需要的副反應，有必要或需要保護所研究化合物分子的任何敏感基團。
對本領域技術人員顯而易見的是，所述的合成過程在本質上僅僅是代表性的并且選擇性的合成方法對于有機化學領域普通技術人員是熟知的。
實驗部分聯系以下實施例將能夠更好地理解本發明的化合物及其制劑，這些實施例用于說明本發明的范圍而不是限制本發明的范圍。
在下文，將″DMF″定義為N，N-二甲基甲酰胺，″HCl″定義為鹽酸，″DMSO″定義為二甲亞砜和將″TMS″定義為四甲基硅烷。
實施例11-環丙基-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯酮
向在乙醇(5ml)中的1-環丙基乙酮(84.1mg，93.7μl，1mmol)溶溶液中加入3-甲氧基苯甲醛(136.15mg，121.7μl，1mmol)和1N氫氧化鈉水溶液(1.3ml)。混合物攪拌36小時后，加入鹽水(20ml)，用二氯甲烷(30ml)萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，無水碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用柱色譜純化(輕石油醚∶丙酮(10∶1))得到為無色油狀物的標題化合物(143mg，產率70％)。
物理特性如下1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.90-1.30，2.26，3.84，6.86，6.95，7.09，7.16，7.32，7.58。
實施例21-金剛烷-1-基-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使1-金剛烷-1-基-乙酮與3-甲氧基苯甲醛反應得到為無色油狀物的標題化合物，當放置時凝固。
物理特性如下Mp71-73℃，1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.75，1.88，2.09，3.84，6.93，7.08，7.13，7.17，7.30，7.63。
實施例31-環丙基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使1-環丙基乙酮與3，5-二甲氧基苯甲醛反應得到為淺黃色油狀物的標題化合物。
物理特性如下1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.97，1.16，2.26，3.82，6.50，6.71，6.83，7.53。
實施例41-金剛烷-1-基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使1-金剛烷-1-基-乙酮與3，5-二甲氧基苯甲醛反應得到為無色固體的標題化合物。
物理特性如下Mp 118-119℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.75，1.88，2.08，3.82，6.49，6.70，7.09，7.58；分析實測值(C21H26O3)(％)C77.0；H8.0。
實施例51-環丙基-3-喹啉-3-基-丙烯酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使1-環丙基乙酮與喹啉-3-甲醛反應得到為無色固體狀的標題化合物。
物理特性如下Mp 101-102℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.04，1.22，2.30，7.11，7.59，7.77，7.76，7.86，8.12，8.29，9.13；分析實測值(C15H13NO)(％)C80.6；H5.8；N6.2。
實施例64，4-二甲基-1-喹啉-3-基-戊-1-烯-3-酮
與實施例1中描述的過程極為類似，使3，3-二甲基丁酮-2與喹啉-3-甲醛反應得到為無色固體的標題化合物。
物理特性如下Mp 146-148℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.27，7.33，7.59，7.76，7.83，7.86，8.11，8.27，9.13。
實施例71-金剛烷-1-基-3-喹啉-3-基-丙烯酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使1-金剛烷-1-基-乙酮與喹啉-3-甲醛反應得到為無色固體的標題化合物。
物理特性如下Mp 169-171℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.78，1.93，2.12，7.37，7.58，7.75，7.83，7.87，8.11，8.27，9.13；分析實測值(C22H23NO)(％)C82.1；H7.3；N4.4。
實施例81-(3，5-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使3，3-二甲基丁-2-酮與3，5-二甲氧基苯甲醛反應得到為無色油狀物的標題化合物。
物理特性如下1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.22，3.82，6.49，6.70，7.07，7.59。
實施例91-金剛烷-1-基-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酮
與實施例1中描述的過程極為類似，使1-金剛烷-1-基-乙酮與2，5-二甲氧基苯甲醛反應得到為淺黃色固體物的標題化合物。
物理特性如下Mp 101-102℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.75，1.88，2.08，3.81，3.84，6.84，6.91，7.10，7.19，7.95。
實施例101-金剛烷-1-基-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-丙烯酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使1-金剛烷-1-基-乙酮與4-甲氧基-3-甲基-苯甲醛反應得到為無色固體的標題化合物。
物理特性如下Mp 138-140℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.76，1.89，2.09，2.24，3.86，6.81，7.02，7.38，7.40，7.59；分析實測值(C21H26O2*0.5H2O)(％)C78.3；H8.5。
實施例111-金剛烷-1-基-3-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)-丙烯酮 與實施例1中描述的過程極為類似，使1-金剛烷-1-基-乙酮與2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-甲醛反應得到為無色固體的標題化合物。
物理特性如下Mp 125-127℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.75，1.87，2.07，4.28，6.85，7.00，7.09，7.11，7.56；分析實測值(C21H24O3)(％)C 77.3；H 7.6。
實施例121-金剛烷-1-基-3-(3-芐氧基-苯基)-丙烯酮 與實施例1中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 100℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.76；1.82，2.09；5.10；7.00；7.12；7.15-7.20；7.30-7.50；7.62。
實施例131-金剛烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯酮 與實施例1中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 160-161℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.77；1.89，2.10；3.88；3.92；6.79；7.02；7.59.
實施例141-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮 與實施例1中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.22；3.84；3.84；6.93；7.0-7.5；7.64.
實施例15金剛烷-1-基-(2H-色烯-3-基)-甲酮 向在DMF(6ml)中的1-金剛烷-1-基-丙烯酮(570mg，1mmol)和2-羥基苯甲醛(366mg，1mmol)的溶液中加入NaH(60％油分散液，120mg，3mmol)。在氬氣下在60℃攪拌混合物48小時。然后，加水使反應淬滅，用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物經柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，20∶1)得到為無色固體的標題化合物。
物理特性如下1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.72-1.78，2.05-2.15，4.90，6.84，6.93，7.15，7.23，7.38.
實施例16(6-溴-2H-色烯-3-基)-苯基甲酮 與實施例15中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 128-130℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ5.16；6.79；7.03；7.22；7.35；7.45-7.60；7.69-7.74。
實施例17金剛烷-1-基-(7-甲氧基-2H-色烯-3-基)-甲酮
與實施例15中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 174℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.78；2.05；2.09；3.80；4.90；6.41；6.51；7.07；7.44。
實施例18金剛烷-1-基-苯并呋喃-2-基-甲酮 將在乙醇中(5ml)的水楊醛(122mg，1mmol)和1-金剛烷-1-基-2-溴-乙酮(283mg，1.1mmol)的溶液在粉末狀的氫氧化鉀(79mg，1.4mmol)存在的情況下加熱回餾14小時。然后將混合物蒸發至變干，殘留物通過柱色譜純化(二氯甲烷)得到98mg(35％)為無色固體的標題化合物。
物理特性如下Mp 129-131℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.82，2.15，7.27，7.46，7.54，7.55，7.69.
實施例19金剛烷-1-基-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 84-86℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.52；1.81；2.16；4.32；6.93；7.17；7.23；7.50.
實施例20金剛烷-1-基-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 113-115℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.14；3.85；7.04-7.10；7.43-7.48.
