新雜環酰胺的制作方法

專利名稱：新雜環酰胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及如上所定義的化合物及其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽。用于藥物組合物的鹽可為藥學可接受的鹽，但其它鹽也可用于制備式I化合物。
本發明化合物的合適藥學可接受的鹽為例如酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成的酸加成鹽。此外，本發明化合物的合適的藥學可接受的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機堿形成的鹽。
其它藥學可接受的鹽和這些鹽的制備方法可，參見例如Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。
一些本發明化合物可具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，并且應當理解本發明包括所有這樣的旋光異構體、非對映異構體和幾何異構體。
本發明還涉及本發明化合物的任何以及所有互變異構形式。
制備方法 本發明的一些化合物可根據PCT/SE2004/000738中描述的方法制備。
本發明另一方面提供了制備式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽的方法。
在下面對這些方法的描述中，應當理解，若適當，可加入合適的保護基團，并隨后按照有機合成領域的普通技術人員容易理解的方法由各種反應物和中間體中除去。使用這種保護基團的常規操作以及合適的保護基團的實例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。其它合適反應的文獻和說明描述在有機合成教科書，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4thed.McGraw Hill(1992)或，“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。對于雜環化學的代表性實例，參見例如“Heterocyclic Chemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rd ed.Chapman和Hall(1995)，p.1 89-224以及“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，2nd ed.Longman Scientific andTechnical(1992)，p.248-282中。
術語“室溫”和“環境溫度”除非另外指明，將表示16至25℃之間的溫度。
制備方法 本發明的一個實施方案涉及根據方法A和B制備式I化合物的方法，其中R1-R9，除非另外指明如式I中所定義，所述方法包括 方法A
其中式Ia的目標化合物可如下制備由式II的酸或其脫質子化形式，通過將其轉化為活化形式，即通過用草酰氯處理的酰基氯，或通過用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽處理的混合酸酐，并進一步用合適的胺NH2R5處理。此反應可按照本領域普通技術人員已知的方法來進行。該活化作用可使用任何其它相似的活化試劑如1，3-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1，1′-羰基二咪唑來進行。用于此反應的合適溶劑可為鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，或芳族和雜芳族化合物如苯、甲苯、二甲苯、吡啶和二甲基吡啶，或醚如乙醚、四氫呋喃和二烷，或疏質子的極性溶劑如乙腈和二甲基甲酰胺，或其任何的混合物。也可使用催化劑例如雜芳族堿如吡啶和二甲基吡啶，或叔胺如三乙胺、N-甲基嗎啉和乙基二異丙基胺。溫度可在-30至50℃之間，并且反應時間在1至30小時之間。原料、式II的酸可從商購的合適1，2，3-三取代的苯開始，使用下面合成實施例中詳細描述的多步操作制備得到。
或， 方法B 其中式I的目標化合物如下制備使用文獻中記載的標準方法，對R2取代基進行化學修飾，從其它式I化合物制備，例如
其中，式I的目標化合物是由酰氨基烷基溴和合適取代的苯并咪唑制備得到的。所述酰氨基烷基溴可通過對相應的羧基烷基溴或其酰基氯衍生物進行胺化得到。
通常，此方法得到兩種區域異構體(regio-isomer)的混合物，該混合物可使用色譜法分離。用于此反應的合適溶劑可為叔酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或芳族化合物如苯、甲苯和二甲苯，或醚如乙醚、四氫呋喃和二烷，或醇如甲醇、乙醇和丙醇，或其任何的混合物。也可使用堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉和氫化鈉，或叔胺如三乙胺、N-甲基嗎啉和乙基二異丙胺。溫度可在0至100℃之間，并且反應時間在1至30小時之間。
中間體 本發明另一個實施方案涉及選自下列的化合物 3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺， 3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺， 1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯， 1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮， (7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸， 2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇， 2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇， 3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺， 1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯， 3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺， 2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃， 3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺， 3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃， 5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸， 8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯， (7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸， (7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯， (7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯， 3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，以及 3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺 其他實施方案涉及這些化合物在制備本發明化合物中作為中間體的用途。
藥物組合物 根據本發明的一個實施方案，提供了一種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的本發明化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，以及結合有一種或多種藥學可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
所述組合物可為適于口服給藥的形式，例如為片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑，適于腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)給藥的形式，為無菌溶液、混懸液或乳劑；適于局部給藥的形式，例如作為軟膏劑、貼片(patch)或霜膏劑；或適于直腸給藥的形式，例如為栓劑。
通常，上述組合物可使用一種或多種常規的賦形劑、藥學可接受的稀釋劑和/或惰性載體，按照常規的方法制備得到。
在治療哺乳動物包括人時，本發明化合物的合適日劑量，口服給藥時為約0.01-250mg/kg體重，腸胃外給藥時為約0.001-250mg/kg體重。
活性成分的典型日劑量在寬范圍內變化，并取決于各種因素，如相關的適應癥、所治療的疾病的嚴重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別以及所用的具體化合物，以及可由醫師確定。
藥物組合物的實例 以下說明含有本發明化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽(下文中化合物X)的代表性的藥物劑型，其用于哺乳動物的預防或治療用途 上述組合物可通過藥學領域中熟知的常規操作制備得到。
醫藥用途 意料不到地，已發現本發明的化合物可用于治療。本發明化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽以及它們相應的活性代謝產物對單獨的香草素受體1(VR1)組顯示出高度的效能和選擇性。因此，預期本發明的化合物可用于治療與香草素受體1(VR1)的剌激性激活(excitatory activation)有關的病癥。
該化合物可用于在哺乳動物包括人中產生VR1的抑制作用。
VR1在外周神經系統和其它組織中被高度表達。因此，預期本發明化合物很好地適于治療VR1介導的病癥。
預期本發明化合物適于治療急性和慢性疼痛、急性和慢性神經性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛。
這類病癥的實例可選自腰(背)痛、術后痛、內臟痛如慢性骨盆痛等等。
另外相關的疾病可選自膀胱炎包括間質性膀胱炎及其相關的疼痛、局部缺血、坐骨神經痛、糖尿病性神經病、多發性硬化癥、關節炎、纖維肌痛、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁、膀胱活動過度癥和HIV神經病。
此外相關的病癥可選自胃食管返流疾病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎。
其他相關的疾病是與呼吸系統疾病相關的，可選自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質性肺病。
VR1抑制劑可口服或吸入給藥。呼吸系統疾病可是急性和慢性的疾病，與感染和/或暴露在環境污染物中和/或刺激物有關。
本發明化合物也可用作抗毒素以治療在VR1活化劑如辣椒辣素、催淚氣、酸或熱中的(過度-)暴露。對于熱，VR1拮抗劑對(陽光-)燒傷引起的疼痛，或由燒傷導致的炎性疼痛具有潛在作用。
該化合物還可進一步用于治療對VR1活化劑的耐受。
本發明的一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作藥物。
