通過8－鹵代－1,7－萘啶衍生物與有機硼酸衍生物反應來制備6,8－取代的1,7－萘啶衍...的制作方法

專利名稱：通過8－鹵代－1,7－萘啶衍生物與有機硼酸衍生物反應來制備6,8－取代的1,7－萘啶衍 ...的制作方法
抑制4型磷酸二酯酶(PDE4)代表了一種有前景的治療慢性炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和類風濕性關節炎的新途徑。
本發明涉及制備某些PDE4抑制劑和其中間體的新方法。更具體而言，本發明提供制備異喹啉和1，7-萘啶衍生物的方法，例如國際專利申請WO03/039544、美國專利5,747,506和美國專利6,136,821所公開的那些。
相應地，本發明提供制備式(I)化合物或其鹽的實際且通用的方法， 其中R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或1個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素，、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R4是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；且
X是N或CH；該方法利用易于獲得的式(II)和式(III)的原料或由這類原料制備的化合物， 和 其中R1、R2、R3和X具有對式(I)所定義的含義；R和R5獨立地是C1-C7-烷基。
由以下描述和所附權利要求，本發明的其他目的、特征、優點和方面將對本領域技術人員顯而易見。但是，應該理解以下描述、所附權利要求和具體實施例盡管表明本發明的優選實施方式，但僅僅是以示例方式給出。在所公開的發明的精神和范圍內的各種改變和修飾對于本領域技術人員而言通過閱讀以下內容將是顯而易見的。
以下所列是用于描述本發明化合物的各種術語的定義。這些定義適用于說明書通篇所使用的術語，除非它們單獨或作為更大基團的部分在特定情形中被另外限定。
本文所使用的術語“C1-C20-烷基”指的是具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基或辛基。優選C1-C20-烷基是C1-C7-烷基。C1-C20-烷基可以被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代。
本文所使用的術語“C3-C12-環烷基”指的是具有3-12個環碳原子的環烷基。這些環烷基可以是單環、雙環或三環烴基。C3-C12-環烷基可以被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代。
當C3-C12-環烷基是單環時，其優選是環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基。當C3-C12-環烷基是雙環時，其優選是冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]-庚烯基、6，6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚基和雙環[2.2.2]辛基。當C3-C12-環烷基是三環時，其優選是金剛烷基。
C3-C12-環烷基尤其優選是被C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或羧基取代的C3-C6-環烷基。
術語“鹵素”或“鹵代”指的是氟、氯、溴和碘。
本文所使用的術語“C1-C20-烷氧基”指的是具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優選C1-C20-烷氧基是C1-C7-烷氧基、尤其是C1-C4-烷氧基。
本文所使用的術語“C1-C7-烷硫基”指的是連接于-S-的C1-C7-烷基。
本文所使用的術語“C2-C3-亞烷基”指的是通過單鍵連接的2或3個碳原子的直鏈橋(例如-(CH2)X-，其中x是2或3)。C2-C3-亞烷基可以被1個或2個C1-C4-烷基取代。
本文所使用的術語“C6-C12-芳基”指的是在環部分具有6-12個碳原子的單環或雙環芳族烴基，如苯基、萘基、四氫萘基、聯苯基和二苯基。C6-C12-芳基可以被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或硝基的取代基取代。優選C6-C12-芳基是被鹵素取代的苯基。