實施例21苯并呋喃-2-基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下1H NMR(DMSO-D6，TMS)δ3.68；3.73；7.04；7.10；7.16；7.35；7.52；7.54；7.72；7.80.
實施例22(2，5-二甲氧基-苯基)-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下
Mp 119-121℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ3.67；3.73；3.77；7.00-7.02；7.10-7.16；7.25；7.43；7.62.
實施例23(2，5-二甲氧基-苯基)-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 129-131℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ3.68；3.73；3.83；6.97；6.99；7.08；7.13；7.31；7.42；7.65.
實施例24(2，5-二甲氧基-苯基)-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 55-57℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.50；3.76；3.81；4.28；6.92-6.98；7.01-7.06；7.14-7.22；7.22；7.32。
實施例25金剛烷-1-基-(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞160(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.30；1.83；2.13；3.38；3.70；7.52；7.55；7.86；8.28.
實施例26(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞135℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.31；3.54；3.91；7.19-7.24；7.48；7.57；7.61；7.71；7.77；7.90；8.08.
實施例27(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞125℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.29；3.49；3.76；3.82；6.98；7.03；7.09；7.43；7.80；7.86；7.96。
實施例28
(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 63-65℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ3.89；6.96；7.11；7.16；7.43；7.47；7.50；7.57；7.60.
實施例29(3，4-二甲基-苯基)-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 95-97℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ2.36；3.89；6.96；7.11；7.27；7.44；7.57；7.76；7.78.
實施例30金剛烷-1-基-(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 115-117℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.13；7.45；7.45；7.54；7.82.
實施例31苯并呋喃-2-基-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 68-70℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ3.89；4.31-4.37；6.95；6.98；7.10；7.46；7.57；7.61；7.64。
實施例321-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-2-苯基-丙-1-酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 93-95℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.50；3.77；6.87；6.97；7.11；7.18-7.39；7.51.
實施例33金剛烷-1-基-(5-硝基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下
Mp 151-153℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.83；2.14；7.64；7.69；8.38；8.65.
實施例34金剛烷-1-基-(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 96-98℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.14；3.96；6.67；7.17；7.38；7.64.
實施例35金剛烷-1-基-(4-羥甲基-7-甲基-furo[2，3-C]吡啶-2-基)-甲酮鹽酸鹽 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞120℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.84；2.12；2.18；3.19；5.18；7.75；8.69.
實施例36金剛烷-1-基-(6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 173-175℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.14；2.54；3.89；6.92；6.99；7.49.
實施例37(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2-硝基-苯基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 173-175℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.14；2.54；3.89；6.92；6.99；7.49.
實施例38金剛烷-1-基-(6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，1-(4-氟-2-羥基-苯基)-乙酮與1-金剛烷-1-基-2-溴-乙酮反應，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 107-109℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.13；2.56；7.07；7.23；7.57.
實施例39(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞110℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.31；3.55；4.32-4.39；7.02；7.60；7.71；7.72-7.80；7.90；8.13。
實施例40(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-對甲苯基甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞115℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.31；2.48；3.55；7.36；7.61；7.75；7.91；8.04；8.15.
實施例414-(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-羰基)-苯氰 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞100℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.31；3.56；7.69；7.71；7.88；7.99；8.24；8.26.
實施例42(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞100℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.29；2.41；2.44；3.53；7.14；7.16；7.39；7.54；7.85；7.98。
實施例43金剛烷-1-基-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與實施例18中描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 99-101℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.14；3.88；6.93；7.05；7.90；7.53.
實施例442-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸二乙酰胺 在氬氣氛下在火焰干燥并在氬氣氛下冷卻的反應燒瓶中將在二乙醚(10ml)中的5-甲氧基-吲哚-1-羧酸二乙酰胺(615mg，2.5mmol)冷卻至-78℃，將t-BuLi(1.77ml 1.5M的溶液，2.65mmol)在20分鐘內加到溶液中。在同樣的溫度下將混合物攪拌1小時，然后緩慢加入在二乙醚中的2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯(1.356克，6.25mmol)溶液。將混合物攪拌2小時，然后加入飽和的氯化銨溶液(5ml)，將有機相分離，水相用二乙醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。由石油醚-乙酸乙酯重結晶后殘留物用柱色譜(石油醚-乙酸乙酯，10∶1)純化得到為無色固體的標題化合物(590mg，55％)。
物理特性如下Mp 172-175℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ0.88-1.08；1.18-1.40；1.56，2.91-3.18，3.37-3.72，3.69，6.34，6.98，7.05，7.16，7.27-7.38，7.39-7.49.
實施例452-(4-氯-苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-丙-1-酮 在氬氣氛下在冷卻的火焰干燥的反應燒瓶中，將2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸二乙酰胺(426mg，1mmol)溶解于無水THF(6ml)中，加入在THF(4ml)中的TBAF(315.5mg，1mmol)溶液，反應物在氬氣氛下攪拌1小時。然后在氬氣氛下加入在THF(5ml)中的KOtBu(247mg，2.2mmol)溶液并將混合物攪拌2小時。加入飽和的氯化銨溶液(5ml)，將形成的懸浮液與水/EtOAc混合物一起振搖，將有機相分離，水相用EtOAc萃取。用1N HCl水溶液和鹽水洗滌合并的有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物由石油醚-EtOAc重結晶得到為無色固體的標題化合物(227mg，69％)物理特性如下Mp 177-179℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.57，3.65，6.14，6.84，6.91，7.27，7.29-7.45，11.5.
實施例46(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮 在氬氣氛下在冷卻的火焰干燥的反應燒瓶中，將5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯(200mg，0.73mmol)(根據流程圖6中所描述的一般過程制備)加到四三苯基膦鈀(42.4mg，0.036mmol)中，然后，加入無水THF(2ml)。將混合物冷卻到0℃，通過毛細管緩慢加入4-氟苯基氯化鋅(～1.5ml，～1.5mmol；由ZnCl2/TMEDA和4-氟-苯基溴化鎂在THF中新鮮制備)溶液并將混合物攪拌20分鐘。然后加入1N HCl水溶液(3ml)，并用EtOAc萃取混合物，分離有機相后，水相用EtOAc萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物通過柱色譜(石油醚-EtOAc，10∶1)進行純化自石油醚-EtOAc重結晶后得到為無色固體的標題化合物(95mg，39％)。
物理特性如下Mp 162-164℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ4.00，6.98，7.34-7.45，7.49，7.63，7.90-8.00.
實施例47N-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺 在氬氣氛下在冷卻的火焰干燥的反應燒瓶中，將(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(150mg，0.45mmol)與乙酰胺(79.7mg，1.35mmol)，CuI(28.6mg，0.15mmol)和K3PO4(240mg，1.3mmol)以及二烷(2.5ml)混合。將混合物在氬氣氛下保持流通20分鐘，然后加入N，N′-二甲基乙二胺(47.9μl，0.45mmol)。反應瓶用teflon塞子密封，將混合物在110℃加熱過夜。然后，將反應物倒入水(50ml)中，用EtOAc萃取(3×40ml)。合并的有機相分別用NaHCO3水溶液和0.1N HCl水溶液，水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得為無色固體的標題化合物(140mg，99％)。
物理特性如下Mp 213-215℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.05，4.01，7.00，7.35-7.51，7.58，7.92-8.01，8.05-8.07，9.91.