本發明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療VR1介導的病癥的藥物。
本發明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療急性和慢性疼痛疾病的藥物。
本發明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療急性和慢性神經性疼痛疾病的藥物。
本發明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療急性和慢性炎癥疼痛疾病的藥物。
本發明的一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療腰(背)痛、術后痛、內臟痛如慢性骨盆痛的藥物。
本發明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療膀胱炎，包括間質性膀胱炎及其相關的疼痛、局部缺血、坐骨神經痛、糖尿病性神經病、多發性硬化癥、關節炎、纖維肌痛、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁、膀胱活動過度癥和HIV神經病的藥物。
本發明的一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療胃食管返流疾病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎的藥物。
本發明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發明化合物，其用作治療呼吸系統疾病的藥物，所述呼吸系統疾病選自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質性肺病。
本發明的一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在制備用于治療VR1介導的病癥和治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統疾病，以及上述任何其它病癥的藥物中的用途。
本發明的另一個實施方案涉及治療VR1介導的病癥和急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統疾病，以及上述任何其它病癥的方法，所述方法包括對需要所述治療的哺乳動物(包括人)給藥治療有效量的如上所定義的本發明化合物。
本發明另一個實施方案涉及一種藥物組合物，其包括如上所定義的本發明化合物，所述藥物組合物用于治療VR1介導的病癥以及用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統疾病，以及上述任何其它病癥。
在本說明書的上下文中，除非另外指明與此相反，術語“療法(therapy)”和 “治療(treatment)”包括防止(prevention)和預防(prophylaxis)。術語“治療”、″治療的″和″治療地″也應相應地解釋。
在本說明書中，除非另有指明，術語“抑制劑”和“拮抗劑”除非另外指明以任何方式，部分或完全地，阻斷導致產生配體響應的傳導路徑。
術語“病癥”或“疾病”，除非另外指明，是指與香草素受體活性相關的任何病癥和疾病。
非醫藥用途 除用于治療藥物外，游離堿形式的式I化合物或其藥物上可接受的鹽還用作藥理學工具，用于在實驗動物，如貓、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中評價細胞周期蛋白依賴性激酶5相關活性的抑制劑作用的體外和體內測試系統的開發和標準化，作為尋找新治療劑的組成部分。
實施例 將進一步由下列非限制性實施例說明本發明。
縮寫 DCE二氯乙烷 DCM二氯甲烷 DMAP 二甲氨基吡啶 EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相色譜 LC 液相色譜 MS 質譜 ret.time保留時間 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 DMF二甲基甲酰胺 TMEDA 四甲基乙二胺 EtOAc 乙酸乙酯 一般方法 所有原料可市售購得或如文獻中所述制備得到。1H NMR譜在Brucker上以400MHz記錄。質譜使用電噴射(LC-MS；LC水2790，柱XTerra MS C82.5μm 2.1×30mm，緩沖液梯度H2O+0.1％ TFA∶CH3CN+0.04％TFA，MSmicromass ZMD//乙酸銨緩沖液)電離技術記錄。
中間體的合成7-取代的苯并咪唑-1-基-乙酸，1)至7) 1)(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(三乙銨鹽) A.(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈 在0-5℃，將叔丁醇鉀(16.1mL)的溶液(1M)慢慢地加入到4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(2.50g，15.3mmol)的無水DMF(100mL)溶液中，并將生成的暗紅色溶液于室溫攪拌15分鐘。一次性加入溴代乙腈(1.12mL，16.1mmol)，并將反應混合物再攪拌1小時，然后用干冰猝滅，并倒入到400mL的冷水中。將生成的透明溶液反復用CHCl3(4×80mL)萃取。混合該有機萃取物，并用水(3×50mL)和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并濃縮，得到(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈和(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈的1∶1混合物。在制備型HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)上分離該區域異構體，制備得到(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，1.15g(37％)。MS(ESI)m/z203.05[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 5.68(s，2H)7.50(t，J＝7.8Hz，1H)8.16(m，1H)8.18(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.57(s，1H)。
B.將(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈(1.1g，5.4mmol)溶于18％鹽酸(30mL)中，將溶液轉移到小瓶中，將其密封并于105℃加熱6小時。冷卻該瓶，減壓除去揮發物，并將殘余物用乙腈共蒸發兩次。向該殘余物中加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1mL)，并使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1(v/v/v)混合物作為洗脫液，在二氧化硅柱上純化漿液，得到標題化合物，1.2g(69％)。MS(ESI)m/z221.98[M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.14(t，J＝7.1Hz，9H)2.97(q，J＝7.1Hz，6H)5.01(s，2H)7.36(t，J＝8.1Hz，1H)7.93(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.06(m，1H)8.37(s，1H)。
2)[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸 A.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸 將2-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.8mmol)懸浮于乙醇(90mL)中，并加入乙醇胺(4.5mL，74.8mmol)。將生成的澄清溶液于100℃加熱兩天。減壓除去揮發物。將殘余物用水(40mL)處理，并將混合物用1M鹽酸酸化至pH為2。過濾收集形成的黃色沉淀，并用水洗滌，得到2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸，5.14g(92％)。MS(ESI)m/z 225[M-H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.04(t，J＝5.31Hz，2H)，3.69(t，J＝5.31Hz，2H)，6.71(t，J＝7.96Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.21，1.64Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.71，1.64Hz，1H)。
B.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯 將2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸(5.14g，22.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，并加入濃H2SO4(10mL)。將混合物加熱回流2.5小時。減壓除去溶劑。將殘余物用水(100ml)處理，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。干燥合并的有機相并濃縮。使用庚烷∶乙酸乙酯1∶1作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜法純化，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，3.92g(72％)。MS(ESI)m/z 241[M+H].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.12(t，J＝5.10Hz，2H)，3.84(t，J＝5.15Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.69(t，J＝7.96Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)。
C.1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯 將2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(3.06g，12.7mmol)的甲醇(130mL)懸浮液在大氣壓下經10％披鈀活性炭氫化10分鐘。將混合物通過硅藻土墊過濾，并真空除去溶劑。將殘余物溶于甲酸(60mL)中，并于100℃加熱45分鐘，并然后保持在環境溫度過夜。減壓除去過量的甲酸。將殘余物溶于甲醇(100mL)中，并用濃氨水的甲醇(20mL)溶液處理50分鐘，隨后蒸發揮發物。使用二氯甲烷的甲醇95∶5溶液，在二氧化硅上通過柱色譜法純化，得到1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，2.31g(83％)。％)。MS(ESI)m/z 221[M+H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.78(t，J＝5.05Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.70(t，J＝5.05Hz，2H)，7.33(t，J＝7.83Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.20(s，1H)。