本文所使用的術語“單環芳基”指的是芳基下所述的苯基。
術語“雜芳基”指的是芳族雜環，如含有至少1個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-10員雜環。雜芳基例如是單環或雙環芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基或苯并呋喃基。雜芳基可以被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代。
除非上下文另外要求，此說明書的通篇和在隨后的權利要求書中，措辭“包含”或其變體將被理解為意指包括所述的整數或步驟或整數或步驟的集合，但不排除任意其他整數或步驟或整數或步驟的集合。
具有堿性基團、例如吡啶基、異喹啉基或萘啶基的本發明化合物可以轉化為酸加成鹽。酸加成鹽可以用礦物酸、有機羧酸或有機磺酸形成，分別例如鹽酸、馬來酸和甲磺酸。
類似地，如果酸性基團構成部分結構，則可能與堿形成鹽，例如陽離子鹽，如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，以及銨鹽，如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥基甲基)-甲基-銨鹽，和與氨基酸形成的鹽。
鑒于游離化合物與其鹽形式的化合物之間的密切關系，在本文中但凡提及化合物，則也包括相應的鹽，只要在所述情形下是可能或適合的即可。
化合物、包括它們的鹽也可以以其水合物形式獲得，或包括用于其結晶的其他溶劑。
如上所述，本發明提供制備式(I)化合物或其鹽的新方法， 其中R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R4是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；且X是N或CH。
第一方面，該方法包括在催化劑和堿存在下將式(VI)化合物與式(VII)
化合物偶聯， 其中R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；X是N或CH；且Y是氯或溴； 其中R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R4是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；且R6和R7是氫或C1-C7-烷基，或R6和R7結合是任選被1個或2個C1-C4-烷基取代的C2-C3亞烷基，其與硼和氧原子一起形成5-或6-員環。
第二方面，式(I)化合物可以如下制備用堿如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正己基鋰或二異丙基氨基鋰(LDA)或這些堿的混合物、在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)、二乙基醚、戊烷或己烷或這些溶劑的混合物中處理式(II)的化合物， 其中R2、R3和X具有上述限定的含義，且R是C1-C7-烷基，優選叔丁基，并使所得的二價陰離子與式(III)的酯反應， 其中R1具有如上述限定的含義，且R5是C1-C7-烷基，優選甲基，得到式(IV)化合物， 其中R、R1、R2、R3和X具有如上述限定的含義。優選地，使用正己基鋰和LDA在THF中的混合物、在約-78℃至約-30℃的溫度范圍內生成二價陰離子。更優選地，溫度范圍為約-55℃至約-35℃。初始存在于反應混合物中的正己基鋰與LDA的摩爾比為約1∶1-約1∶1.5，并且堿與式(II)化合物的初始摩爾比為約2∶1-約5∶1。隨后與式(III)化合物的放熱縮合反應優選在約-15℃至約10℃的初始反應溫度范圍內進行。更優選地，初始溫度范圍為約-5℃至5℃。最初存在于反應混合物中的式(III)化合物與式(II)化合物的摩爾比可為約2∶1-約1∶1。優選該摩爾比為約1.3∶1。
式(II)和(III)化合物是已知的，或可根據本領域熟知的方法或使用本文示例性實施例中所述的方法制備，例如其中R是叔丁基的式(II)化合物可以通過使式(VIII)化合物與異丁烯或其等同物，例如叔丁醇或乙酸叔丁酯、優選乙酸叔丁酯在酸催化劑和惰性溶劑存在下反應而制備，