實施例48金剛烷-1-基-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 197-199℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.69-1.82；2.01-2.07；6.77；6.92；7.22；7.27；8.6-9.6；11.2.
實施例49金剛烷-1-基-(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 189-191℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.73-1.77；1.99-2.06；5.07；6.96；7.14-7.16；7.26-7.46；11.3.
實施例50(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-[1-(4-氯-苯基)-環戊基]-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 134-136℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.55-1.77；2.00-2.18；2.38-2.58；5.01；6.44；6.92；7.01；7.22-7.40；11.5.
實施例51(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 199-200℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.41；5.08；6.99-7.00；7.03；7.20-7.23；7.30-7.47；7.78-7.84；11.8.
實施例522-(金剛烷-1-羰基)-1H-吲哚-5-腈
與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 250-252℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.75-1.80；2.04-2.08；7.55-7.57；7.62-7.64；8.22-8.24；12.0.
實施例53金剛烷-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 229-231℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.68-1.84；2.00-2.11；3.74；6.89；7.10；7.31；7.37；11.3.
實施例54[1-(4-氯-苯基)-環戊基]-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 157-159℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.53-1.77；2.00-2.20；2.39-2.60；3.66；6.45；6.84；6.93；7.26；7.30-7.42；11.5.
實施例55(4-氟-苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 167-169℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ3.75；6.97；7.00-7.04；7.13；7.34-7.46；7.93-8.05；11.8.
實施例56(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基-甲酮 與流程圖6描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 169-171℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.41；3.99；6.95；7.35-7.39；7.47；7.61；7.74-7.80；7.91.
實施例57(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮 與流程圖6描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 118-120℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ4.00；5.10；6.89；7.13；7.23；7.29-7.48；7.55；7.88-7.98.
實施例58
(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基-甲酮 與流程圖6描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 132-134℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.40；3.98；5.09；6.87；7.12；7.24；7.30-7.48；7.54；7.73-7.79.
實施例59N-[1-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺 與流程圖6和7描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 211-213℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.05；2.43；4.00；6.96；7.34-7.41；7.46；7.56；7.77-7.82；8.05；9.92.
實施例60(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基-甲酮 與流程圖6描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 149-151℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.40；3.75；3.98；6.88；7.03；7.14；7.33-7.37；7.52；7.73-7.79.
實施例611-(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 101-103℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.32；3.83；5.10；7.08；7.23；7.28-7.48.
實施例62[1-(4-氯-苯基)-環戊基]-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 143-145℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.59-1.74；2.05-2.18；2.44-2.56；6.60-6.63；6.81-6.92；7.08；7.32-7.42；7.55；11.7.
實施例632-(4-氯-苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-丙-1-酮
與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 172-174℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.58；6.28-6.29；6.78-6.89；7.04-7.11；7.30-7.36；7.37-7.43；7.51；11.7.
實施例64金剛烷-1-基-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 242-244℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.71-1.84；2.04-2.10；6.94；7.13；7.52-7.54；7.71；11.6.
實施例65N-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-N-甲基-乙酰胺 與流程圖6和7描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 155-157℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.73；3.16；4.04；7.02；7.31-7.46；7.66；7.71；7.92-8.01.
實施例66N-甲基-N-[1-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺
與流程圖6和7描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 193-195℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.73；2.41；3.16；4.03；6.99；7.30-7.39；7.65；7.69；7.76-7.82.
實施例67金剛烷-1-基-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 223-225℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.69-1.83；2.01-2.12；7.10；7.38-7.46；11.6.
實施例681-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮 與流程圖5描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 126-128℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.33；3.79；6.82-6.89；6.94-6.97；7.21-7.24；7.34；8.99.
實施例69金剛烷-1-基-(1H-茚-2-基]-甲酮
將金剛烷-1-碳酰氯(993mg，5mmol)溶解于無水THF(10ml)中，在氬氣氛下冷卻到-50℃。然后加入1H-茚-2-基溴化鎂(15ml，～0.165M在THF中，～2.5mmol；由2-溴-1H-茚制備；流程圖8)，15分鐘后移去冷卻水浴。將混合物攪拌1.5小時，用飽和的氯化銨溶液(50ml)處理，用二乙醚萃取(3×50ml)。將合并的萃取物用飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。由石油醚重結晶后殘留物用柱色譜(石油醚-EtOAc，50∶1-30∶1)純化得到為無色固體的標題化合物物理特性如下Mp 124-125℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.76-1.84；2.02-2.16；3.69-3.75；7.27-7.38；7.42-7.59；7.67-7.74.
實施例70(1H-茚-2-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮 與實施例69描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 115-117℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ3.85-3.90；7.28-7.44；7.47-7.61；7.83-7.92.
實施例71金剛烷-1-基-(6-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酮
與流程圖4描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 128-130℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.13；7.42；7.49；7.55；7.78.
實施例72金剛烷-1-基-(6-嗎啉-4-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與流程圖4描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 123-125℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.13；3.24；3.89；6.97；7.00；7.46；7.53.
實施例73金剛烷-1-基-(6-哌啶-1-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
與流程圖4描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp 150-152℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.57；1.75；2.02；3.24-3.32；7.05；7.07；7.54；7.68.
實施例74金剛烷-1-基-(6-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮 與流程圖4描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞45℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81，2.02-2.09，2.14，3.36，6.60，6.63，7.46，7.46.
實施例75金剛烷-1-基-(6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮鹽酸化物 與流程圖4描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞120℃(decomp.)；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.77；2.07；7.84；7.93-7.99；8.29；8.47；8.80；9.25.
實施例76
金剛烷-1-基-(6-氨基-苯并呋喃-2-基)-甲酮鹽酸化物 與流程圖4描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞150℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.74；2.01；6.87；7.00；7.55；7.74.
實施例77N-[2-(金剛烷-1-羰基)-苯并呋喃-6-基]-乙酰胺 與流程圖4和7描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
物理特性如下Mp＞145℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.82，2.14，2.24，7.10，7.34，7.48，7.65，8.20.