D.向1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2.83g，12.8mmol)的丙酮(140mL)溶液中加入CrO3(1.77g，17.7mmol)和濃H2SO4(1.77mL)的水(5mL)溶液。將生成的黃色溶液在環境溫度攪拌1小時，同時混合物的顏色變為藍綠色時，然后加入異丙醇來猝滅。真空除去揮發物。將殘余物用鹽水處理，并加入碳酸氫鈉水溶液，將溶液的pH調節至3。將水相反復用含5％甲醇的乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發溶劑，并使用10-25％甲醇的二氯甲烷梯度溶液，將殘余物在二氧化硅上通過柱色譜法純化，得到標題化合物，1.44g(48％)。MS(ESI)m/z235[M+H].1H NMR(400MHz，D2O)δ ppm 3.95(s，3H)，5.17(s，2H)，7.57(t，J＝7.95Hz，1H)，7.96-8.05(m，2H)，8.79(s，1H)。
3)(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈 將2-氯-3-硝基芐腈[如WO 97/38983中描述的方法制備](0.26g，1.4mmol)和乙醇胺(0.22mL，3.5mmol)在無水乙醇(3.8ml)中的溶液在微波爐中于135℃加熱180min。減壓濃縮反應混合物。將殘余物溶解于乙酸乙酯，用硫酸氫鉀(0.1M)、水和鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并濃縮。使用25％乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液，在二氧化硅柱上通過快速色譜法純化，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈，0.28g(95％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm3.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.68(q，J＝4.7Hz，2H)，3.81(m，2H)，6.70(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.41(bs，1H)。
B.3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈 向2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈(1.55g，7.5mmol)在甲醇(30ml)和水(15ml)的混合物中的溶液中，加入三水合醋酸鈉(56g)。向該混合物中，在20min內逐滴加入三氯化鈦(65mL，在10％HCl水溶液中形成的15％溶液)。將得到的深色溶液再攪拌2小時，之后小心地用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。過濾出固體物質，并用乙酸乙酯洗滌。合并的有機相用水和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并濃縮，得到3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈(1.23g，93％)，其不經進一步純化直接用于下一步驟。MS(ESI)m/z178[M+H]。
C.1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈 將3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈(1g，5.4mmol)溶解于甲酸(3ml)中，并在微波爐中于135℃加熱2h。冷卻混合物，在50℃用37％鹽酸(1ml)處理0.5h。減壓除去揮發物。將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，0.9g(90％)。MS(ESI)m/z 188.1[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm3.81(q，J＝5.1Hz，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，2H)，5.03 (t，J＝5.1Hz，1H)7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.37(s，1H)。
D.向1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈(0.86g，4.6mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入Jones試劑(CrO3 0.5g，5mmol；H2SO4 0.5mL溶于最少量的水中形成澄清溶液)。反應混合物攪拌6h，用2-丙醇(2ml)中止反應，并濃縮至初始體積的四分之一。將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和硫酸氫鉀(0.1M)水溶液之間。水相用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有機提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將油狀的殘余物溶解于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(2ml)的混合物中，將得到的漿液裝入快速二氧化硅柱，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1的混合液洗脫。收集包含產品的部分，用二烷(20ml)稀釋，蒸發至干，并在40℃下在真空中干燥得到標題化合物(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，0.36g(39％)。MS(ESI)m/z 202.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm5.31(s，2H)，7.37(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，13.43(bs，1H)。
4)(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.1-[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]乙酮 將1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈(0.29g，1.5mmol)在干燥THF(6.2ml)中的溶液冷卻至-78℃并緩慢加入MeLi(5.8mL，9.3mmol)。加入完畢后，反應混合物加熱至環境溫度并保持30min。之后溫度再次降低至-78℃并緩慢加入水(4ml)。加熱后酸化反應混合物至pH4并在50℃下加熱30min。減壓除去溶劑，將殘余物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機提取物，經Na2SO4干燥并濃縮。使用乙酸乙酯-甲醇作為洗脫液，在快速二氧化硅柱(flash silica column)上純化。產量0.25g(80％)。C11H12N2O3m/z的計算值204.23，實測值205.23[M+H]+。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.67(s，3H)3.51(q，J＝5.1Hz，2H)4.41(t，J＝5.3Hz，2H)4.77(t，J＝5.1Hz，1H)7.29(t，J＝7.8Hz，1H)7.78(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.88(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.20(s，1H)。
B.標題化合物(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(D部分)中描述的步驟作為三乙銨鹽制備并分離。產量116mg(30％)。C11H10N2O3m/z的計算值218.21，實測值219.16[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.02(t，J＝7.1Hz，9H)2.56(s，3H)2.68-2.77(m，6H)4.91(s，2H)7.24(t，J＝7.8Hz，1H)7.70(d，J＝7.6Hz，1H)7.81-7.85(m，1H)8.16(s，1H)。
5)(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯 向(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙胺鹽(0.42g，1.2mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中，加入濃H2SO4(2.3ml)，并將所得混合物回流加熱2h。冷卻后，將混合物濃縮至其初始體積的，并分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。用水和鹽水進一步洗滌有機提取物，經Na2SO4干燥并濃縮。產量0.38g(97％)。C10H9BrN2O2m/z的計算值267.99，實測值269.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.72(s，3H)5.42(s，2H)7.15(t，J＝7.8Hz，1H)7.41-7.46(m，1H)7.69(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.25(s，1H)。
B.(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯 在氬氣氣氛中，向(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯(108mg，0.4mmol)、Pd(dppb)Cl2(12mg)、氧化銅(II)(32mg)在DMF(1.6ml)中的混合物中，一次性加入2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(2-(tributylstannyl)pyridine)(0.19mL，0.48mmol)的DMF(0.4ml)溶液。在密封小瓶中將反應混合物在100℃加熱23h。將小瓶冷卻并打開，過濾內容物并濃縮。使用庚烷-乙酸乙酯，在快速二氧化硅柱上純化。產量56mg(52％)。C15H13N3O2m/z的計算值267.10，實測值268.12[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm 3.42(s，3H)5.02(s，2H)7.33(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)7.39(t，J＝7.8Hz，1H)7.43-7.50(m，1H)7.59-7.66(m，1H)7.79(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.91-7.99(m，1H)8.16(s，1H)8.58-8.65(m，1H)。
