用于治療心臟疾病的經取代的脲衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3533780閱讀：2089來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用于治療心臟疾病的經取代的脲衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及經取代的脲衍生物，特別是涉及選擇性地調節心肌原纖維節的化學實體，尤其是涉及用于治療心臟疾病的化學實體、藥物組合物及方法。
            
背景技術：
             “肌原纖維節(sarcomere)”使存在于心肌與骨胳肌內的具有優美組織的細胞結構，其由相互交錯的厚、薄肌絲構成；其構成心臟細胞體積的近60％。厚肌絲由“肌球蛋白”組成，其為負責將化學能(ATP水解)轉換為力及主導運動的蛋白質。肌球蛋白及其功能相關的表親被稱為運動蛋白質。薄肌絲由蛋白質復合體構成，其中一種蛋白質為“肌動蛋白”(絲狀聚合物)，為產生力時肌球蛋白拉扯的基質。與肌動蛋白結合的為一組調控蛋白，“肌鈣蛋白復合體”與“原肌球蛋白”，其視細胞內Ca2+含量變化而使肌動蛋白-肌球蛋白相互作用。每次心跳時，Ca2+含量上升及下滑，引發心肌收縮，然后放松。肌原纖維節的各個成分促成其收縮反應。
            
所有運動蛋白質中，最精深研究的為肌球蛋白。在人類細胞的肌球蛋白的十三種不同類別中，肌球蛋白-II類負責骨胳肌、心肌與平滑肌的收縮。此類肌球蛋白與其他十二個不同類別的肌球蛋白于氨基酸組成及整體結構上明顯不同。肌球蛋白-II由α-螺旋狀盤繞成圈長尾連接在一起的兩個球形頭功能部位所組成，該長尾與其他肌球蛋白-II聚集形成肌原纖維節厚肌絲的核心。該等球形頭具有催化功能部位，肌動蛋白結合及肌球蛋白的ATP功能于此處進行。一旦與肌動蛋白絲結合，釋放磷酸(參照ATP變成ADP)導致該催化功能部位的結構形態變化，因而改變自球形頭延伸的輕鏈結合杠桿臂功能部位的方向；此動作稱為具威力的一擊(powerstroke)。肌球蛋白頭相關于肌動蛋白的此方向變化使為其一部分的厚肌絲作出相對于與其結合的薄肌動蛋白絲的移動。球形頭自肌動蛋白絲松開(亦受Ca2+所調節)帶動催化功能部位與輕鏈回到其起始形態，完成收縮與松弛循環。
            
哺乳動物的心肌由已被詳細鑒定的α與β兩型心肌球蛋白組成。于成年人類的心肌中，β型為主型(＞90％)。此二型在人類心力衰竭癥狀中，觀察到其轉錄及轉譯量均受調控，于心力衰竭中，α型是向下調控。
            
所有人類骨胳肌、心肌與平滑肌肌球蛋白的序列均已確定。心臟的α與β型肌球蛋白雖然很相似(93％同一性)，但是于人類平滑肌中二者則相當不同(42％同一性)，于骨胳肌球蛋白中較為密切相關(80％同一性)。方便地，心肌肌球蛋白于不同哺乳動物物種間具有難以置信的保守性。例如，人類與大鼠的α與β心肌球蛋白二者均具有＞96％的保守性，豬心臟β肌球蛋白可獲得的250個殘基序列與對應的人類心臟β肌球蛋白序列具有100％保守性。此等序列保守性促成于動物系模型心力衰竭的肌球蛋白系治療研究中的可預測性。
            
心肌原纖維節的諸成分呈現治療心力衰竭的目標，例如分別利用增加收縮或促進完全松弛調整心臟收縮與舒張功能。
            
充血性心力衰竭(“CHF”)并非特異性疾病，而是征象與癥狀的聚集，它們均由心臟無法通過增加心臟輸出適當反應施力所引起。與CHF相關的顯著疾病生理現象為心臟收縮官能障礙，心臟收縮受損(結果造成每次心跳噴出的血液量減少)。具有心室腔補償性地擴張的心臟收縮官能障礙成為最常見的心力衰竭形式，”擴張型心肌癥”，其常被視為與CHF相同。心臟收縮官能障礙的對比為心臟舒張官能障礙，其是血液填充心室的能力受損，亦可造成甚至維持左心室功能的心力衰竭。充血性心力衰竭最后與心臟本身肌細胞功能不適當有關，包括其收縮與松弛能力降低。
            
許多下述癥狀同樣引起收縮性和/或舒張性官能障礙，例如動脈硬化、高血壓、病毒感染、心臟瓣膜官能障礙、及遺傳性疾病。具有這些疾病的病患典型地出現相同的傳統癥狀呼吸短促、水腫、及非常疲憊。在具有擴張型心肌癥的大約一半病患中，其心臟官能障礙的原因為由于冠狀動脈硬化的缺血性心臟疾病。這些病患已有過一次心肌梗塞或多次心肌梗塞；這時，產生的疤痕與重建造成逐漸形成擴張及收縮性不足的心臟。有時候，致病劑無法鑒別，因此稱該疾病為”自發性擴張型心肌癥”。無論是缺血性或其他源由，罹患擴張型心肌癥的病患均有極糟的預后、過度的發病率與高死亡率。
            
隨著人口老化及心臟科醫師已能更成功地減少缺血性心臟疾病(CHF最常見的前奏)的死亡率，CHF的普遍性已成長至流行病比率。在美國，大約有460萬民眾被診斷罹患CHF；此診斷的發生率于65歲以后為每1000名接近10個病例。CHF的住院治療通常為不適當的門診病人療法的結果。由于CHF自醫院出院者，從1979年的377,000人上升至2002年的970,000人，使得CHF成為年齡65歲及65歲以上民眾最常見的出院診斷。CHF的五年死亡率接近50％。因此，過去數年來，在心臟病治療已大為改進及平均壽命已延長的同時，特別是針對CHF，業界持續在尋找新穎及更佳的療法。
            
“急性”充血性心力衰竭(亦為所謂急性“代償官能衰敗性”心力衰竭)涉及心臟功能由于多種原因急遽下降。例如，對于已罹患充血性心力衰竭的病患而言，一個新的心肌梗塞、中止藥物治療、及飲食不謹慎，甚至在休止狀態亦均可能導致水腫流體的堆積及代謝不足。于此等急性發作期間增加心臟功能的治療劑有助于緩和此代謝不足現象及加速去除水腫，促成回復到更穩定的“補償性”充血性心力衰竭狀態。具有深重充血性心力衰竭的病患，特別是此病癥末期患者，亦可從增加心臟功能的治療劑獲利，例如，于等待心臟移植時具有穩定作用。對于脫離分流泵(bypass pump)的病患可提供其他潛在好處，例如，利用給藥協助已停止或減緩的心臟恢復正常功能的藥劑。具有心臟舒張官能障礙的病患(心肌松弛不足)可能從調節松弛的治療劑獲利。
            