其中R2、R3和X具有如上所定義的含義。相應地，以上Ritter反應可使用濃硫酸作為酸催化劑、乙酸作為溶劑、在約0℃-約50℃、優選在約20℃-約30℃的溫度范圍進行。優選地，酸催化劑與式(VIII)化合物的初始摩爾比范圍為約0.5∶1-約5∶1，異丁烯或其等同物與式(VIII)化合物的初始摩爾比范圍為約1∶1-約5∶1。更優選地，酸催化劑與式(VIII)化合物的初始摩爾比為約2.25∶1，異丁烯或其等同物與式(VIII)化合物的初始摩爾比為約2∶1。
然后，可將式(IV)的化合物在銨鹽例如乙酸銨和適合的溶劑如乙酸存在下環化，得到式(V)的化合物， 其中R1、R2、R3和X具有如上所定義的含義。環化可使用過量的銨鹽在室溫(RT)至約150℃的溫度下進行。優選該反應在約100℃-約115℃的溫度范圍進行。初始存在于反應混合物中的銨鹽與式(IV)化合物的摩爾比可為約5∶1-約20∶1。優選銨鹽與式(IV)化合物的摩爾比為約10∶1。
然后，可將式(V)化合物用鹵化劑如三氯氧化磷、五氯化磷、三溴氧化磷或五溴化磷，優選三氯氧化磷或三溴氧化磷，在有機溶劑如乙腈、DCM或甲苯，優選甲苯中處理，形成式(VI)的化合物， 其中R1、R2、R3和X具有如上所定義的含義，且Y是氯或溴。該反應可在過量的鹵化劑存在下，在RT至約150℃的溫度下進行。優選該反應在約100℃-約115℃的溫度下進行。初始存在于反應混合物中的鹵化劑與式(V)化合物的摩爾比可為約3∶1-約15∶1。優選鹵化劑與式(V)化合物的摩爾比為約10∶1。
最后，在催化劑，優選鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(0)或三叔丁基膦溴化鈀(I)二聚物，和堿如氫氧化鈉(NaOH)或碳酸鈉或碳酸鉀存在下，在適合的溶劑例如水、乙腈、甲醇、乙醇或THF或其溶劑混合物中，可將式(VI)的化合物與式(VII)的化合物偶聯， 其中R4具有如對式(I)化合物所定義的含義，且R6和R7是氫或C1-C7-烷基，或R6和R7結合是任選被1個或2個C1-C4-烷基取代的C2-C3亞烷基，其與硼和氧原子一起形成5-或6-員環，得到式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和X具有如上所定義的含義。優選地，R6和R7是氫，以上Suzuki反應在水中、在RT至約100℃的溫度下進行。更優選該反應在約80℃-約85℃的溫度下進行。初始存在于反應混合物中的式(VII)的化合物與式(VI)的化合物的摩爾比可為約1∶1-約2∶1，優選該摩爾比為約1.2∶1。初始存在于反應混合物中的堿與式(VI)的化合物的摩爾比可為約1∶1-約5∶1，優選該摩爾比為約2.5∶1。鈀催化劑和式(VI)化合物的摩爾比可為約0.001∶1-約0.01∶1，優選該摩爾比為約0.004∶1。
本發明還包括以上方法的任意變體，其中在其任意階段可獲得的中間體產物被用作原料，例如式(IV)和(V)的化合物，并進行其余步驟，或其中根據本發明的方法將中間體相互轉化，或其中反應組分以其鹽的形式使用。
優選地，通過本發明的方法制備式(I)的化合物，其中R是叔丁基。
更優選地，通過本發明的方法制備式(I)的化合物，其中R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基；R2和R3是氫；R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的苯基；R5是甲基；R6和R7是氫；且X是N。
最優選地，通過本發明的方法制備式(I)的化合物，其中R1是4-羧基環己基，且R4是3-氟苯基。
在一個特定的具體實施方案中，本發明的方法被用于制備式(I)的化合物，其為4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-環己烷甲酸。
式(IV)、(V)和(VI)的化合物可用作制備式(I)化合物的中間體。式(I)的化合物是PDE4酶的抑制劑，因此可用于治療慢性炎性疾病如哮喘、COPD和類風濕性關節炎。
優選式(IV)的化合物，其中R是叔丁基，R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基；R2和R3是氫；且X是N。更優選式(IV)的化合物，其中R1是4-羧基環己基。