C.(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙胺鹽。
將(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯(50mg，0.19mmol)溶解于3mL甲醇中，并加入2M NaOH水溶液(3ml)。所得溶液在45℃加熱直到水解完成(3h)，并濃縮至干。將殘余物用5M HCl水溶液酸化，濃縮至干，然后再次溶解于二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.7ml)的混合物中，將所得的漿液裝入快速二氧化硅柱中，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1混合液洗脫。收集包含產品的部分，用二烷(10ml)稀釋，蒸發至干，在40℃真空干燥得到標題產物，31mg(47％)。
C14H11N3O2m/z的計算值253.09，實測值254.14[M+H]+。
6)5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸鹽酸化物 A.8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯 將披鈀碳(10％，54mg)加入4-氯-8-硝基喹啉-2-羧酸甲酯(127mg，0.476mmol)在乙酸乙酯(8ml)和甲醇(8ml)中的溶液中，混合物在1個大氣壓下氫化40min。過濾掉催化劑，將鉑(IV)氧化物(56mg)加入濾液。混合物在1個大氣壓下氫化3h。過濾掉催化劑，將濾液在真空濃縮。使用庚烷/乙酸乙酯60∶40作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜純化殘余物，得到28mg(29％產率)黃色油狀標題化合物。MS(ESI)m/z 207[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.95-2.00(m，2H)，2.50-2.54(m，1H，與DMSO峰部分交疊)，2.60-2.67(m，1H)，3.66(s，3H)，4.08-4.11(m，1H)，4.39(s，2H)，4.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.22(m，1H)，6.33(t，J＝7.4Hz，1H)，6.38-6.40(m，1H)。
B.將8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯(28mg，0.136mmol)在甲酸(3ml)中的溶液在100℃下加熱1h。在真空中除去多余溶劑，將殘余的油溶解于6M鹽酸溶液并回流加熱30min。真空除去溶劑，得到32mg(100％產率)標題化合物，為粉紅色固體。MS(ESI)m/z 203[M-HCl+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.36-2.46(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，5.66(t，J＝4.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53 (t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，9.63(s，1H)。
7)(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇 將2，3-二氯-1-甲氧基-4-硝基苯(225mg，1.01mmol)和乙醇胺(309mg，5.07mmol)在乙醇(4ml)中的溶液加熱回流過夜。再加入乙醇胺(500mg，8.20mmol)，將溶液再加熱8h。真空除去溶劑，將殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，真空中除去溶劑。使用庚烷/乙酸乙酯70∶30作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜純化殘余物，得到141mg(56％產率)標題化合物，為橙色固體。MS(ESI)m/z 247[M+H].1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.35-3.39(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.95(s，3H)，4.85(t，J＝5.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.10(broad t，J＝5.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.4Hz，1H)。
B.2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇 按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，B和C部分中描述的步驟，以2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇為原料合成標題化合物。產量93mg(74％)。MS(ESI)m/z 227[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm3.72-3.76 (m，2H)，3.89(s，3H)，4.51(t，J＝5.6Hz，2H)，4.95(t，J＝5.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)。
C.按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，D部分中描述的步驟，以2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇為原料合成標題化合物。產量40mg(44％)。MS(ESI)m/z 241[M+H]。該化合物不經進一步純化直接用于合成目標化合物。
中間產物的合成胺，8)至15) 8)3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺 將1-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-5-硝基苯(197mg，1mmol)溶解于甲醇(5ml)中的溶液，在環境溫度和10％Pd/C存在下在40psi氫化2h。反應混合物經過硅藻土過濾除去催化劑。真空濃縮濾液，得到3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺(154mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23(s，3H)，3.64(s，3H)，4.24(s，2H)，5.01(br.s，2H)，6.41(br.d，J＝7.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.51(t，J＝1.7Hz，1H)，6.95(t，J＝8.0Hz，1H)。
9)3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺 向攪拌著的[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(221mg，1mmol)的THF(1ml)的溶液中，在-78℃加入叔丁醇鉀(1M，1.1ml，1.1mmol)的THF的溶液，之后加入甲基碘化物(213mg，1.5mmol)。混合物達到環境溫度后再攪拌2h。用水猝滅混合物的反應，并用氯仿萃取。經硫酸鈉干燥萃取物并在真空濃縮。使用20％乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液，在硅膠上純化粗產物，得到1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(130mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.48(s，3H)，4.6(s，2H)，7.93(s，1H)，8.38(br.s，2H)。
將1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(118mg，0.5mmol)在環境溫度和10％Pd/C存在下在40psi氫化3h。反應混合物經過硅藻土過濾除去催化劑。真空濃縮濾液得到3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(82mg，80％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 3.39(s，3H)，3.8(br.s，2H)，4.39(s，2H)，6.80(br.s，2H)，6.94(br.s，1H) 10)1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮 在-78℃，將3-氨基-5-(三氟甲基)芐腈(186mg，1mmol)溶解于THF(1ml)中的溶液用甲基鋰(1.4M THF的溶液，2.15ml，3mmol)處理。混合物逐漸達到-20℃后，再攪拌0.5h。用水中止混合物反應，用鹽酸酸化至pH1-2，并小心加熱至40-45℃，保持0.5h。用鹽酸氫鈉中和混合物，并用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥提取物并在真空濃縮。通過制備型HPLC純化粗產物，得到1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(108mg，53％)。C9H8F3NOm/z的計算值203.2，實測值204.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.58(s，3H)，3.71(br.s，2H)，7.07(s，1H)，7.39(s，1H)，7.52(s，1H)。