心肌收縮力增強劑(inotropes)為增加心臟收縮能力的藥物。目前所有此類心肌收縮力增強劑均未能達到心力衰竭療法的黃金標準，亦即延長病患的存活力。此外，目前的藥劑對于心臟組織選擇性差，一部分導致經認可的不利作用而限制其用途。盡管如此，靜脈內心肌收縮力增強劑持續廣泛用于急性心力衰竭(例如，考慮到口服藥物的再建立及使病患渡過心臟移植)，至于慢性心力衰竭中，是以經口給藥地高辛(digoxin)作為心肌收縮力增強劑以減輕病患癥狀、改善生活品質、及減少入院。
            
目前的心肌收縮力增強劑治療通過經腺苷酸環化酶途徑瞬間增加鈣，或通過抑制磷酸二酯酶(PDE)延緩cAMP降解而改善收縮性，它們對于心力衰竭病患均不利。
            
由于目前藥劑的局限，業界需要新的方法來改善充血性心力衰竭的心臟功能。近來最被認可的短期靜脈劑，米利酮(milrinone)，已超過十五年。唯一有用的口服藥物，地高辛，也已達200年以上。業界對于開拓新作用機制及就緩和癥狀、安全性、和病患死亡率而言，兼具短期與長期較佳結果的藥劑有強列需求。比目前藥劑具有改良治療指標的新藥劑將提供實現這些臨床結果的方法。
            
針對心肌原纖維節的藥劑選擇性(例如，利用以心臟β肌球蛋白為目標)已被鑒定為是實現此改良治療指標的重要方式。本發明提供此等藥劑(特別是肌原纖維節活化劑)及其鑒別與使用方法。
            
另一方法可直接活化心肌球蛋白，不改變瞬間鈣而改善心臟收縮性。本發明提供此等藥劑(特別是肌球蛋白活化劑)及其鑒別與使用方法。
            

            發明內容
            
本發明提供選自式I化合物的至少一種化學實體及其藥物學上可接受的鹽、螯合物、非共價復合物、前體藥物、及其混合物， 式I其中W、X、Y、和Z獨立地為-C＝或-N＝，條件是W、X、Y、和Z中不超過二個為-N＝；n為1、2、或3；R1為任選經取代的氨基或任選經取代的雜環烷基；R2為任選經取代的芳基、任選經取代的芳烷基；任選經取代的環烷基、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜芳烷基或任選經取代的雜環烷基；R3于W為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于W為-N＝時，則R3不存在；R4于Y為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Y為-N＝時，則R4不存在；及  
            
R5于X為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于X為-N＝時，則R5不存在；R13于Z為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、羥基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Z為-N＝時，則R13不存在；及R6與R7獨立地為氫、氨基羰基、烷氧羰基、任選經取代的烷基或任選經取代的烷氧基，或R6與R7和與其連接的碳一起形成任選經取代的3至7元環，該環任選并入一或兩個選自N、O和S的其他雜原子。
            
本發明亦提供一種藥物組合物，其包含藥物學上可接受的賦形劑、載體或佐劑與至少一種本文所述的化學實體。
            
本發明亦提供一種包裝的藥物組合物，其包含含有藥物學上可接受的賦形劑、載體或佐劑與至少一種本文所述的化學實體的藥物組合物，及使用該組合物治療罹患心力衰竭之病患的用法說明。
            
本發明亦提供一種治療哺乳動物心力衰竭的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效治療量的至少一種本文所述的化學實體或含有藥物學上可接受的賦形劑、載體或佐劑及至少一種本文所述的化學實體的藥物組合物。
            
本發明亦提供一種調節哺乳動物心肌原纖維節的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效治療量的至少一種本文所述的化學實體或含有藥物學上可接受的賦形劑、載體或佐劑及至少一種本文所述的化學實體的藥物組合物。
            
本發明亦提供一種增強哺乳動物心肌球蛋白的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效治療量的至少一種本文所述的化學實體或含有藥物學上可接受的賦形劑、載體或佐劑及至少一種本文所述的化學實體的藥物組合物。
            
本發明亦提供至少一種本文所述的化學實體在制造用于治療心力衰竭的藥物中的用途。
            
本發明亦提供一種制備式I化合物的方法  
            
  式I式中R1、R2、R3、R4、R5、和R13均如上文所界定，該方法包括以下步驟轉化式400化合物 成為式401化合物 使式401化合物水解成為式402化合物    
            
式中R是選自O與NH；使式402化合物與其中R1為任選經取代的氨基或任選經取代的雜環烷基的式R1-H的化合物接觸形成式403化合物 及使式403化合物與具式R2-NCO的化合物接觸，獲得式I化合物。
            
對本領域技術人員而言，其他態樣與具體實例可從下文詳細說明顯見。
            
本說明書中所用下列字詞與詞組除非另外對其用法有所指示，否則通常意欲具有下文敘述的意義。下述縮寫與術語于全文中具有所指示的意義Ac ＝乙酰基Boc＝t-丁氧基羰基c- ＝環CBZ＝芐氧基羰基DCM＝二氯甲烷CH2Cl2DIBAL-H＝氫化二異丁鋁DIEA或DIPEA＝N，N-二異丙基乙基胺DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO   ＝二甲基亞砜eq ＝當量Et ＝乙基EtOAc  ＝乙酸乙酯EtOH   ＝乙醇g  ＝克  
            
GC ＝氣相色譜h、hr、hrs ＝小時Me ＝甲基min＝分鐘ml ＝毫升mmol   ＝毫摩爾Ph ＝苯基PyBroP ＝六氟磷酸溴-參-吡咯烷酮基鏻RT ＝室溫s- ＝二級t- ＝三級TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法Volume ＝每克根據所限試劑的毫升數(除非另行說明)本說明書中所用下列字詞與詞組除非另外對其用法有所指示，否則通常意欲具有下文敘述的意義。
            
本文所用任何變量若于化學式中出現一次以上時，則其每次出現時的界定與每個另一次出現的界定互相獨立。
            
不在兩個字母或符號之間的破折號(“-”)被用于指出取代基的連接點。例如-CONH2經由碳原子連接。
            
“任選的”或“任選地”意為后續敘述的事件或環境有可能發生或有可能不發生，并且該敘述包括其中該事件或環境發生的例子及其不發生的例子。例如，“任選經取代的烷基”包括如下定義之“烷基”及“經取代的烷基”兩者。本領域技術人員應理解的是，對于包含一個或多個取代基的任何基團，此類基團不意欲導入立體上不實際、合成上不可行和/或本質上不穩定的任何取代或取代型式。
            