實施例78金剛烷-1-基-(2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-甲酮
與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例79金剛烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-甲酮 與實施例18描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例80金剛烷-1-基-(7-溴-2H-色烯-3-基)-甲酮 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例81N-[3-(金剛烷-1-羰基)-2H-色烯-7-基]-乙酰胺 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例82金剛烷-1-基-(7-二甲氨基-2H-色烯-3-基)-甲酮 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例83金剛烷-1-基-(7-吡咯烷-1-基-2H-色烯-3-基)-甲酮 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例84金剛烷-1-基-(7-哌啶-2H-色烯-3-基)-甲酮 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例85金剛烷-1-基-(7-嗎啉-4-基-2H-色烯-3-基)-甲酮 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例86金剛烷-1-基-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基-2H-色烯-3-基]-甲酮 與實施例15和流程圖7描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例87金剛烷-1-基-(7-唑-2-基-2H-色烯-3-基)-甲酮 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例88金剛烷-1-基-(7-噻唑-2-基-2H-色烯-3-基)-甲酮 與實施例15描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例89金剛烷-1-基-(4，7-二甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-甲酮 與實施例18描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
實施例90金剛烷-1-基-(4-甲氧基甲基-7-甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-甲酮
與實施例18描述的過程類似，以中等產率獲得標題化合物。
本發明化合物的純立體異構形式和中間物可通過應用本領域熟知的過程獲得。非對映立體異構體可通過物理分離方法例如選擇性結晶和色譜技術，例如使用手性固定相的液體色譜法進行分離。對映體可通過使用它們與光學活性酸的非對映鹽的選擇性結晶而相互分離。可選擇地，對映體通過使用手性固定相的色譜技術分離。如果反應存在立體選擇性，則所述純立體異構形式可來源于適當起始物料的相應的純立體異構形式。式I的立體異構形式顯然包括在本發明的范圍之內。
另外的鹽對于治療使用，式I化合物的鹽是其中反離子為藥學可接受鹽的那些。然而，也發現可以使用非藥學可接受的酸或堿的鹽，例如，在藥學可接受化合物的制備和純化中。所有的鹽，不管是藥學可接受的或非藥學可接受的都包括在本發明范圍內。上述提及的藥學可接受的鹽意思是包含式I化合物能形成的有治療活性的無毒鹽形式。后者可方便地通過用適當的酸例如無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、4-甲基苯基磺酸、環己基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等處理堿來形成。相反的，鹽形式可通過用堿處理而轉化成游離堿形式。
藥物組合物可將本發明的活性成分與一種或多種輔料、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物的形式及其單元劑量，且該形式可使用固體，例如包衣或非包衣的片劑或填充膠囊，或液體例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑，或用相同液體填充的膠囊，全部用于口服使用；用于直腸施用的栓劑或膠囊形式或用于腸胃外(包括靜脈內或皮下)的無菌注射溶液。此類藥物組合物及其單元劑量形式可包含常規或特定比例的常規或新成分，含有或不含有另外的活性化合物或有效成分，且此類單元劑量形式可含有與將要采用的日劑量范圍相稱的任意適當有效量的活性成分。
本發明藥物組合物中使用的術語“載體”是指與活性化合物一起施用的稀釋劑、賦形劑或載體。此類藥學載體可以是無菌液體，例如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，包括石油、動物油、植物油或合成的來源油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。合適的藥學載體描述于E.W.Martin″Remington′s PharmaceuticalSciences″，18th版。
治療方法因為其高度活性和其低毒性，這兩者在一起呈現出極為有利的治療指數，可將的本發明活性成分以有效量，優選與一種或多種藥學可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑相伴、同時或一起，特別并優選以其藥用組合物形式，通過口服、直腸、或腸胃外(包括靜脈內和皮下)或在一些情況下甚至是局部途徑，對需要治療的個體，例如活體動物(包括人)體給藥，來治療、減輕、或改善、緩和、或消除對本發明活性成分敏感的適應癥或病癥、或代表性地為本申請列舉的適應癥或病癥。通常根據準確的施用方式、施用劑型、施用所涉及的適應癥、涉及的個體和涉及的個體的體重、以及主管醫師或獸醫師的偏好和經驗，通過常規試驗確定合適的劑量范圍。
應用于劑量或數量的術語“治療有效”是當給需要其的活體動物體施用時化合物或藥物組合物的量足以產生需要的活性。
本發明的活性劑通過口服、局部、腸胃外、或粘膜(例如口腔、吸入或直腸)以含有常規無毒藥學可接受的載體的劑量單元制劑的形式施用。通常使用口服途徑是適合的。活性劑可以膠囊、片劑等形式(參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack 5 Publishing Co.，Easton，PA)施用。口服施用藥物可以時間控釋載體，包括擴散控制系統、滲透裝置、溶解控制基質，和溶蝕/可降解基質的形式施用。
對于以片劑或膠囊形式的口服施用，活性藥物成分可與無毒、藥學可接受的賦形劑，例如粘合劑(例如，預膠凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、蔗糖、葡糖、甘露醇、山梨醇和其他還原和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸鈣等)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)、著色劑和調味劑、明膠、甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鹽)、緩沖鹽、羧甲纖維素、聚乙二醇、蠟等混合。對于以液體形式的口服施用，藥物成分可與無毒的、藥學可接受的惰性載體(例如，乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水賦形劑(例如，杏仁油、油脂、乙醇或分餾的植物油)、防腐劑(例如，甲基或丙基-對-羥基苯甲酸酯或山梨酸)等。也可添加穩定劑例如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、枸櫞酸)以穩定劑量形式。
片劑可通過本領域熟知的方法包衣。還可將本發明的組合物引入微球或微膠囊，例如，由聚乙醇酸/乳酸制造。口服施用的液體制劑可以采用例如，溶液、糖漿、乳劑或懸浮液的形式，或其可以以在使用前用水或其他適當的載體使其恢復的干燥產品的形式提供。可適當地配制用于口服施用的制劑以獲得活性化合物的控制釋放或延遲釋放。