11)3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺 A.3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃 將偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，371mg，0.85mmol)的四氫呋喃(0.7ml)中的溶液加入3-甲氧基-5-硝基酚(111mg，0.66mmol)、三苯基膦(310mg，1.18mmol)和3-羥基四氫呋喃(69mg，0.79mmol)在四氫呋喃(2ml)的溶液中。將反應混合物在環境溫度攪拌4h。真空除去溶劑，將殘余物分配在1M氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間。用1M氫氧化鈉溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，真空中除去溶劑。使用庚烷/乙酸乙酯90∶10→50∶50作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜純化殘余物，得到102mg(65％產率)淺黃色固體狀的標題化合物。MS(EI)m/z 239(M+).1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.94-2.01(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，3.74-3.83(m，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.91(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，6.96 (t，J＝2.3Hz，1H)，7.31(t，J＝2.0Hz，1H)，7.34(t，J＝2.2Hz，1H)。
B.將披鈀碳(5％，30mg)加入3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃(100mg，0.418mmol)在乙醇(5ml)和乙酸乙酯(1ml)的溶液中，混合物在1個大氣壓下氫化1h。過濾掉催化劑，真空濃縮濾液，得到87mg(100％產率)3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，為油狀物。MS(ESI)m/z 210[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.88-1.95(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，3.62(s，3H)，3.70-3.85(m，4H)，4.83-4.86(m，1H)，5.05(s，2H)，5.64(t，J＝2.2Hz，1H)，5.72(t，J＝1.9Hz，1H)，5.75(t，J＝1.9Hz，1H)。
12)3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺 A.1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯 標題化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，A部分中描述的方法，從3-硝基-5-(三氟甲基)酚和甲氧基乙醇開始合成。產量98mg(50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.32(s，3H，與水峰重疊)，3.69-3.72(m，2H)，4.35-4.37(m，2H)，7.80(m，1H)，8.03(t，J＝2.2Hz，1H)，8.05(m，1H)。
B.3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，B部分中描述的方法，從1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯開始合成。產量89mg。MS(ESI)m/z 236[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.30(s，3H)，3.61-3.64(m，2H)，4.03-4.05(m，2H)，5.56(s，2H)，6.31(s，1H)，6.35(s，1H)，6.45(s，1H)。
13)3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺 A.2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃 標題化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，A部分中描述的方法，從2-(羥基甲基)四氫呋喃開始合成。產量104mg(63％)。MS(EI)m/z 253(M+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.64-1.73(m，1H)，1.78-2.04(m，3H)，3.65-3.71(m，1H)，3.76-3.81(m，1H)，3.86(s，3H)，4.00-4.04(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.14-4.20(m，1H)，6.98(t，J＝2.3Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)。
B.3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，B部分中描述的方法，從2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃開始合成。產量85mg(97％)。MS(ESI)m/z 224[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.58-1.67(m，1H)，1.75-2.01(m，3H)，3.62(s，3H)，3.63-3.68(m，1H)，3.74-3.82(m，3H)，4.06-4.12(m，1H)，5.03(broads，2H)，5.67(t，J＝2.2Hz，1H)，5.74(d，J＝2.4Hz，2H)。
14) 3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺 在氮氣氣氛中，將偶氮二羧酸二異丙基酯(0.19mL，0.99mmol)逐滴加入(3-羥基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(196mg，0.82 mmol)、三苯基膦(259mg，0.99mmol)和四氫吡喃-2-甲醇(124mg，1.07mmol)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物分配在1MNaOH溶液和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發得到粗制品，通過柱色譜純化，得到[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯。該物質用30％三氟醋酸的氯仿溶液處理過夜。真空中除去揮發物后，分離得到3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(91mg，47％)，為無色油狀物。MS(APCI)m/z 238[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.22-1.32(m，1H)，1.43-1.51(m，3H)，1.60-1.63(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.61(s，3H)，3.71-3.79(m，2H)，3.86-3.90(m，1H)，5.03(s，2H)，5.66-5.67(m，1H)，5.73-5.74(m，2H)。
15)3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺 標題化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺中所描述的方法，從(3-羥基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和2-異丙氧基乙醇開始合成。得到78mg(74％)油狀物。MS(APCI)m/z 226[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.10(d，J＝6.1Hz，6H)，3.58-3.64(m，6H)，3.90-3.92(m，2H)，5.03(s，2H)，5.67(t，J＝2.2Hz，1H)，5.74-5.75(m，2H)。
目標化合物的合成 一般方法 向如上所制備的7-取代的(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(0.14mmol)、三乙胺(0.80mL，0.56mmol)和合適的胺(市場上可購得的或現有文獻中描述的或上文描述的，0.2mmol)的乙腈(2mL)的冰冷溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽(69mg，0.18mmol))。除去冰浴，并將反應混合物在環境溫度攪拌0.5-3小時。將混合物用甲醇猝滅，并真空除去揮發物。使用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物。或者，使用0.1M的NH4OAc/CH3CN水溶液作為洗脫液，在Xterra C8柱(19×300mm)上通過制備型HPLC純化殘余物。
實施例45 2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺 在Pd/C催化劑存在的條件下，將2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(0.35g，0.96mmol)在甲醇(15ml)中的溶液氫化直至氫消耗完畢。通過CeliteTM墊過濾掉催化劑并進行濃縮，得到標題化合物，0.32mg(94％)。C20H24N4O m/z的計算值336.44，實測值337.22[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.25(s，9H)4.26(d，J＝6.1Hz，2H)5.04(s，2H)5.06(s，2H)6.51(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)6.86-6.91(m，1H)6.91-6.95(m，1H)7.19(d，J＝8.1Hz，2H)7.33(dt，J＝8.6，2.0Hz，2H)7.93(s，1H)8.73(t，J＝5.6Hz，1H)。
實施例46 N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 將2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(30mg，0.09mmol)的2.5M H2SO4(87μL)懸浮液冷卻至0℃，并緩慢加入4M的NaNO2(25μL)溶液使反應溫度不超過5℃。加入后，將反應混合物保持0℃30分鐘，于環境溫度加入1.5M的碘化鉀(100μL)溶液。將生成的漿液分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。使用1M Na2S2O3，水和鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4干燥并濃縮。在快速二氧化硅柱上使用乙酸乙酯-甲醇做為洗脫液進行提純。產量18mg(45％)。C20H22IN3O2 m/z的計算值447.31，實測值448.06[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 1.29(s，9H)4.34(d，J＝6.1Hz，2H)5.21(s，2H)7.00(t，J＝7.8Hz，1H)7.03-7.09(m，1H)7.21-7.25(m，2H)7.37(dt，J＝8.6，2.0Hz，2H)7.74(d，J＝7.6Hz，1H)7.77(d，J＝8.1Hz，1H)8.11(s，1H)。