“烷基”包括具有所指數目之碳原子的直鏈及有支鏈，通常為C20或C20以下，例如C13或C13以下，例如C6或C6以下者。例如C1-C6烷基包含從1至6個碳原子之直鏈及支鏈烷基兩者。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基及類似物等。亞烷基是烷基的另一個次族，意指如烷基的相同殘基，但具有兩個連接點。例如C0亞烷基是指一個共價鍵，而C1亞烷基為亞甲基。當具有特定數目碳原子的烷基殘基被指稱時，所有具有該碳原子數目之幾何異構體被意欲包含之；因此，例如“丁基”意為包括正丁基、仲丁基、叔丁基，“丙基”包括正丙基及異丙基。“低級烷基”意指具有一至四個碳原子”的烷基。
            
“環烷基”表示具有特定碳原子數，通常為3至12個，更佳為3至10個，或3至7個環碳原子的飽和烴環或稠合雙環。環烷基的實例包含環丙基、環丁基、環戊基、和環己基以及橋聯與籠狀飽和環基團例如降冰片烷。稠合雙環的實例包含八氫-1H-茚、八氫并環戊二烯、1，2，3，3a，4，5-六氫并環戊二烯、1，2，4，5，6，7，7a-七氫-2H-茚、4，5，6，7-四氫-2H-茚等。
            
“烷氧基”意指經由氧橋鍵連接的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷基或烷氧基通常為C20或C20以下，例如C13或C13以下，如C6或C6以下者。“低級烷氧基”是指具有一至四個碳原子的烷氧基基團。
            
“環烷氧基”意指經由氧橋鍵連接的環烷基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等。環烷氧基中的環烷基通常為C20或C20以下，例如C13或C13以下，如C6或C6以下者。
            
“酰基”是指(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、和(雜環烷基)-C(O)-等基團；其中該基團是經由羰基官能基連接于母結構，而且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基與雜環烷基均如本文所述。酰基有所示碳原子數，其中酮基的碳包含于計入的碳數中。例如，C2酰基為具式CH3(C＝O)-的乙酰基。
            
“烷氧羰基”意指經由羰基碳連接的具式(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其中該烷氧基具有所示碳原子數。因此，C1-C6烷氧羰基為經由其氧連接于羰基連接基的具有1至6個碳原子的烷氧基。
            
“氨基”意指基團-NH2。
            
“氨基羰基”一詞是指基團-CONRbRc，其中Rb是選自氫、任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；及Rc是選自氫與任選經取代的C1-C4烷基；或Rb與Rc和與其結合的氮一起形成任選經取代的5至7元含氮雜環烷基，其任選于該雜環烷基環中包含1或2個選自O、N和S的其他雜原子；其中各經取代的基團獨立地被一或多個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基(為環烷基、雜環烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)。
            
“芳基”涵蓋5與6元碳環芳族環，例如苯；雙環系，其中至少一環為碳環與芳族環，例如萘、茚滿、和四氫化萘；及三環系，其中至少一環為碳環與芳族環，例如芴。
            
舉例而言，芳基包含稠合于含有1或多個選自N、O和S的雜原子的5至7元雜環烷基環的5與6元碳環芳族環。此等稠合的雙環系只有其中一環為碳環芳族環時，其連接點可位于該碳環芳族環或該雜環烷基環。由經取代的苯衍生物形成及于環原子處具有游離價的二價基團命名為經取代的亞苯基基團。由其名稱以“-基”收尾的單價多環烴基團的具游離價的碳原子處移除一個氫原子獲得的二價基團，其命名是于該對應單價基團名稱的前添加“亞”而得，例如，有兩個連接點的萘基稱為亞萘基。然而，芳基決不涵蓋下文另行界定的雜芳基或與其重疊。因此，若為一或多個碳環芳族環與雜環烷基芳族環稠合，則所得環系為雜芳基，而非如本文界定的芳基。
            
“芳氧基”一詞是指-O-芳基基團。
            
于“芳基烷基”或”芳烷基”等詞中，芳基與烷基均如本文所界定，其連接點是在烷基上。此名詞包括但不限于芐基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。
            
“鹵基”一詞包含氟基、氯基、溴基與碘基；”鹵素”一詞包含氟、氯、溴與碘。
            
“鹵烷基”表示被1或多個鹵原子(通常至多達最高容許的鹵原子數)取代的具有特定碳原子數的如上文界定的烷基。鹵烷基的實例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、和五氟乙基。
            
“雜芳基”涵蓋5至7元芳族單環類，其含有一或多個，例如1至4個，或于特定具體實施方案中，1至3個，選自N、O和S的雜原子，其余環原子為碳；及雙環雜環烷基環類，其含有一或多個，例如1至4個，或于特定具體實施方案中，1至3個，選自N、O和S的雜原子，其余環原子為碳及其中至少一個雜原子出現于芳族環中。
            
舉例而言，雜芳基包含稠合于5至7元環烷基環的5至7元雜環烷基、芳族環。此等稠合的雙環雜芳基環系只有其中一個環含一或多個雜原子時，其連接點可位于該雜芳族環或該環烷基環。當雜芳基基團中S與O原子總數超過1時，這些雜原子不互相鄰接。于特定具體實施方案中，雜芳基基團中S與O原子總數不多于2。于特定具體實施方案中，芳族雜環中S與O原子總數不多于1。雜芳基的界定中亦包含氧化物衍生物，例如含氮芳基基團的N-氧化物，例如吡啶-1-氧化物，或含硫基團的＞S(O)與＞S(O)2衍生物。雜芳基基團的實例包括但不限于例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、吡二嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基、和5，6，7，8-四氫異喹啉等環系(鍵結位置優先指定為1予以編號)。由其名稱以“-基”收尾的單價雜芳基基團的具有游離價的原子處移除一個氫原子獲得的二價基團，其命名是于該對應單價基團名稱的前添加”亞”而得，例如，有兩個連接點的吡啶基稱為亞吡啶基。雜芳基不涵蓋如上文界定的芳基或與其重疊。
            
于“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”等詞中，雜芳基與烷基均如本文所界定，其連接點是在烷基上。此名詞包括但不限于吡啶基甲基、苯硫基甲基和(吡咯基)-1-乙基。
            
“雜環烷基”意指其一至四個碳原子被雜原子例如氧、氮或硫置換的環烷基殘基。適當的雜環烷基基團包括但不限于2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、和2，5-哌嗪基(鍵結位置優先指定為1予以編號)。亦涵蓋嗎啉基，包括2-嗎啉基與3-嗎啉基(其中氧優先指定為1予以編號)。
            
本文所用的“調節”是指肌球蛋白或肌原纖維節活性在直接或間接反應至少一種本文所述化學實體存在下，相對于該化合物不存在下的肌球蛋白或肌原纖維節活性的變化。此變化可為活性增加或活性降低，其原因可能是該化合物與肌球蛋白或肌原纖維節的直接互相作用，或是該化合物與一或多種其他因子互相作用，而該因子又影響肌球蛋白或肌原纖維節的活性。
            