優選式(V)的化合物，其中R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基；R2和R3是氫；且X是N。更優選式(V)的化合物，其中R1是4-羧基環己基。
優選式(VI)的化合物，其中R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基；R2和R3是氫；Y是氯；且X是N。更優選式(VI)的化合物，其中R1是4-羧基環己基。
以上本文所述的方法優選在惰性氣氛、更優選在氮氣氛下進行。
當需要時，可以引入保護基保護所存在的官能團以免與反應組分在用于進行本發明特定化合物轉化的條件下發生不希望的反應。對于特定反應而言，保護基的需要和選擇對于本領域技術人員而言是已知的，并取決于待保護官能團(羥基、硫羥基等)的性質、取代基為其一部分的分子的結構和穩定性以及反應條件。
滿足這些條件的公知的保護基以及它們的引入和除去描述于例如McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”(有機化學中的保護基)，Plenum Press，London，NY(1973)；Greene和Wuts，“有機合成中的保護基”，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)中。
利用本領域已知的常規方法，例如萃取和過濾可分離本發明的化合物。此外，這類方法可例如結合使用固相清除劑以除去未反應的原料或反應副產物。例如，如本文示例性實施例中所述，SMOPEX纖維可用于Suzuki偶聯，以從反應混合物中除去鈀。
取決于原料的選擇，式(I)的化合物和其中間體可為可能的異構體之一或其混合物的形式，例如基本上純的幾何(例如順式和反式)異構體、旋光異構體(對映體)、外消旋物或其混合物。前述可能的異構體或其混合物均處于本發明范圍內。
可將所得的異構體混合物基于其不同的物理化學性質，通過常規方法如色譜和/或結晶，優選結晶，分離為純異構體，例如幾何異構體。例如，式(I)的化合物、特別是4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-環己烷-甲酸，可以通過從乙腈和水的混合物中結晶、繼之以從乙醇和水的混合物中再結晶，以高的幾何異構純度獲得，如本文示例性實施例中所述。
可通過已知方法，例如通過分離用旋光活性酸或堿獲得的其非對映異構的鹽，然后釋放旋光活性的酸性或堿性母體化合物，將任何所得終產物或其中間體的外消旋物拆分為旋光對映體。外消旋產物也可以應用手性色譜拆分，例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)。
以下實施例旨在舉例說明本發明，不應視為對其構成限制。如果沒有另外提及，所有蒸發在減壓下、優選在約7.5-112.5mmHg(＝10-150mbar)下進行。終產物、中間體和原料的結構通過標準分析方法，例如微量分析、熔點(mp)和光譜表征(例如MS、IR、NMR)進行確認。所用縮寫為本領域常規縮寫。
就幾何異構體、例如順式和反式異構體而言，也可以使用以下HPLC方法、通過它們的保留時間來鑒別本發明的化合物對稱柱上的DYNAMAX SD-200型(C18，5μm，250mm×4.6mm，Waters)；流速1.0mL/分；使用含0.05％三氟乙酸(TFA，v/v)的水和含0.05％TFA(v/v)的乙腈的混合物作為洗脫劑、梯度為90/10-10/90，并在波長210nm進行UV檢測，或使用乙腈中的pH3的緩沖液作為洗脫劑。
實施例13-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺 將1升的四頸labMax(裝備有機械攪拌器和250-mL刻度加液漏斗和氮氣起泡器)裝入2-氰基-3-甲基吡啶(0.8mol，94.4g)和乙酸(2.62mol，150.0mL)。將白色懸浮液在室溫以250rpm的速率攪拌。歷經0.5h向反應混合物加入濃硫酸(1.8mol，96.0mL)，冷卻保持溫度低于30℃。在加入過程中，溶液首先為不透明的白色溶液，然后在加入結束時變為透明無色。歷經45分鐘滴加乙酸叔丁酯(1.6mol，215.6mL)，保持反應在恒定且輕緩的N2氣流中，溫度在25±4℃。