實施例47 N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺 向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(24mg，66μmol)和37％含水甲醛(100μL，1.2mmol)的乙醇(1ml)溶液中，加入乙酸(60μL)和氰基硼氫化鈉(30mg，0.5mmol)。30分鐘后，減壓去除揮發物，在制備型HPLC上純化殘余物，得到標題化合物15.5mg(66％)。C22H28N4O m/z的計算值364.23，實測值365.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm1.28(s，9H)2.62(s，6H)4.30(d，J＝6.1Hz，2H)5.11(s，2H)7.07(m，2H)7.16(m，3H)7.34(m，2H)7.41(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.87(s，1H) 實施例48 2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 將2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(26mg，0.066mmol)的無水THF(2.5ml)溶液冷卻至-78℃。在20分鐘內緩慢加入甲基溴化鎂(0.2mL，0.2mmol)，并使反應升溫至0℃，并再保持1小時。使用半飽和NH4Cl水溶液猝滅反應并濃縮。將殘余物分配在乙酸乙酯和0.2M的檸檬酸(水溶液)之間。使用NaHCO3、水和鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4干燥和濃縮。在反相制備型HPLC上純化。產量為15mg(56％)。C20H20F3N3O3m/z的計算值407.39，實測值408.03[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 1.57(s，6H)3.71(s，3H)5.51(s，2H)6.84(bs，1H)7.09(t，J＝7.6Hz，1H)7.12-7.19(m，1H)7.30-7.38(m，2H)7.53(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.84(s，1H)8.67(s，1H)。
實施例49 N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺 向2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(20mg，0.054mmol)的乙醇(3ml)溶液中一次性加入硼氫化鈉(10mg)。30分鐘后，使用乙酸猝滅反應并濃縮至干燥。將殘余物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4干燥和濃縮。在快速二氧化硅柱上使用乙酸乙酯-甲醇做為洗脫液進行提純。產量20mg(100％)。C22H27N3O2 m/z的計算值365.48，實測值366.12[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26(s，9H)1.40(d，J＝6.6Hz，3H)4.20-4.31(m，2H)5.05(m，1H)5.16-5.22(m，1H)5.31(d，J＝1.0Hz，1H)5.32-5.37(m，1H)7.15(t，J＝7.6Hz，1H)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)7.27(d，J＝7.6Hz，1H)7.33(d，J＝8.1Hz，2H)7.54(d，J＝8.1Hz，1H)8.10(s，1H)8.70(t，J＝5.8Hz，1H)。
實施例50 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸 向[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸(0.30g，1.28mmol)的DMF(6ml)溶液中加入三乙胺(0.89mL，6.39mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(0.24g，1.54mmol)，然后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽(0.59g，1.54mmol)。攪拌反應混合物1小時，減壓去除揮發物。殘余物溶于THF(10ml)和水(3ml)的混合物中，然后加入10％的NaOH水溶液(3ml)。在環境溫度劇烈攪拌得到的兩相反應混合物5小時，用水(40ml)稀釋，并加入1M HCl至pH值為2。使用乙酸乙酯∶甲醇95∶5(4×50ml)進行萃取，通過在二氧化硅上的柱狀色譜法，使用二氯甲烷∶甲醇9∶1做為洗脫液，濃縮合并的有機相并提純殘余物，得到標題產品(0.31g，68％)，為白色固體。MS(ESI)m/z354[M-H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.72(s，6H)，5.55(s，2H)，6.22(t，J＝2.2Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89-8.00(m，2H)，8.27(s，1H)。
實施例51 1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸 根據制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸的步驟，由[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸和2，3-二氫-1H-茚-5-基胺開始，合成標題化合物，產量0.24g(83％)。MS(ESI)m/z336[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.03(m，J＝7.39Hz，2H)，2.79-2.86(m，4H)，5.56(s，2H)，7.09(d，j＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.71-7.84(m，2H)，8.20(s，1H)。
實施例52 N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺 再27小時內，在保持-20℃至室溫的溫度，向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(30mg，0.084mmol)的無水THF(3ml)溶液中，加入2M BH3Me2S的THF(0.17mL，0.34mmol)溶液。使用乙酸∶水1∶1 (1ml)猝滅反應混合物，減壓去除揮發物，并通過制備型HPLC(XterraC8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)純化殘余物，得到1.9mg(7％)的期望化合物。MS(ESI)m/z342[M+H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm3.73(s，6H)，4.81(s，2H)，5.49(s，2H)，6.25(t，J＝2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝2.3Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，8.15(s，1H)。
實施例53 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(20mg，0.056mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和氯甲酸異丁基酯(8.8L，0.068mmol)。室溫攪拌10分鐘，然后加入乙基氯化銨(5.5mg，0.068mmol)，繼續攪拌18小時并減壓去除揮發物。通過制備型HPLC(Xterra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)純化殘余物，得到13mg(59％)的標題化合物。MS(ESI)m/z383[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋轉異構體(80％)的信號，δ ppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，6H)，5.17(s，2H)，6.30(t，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)。
實施例54 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 根據制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的步驟，由1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和甲基氯化銨開始制備標題化合物，得到14mg(65％)的目標化合物。MS(ESI)m/z369[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋轉異構體(75％)的信號，δ ppm 2.47(s，3H)，3.78(s，6H)，5.17(s，2H)，6.30(t，J＝2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，8.19(s，1H)。
實施例55 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-NN-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 根據制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的步驟，由1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和二甲基氯化銨制備標題化合物，得到6.3mg(29％)的目標化合物。MS(ESI)m/z383[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋轉異構體(70％)的信號，δ ppm 2.63(s，3H)，3.04(s，3H)，3.78(s，6H)，5.40(s，2H)，6.31(t，J＝2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，2H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.15(s，1H)。
實施例56 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 標題化合物按照合成1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺中所描述的方法，從1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和甲氧基銨氯開始制備，得到5.5mg(25％)目標化合物。MS(ESI)m/z385[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.65(s，3H)，3.71(s，6H)，5.42(s，2H)，6.21(t，J＝2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.86(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.23(s，1H)。