“硫烷基”一詞包含下述基團-S-(任選經取代的烷基)、-S-(任選經取代的芳基)、-S-(任選經取代的雜芳基)、和-S-(任選經取代的雜環烷基)。此處，硫烷基包含C1-C6烷基硫烷基。
            
“亞磺酰基”一詞包含下述基團-S(O)-H、-S(O)-(任選經取代的烷基)、-S(O)-(任選經取代的芳基)、-S(O)-(任選經取代的雜芳基)、-S(O)-(任選經取代的雜環烷基)和-S(O)-(任選經取代的氨基)。
            
“磺酰基”一詞包含下述基團-S(O2)-H、-S(O2)-(任選經取代的烷基)、-S(O2)-(任選經取代的芳基)、-S(O2)-(任選經取代的雜芳基)、-S(O2)-(任選經取代的雜環烷基)、-S(O2)-(任選經取代的烷氧基)、-S(O2)-(任選經取代的芳氧基)、-S(O2)-(任選經取代的雜芳氧基)、-S(O2)-(任選經取代的雜環烷氧基)和-S(O)-(任選經取代的氨基)。
            
本文所用的”經取代的”一詞意指于所標明原子或基團上的任何一或多個氫被選定的所示基團置換，但是不超越該標明原子的正常價數。當取代基為酮基(亦即＝O)時，則該原子上有2個氫被置換。取代基和/或變數的組合是被容許的，只要該組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體。穩定化合物或穩定結構意指一化合物夠強健而能從反應混合物中分離存留，接著被調制成具有至少一種實際用途的制劑。除非另行說明，否則取代基并入核心結構中命名。例如，當(環烷基)烷基被列為可能的取代基時，則一般將了解此取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
            
除非另行界定，否則”經取代的”烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、和雜芳基等詞分別是指烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、和雜芳基，其中一或多個(至多達5個，例如至多達3個)氫原子被獨立地選自下述基團的取代基置換-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、和-NRcSO2Ra；其中Ra是選自任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；Rb是選自氫、任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；及Rc是選自氫與任選經取代的C1-C4烷基；或Rb與Rc和與其結合的氮一起形成任選經取代的5至7元含氮雜環烷基，其任選于該雜環烷基環中包含1或2個選自O、N和S的其他雜原子；其中各任選經取代的基團未經取代或獨立地被一或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基(為環烷基、雜環烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)。
            
術語“經取代的”環烷基、芳基、雜環烷基、和雜芳基等詞亦包含酮基(＝O)與氧化物(-O-)衍生物，例如含氮芳基基團的N-氧化物，例如吡啶-1-氧化物，或含硫基團的＞S(O)與＞S(O)2衍生物。
            
術語“經取代的酰基”一詞是指下述基團(經取代的烷基)-C(O)-、(經取代的環烷基)-C(O)-、(經取代的芳基)-C(O)-、(經取代的雜芳基)-C(O)-、和(經取代的雜環烷基)-C(O)-，其中該基團經由羰基官能基連接于母結構，及其中該經取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、和雜環烷基分別是指烷基、環烷基、芳基、雜芳基、和雜環烷基，其中一或多個(至多達5個，例如至多達3個)氫原子被獨立地選自下述基團的取代基置換-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、和-NRcSO2Ra；其中Ra是選自任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；Rb是選自氫、任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；及Rc是選自氫與任選經取代的C1-C4烷基；或Rb與Rc和與其結合的氮一起形成任選經取代的5至7元含氮雜環烷基，其任選于該雜環烷基環中包含1或2個選自O、N和S的其他雜原子；其中各任選經取代的基團未經取代或獨立地被一或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基(為環烷基、雜環烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)。經取代的酰基殘基中的一或多個碳可被氮、氧或硫置換，只要其與母結構的連接點仍在羰基即可。
            
術語“經取代的烷氧基”一詞是指烷氧基，其中該烷基組成經取代(亦即，-O-(經取代的烷基))，其中“經取代的烷基”是指烷基，其中一或多個(至多達5個，例如至多達3個)氫原子被獨立地選自下述基團的取代基置換-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、和-NRcSO2Ra；其中Ra是選自任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；Rb是選自H、任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；及Rc是選自氫與任選經取代的C1-C4烷基；其中各任選經取代的基團系未經取代或獨立地被一或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基(為環烷基、雜環烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)。于一些具體實施方案中，經取代的烷氧基為“多烷氧基”或-O-(任選經取代的亞烷基)-任選經取代的烷氧基)，及包含例如-OCH2CH2OCH3等基團，與乙二醇醚的殘基例如聚乙二醇、和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x為2至20，例如2至10，及例如2至5的整數。另一經取代的烷氧基為羥基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y為1至10，例如1至4的整數。
            
術語“經取代的烷氧羰基”一詞是指(經取代的烷基)-O-C(O)-基團，其中該基團系經由羰基官能基連接于母結構，及其中經取代是指烷基，其中一或多個(至多達5個，例如至多達3個)氫原子被獨立地選自下述基團的取代基置換-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、和-NRcSO2Ra；其中Ra是選自任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；Rb是選自H、任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；及Rc是選自氫與任選經取代的C1-C4烷基；或Rb與Rc和與其結合的氮一起形成任選經取代的5至7元含氮雜環烷基，其任選于該雜環烷基環中包含1或2個選自O、N和S的其他雜原子；其中各任選經取代的基團未經取代或獨立地被一或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基(為環烷基、雜環烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)。
            
術語“經取代的氨基”一詞是指-NHRd或-NRdRd基團，其中各Rd獨立地選自任選經取代的烷基、任選經取代的環烷基、任選經取代的酰基、任選經取代的芳基、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環烷基、烷氧羰基、亞磺酰基與磺酰基，其中經取代的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、和雜芳基分別是指烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、和雜芳基，其中一或多個(至多達5個，例如至多達3個)氫原子被獨立地選自下述基團的取代基置換-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、和-NRcSO2Ra；其中Ra是選自任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；Rb是選自H、任選經取代的C1-C6烷基、任選經取代的芳基、和任選經取代的雜芳基；及Rc是選自氫與任選經取代的C1-C4烷基；或Rb與Rc和與其結合的氮一起形成任選經取代的5至7元含氮雜環烷基，其任選于該雜環烷基環中包含1或2個選自O、N和S的其他雜原子；其中各任選經取代的基團未經取代或獨立地被一或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基(為環烷基、雜環烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)，及其中任選經取代的酰基、烷氧羰基、亞磺酰基與磺酰基均如本文所界定。
            
式I化合物包括但不限于式I化合物的光學異構體、消旋物、及其其他混合物。此外，式I化合物包含Z-與E-型(或順式與反式)具碳-碳雙鍵的化合物。于此等情形下，單一對映異構體或非對映異構體，亦即，光學活性型，可利用不對稱合成法或利用消旋物拆分法制得。消旋物的拆分可利用常規方法例如于拆分劑存在下的結晶法，或使用例如手性高壓液相層析(HPLC)柱等而達成。當式I化合物呈各種互變異構體存在時，本發明的化學實體包含該化合物的所有互變異構型。
            