活性藥物也可用脂質體遞送系統，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式施用。眾所周知，脂質體可由多種磷脂，例如，膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發明的藥物也可通過使用化合物與之偶聯的單克隆抗體作為單個載體來遞送。活性藥物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。該聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基-乙基-天冬酰胺-苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚環氧乙烷-聚賴氨酸。此外，活性藥物可以在實現藥物控制釋放中使用的可生物降解的聚合物類例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、polyepsilon caprolactone、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫化吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物偶聯。
對于吸入施用，根據本發明的治療可以噴霧劑成品的形式使用適當的拋射劑例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體由加壓包裝或噴霧器方便地遞送。在加壓噴霧劑的情況下，通過提供遞送計量量的閥門來確定單位劑量。可以配制在吸入器或吹入器中使用的例如明膠膠囊型和藥筒，其含有化合物和適當的粉末基質例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本發明的制劑可通過腸胃外腸胃外遞送，例如，通過靜脈內(i.v.)、腦室內(i.c.v.)、皮下(s.c)、腹膜內(i.p.)、肌肉(i.m.)、皮下(s.d.)或真皮內(i.d.)施用，通過直接注射，例如推注或連續輸注施用。用于注射的制劑可以單元劑量，例如添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器的形式提供。組合物可以采取這種形式在油性或水性載體中作為賦形劑、懸浮劑、溶液或乳劑，并且可含有配方試劑例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。可選擇地，活性成分可以是在使用前使用適當的載體例如無菌無熱原的水能夠重建的粉末的形式。
還可以配制本發明的組合物以用于直腸施用，例如栓劑或滯留型灌腸劑(例如，含有常規栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯)。
如果需要，組合物也可以以包裝或分配器裝置的形式提供，其含有一個或多個含有活性成分的單元劑量形式，任選以不同的劑量水平作為titration pack。包裝例如可包含金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可帶有施用說明。還可制備在相容的藥學載體中配制的本發明的組合物，置于適當的容器并標明用于治療指示病癥。
如本文所公開，當考慮試驗動物和患者的個體條件后，確定本發明組合物的組分的劑量以確保連續或間歇地施用該劑量不會超過所確定的量。具體的劑量通常隨患者或患病動物的情況，例如年齡、體重、性別、敏感性、飲食、劑量周期、聯合用藥、疾病的嚴重程度而變。一定條件下的適當的劑量和劑量次數可以通過基于上述指標的測試確定，但可以依據醫師診斷和根據標準臨床技術的每個患者的情況(年齡、一般情況、癥狀的嚴重程度、性別等)改進且最終確定。
本發明組合物的毒性和治療效力可通過在實驗動物上進行的標準藥學方法測定，例如，通過測定LD50(總數50％致死的劑量)和ED50(總數50％治療有效的劑量)。在治療和毒性效果之間的劑量比率是治療指數且用比例ED50/LD50表示。表現出較大治療指數的組合物是優選的。
代表性藥用組合物的實例借助于常用溶劑、輔料和載體，可將反應產物加工成片劑、包衣片劑、膠囊、滴液、栓劑、注射劑和輸注劑等，并可通過口服、直腸、腸胃外以及其它途徑來進行治療應用。
代表性的藥用組合物如下。
(a)適于口服施用的含有本發明活性成分的片劑，可通過常規制片技術制得。
(b)對于栓劑，可將任何常規栓劑基質通過常規方法摻入本發明活性成分中，例如在正常室溫下為固體，但是在體溫或接近體溫時會熔化的聚乙二醇。
(c)對于腸胃外(包括靜脈內和皮下)無菌溶液，可根據常規技術例如過濾，將本發明活性成分與常用量的常規組分例如氯化鈉和適量的雙蒸水無菌填充到安瓿或IV-滴瓶中，并進行高壓滅菌。
其它合適的藥物組合物對本領域技術人員來說是顯而易見的制劑實施例以下實施例僅作為說明，不能解釋為對本發明的限制。
實施例1片劑配方如下制備含有10毫克活性成分的片劑
實施例2片劑另一種適合的含有100mg的片劑的配方如下
實施例3
膠囊配方適合的含有50mg活性成分的膠囊配方如下
填充至明膠膠囊。
實施例4注射溶液適合的注射溶液的配方如下
實施例5液體口服制劑適合的1升口服溶液的配方如下，每毫升混合物中含2毫克活性成分
實施例6液體口服制劑另一種適合的1升口服溶液的配方如下，每毫升混合物中含20毫克活性成分
實施例7液體口服制劑另一種適合的1升口服溶液的配方如下，每毫升混合物中含2毫克活性成分
實施例8氣霧劑180g氣霧劑含有
將15ml溶液充入鋁制氣霧劑容器中，用定量閥封帽，3.0bar下凈化。
實施例9TDS制劑100g溶液中含有
將1.8ml溶液放置于粘附背襯片覆蓋的羊毛狀物上，用使用前除去的保護襯墊將系統密封。
實施例10納米粒制劑10g聚丁基氰基丙烯酸酯納米顆粒含有
在作為聚合介質的水/0.1N HCl/乙醇混合物中，通過乳化聚合制備聚丁基氰基丙烯酸酯納米顆粒。懸浮液中的納米顆粒最后在真空中凍干。
藥理學-概述本發明的有效成分，及其藥物組合物和其治療方法的特征是具有獨特的優勢和不可預知的特性，致使如本文所要求保護的“就整體而言的主題”，非顯而易見。在標準的公認可靠的實驗過程中，化合物及其藥物組合物表現出以下有價值的性質和特征方法表征MGLUR5調節劑性能的結合試驗[3H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)結合于在皮質/小腦膜mGluR5受體的跨膜的變構調節部位。
方法大鼠皮質/小腦膜的準備將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)斷頭并迅速取出其腦部。將皮質或小腦分割并在20體積的冰冷的0.32M蔗糖中使用玻璃-Teflon勻化器勻漿化。勻漿以1000xg下離心10min。丟棄片狀沉淀物并將上清液以20,000xg離心20min。將所得片狀沉淀物在20體積的蒸餾水中重新懸浮并以8000xg離心20min。然后在50mM Tris-HCl，pH 8.0存在的情況下將上清液和血沉棕黃層以48,000xg離心20min。然后在50mM Tris-HCl，pH 8.0存在的情況下將片狀沉淀物重新懸浮并以，48,000xg離心20min兩至三次或更多次。所有的離心步驟在4℃下進行。在5體積的50mM Tris-HCl，pH 8.0中重新懸浮后，將膜懸浮液在-80℃迅速冷凍。
在試驗那天，將膜解凍并通過在50mM Tris-HCl，pH 8.0中重新懸浮洗滌四次，并以48,000xg離心20min。最后在50mM Tris-HCl，pH 7.4中重新懸浮。根據Lowry方法(Lowry O.H.等，1951.J.Biol.Chem.193，256-275)測定最終的膜制劑(250-500μg/ml)中蛋白質的量。MPEP試驗通過把(3H)-MPEP(50.2Ci/mmol，5nM，Tocris)加入含有125-250μg蛋白質(總體積0.5ml)和各種濃度的試劑的小玻璃瓶中開始培育。在室溫下連續培育60min(在使用條件下達到平衡)。通過加入未標記的MPEP(10μM)分辨非特異性結合。使用Millipore過濾系統終止培育。在恒定的真空下，在玻璃纖維過濾器(Schleichef & Schuell)上將樣品用4ml冰冷的試驗緩沖劑沖洗兩次。隨后分離和沖洗，過濾器置于閃爍液(5ml Ultima Gold)中，使用常規的液體閃爍計數器(Hewlett Packard，Liquid Scintillation Analyser)測定在過濾器上保留的放射性。
表征特異性結合是非常高的，也就是正常地＞85％且基本上不依賴緩沖液(Tris或HEPES oth 50mM)和pH(6.8-8.9)。存在明顯的飽和蛋白質依賴并且所選擇的用于隨后的試驗的蛋白質的濃度(250-500μg/ml)在該依賴的線性部分內。冷的MPEP替換熱的配體，IC50值為18.8±4.1nM。通過Scatchard分析，測定(3H)-MRZ 2276的Kd值為13.6nM并根據Cheng Prussoff關系用于計算置換劑的親合力作為Kd值(冷的MRZ 2776的IC50值折合的Ki值為13.7nM)。Bmax是0.56pm/mg蛋白質。