加入后，將所得透明無色溶液在室溫機械攪拌4小時。然后，將反應混合物保持在室溫達另外8小時以確保反應完全。通過歷經40分鐘滴加至裝有機械攪拌的0.9％NaOH水溶液(冰冷卻至8±4℃，360g NaOH于3.64kg水中)的5升圓底燒瓶中，使反應淬滅。在加入結束時，溶液溫度升至27℃，觀察到顯著量的固體。將混合物在室溫再攪拌1.5小時，在攪拌同時將反應容器排液并通過過濾收集固體。將所收集的固體懸浮于水(600g)中并攪拌0.5小時，然后通過過濾收集并在真空下(44±5℃，25mbar)干燥14小時，得到3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺，為白色結晶固體。
實施例21，4-環己烷二甲酸單甲酯 將5升的四頸圓底燒瓶(裝備有機械攪拌器、氮氣入口、冷凝器和數字溫度控制器/探測器)裝入1，4-環己烷-二甲酸二甲酯(4.792mol，1.01kg)，將漏斗用甲醇(79g，100mL)沖洗一次。歷經15分鐘將均勻溶液在16±3℃冷卻。歷經1小時在16℃-19℃加入氫氧化鉀(2.396mol，158.2g)在甲醇(1.343kg，1.70L)中的溫溶液(47±3℃)。將加液漏斗用甲醇(158g，200mL)沖洗一次。歷經1.5小時將淺黃色均勻混合物(pH～14)緩慢溫至65℃。然后在65±3℃回流2小時(pH～8.5)。將反應混合物冷卻至35±3℃。將內容物在35±3℃(15-150mbar)濃縮，得到渾濁的粘性油，將其用庚烷(240g，350mL)于38±3℃(15-150mbar)沖洗一次，得到白色可攪拌糊狀物。加入水(2.50kg)和庚烷(686g，1.0L)，并將混合物在22±3℃攪拌15分鐘，得到透明的兩層(pH～8.5)。然后加入碳酸鉀(20g)在水(100g)中的溶液，并將混合物攪拌15分鐘以調節溶液pH至10.5。令各層沉降15分鐘，然后分離。有機層用水(100g)洗滌一次，并將先前分離的水層與水洗液合并。該水溶液用庚烷(686g，1.0L)萃取一次，并分離各層。有機層用水(100g)洗滌一次，并再次將先前分離的水層和水洗液合并(體積～3.3L)。加入氯化鈉(250g)，并將混合物在22±3℃攪拌15分鐘，然后將水溶液轉移至12-L分液燒瓶中。將甲基叔丁基醚(MTBE，2.34kg，3.16L)和濃鹽酸(HCl，37wt％，209g)在水(174mL)中的溶液在22±3℃加入混合物中以調節pH至5.50±0.1(總體積～6.5L)。分離水層，將有機層用水(100g)洗滌一次。令各層沉降3小時或過夜(可能的停止點(hold point))，然后分離。將有機溶液轉移至5-L四頸圓燒瓶中(裝備有機械攪拌器、氮氣入口、冷凝器和數字溫度控制器/探測器)，然后歷經30分鐘加熱至50±3℃，并于50℃-71℃(反應器溫度)在大氣壓下蒸出MTBE，得到粘性油(～300mL體積)。歷經15-30分鐘在有效攪動(400rpm)下加入庚烷(997g)，并保持反應罐溫度在60±3℃。將渾濁的內容物緩慢冷卻至約56℃，并將懸浮液保持在54±3℃1小時。歷經1.5小時將漿液緩慢冷卻至9±3℃并保持在該溫度30分鐘。通過聚丙烯濾墊和布氏漏斗在9±3℃過濾收集固體，然后用最初的濾液(9±3℃)洗滌燒瓶和濾餅。將濾餅風干1小時(～150mbar)，然后在真空爐中干燥(60±3℃，15mbar)18小時，得到1，4-環己烷二甲酸單甲酯，為白色固體mp85℃-87℃。
實施例34-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-吡啶-3-基)-乙酰基]-環己烷甲酸 將5升的四頸燒瓶(裝備有機械攪拌器、氣體出口、氣體入口和熱電偶、加液漏斗)裝入THF(1.9L)和二異丙基胺(1.25mol，126.5g)。將溶液冷卻至約-40℃至-50℃。緩慢加入(30-40分鐘)正己基鋰在己烷中的溶液(4.54mol，645g)，并將混合物在該溫度攪拌30分鐘。加入實施例1的3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺(0.5mol，96g)在THF(300mL)中的溶液，同時保持溫度在約-40℃至-50℃(30分鐘)。將反應攪拌另外30分鐘，然后加溫至約0-3℃。盡快(7-10分鐘)加入實施例2的環己烷-1，4-二甲酸單甲酯(0.644mol，120g)在THF(300mL)中的溶液。