式I化合物亦包含結晶與無定型的化合物，例如包括多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型(包括無水物)、構像多晶型、和無定型化合物、以及其混合物。“結晶型”、“多晶型”、和“新穎型”于本文中可互換使用，除非是指特定的結晶或無定型，否則意指所有結晶與無定型化合物，例如包括多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型(包括無水物)、構像多晶型、和非晶型化合物、以及其混合物。
            
本發明的化學實體包括但不限于式I化合物及其所有藥物學上可接受的形式。本文所述的藥物學上可接受形式的化合物包含藥物學上可接受的鹽、螯合物、非共價復合物、前體藥物、及其混合物。于特定具體實施方案中，本文所述化合物系呈藥物學上可接受的鹽型。因此，”化學實體”一詞亦涵蓋藥物學上可接受的鹽、螯合物、非共價復合物、前體藥物、及其混合物。
            
“藥物學上可接受的鹽”包括但不限于與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、和烷酸鹽如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等鹽。同樣地，藥物學上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
            
此外，若制得呈酸加成鹽的式I化合物，則可利用堿化該酸鹽的溶液獲得游離堿。反之，若產物為游離堿，則可根據以堿化合物制備酸加成鹽的常規程序，利用于適當有機溶劑中溶解該游離堿，然后以酸處理該溶液而制得加成鹽，特別是藥物學上可接受的加成鹽。本領域技術人員可識別用于制備無毒性的藥物學上可接受的加成鹽的各種合成方法。
            
如上述，前體藥物，例如式I化合物的酯或酰胺衍生物，亦隸屬本發明化學實體的范圍內。“前體藥物”一詞包含于給藥病患時，例如，歷經該前體藥物的代謝程序后，成為式I化合物的任何化合物。前體藥物的實例包括但不限于式I化合物中的官能基(例如醇或氨基)的乙酸鹽、甲酸鹽、和苯甲酸鹽等衍生物。
            
“溶劑合物”一詞是指由溶劑與化合物相互作用形成的化學實體。適當的溶劑合物為藥物學上可接受的溶劑合物，例如水合物，包括例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。
            
“螯合物”一詞是指化合物配位至金屬離子的兩個(或多個)點形成的化學實體。
            
“非共價復合物”一詞是指由化合物與另一個分子相互作用形成的化學實體，其中化合物與該分子之間未形成共價鍵結。例如，錯合可經由范德華交互作用、氫鍵、和靜電交互作用(亦稱為離子鍵結)等而發生。
            
“活性劑”一詞用于表示具有生物活性的化學實體。于特定具體實施方案中，“活性劑”為具有醫藥用途的化合物。
            
本發明化學實體的“有效治療量”一詞意指于給藥人類或非人類病患時，可有效地治療疾病的量，例如，有效治療量可為足以治療受肌球蛋白活化作用影響的病癥或疾病的量。此有效治療量可實驗性地例如通過分析該化學實體的血液濃度予以確定，或理論性地通過計算生物利用度予以確定。
            
“顯著”意指于統計顯著性的標準參數試驗中，于統計學上顯著的任何可檢測的變化，例如于Student’s T-test中，p＜0.05。
            
“病患”是指已經或將成為治療、觀察或實驗對象的動物，例如人類。本發明方法可用于人體治療及獸醫應用二者。于一些具體實施方案中，病患為哺乳動物；而于一些具體實例中，病患為人類。
            
“治療”意指對病患疾病的任何處理，包括a)預防該疾病發生，亦即，使得不形成該疾病的臨床癥狀；b)抑制該疾病；c)減緩或制止臨床癥狀的形成；d)解除該疾病，亦即，使得臨床癥狀復原。
            
式I化合物可如下文所述予以命名及編號(例如，使用得自Cheminnovation的NamExpertTM或得自Cambridge Soft Corporation的ChemDraw Utlra version9.0的自動命名特征)。例如，下述化合物 亦即，根據式I的化合物，其中W、X、Y與Z為-C＝，n為1，R1為經取代的哌嗪基，R2為6-甲基-吡啶-3-基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，R6為氫，R7為氫及R13為氫者可命名為4-[(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯。
            
同樣地，下述化合物 亦即，根據式I的化合物，其中W、X、Y與Z為-C＝，n為1，R1為經取代的哌嗪基，R2為6-甲基-吡啶-3-基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，R6為氫，R7為氫及R13為氟者可命名為N-{3-[(1S)-1-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]-2-氟苯基}[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]甲酰胺。
            
同樣地，下述化合物 亦即，根據式I的化合物，其中W、X、Y與Z為-C＝，n為1，R1為經取代的哌嗪基，R2為6-甲基-吡啶-3-基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，R6為氫，R7為氫及R13為氟者可命名為[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)芐基]-甲基-氨基甲酸甲酯或者4-[(2-氟-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯。
            
本文所述的化學實體可利用本領域中已知的技術(例如，參照下文反應路線所示)予以合成。
            
除非另外具體指明，否則本文所述的諸反應于常壓下進行，通常在-10℃至110℃的溫度范圍內。又，除非如具體實施方案中所使用或另外具體指明，否則反應時間與條件意欲接近例如，于約常壓，在約-10℃至約110℃的溫度范圍內進行約1至約24小時；進行隔夜的反應為平均進行約16小時。
            
“溶劑”、”有機溶劑”或”惰性溶劑”各意指于與其關連的所述反應的條件下為惰性的溶劑[例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非另外具體指明，否則本發明反應中所用溶劑均為惰性有機溶劑。
            
本文所述化學實體及中間體的單離與純化，如果需要，可通過任何適當分離或純化程序，例如，過濾、萃取、結晶、柱層析法、薄層色譜法或厚層色譜法、或此等程序的組合方法達成。適當分離與單離程序的具體說明可參照下文實例，然而，亦可使用其他對等的分離或單離程序。
            
如果需要，則(R)-與(S)-異構體可利用本領域技術人員已知的方法予以拆分，例如利用形成可分離的非對映異構體鹽或復合物，例如利用結晶法；經由形成非對映異構體衍生物，例如利用結晶法、氣-液相或液相層析法；一對映異構體與對映異構體專一試劑的選擇性反應，例如酶促氧化或還原，隨后分離改性及未改性的對映異構體；或于手性環境中[例如，于手性載體(例如具有結合手性配體的硅膠)上，或于手性溶劑存在下]進行氣-液相或液相層析法。替代地，特異性對映異構體可通過使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑的不對稱合成法，或通過利用不對稱轉換反應將一對映異構體轉化為另一對映異構體予以合成。
            