在小腦顆粒細胞中MGLUR1受體功能試驗IP3水平改變的放射性試驗小腦顆粒細胞的制備小腦皮質從P8出生后的Sprague Dawley大鼠獲得，用鑷子機械的斷裂成小塊，然后轉移到在冰上的不含Ca2+和Mg2+Hank′s緩沖鹽溶液(HBSS-CMF)中。用HBSS-CMF洗滌三次后，組織塊在0.25％胰蛋白酶/0.05％DNA酶存在下，在37℃培育8分鐘。以800rpm離心5分鐘前，用0.016％DNA酶/0.1％類卵粘蛋白來停止酶反應。上清液用NaHCO3/HEPES-緩沖basal Eagle介質(BME)和20mM KCl置換兩次。在2ml BME中通過三個末端直徑逐漸減小的Pasteur移液管通過研磨機械地分裂細胞，然后48μm規格的過濾器進行過濾。將細胞以每孔50μl 150,000細胞的濃度接種于聚-L-Lysin預先涂覆的96孔板(Falcon)。使用補充有10％牛胎血清、2mM谷氨酸鹽(Biochrom)、20mM KCl和慶大霉素(Biochrom)的BEM培養細胞，在36℃濕度95％含5％的CO2條件下培育。24小時后，向培養基中加入胞嘧啶-β-D-阿拉伯糖苷(AraC，10μM)。
用[3H]肌醇進行IP3試驗6DIV后，用不含DMEM(ICN)的含有[3H]肌醇(Perkin Elmer)的環己六醇完全替換培養基，最終濃度為0.5μCi/100μl/孔，培育另外48小時。每孔中的培養基用100μL的Locke緩沖溶液(含有以(mM)計，NaCl(156)、KCl(5.6)、NaHCO3(3.6)、MgCl2(1.0)、CaCl2(1.3)、葡萄糖(5.6)、HEPES(10))與另外的(20mM Li，pH7.4)替換，37℃下培育15min。用在Locke緩沖液中的激動劑/激動劑/推定的mGluR1配體替換Locke緩沖液并培育45分鐘。然后每孔中的這些溶液用100μL 0.1M的HCl替換，在冰上培育另外10min。在該階段將96孔板在-20℃冷凍直至進一步分析。
按以下方式制備自制樹脂交換柱將空的Bio-Spin色譜柱(Biorad)用濾紙填充，然后填充懸浮于0.1M甲酸中的1.1-1.2ml樹脂(每50mL酸中含24g樹脂)(AG1-X8 Biorad，140-14444)。密封注射器末端之前先排出甲酸，在4℃儲存之前填充200-300μl0.1M甲酸。在進行試驗的那天，用1ml 0.1M甲酸洗滌柱子然后用1ml蒸餾水沖柱。然后將每孔的內容物上柱，并用1ml蒸餾水洗滌，然后用1ml 5mM四硼酸鈉/60mM甲酸鈉洗滌。然后殘留的放射性環己六醇磷酸鹽用2*1ml的1M甲酸銨/0.1M甲酸洗脫至24孔visiplate。向每孔中加入閃爍液(1.2ml UltimaFlow AF)，將該板密封，并在通過常規液體閃爍計數器(Microbeta，Perkin Elmer)測定放射活性之前渦旋。除非另外指明，所有試劑均由Sigma獲得。
本發明化合物的IC50范圍是0.0001-100.00μM(B-IC50)。
結論最后根據前述，明顯的本發明提供了本發明化合物新的、有價值的和不可預知的應用和用途，該化合物包含根據本發明的有效成分，及其藥物組合物和其制備方法和治療方法，全部擁有前述的更多的詳細列舉的特性和優點。
如實驗報告證明，本發明活性藥劑及其組合物的高階活性預示著基于其在人類和低等動物的有價值的活性的有用性。然而，還沒有完成對人類的臨床評價。可以清楚地理解在本發明范圍內的用于人類的任何化合物和組合物的分配和銷售當然必須以負責和批準通過關于此類問題的鑒定的政府機構，例如美國食品和藥品監督管理局的先前的批準為依據。
本發明的環狀和非環狀丙烯酮衍生物代表新的I類mGluR調節劑。考慮到其效能，其可用于治療寬范圍的涉及異常的谷氨酸神經傳遞的CNS障礙。
因此，發現這些化合物用于治療活動物體，尤其是人類的以下障礙AIDS相關的癡呆、阿耳茨海默氏病、Creutzfeld-Jakob綜合征、牛海綿狀腦病(BSE)或其他朊病毒相關的感染、涉及線粒體功能障礙的疾病、涉及β-淀粉狀蛋白和/或τ病(tauopathy)的疾病例如唐氏綜合征、肝性腦病、亨延頓氏病、運動神經元疾病例如肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、多發性硬化癥(MS)、橄欖體腦橋小腦萎縮、術后認知缺陷(POCD)、帕金森氏癥、帕金森氏癡呆、輕微的認知缺損、拳擊手癡呆、血管和額葉癡呆、認知缺損、眼睛損傷和疾病(例如青光眼、視網膜病變、黃斑變性)、頭和脊髓損傷/創傷、低血糖、低氧癥(例如圍產期的)、局部缺血(例如心臟停搏、腦卒中、分流手術或移植導致的局部缺血)、驚厥、膠質瘤和其他腫瘤、內耳損傷(例如耳鳴、聲音或藥物引起的內耳損傷)、左旋多巴誘發的和遲發性的運動障礙發現化合物也可應用于治療活動物體，尤其是人類的以下病癥成癮(尼古丁、酒精、阿片、可卡因、安非他明、肥胖癥和其他)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、焦慮和驚恐性障礙、注意缺陷障礙(ADHD)、腿多動綜合征、兒童多動癥、孤獨癥、驚厥/癲癇、癡呆(例如，阿耳茨海默氏病、科薩科夫綜合征、血管性癡呆、HIV感染)、嚴重的抑郁性障礙或憂郁癥(包括Borna病毒感染引起的)和兩極躁郁癥、藥物耐受(例如阿片樣物質)、運動失調、張力障礙、運動障礙(例如左旋多巴發、遲發性運動障礙或亨延頓舞蹈病)、脆性X染色體綜合征、亨廷頓舞蹈癥、腸道易激綜合征(IBS)、偏頭痛、多發性硬化癥、肌肉痙攣、疼痛(慢性和急性，例如炎性痛、神經性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害性疼痛)、帕金森氏癥、外傷性后應激障礙、精神分裂癥(陽性和陰性癥狀)、痙攣狀態、耳鳴、Tourette綜合征、尿失禁和嘔吐、搔癢癥(例如瘙癢)、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道神經肌肉障礙、胃食管反流病(GERD)、食道下端括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道障礙、消化不良、反流、呼吸道感染、神經性貪食、慢性喉炎、哮喘(例如反流有關的哮喘)、肺部疾病、進食障礙、肥胖癥和肥胖癥有關的障礙。
發現化合物也應用于治療活動物體，尤其是人類的，在特定病癥中不是必然存在但是通過施用本發明的化合物能夠改善特定的生理學參數的適應癥，包括認知的提高。
如先前所說明的，使用本發明的化合物治療活動物體以抑制進程或緩解其中所選擇的疾病的的方法可通過任何正常可接受的藥學途徑進行，使用能有效緩解需要緩解的特定疾病的選擇劑量。
本發明化合物在制備用于治療活的動物體以抑制進程或緩解所選的疾病或病癥，特別是對用I類mGluR調節劑治療敏感的疾病或病癥的藥物的用途可以通常的方法進行，包含將有效量的本發明的化合物與藥學可接受的稀釋劑、賦形劑或載體混合的步驟，和治療方法，藥物組合物，和本發明化合物制備藥物的用途。
通過將活性成分與適當的藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合制備代表性的藥物組合物，包括片劑、膠囊、注射用溶液、液體口服制劑、噴霧劑制劑、TDS制劑和納米粒制劑，因此，根據前述生產用于口服、注射或皮膚使用的藥物。
*****本發明的范圍不受本文所述具體實施例所限。的確，除本文所述那些外根據以上描述本發明的各種修改對于本領域技術人員來說是顯而易見的。
本文引用的所有的專利、申請、出版物、測試方法、文獻和其他材料均引入本文作為參考。
權利要求
1.一種選自式I的化合物 其中R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C3-6環烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜芳基C2-6烯基、2，3-二氫-1H-茚基、或C3-12環烷基或C3-12環烷基C1-6烷基，其中C3-12環烷基部分是任意不飽和的和/或其中該C3-12環烷基部分的一個或多個碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；R2表示氫或C1-6烷基；X表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；Y表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或X和Y一起形成選自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二價基；Q表示氮或R3-C；T表示氮或R4-C；W表示氮或R5-C；Z表示氮或R6-C；其中R3、R4、R5和R6各自獨立的表示氫原子、鹵素原子或選自羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、C3-12環烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12環烷基氨基、C3-12環烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、嗎啉代、六亞甲基亞氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、嗎啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基團；或R4和R5一起形成選自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二價基；R7表示氫、C1-6烷基、芳基或C3-12