在加入過程中，內部溫度從約3℃升至約36℃。由于固體在該階段傾向于分離，因此有必要劇烈攪拌。將反應在該溫度攪拌1.5小時，然后冷卻至約-5℃至-20℃。緩慢加入水(1.25L)，并將混合物加溫至約10℃-20℃。分離各層，水層用叔丁基甲基醚(500mL)萃取，并將水溶液在約20℃-2℃保持至少12小時。在10±3℃加入6N HCl水溶液(365mL)以調節pH至約5.8±0.2。將混合物在該pH攪拌30分鐘，直至觀察到固體形成。緩慢加入6N HCl水溶液到pH約5.0。將懸浮液在約0℃-5℃攪拌1小時，并使用布氏漏斗和濾布過濾收集固體。將固體用水(300mL)洗滌，并在50℃(25mbar)的爐中干燥14小時，得到4-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-吡啶-3-基)-乙酰基]-環己烷甲酸，為類白色粉末和反式和順式異構體約85∶15的混合物mp～160℃；MS 347.1[M+1]+。
實施例44-(8-氧代-7，8-二氫-[1，7]萘啶-6-基)-環己烷甲酸 將3升的四頸圓底燒瓶(裝備有機械攪拌器和回流冷凝器)裝入實施例3的4-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-吡啶-3-基)-乙酰基]-環己烷-甲酸(0.393mol，0.136kg)、乙酸銨(3.93mol，303g)和乙酸(275g)。將白色懸浮液在RT以250rpm速率攪拌10分鐘，直至反應變為濃稠的均勻漿液。歷經40分鐘將反應加熱至108±3℃，將所得透明、暗琥珀色反應混合物在該溫度再攪拌12小時。將混合物冷卻至50℃，加入水(1.5L)，并將混合物進一步冷卻至約10℃。1.5小時后，將反應容器排液，過濾收集沉淀的固體。將所收集的固體用水(600mL)和甲醇(76mL)的冷卻(10±5℃)混合物洗滌，然后在真空下干燥(60±5℃，25mbar)14小時，得到4-(8-氧代-7，8-二氫-[1，7]萘啶-6-基)-環己烷甲酸，為類白色粉末和反式和順式異構體約93∶7的混合物mp＞270℃；MS 273.3[M+1]+。
實施例54-(8-氯-[1，7]萘啶-6-基)-環己烷甲酸 將2升的四頸圓底燒瓶(裝備有機械攪拌器、氮氣入口、冷凝器和數字溫度控制器/探測器)裝入實施例4的4-(8-氧代-7，8-二氫-[1，7]萘啶-6-基)-環己烷甲酸(0.257mol，70.9g)、甲苯(770mL)和三氯氧化磷(2.671mol，247mL)。歷經1小時將懸浮液緩慢加熱至約106℃，然后在108±3℃輕度回流6.5小時，得到暗色均勻混合物。歷經30分鐘將反應冷卻至20±3℃，然后緩慢傾至在5升四頸圓底燒瓶中的冷(約2℃)水(3.03L)中。將溫度保持在5±3℃達1小時。用甲苯(350mL)沖洗該兩升燒瓶一次，并將沖洗液與冷卻的反應混合物合并。將合并的混合物在5±3℃攪拌1.5小時。歷經30-60分鐘加入氫氧化鈉(413g)在水(413mL)中的溶液，同時保持反應溫度為5±3℃，以調節混合物pH至3.1±0.2(終體積～4.7L)。歷經10分鐘將懸浮液加溫至7±3℃，通過聚丙烯濾布和布氏漏斗過濾收集固體，然后用水(2×250mL)洗滌兩次。將固體在200mbar風干1小時，然后在真空爐中干燥(50±3℃，15mbar)18小時，得到4-(8-氯-[1，7]萘啶-6-基)-環己烷甲酸，為棕褐色固體和反式和順式異構體約81∶19的混合物mp 213-214℃(有分解)；MS 291.08[M+1]+。
實施例64-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-環己烷甲酸 將500mL四頸燒瓶(裝備有機械攪拌器、氣體出口、氣體入口、熱電偶和冷凝器)裝入水(400mL)、碳酸鉀(0.499mol，69g)、實施例5的4-(8-氯-[1，7]萘啶-6-基)-環己烷甲酸(0.2mol，58.2g)、3-氟苯基硼酸(0.24mol，33.6g)和三叔丁基溴化鈀(I)二聚物(0.809mmol，629mg)。將所得溶液加熱至83±3℃并保持在該溫度2小時。通過HPLC監測反應。反應完成后，加入水(400mL)，用MBTE(3×240mL)萃取反應混合物。在10℃-30℃向水相加入HCl(700mL，37wt％)，繼之以加入SMOPEX 110(7.0g)，將混合物在60℃加熱1小時。