許多任選經取代的起始化合物101、103、201、301與其他反應物均為市售可得，例如，得自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)或可由本領域技術人員使用常用的合成方法容易地予以制備。
            
反應路線1 式I化合物的制備  參照反應路線1，于氮氣下，在備有電磁攪拌器、回流冷凝器與熱源的燒瓶中填充光氣或光氣對等物(典型地為三光氣)與非極性、非質子溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃。以約10至60分鐘，逐滴添加含式101化合物的非極性、非質子溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃溶液，令此溶液攪拌1至15hr。分數次添加式103化合物，攪拌此溶液約10至60分鐘。逐滴添加堿，例如DIEA，約一小時，令此溶液攪拌1至15hr。單離及純化產物，式105化合物。
            
反應路線2 式I化合物的制備  反應路線2說明式I化合物的替代合成法。式201異氰酸酯可使用光氣或光氣對等物以對應胺(亦即，R2-NH2)為起始物質，或使用Curtius或Hoffman重排反應以對應羧酸(亦即，R2-COOH)為起始物質獨立地產生及分離。令式101與201化合物于非質子溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中的混合物于-40℃至110℃攪拌1至15hr。分離及純化產物，式I化合物。
            
反應路線3 式II化合物的制備  參照反應路線3，使用一般常用的合成方法(例如，參見”Comprehensive Organic Transformation”LaRock，Richard C.，1989，VCHpublishers，Inc.p.353-365，其內容并入本文以資參考)，將式301的芐基醇轉化為離去基團(“Lv”例如鹵基、甲磺酸根或三氟甲磺酸根)302。
            
令式302化合物與式HNR8R9的胺于非質子溶劑例如二氯甲烷或DMF中的混合物于-40℃至110℃攪拌1至15hr。分離及純化產物，式II化合物。
            
替代地，使用一般常用的合成方法(例如，參見”Comprehensive OrganicTransformation”LaRock，Richard C.，1989，VCH publishers，Inc.p.604-615，其內容并入本文以資參考)，將式301的芐基醇氧化成為式303的醛。
            
令式303化合物與式HNR8R9的胺于溶劑例如二氯甲烷中的混合物與還原劑例如三乙酰氧基硼氫化物，于酸例如乙酸存在或不存在下，于-40℃至110℃攪拌1至36hr。分離及純化產物，式II化合物。
            
替代地，使用一般常用的合成方法(例如，參見”Comprehensive OrganicTransformation”LaRock，Richard C.，1989，VCH publishers，Inc.p.972-976，其內容并入本文以資參考)，使式304的羧酸與胺偶聯，形成酰胺305。使用一般常用的合成方法，例如以硼烷-二甲基硫化物的THF溶液處理305，于-40℃至回流溫度反應1至96hr，使酰胺305還原為式II化合物。
            
式II中Q為溴、氯、硝基、氨基或經保護的氨基的化合物可使用一般常用的合成方法使其轉化為式101的化合物。例如，當Q為硝基時，可使用氫與Pd/C催化劑，將其還原為對應的胺。
            
反應路線4    
            
  參照反應路線4，步驟1，于式400化合物的NMP溶液中添加過量(例如約至少2當量)氰化鈉與過量(例如至少1當量，例如，1.35當量)溴化鎳(II)。添加另外的NMP，使溶液緩緩升溫至約200℃，攪拌約4天。分離并任選純化產物，式401化合物。
            
于式401的惰性溶劑(例如二氯甲烷)的～0℃溶液中，維持內部反應溫度于大約0℃下，以～3.5小時逐滴添加過量(例如2當量或2當量以上)還原劑，例如DIBAL-H(例如DIBAL-H的1M溶液)。分離并任選純化產物，式402A與402B的混合物。
            
參照反應路線4，步驟3，于式402A與402B混合物的惰性溶劑(例如THF)溶液中，維持內部反應溫度于低于約45℃下，以～40min分數次添加過量(例如約1.05當量)式R1-H化合物(式中R1為任選經取代的氨基或任選經取代的雜環烷基)與過量(例如約1.5當量)還原劑例如三乙酰氧基硼氫化物。分離并任選純化產物，式403化合物。
            
參照反應路線4，步驟4，于式403化合物的溶劑例如丙酮溶液中，逐滴添加約等當量的式R2-NCO化合物。攪拌此反應約一小時并任選加溫至回流溫度。分離并任選純化產物，式405化合物。
            
任選將消旋混合物置于層析柱上，使其分離成為(R)-與(S)-對映異構體。
            
任選使式I化合物與藥物學上可接受的酸接觸，以形成對應的酸加成鹽。
            
任選使式I的藥物學上可接受的酸加成鹽與堿接觸，以形成對應的式I游離堿。
            
本發明的特定具體實施方案包含或使用具有取代基基團的下述組合與排列的式I化合物。它們是用于支持為了簡潔的緣故未于本文具體詳述，但應被認知為涵蓋于本揭示內容的教示內的取代基基團的其他組合與排列。
            
于特定具體實施方案中，本發明涉及選自式I化合物的至少一種化學實體及其藥物學上可接受的鹽、螯合物、非共價復合物、前體藥物、及其混合物， 式I其中W、X、Y、和Z獨立地為-C＝或-N＝，但W、X、Y、和Z不超過二者為-N＝；n為1、2、或3；R1為任選經取代的氨基或任選經取代的雜環烷基；R2為任選經取代的芳基、任選經取代的芳烷基；任選經取代的環烷基、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜芳烷基或任選經取代的雜環烷基；R3于W為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于W為-N＝時，則R3不存在；R4于Y為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Y為-N＝時，則R4不存在；及R5于X為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于X為-N＝時，則R5不存在；R13于Z為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、羥基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Z為-N＝時，則R13不存在；及R6與R7獨立地為氫、氨基羰基、烷氧羰基、任選經取代的烷基或任選經取代的烷氧基，或R6與R7和與其連接的碳一起形成任選經取代的3至7元環，該環任選并入選自N、O與S的一或兩個其他雜原子。
            
于特定具體實施方案中，W、X、Y、和Z有一者為-N＝。
            
于特定具體實施方案中，W、X、Y、和Z為-C＝。
            
于特定具體實施方案中，R1為-NR8R9，其中R8為低級烷基及R9為任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、任選經取代的酰基或任選經取代的磺酰基。
            