環烷基C1-6烷基；R8表示氫、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和R9和R10表示氫或C1-6烷基；其中前述的術語“芳基”指苯、萘基或用一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亞烷基二氧基取代的苯，術語″雜芳基″指芳香族的含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環或包含與苯環或另外的此類5-6元雜芳環稠合的此類5-6元雜芳環的二環基團，所述雜芳基任意的被一個或多個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型；條件是如果Y表示氫或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符號Q、T、W和Z的環不表示苯基或取代苯基；如果R8表示氫，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一個或多個選自鹵素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基的基團取代的苯基；萘基；異喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；且式I化合物不表示環丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，環丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，1-金剛烷-1-基-3-喹啉-3-基-丙烯酮，(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，1-環丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或1-金剛烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
2.權利要求1所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12環烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6環烷基。
3.權利要求2所述的化合物，其中R1表示叔丁基、環丙基、金剛烷基、任選的取代苯基、任選的取代苯甲基、α，α-二甲基苯甲基或任選的取代1-苯基環戊-1-基。
4.權利要求1至3任意一項所述的化合物，其中R2表示氫或C1-6烷基。
5.權利要求4所述的化合物，其中R2表示氫或甲基。
6.權利要求1至5任意一項所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和嗎啉代。
7.權利要求6所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自選自氫、氟、溴、氯、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基甲基、羥基甲基、吡啶基、唑基、噻唑基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、氨基、二甲氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、4-甲基-哌嗪子基、乙酰氨基或N-甲基-N-乙酰氨基。
8.權利要求1至5任意一項所述的化合物，其中R4和R5共同形成選自-CH＝CH-CH＝CH-和-O(CH2)2O-的二價基。
9.權利要求1至8任意一項所述的化合物，其中Q、T、W和Z的之中的一個表示氮原子且剩余的Q、T、W和Z表示定義為R3-C-R6-C的任選取代的碳原子。
10.權利要求9所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12環烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6環烷基。
11.權利要求9或10所述的化合物，其中R2表示氫或C1-6烷基。
12.權利要求9至11任意一項所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和嗎啉代。
13.權利要求1所述的化合物，選自式IA 其中X′表示氧或CH2且剩余的符號如權利要求1定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
14.權利要求13所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12環烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6環烷基。
15.權利要求14所述的化合物，其中R1表示金剛烷基或苯基。
16.權利要求13至15任意一項所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自選自氫、鹵素、C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和嗎啉代。
17.權利要求16所述的化合物，其中R3表示氫或溴。
18.權利要求16或17所述的化合物，其中R4表示氫、溴、唑基、噻唑基、甲氧基、二甲氨基、乙酰氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或4-甲基哌嗪子基。
19.權利要求1所述的化合物，選自式IB 其中A表示氧、CH2或NR8且剩余的符號如權利要求1定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
20.權利要求19所述的化合物，其中R8表示氫、甲基或二乙基氨基羰基。
21.權利要求19或20所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12環烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6環烷基。
22.權利要求21所述的化合物，其中R1表示叔丁基、金剛烷基、一個或多個甲氧基取代的苯基、一個或多個甲基取代的苯基、由選自硝基、氰基、氟和三氟甲氧基的基團取代的苯基、任選在苯環由氯取代的α，α-二甲基苯甲基、或1-(4-氯苯基)-環戊-1-基。
23.權利要求19至22任意一項所述的化合物，其中R2表示氫或C1-6烷基。
24.權利要求23所述的化合物，其中R2表示氫或甲基。
25.權利要求19至24任意一項所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和嗎啉代。
26.權利要求25所述的化合物，其中R3表示氫或乙氧基。
27.權利要求25或26所述的化合物，其中R4表示氫、氟、溴、甲氧基、氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或乙酰氨基。
28.權利要求25至27任意一項所述的化合物，其中R5表示氫、溴、羥基、氰基、硝基、甲氧基、芐氧基、乙酰氨基或N-甲基-N-乙酰氨基。
29.權利要求25至28任意一項所述的化合物，其中R6表示氫、羥基甲基或甲氧基。
30.權利要求1所述的化合物，選自式IC 其中符號如權利要求1定義；和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
31.權利要求30所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12環烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6環烷基。
32.權利要求31所述的化合物，其中R1表示叔丁基、環丙基或金剛烷基。
33.利要求30至32任意一項所述的化合物，其中R2表示氫或C1-6烷基。
34.權利要求30至33任意一項所述的化合物，其中X表示氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
35.權利要求34所述的化合物，其中X表示氫或甲氧基。
36.權利要求30至35任意一項所述的化合物，其中Y表示氫或C1-6烷基。
37.權利要求30至36任意一項所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、雜芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和嗎啉代。
38.權利要求37所述的化合物，其中R3表示氫或甲氧基。
39.權利要求37或38所述的化合物，其中R4表示氫或甲氧基。
40.權利要求37至39任意一項所述的化合物，其中R5表示氫、甲基、甲氧基或芐氧基。
41.權利要求30至36任意一項所述的化合物，其中R4和R5共同形成選自-CH＝CH-CH＝CH-和-O(CH2)2O-的二價基.