通過CeliteTM過濾材料和活化碳填充柱過濾熱溶液。將柱子用熱的HCl(6N，422.4g)水溶液(40℃-50℃)洗滌，濾液用NaOH(727.2g，50％)水溶液在＜20℃中和至pH 9。將混合物在該溫度攪拌3小時，然后通過加入HCl水溶液(6N，37.0g)調節pH至約2-3，在約0℃-5℃繼續攪拌3小時。過濾收集固體，用水(200mL)洗滌，在60℃干燥14小時，得到4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-環己烷甲酸，為淺黃色固體和反式和順式異構體約82∶18的混合物MS 351.16[M+1]+。
實施例74-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-環己烷甲酸 將1升的四頸燒瓶(裝備有機械攪拌器、氣體出口、氣體入口和熱電偶、冷凝器和加液漏斗)裝入施例6的4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-環己烷甲酸(0.217mol，76.0g)、乙腈(660mL)、水(53mL)。將混合物加熱至約30℃-40℃并通過加入NaOH水溶液(2N，18mL)調節pH為2.0±0.5。如果NaOH的體積小于18mL(2N)，則加入水調節乙腈與NaOH水溶液的比例至約10-1v/v。加入SMOPEX 110(7.6g)，并將混合物在約70℃加熱4小時。過濾熱溶液，用熱乙腈(50mL)沖洗。濾液用實施例5的4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-環己烷-甲酸接種，然后在18±3℃攪拌4小時。過濾收集固體，用水(110mL)洗滌，在50℃的爐中干燥14小時，得到4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-環己烷甲酸(反式＞98％)，為白色固體。
實施例84-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-環己烷甲酸將1升的四頸燒瓶(裝備有機械攪拌器、氣體出口、氣體入口和熱電偶、冷凝器和加液漏斗)裝入實施例7的4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-環己烷甲酸(0.097mol，34.0g)、SMOPEX 110(3.4g)、乙醇(268.6g)，將混合物加熱至70℃。在該溫度3小時后，過濾熱溶液，將反應器用乙醇(39.5g)沖洗。如果在轉移前的靜置過程中形成固體，則將濾液加熱至60℃以溶解該固體。將濾液轉移至另1個反應器，保持溫度高于50℃。將轉移管用乙醇(39.5g)沖洗，并將溶液加熱至約60℃。緩慢加入水(440g)(對于此數值加入時間為30分鐘)，同時保持溫度在55±5℃。在加入過程中固體形成。加入后將溫度保持在50℃另外30分鐘。歷經2小時將混合物冷卻至13±3℃，并在該溫度再保持2小時。過濾收集固體，用預冷卻(約10℃-15℃)的乙醇/水(25mL/25mL)洗滌，并在50℃的爐中干燥14小時，得到4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-環己烷甲酸(反式＞99％)，為白色固體。
權利要求
1.制備式(I)化合物或其鹽的方法， 其中R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R4是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；且X是N或CH；該方法包括在催化劑和堿存在下將式(VI)的化合物和(VII)化合物偶聯， 其中R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；X是N或CH；且Y是氯或溴， 其中R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R4是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；且R6和R7是氫或C1-C7-烷基，或R6和R7結合是任選被1個或2個C1-C4-烷基取代的C2-C3亞烷基，其與硼和氧原子一起形成5-或6-員環。