于特定具體實施方案中，R8為甲基或乙基。
            
于特定具體實施方案中，R9為-(CO)OR10，其中R10為氫或低級烷基(例如甲基或乙基)。于特定具體實施方案中，R10為氫、甲基或乙基。
            
于特定具體實施方案中，R9為-(SO2)-R17，其中R17為低級烷基或-NR11R12，其中R11與R12獨立地為氫或低級烷基(例如甲基或乙基)。
            
于特定具體實施方案中，R9為任選經任選經取代的氨基取代的烷基。
            
于特定具體實施方案中，R9為任選經取代的雜環烷基。
            
于特定具體實施方案中，R1是選自任選經取代的哌嗪基；任選經取代的1，1-二酮基-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基；任選經取代的3-酮基-四氫-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、任選經取代的2-酮基-咪唑烷-1-基；任選經取代的嗎啉基；任選經取代的1，1-二酮基-1λ6-硫代嗎啉-4-基；任選經取代的吡咯烷-1-基；任選經取代的哌啶-1-基、任選經取代的氮雜環庚烷基(azepanyl)、任選經取代的1，4-二氮雜環庚烷基(diazepanyl)、任選經取代的3-酮基-四氫-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3(5H)-酮、任選經取代的5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、和任選經取代的  
            
  于特定具體實施方案中，R1為經取代的哌嗪基；任選經取代的哌啶-1-基、任選經取代的吡咯烷-1-基、任選經取代的氮雜環庚烷基或任選經取代的1，4-二氮雜環庚烷基。于特定具體實施方案中，R1為經取代的哌嗪基。于特定具體實施方案中，R1為任選經取代的哌啶基。
            
于特定具體實施方案中，R2為經取代的芳基或任選經取代的雜芳基。于特定具體實施方案中，R2為任選經取代的苯基、任選經取代的萘基、任選經取代的吡咯基、任選經取代的噻唑基、任選經取代的異噁唑基、任選經取代的吡唑基、任選經取代的噁唑基、任選經取代的1，3，4-噁二唑基、任選經取代的吡啶基、任選經取代的吡嗪基、任選經取代的嘧啶基與任選經取代的噠嗪基。
            
于特定具體實施方案中，R2是選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-1-氧化物、苯基、嘧啶-5-基、和異噁唑-3-基，其中各吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-1-氧化物、苯基、嘧啶-5-基、和異噁唑-3-基任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵基(例如氟基或氯基)、氰基或乙酰基取代。于特定具體實施方案中，R2為吡啶-3-基，其任選被低級烷基取代；R2為吡啶-4-基，其任選被低級烷基取代；任選被鹵基取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基。于特定具體實施方案中，R2為吡啶-3-基；6-甲基-吡啶-3-基；6-氰基-吡啶-3-基；6-乙酰基-吡啶-3-基；6-三氟甲基-吡啶-3-基；吡啶-4-基；2-甲基-吡啶-4-基；苯基；4-氟苯基；4-氯苯基或5-甲基-異噁唑-3-基。
            
于特定具體實施方案中，n為1；于特定具體實施方案中，n為2；于特定具體實施方案中，n為3。
            
于特定具體實施方案中，R6與R7獨立地為氫、氨基羰基、烷氧羰基、任選經取代的烷基或任選經取代的烷氧基，或R6與R7和與其連接的碳一起形成任選經取代的3至7元環，該環任選并入一或兩個選自N、O與S的其他雜原子。
            
于特定具體實施方案中，R6與R7獨立地為氫或甲基。于特定具體實施方案中，R6與R7獨立地為氫。于特定具體實施方案中，n為1及R6與R7獨立地為氫或甲基。于特定具體實施方案中，n為1及R6與R7獨立地為氫。于特定具體實施方案中，n為2及R6與R7獨立地為氫。于特定具體實施方案中，n為3及R6與R7獨立地為氫、-甲基-異噁唑-3-基。
            
于特定具體實施方案中，R3為氫、氰基、低級烷基(例如甲基或乙基)或鹵基(例如氯基或氟基)。于特定具體實施方案中，R3為氫或氟基。
            
于特定具體實施方案中，R4為氫、吡啶基、鹵基或任選經取代的低級烷基。于特定具體實施方案中，R4為氫、吡啶基、三氟甲基、或氟基。
            
于特定具體實施方案中，R5為氫、吡啶基、鹵基或任選經取代的低級烷基。于特定具體實施方案中，R5為氫、氯基、氟基、甲基或三氟甲基。
            
于特定具體實施方案中，R13為氫、低級烷基(例如甲基或乙基)、羥基或鹵基。于特定具體實施方案中，R13為氫、鹵基、羥基或低級烷基。于特定具體實施方案中，R13為氫或氟基。
            
于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13為氫。于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有一者不為氫。
            
于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有一者為鹵基、任選經取代的低級烷基、或氰基，其余為氫。于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有一者為鹵基、甲基或氰基，其余為氫。于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有二者為鹵基或氰基，其余為氫。
            
于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有一者為氟基，其余為氫。于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有一者為氰基，其余為氫。于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有二者不為氫。于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有二者為鹵基，其余為氫。于特定具體實施方案中，R3、R4、R5、和R13有二者為氟基，其余為氫。
            
于特定具體實施方案中，式I的化學實體是選自下式Ib的化學實體  
            
  式Ib式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13與n均如式I化合物中所述。
            
于特定具體實施方案中，式I的化學實體是選自下式Ic的化學實體 式Ic式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13與n均如式I化合物中所述及式中T1為-CHR14-、-NR15CHR14-、-CHR14NR15-、或-CHR14CHR14-；及各R14與R15系獨立地選自氫、任選經取代的烷基、任選經取代的酰基、羧基、任選經取代的低級烷氧羰基、任選經取代的氨基羰基、任選經取代的烷氧基、任選經取代的環烷氧基、任選經取代的磺酰基、任選經取代的氨基、任選經取代的環烷基、和任選經取代的雜環烷基。
            
于特定具體實施方案中，T1為-NR15CHR14-，亦即，R1為被R14與R15取代的哌嗪基。于特定具體實施方案中，T1為-CHR14CHR14-。
            
于特定具體實施方案中，R14與R15系獨立地選自氫、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、N，N-二甲基氨甲酰基、乙酰基、丙酰基、異丁酰基、丙氧基、甲氧基、環己基甲基氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、氮雜環丁烷-1-基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲磺酰氨基、N-甲基-甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、N-甲基-乙磺酰氨基、N-甲氧羰基-N-甲氨基、N-乙氧羰基-N-甲氨基、N-異丙氧羰基-N-甲氨基、N-叔丁氧羰基-N-甲氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、N-甲基異丁酰氨基、氨基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基(二甲氨基磺酰基)氨基、和哌啶-1-基。
            
于特定具體實施方案中，R14是選自氫、甲基、和甲氧甲基。
            
于特定具體實施方案中，R15是選自任選經取代的酰基、任選經取代的低級烷氧羰基、和任選經取代的磺酰基；于特定具體實施方案中，R15是選自低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、和任選經取代的氨基磺酰基。
            
于特定具體實施方案中，式I的化學實體系下式Id的化學實體 式Id式中T1、R3、R4、R5、R6、R7、R13與n均如式Ic化合物中所述及式中T2為-C＝或-N＝；及R16是選自氫、鹵基、氰基、任選經取代的酰基、任選經取代的烷基、和任選經取代的烷氧基。
            