實施例57 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯 向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(20mg，0.056mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽(26mg，0.067mmol)。所得溶液在環境溫度攪拌20min，之后加入乙醇，再攪拌20h。減壓蒸發掉揮發物，通過預備性HPLC(Xterra C8柱19×300mm，0.1MNH4Ac/CH3CN水溶液)純化殘余物，得到4.5mg(21％)期望化合物。MS(ESI)m/z384[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.06(t，J＝7.1Hz，3H)，3.78(s，6H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.30(t，J＝2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)。
實施例58 1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯 標題化合物按照制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯中描述的方法，用1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸作為原料制備，得到2.2mg(5％)產品。MS(ESI)m/z394[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.29(s，9H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，5.41(s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.86-7.92(m，2H)，8.20(s，1H)。
實施例59 1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯 標題化合物按照制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯中所描述的方法，用1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸作為原料合成，得到6.0mg(15％)產物。MS(ESI)m/z364[M+H]。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ ppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，2.06(m，2H)，2.86(m，4H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)。
實施例60 2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺 標題化合物按照制備實施例1至44化合物中描述的方法制備。C20H23N3O m/z的計算值321.2，實測值322.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26(s，9H)4.26(d，J＝6.1Hz，2H)4.97(s，2H)7.16-7.27(m，4H)7.30-7.37(m，2H)7.45(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H)7.61-7.68(m，1H)8.17(s，1H)8.75(t，J＝5.8Hz，1H)。
實施例61 2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺 標題化合物按照制備實施例1至44化合物中描述的方法制備。C20H23N3O m/z的計算值291.4，實測值292[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.92-2.03(m，J＝7.4，2H)，2.79(q，J＝7.3Hz，4H)，5.13(s，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.47-7.54(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，8.21(s，1H)，10.32(s，1H)。
實施例62 N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 按照一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺開始合成目標化合物。MS(ESI)m/z 441[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26-1.32(m，1H)，1.45-1.50(m，3H)，1.60-1.62(m，1H)，1.79-1.81(m，1H)，3.35-3.40(m，partly與水峰重疊，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.69(s，3H)，3.82-3.88(m，3H)，5.38(s，2H)，6.23(s，1H)，6.73(s，1H)，6.75(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.34(s，1H)。
實施例63 N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 按照一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺開始合成目標化合物。MS(ESI)m/z 429[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.09(d，J＝6.1Hz，6H)，3.57-3.64(m，1H)，3.64-3.66(m，2H)，3.69(s，3H)，3.97-3.99(m，2H)，5.38(s，2H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73(t，J＝1.8Hz，1H)，6.76(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.36(s，1H)。
實施例64 N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 按照一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和1-[2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙基]吡咯烷-2-酮開始合成目標化合物。MS(ESI)m/z 454(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.86-1.94(m，2H)，2.20(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42(t，J＝7.1Hz，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.25(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73(t，J＝1.8Hz，1H)，6.78(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.37(s，1H)。
實施例65 N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 根據一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯胺開始合成目標化合物。MS(ESI)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.69(s，3H)，4.16(t，J＝5.1Hz，2H)，4.32(t，J＝5.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.23(t，J＝2.2Hz，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.77-6.78(m，1H)，6.87(s，1H)，7.21(s，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.37(s，1H)。
藥理學 1.hVR1 FLIPR(熒光成像板讀數計)篩選測定 在實驗前24-30小時，在黑色的透明底384板(Greiner)中，將穩定表達hVR1的轉染CHO細胞(15,000細胞/孔)接種在50μL培養基中，并在潮濕的培養箱中生長(37℃，2％CO2)。
隨后，通過倒置將培養基從細胞板中除去，并使用多點加樣器(multidrop)(Labsystems)加入2μM Fluo-4。在黑暗中于37℃和2％CO2下染色培養40分鐘后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的細胞外染料，在40μL試驗緩沖液(1×HBSS，10mM D-葡萄糖，1mM CaCl2’10mM HEPES，10×7.5％NaHCO3和2.5mM丙磺舒)中剩余細胞。
FLIPR測定-IC50測定方案 對于IC50測定，使用FLIPR filter 1(em 520-545nM)讀取熒光。記錄細胞基線30秒，隨后通過加入20μL的10個滴定測試化合物的半對數稀釋濃度，得到細胞濃度范圍為3μM至0.1nM。再收集數據5分鐘，每2秒收集一次，然后通過FLIPR移液器加入VR1激動劑溶液50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-嗎啉代]乙磺酸)緩沖液(pH5.2)前。FLIPR繼續收集數據另外4分鐘。對hVR1具有拮抗特性的化合物將抑制響應于辣椒辣素加入的細胞內鈣的增加。因而，與沒有化合物的緩沖液對照相比，這導致熒光信號的減少并提供了減少的熒光讀數。數據由FLIPR程序導出，為通過加入辣椒辣素的曲線所計算的熒光的總和。對于每種化合物得到最大抑制作用、Hill斜率和IC50數據。
2.由成年SpragueDawley大鼠(100-300gr)解剖出DRGs，并置于L15Leibovitz培養基中的冰上。于37℃，將該神經節用溶于DMEM+5％血清中的膠原酶80U/ml+分散酶34U/mL酶處理過夜。第二天，將細胞用火拋光的巴斯德吸管(fire polished pasteur pipettes)研磨，并接種在涂覆有聚-D賴氨酸(1mg/mL)的58mm直徑Nunc細胞盤的中央。將DRGs在確定的培養基中培養，該培養基中沒有胎牛血清，含有Dulbecco′s MEM/NUT MIX F-12(1∶1)，不具有L-谷氨酰胺但具有吡哆素，6mg/mL D(+)-葡萄糖，100μg/mL脫輔基轉鐵蛋白，1mg/mL BSA，20μg/mL胰島素，2mM L-谷氨酰胺，50IU/mL青霉素，50μg/mL鏈霉素和0.01μg/mL NGF-7S。