2.根據權利要求1的方法，其中R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基；R2和R3是氫；R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的苯基；R5是甲基；R6和R7是氫；Y是氯；且X是N。
3.根據權利要求1或2的方法，其中R1是被羧基取代的C3-C6-環烷基，且R4是被鹵素取代的苯基。
4.根據權利要求3的方法，其中R1是4-羧基環己基；且R4是3-氟苯基。
5.根據任意前述權利要求的方法，其中式(I)化合物是4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-環己烷甲酸。
6.根據權利要求1的方法，其中權利要求1所定義的式(VI)化合物通過以下步驟制備(a)用堿在惰性溶劑中處理式(II)的化合物， 其中R是C1-C7-烷基；且R2、R3和X如權利要求1所定義；并使所得二價陰離子與式(II)的酯反應， 其中R1如權利要求1所定義；且R5是C1-C7-烷基；得到式(IV)化合物， 其中R、R1、R2、R3和X如權利要求1所定義；(b)在銨鹽和適合的溶劑存在下環化式(IV)的化合物，得到式(V)的化合物， 其中R1、R2、R3和X如權利要求1所定義；和(c)用鹵化劑在有機溶劑中處理式(V)的化合物，形成式(VI)的化合物， 其中R1、R2、R3和X如權利要求1所定義；且Y是氯或溴。
7.根據權利要求6的方法，其中R是叔丁基。
8.根據權利要求6或7的方法，其中R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基；R2和R3是氫；R4是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的苯基；R5是甲基；R6和R7是氫；Y是氯；且X是N。
9.根據權利要求6-8任一項的方法，其中R1是被羧基取代的C3-C6-環烷基，且R4是被鹵素取代的苯基。
10.根據權利要求9的方法，其中R1是4-羧基環己基；且R4是3-氟苯基。
11.根據權利要求6-10任一項的方法，其中式(I)的化合物是4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-環己烷甲酸。
12.式(IV)的化合物或其鹽， 其中R是C1-C7-烷基；R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；且X是N。
13.式(V)的化合物或其鹽， 其中R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基，條件是R1不是苯基、4-甲氧基苯基或3-甲基-2-吡啶基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；且X是N。
14.式(VI)的化合物或其鹽， 其中R1是任選被1個或2個羥基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羥基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任選被1個或2個C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-環烷基，或R1是任選被1個、2個、3個或4個選自C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任選被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵素取代的雜芳基，條件是(a)當Y是溴時，R1不是4-羧基苯基，或(b)當Y是氯時，R1不是3-甲基-2-吡啶基；R2和R3獨立地是氫或C1-C20-烷氧基；X是N；且Y是氯或溴。
全文摘要
本發明涉及制備式(I)化合物或其鹽的方法，其中R
文檔編號C07D471/04GK101018791SQ200580030504
公開日2007年8月15日 申請日期2005年9月12日 優先權日2004年9月14日
發明者X－L·江, P·K·卡帕, G·T-S·李, E·B·維爾豪爾 申請人:諾瓦提斯公司