42.權利要求1所述的化合物，選自1-金剛烷-1-基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，1-環丙基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，1-金剛烷-1-基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，1-環丙基-3-喹啉-3-基丙烯酮，4，4-二甲基-1-喹啉-3-基戊-1-烯-3-酮，1-(3，5-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮，1-金剛烷-1-基-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，1-金剛烷-1-基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙烯酮，1-金剛烷-1-基-3-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)丙烯酮，2-(金剛烷-1-羰基)-3-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)丙烯腈，1-金剛烷-1-基-3-(3-芐氧基苯基)丙烯酮，1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮和其光學異構體和藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
43.權利要求1所述的化合物，選自金剛烷-1-基-(2H-色烯-3-基)甲酮，(6-溴代-2H-色烯-3-基)苯基甲酮，金剛烷-1-基-(7-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲酮和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
44.權利要求1所述的化合物，選自金剛烷-1-基-苯并呋喃-2-基甲酮，金剛烷-1-基-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，苯并呋喃-2-基-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，(2，5-二甲氧基苯基)-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，(2，5-二甲氧基苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，(2，5-二甲氧基苯基)-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，(5，4-二甲基苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(5-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，苯并呋喃-2-基-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基-2-苯基丙-1-酮，金剛烷-1-基-(5-硝基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(4-羥甲基-7-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2-硝基苯基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，3-二氫苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-對-甲苯基甲酮，4-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-羰基)苯基氰，(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，4-二甲基苯基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-嗎啉-4-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-哌啶-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-吡咯烷-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(6-氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，N-[2-(金剛烷-1-羰基)苯并呋喃-6-基]乙酰胺，金剛烷-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲酮，金剛烷-1-基-(4，7-二甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(4-甲氧基甲基-7-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-甲酮和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
45.權利要求1所述的化合物，選自2-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰]-5-甲氧基吲哚-1-羧酸二乙酰胺，2-(4-氯苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮，(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，N-[2-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，金剛烷-1-基-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)甲酮，金剛烷-1-基-(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-[1-(4-氯苯基)環戊基]甲酮，2-(金剛烷-1-羰基)-1H-吲哚-5-腈，金剛烷-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，[1-(4-氯苯基)環戊基]-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基甲酮，(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基甲酮，N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-對-甲苯基甲酮，1-(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，[1-(4-氯苯基)環戊基]-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，2-(4-氯苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮，金剛烷-1-基-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，N-[2-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-N-甲基乙酰胺，N-甲基-N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，金剛烷-1-基-(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，1-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
46.權利要求1所述的化合物，選自金剛烷-1-基-(1H-茚-2-基)甲酮，(1H-茚-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲酮和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
47.權利要求1所述的化合物，選自金剛烷-1-基-(2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-溴代-2H-色烯-3-基)甲酮，N-[3-(金剛烷-1-羰基)-2H-色烯-7-基]乙酰胺，金剛烷-1-基-(7-二甲氨基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-吡咯烷-1-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-哌啶-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-嗎啉-4-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-[7-(4-甲基哌嗪-1-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-唑-2-基-2H-色烯-3-基)甲酮，金剛烷-1-基-(7-噻唑-2-基-2H-色烯-3-基]甲酮和其光學異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
48.一種藥物組合物，含有上述任意一項權利要求中所述的化合物作為活性成分，并含有一種或多種藥學可接受的賦型劑或載體。
49.權利要求1所定義的不受限定條件限制的化合物的用途，或在制備用于治療與異常谷氨酸神經傳遞有關，或其調節I型mGluR受體產生治療益處的疾病的藥物的用途。
50.治療經受與異常谷氨酸神經傳遞有關的病癥折磨的動物活體，包括人類，或其調節I型mGluR受體產生治療益處的方法，包含給所述活體施用可有效緩解所述病癥的量的如權利要求1所定義的不受限定條件限制的化合物的步驟。
51.權利要求49的用途或權利要求50的方法，其中與異常谷氨酸神經傳遞有關或其中調節I型mGluR受體產生治療益處的病癥，選自AIDS相關的癡呆、阿爾茨海默病、克-雅綜合征、牛海綿狀腦病、朊病毒涉及的感染，涉及線粒體功能紊亂疾病，涉及β-淀粉樣物和/或tauopathy疾病、唐氏綜合征、肝性腦病、亨廷頓舞蹈病、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化癥、多發性硬化癥、橄欖體腦橋小腦萎縮、術后認知缺陷、帕金森癥、帕金森癡呆、輕微的認知損害、拳擊手癡呆、血管和額葉癡呆、認知損害、眼睛損傷、眼障礙、青光眼、視網膜病變、斑點惡化、頭和脊髓損傷、創傷、低血糖、低氧癥、圍生期低氧癥、起因于心臟停搏、腦卒中、分流手術或移植的局部缺血、驚厥、膠質瘤和其他腫瘤、內耳損傷、耳鳴、聲音或藥物引起的耳鳴、左旋多巴導致的運動障礙、遲發性運動障礙、成癮、尼古丁成癮、酒精成癮、鴉片成癮、可卡因成癮、安非他明成癮、焦慮和恐慌病癥、注意缺陷障礙、多動腿綜合征、兒童多動癥、緘默癥、驚厥、癲癇、癡呆、早老性癡呆癥、科薩科夫綜合征、血管性癡呆、涉及HIV感染的癡呆、大抑郁障礙、起因于Borna病毒感染引起的憂郁癥、兩極的癲狂與抑郁交替發作的病癥、藥物耐受、阿片樣物質的藥物耐受、運動失調、張力障礙、運動障礙、左旋多巴導致的運動障礙、遲發性運動障礙、亨廷頓病、脆性X染色體綜合征、亨廷頓舞蹈病、腸道易激綜合征、偏頭痛、多發性硬化癥、肌肉痙攣、慢性痛、急性痛、炎性痛、神經性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害性疼痛、帕金森癥、外傷后應激病癥、精神分裂癥、痙攣狀態、Tourette綜合征、尿失禁和嘔吐、瘙癢癥、瘙癢、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道神經肌肉障礙、胃食管反流病、食管下擴約肌疾病、功能的胃腸道病癥、消化不良、反流、呼吸道感染、神經性貪食、慢性喉炎、哮喘、反流有關的哮喘、肺部疾病、進食障礙、肥胖癥和肥胖癥有關的病癥、廣場恐怖癥、廣泛性焦慮障礙、強制性障礙、恐慌障礙、創傷后壓迫障礙、社交恐怖癥、物質誘發的焦慮障礙、妄想障礙、裂情感性障礙、精神分裂癥樣病癥、物質誘發的精神障礙和譫語。
52.權利要求49的用途或權利要求50的方法，其中與異常谷氨酸神經傳遞有關或其調節I型mGluR受體產生治療益處的病癥，選自成癮、神經性疼痛、左旋多巴誘發的和遲緩型運動障礙、肌萎縮性側索硬化、脆性X染色體綜合征，帕金森癥、焦慮障礙、癲癇癥、精神分裂癥的陽性和/或陰性癥狀以及認知缺損。
53.治療活動物體，包括人類的通過施用I型mGluR受體調節劑改善其特定生理學參數的病癥的方法，包含給所述活體施用可有效改善該生理學參數的量的如權利要求1所定義的不受限定條件限制的化合物的步驟。
54.權利要求53所述的方法，其中病癥選自認知提高和神經保護。
全文摘要
本發明的涉及新的環狀或非環狀丙烯酮的衍生物及其藥物可接受的鹽。本發明的進一步涉及制備此類化合物的方法。本發明化合物可用作藥物。
文檔編號C07C49/255GK101035521SQ200580033952
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月5日 優先權日2004年10月5日
發明者C·G·R·帕森斯, I·卡爾溫什, V·考斯, D·特里夫諾瓦, R·澤姆里博, W·丹尼茲, M·亨里希, T·魏爾 申請人:莫茨藥物股份兩合公司