當細胞已成長2天直至4周時，進行實驗。基于細胞的大小和是否有軸突存在選擇細胞。使用具有長的突起(long processes)的小細胞來記錄(最可能是具有天然VR1受體的C神經元)。
使用下列溶液(不含鈣離子)用常規的全細胞電壓鉗膜片箝記錄細胞 該細胞外溶液包括(以mM計)NaCl 137，KCl 5，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，葡萄糖10，EGTA 5，蔗糖50，用NaOH調節pH至7.4。
該細胞內溶液包括K-葡糖酸鹽140，NaCl 3，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，EGTA 1，用KOH調至pH為7.2。當通過抽吸刺穿細胞時，使用一股(puff)辣椒辣素(500nM)測定，細胞是否表達了VR1受體。如果沒有，選擇新的細胞。如果是，那么在辣椒辣素脈沖(pulse)(500nM)前，以增加的劑量加入該化合物來測定IC50值。
縮寫目錄 VR1香草素受體1 IBS過敏性腸綜合征 IBD炎癥性腸病 GERD 胃食管返流疾病 DRG背根神經節 BSA牛血清白蛋白 HEPES 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸 EGTA 乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸 DMEM Dulbecco改進的Eagle培養基 結果 如上所述在此測定中所測的，典型的IC50值為10μM或更低。在本發明的一個方面中，IC50低于500nM。在本發明的另一方面中，IC50低于100nM。在本發明還一方面中，IC50低于10nM。
表1 hVR1 FLIPR的樣本結果
權利要求
1.式(I)化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，
其中，
R1是H、NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m是0、1、2或3；
R2是H、NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基；
R3和R9各自獨立地為H或C1-4烷基；
R2和R3任選地形成環；
P是0、1或2；
n是0、2、3或4；
R5是C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7環烷基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基、其中任何芳基、雜芳基或環烷基任選與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或C3-7雜環烷基稠合，并且該R5任選被一個或多個A取代；
A是H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、鹵素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、R6OC0-6烷基、羥基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳氧基或CONR6R7；
R6和R7各自獨立地為H或C1-6烷基；和
R8是NR6R7或C1-4烷基，
所述化合物選自
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯芐基)-2-羥基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-異丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-異丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-異丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-環丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3，5-雙(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N，N-二乙基-2-(3-甲氧基-5-{[(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰基]氨基}苯氧基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
2.權利要求1的化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，所述化合物選自
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯芐基)-2-羥基乙基]-2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-異丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-異丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-異丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-環丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-[3-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
3.權利要求1的化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，所述化合物選自
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯芐基)-2-羥基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，和
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺。
4.權利要求1的化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，所述化合物選自
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-異丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-異丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-異丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-環丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3，5-雙(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N，N-二乙基-2-(3-甲氧基-5-{[(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰基]氨基}苯氧基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
5.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1，2，3或4所述的化合物作為活性成分，以及結合有一種或多種藥學可接受的稀釋劑、輔料和/或惰性載體。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，用于治療VR1介導的病癥和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系統疾病。
7.權利要求1，2，3或4的化合物，其用作藥物。
8.權利要求1，2，3或4的化合物在制備用于治療VR1介導的病癥的藥物中的用途。
9.權利要求8的用途，用于治療急性和慢性疼痛病癥。
10.權利要求8的用途，用于治療急性和慢性神經性疼痛。
11.權利要求8的用途，用于治療急性和慢性炎性疼痛。
12.權利要求8的用途，用于治療腰(背)痛、術后痛、內臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎，包括間質性膀胱炎和與其關的疼痛、局部缺血、坐骨神經痛、糖尿病性神經病、多發性硬化癥、關節炎、纖維肌痛、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁和膀胱活動過度癥、HIV神經病、胃食管返流疾病(GERD)、過敏性腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎。
13.根據權利要求8的用途，用于治療呼吸系統疾病。
14.治療VR1介導的病癥和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系統疾病的方法，所述方法包括給藥于需要該治療的哺乳動物包括人治療有效量的根據權利要求1，2，3，或4的化合物。
15.化合物，選自
3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺，
3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮，
(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺，
2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃，
3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，
3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃，
5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸，
8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，和
3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺。
16.權利要求15的化合物在制備權利要求1，2，3或4的化合物時作為中間體的用途。
全文摘要
本發明涉及新化合物(I)，或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，其制備方法以及在制備方法中使用的新中間體，含有所述化合物的藥物組合物，以及該化合物在治療中的用途。
文檔編號C07D403/12GK101023071SQ20058003173
公開日2007年8月22日 申請日期2005年9月19日 優先權日2004年9月21日
發明者耶維格尼·貝斯德斯基, 英格·克斯, 馬丁·尼洛夫, 安迪斯·斯萊塔斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司