于特定具體實施方案中，T2為-C＝。
            
于特定具體實施方案中，T2為-N＝。
            
于特定具體實施方案中，R16是選自氫、甲基、氟基、氰基、甲氧基、和乙酰基。于特定具體實施方案中，R16為氫或甲基。
            
于特定具體實施方案中，W、X、Y與Z為-C＝；n為1、2、或3；R1為-NR8R9，其中R8為低級烷基及R9為任選經取代的酰基或任選經取代的磺酰基；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基(例如氟基)取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基。
            
于特定具體實施方案中，W、X、Y與Z為-C＝；n為1、2、或3；R1為-NR8R9，其中R8為低級烷基及R9為任選經取代的酰基或任選經取代的磺酰基；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基(例如氟基)取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基；其中R3、R4、和R5有一者不為氫。
            
于特定具體實施方案中，W、X、Y與Z為-C＝；n為1、2、或3；R1為任選經取代的5至7元含氮雜環，其任選于該雜環中包含其他氧、氮或硫；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基(例如氟基)取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基。
            
于特定具體實施方案中，W、X、Y與Z為-C＝；  
            
n為1、2、或3；R1為任選經取代的5至7元含氮雜環，其任選于該雜環中包含其他氧、氮或硫；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基(例如氟基)取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基，其中R3、R4、和R5有一者不為氫。
            
于特定具體實施方案中，式I化合物為4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-[3-({[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{[(乙基磺酰基)甲氨基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；  
            
N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-({4-氟-3-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(5-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-{3-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-氟-3-({4-[(甲基乙基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(2-甲氧乙酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(丙基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(1E)-1-(二甲氨基)-2-氰基-2-氮雜乙烯基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基-(1，2，5-噻二唑烷-2-基))甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基-(1，2，5-噻二唑烷-2-基))甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基-(1，2，5-噻二唑烷-2-基))甲基]苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(2-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；  
            
N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-4-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-4-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-({2-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-4-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-4-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({3-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(3-甲基-2-酮基咪唑烷基)甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{5-氟-3-[(3-甲基-2-酮基咪唑烷基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(4-甲基-3-酮基哌嗪基)甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-氟-5-(哌啶基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-氟-5-(哌啶基甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({(3S)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-3-(甲氧甲基)哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[(3S)-4-(乙基磺酰基)-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；(2S)-4-({5-氟-3-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[3-({(3S)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-3-(甲氧甲基)哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{[(3S)-4-(乙基磺酰基)-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；  
            
(2S)-4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{3-[(1，1-二酮基-(1，4-thiazaperhydroin-4-基))甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[(1，1-二酮基-(1，4-thiazaperhydroin-4-基))甲基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{5-氟-3-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{3-[((3S)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}吡咯烷基)甲基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]吡咯烷基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[(3S)-1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)吡咯烷-3-基]甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{3-[((3S)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}吡咯烷基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]吡咯烷基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌啶基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(嘧啶-5-基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](嘧啶-5-基氨基)甲酰胺；1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯；1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酸甲酯；4-[(3-氟-5-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；  
            
N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]甲酰胺；({5-[((3R)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-3-氟苯基}氨基)-N-(3-吡啶基)甲酰胺；{[5-({(3R)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-3-氟苯基]氨基}-N-(3-吡啶基)甲酰胺；N-[(3R)-1-({5-氟-3-[(N-(3-吡啶基)氨甲酰基)氨基]苯基}甲基)(3-哌啶基)]甲氧基-N-甲基甲酰胺；({5-[((3R)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-3-氟苯基}氨基)-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{[5-({(3R)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-3-氟苯基]氨基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；N-{(3R)-1-[(5-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；4-({3-氟-5-[(異噁唑-3-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(異噁唑-3-基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](異噁唑-3-基氨基)甲酰胺；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[(4-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；  
            
4-[(3-氟-5-{[(2-甲基嘧啶-5-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{3-[(4-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)(4-哌啶基)]甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-[1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)(4-哌啶基)]-N-甲基乙酰胺；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-{3-[(4-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-5-氟苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；(叔丁氧基)-N-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基甲酰胺；(叔丁氧基)-N-[1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)(4-哌啶基)]-N-甲基甲酰胺；(叔丁氧基)-N-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲氨基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲氨基)哌啶基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({4-氟-3-[(1，3-噁唑-2-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；  
            
4-[(4-氟-3-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(2-甲基嘧啶-5-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌啶-4-甲酸；1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酸；N-[2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-({4-氟-3-[(嘧啶-5-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}乙氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基(甲基乙氧基)甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基丙酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；4-[(4-氟-3-{[(5-甲基(1，3，4-噁二唑-2-基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(4-甲基(1，3-噁唑-2-基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氯-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-{5-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-丙酰基哌嗪基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({(3R)-3-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]吡咯烷基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3R)-3-(甲氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3R)-3-(乙氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({(3R)-3-[N-甲基(甲基乙氧基)羰基氨基]吡咯烷基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；N-(5-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}-3-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-氟-5-{[4-(N-甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}(叔丁氧基)-N-甲基甲酰胺；N-{2-氟-5-[(5-丙酰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-甲基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸叔丁酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸乙酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲基乙酯；  
            
N-(5-{[(3S)-4-乙酰基-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基)-4-丙酰基哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(乙氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({(3S)-3-[N-甲基(甲基乙氧基)羰基氨基]吡咯烷基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基丙酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(甲氧基-N-甲基羰基氨基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(乙氧基-N-甲基羰基氨基)哌啶基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({4-[N-甲基(甲基乙氧基)羰基氨基]哌啶基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基丙酰胺；N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；  
            
N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基丙酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；N-{5-[((3S，5R)-3，5-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}乙氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基(甲基乙氧基)甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸叔丁酯；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；N-[2-氟-5-(哌嗪基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(5-{[(3R)-4-乙酰基-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸乙酯；(2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲基乙酯；N-(5-{[(3R)-3-(甲氧甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氨基)哌啶基]甲基}--氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；  
            
N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)-N-甲基丙酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)-2-甲基-N-甲基丙酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮(二氮雜全氫甲乙雙酮)甲酸叔丁酯；N-(3-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({4-氟-3-[(噠嗪-4-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(5-{[(3R)-4-(乙基磺酰基)-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(N-甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({4-氟-3-[(異噁唑-3-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-{3-[((1S)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1S)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；N-{3-[(4-乙酰基哌嗪基)乙基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸乙酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸甲基乙酯；N-{5-[(4-乙酰基(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基))甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；  
            
N-{5-[(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-甲氧哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-(氮雜全氫甲乙雙酮基甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-哌啶基哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(環己基甲氧基)哌啶基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[2-(甲氧甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2，4-二氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-{2-氟-5-[(4-丙氧哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-甲基哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基](1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸丙酯；N-{3-[((1R)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(甲基磺酰基)(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[((1R)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(乙基磺酰基)(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1R)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({4-[(甲基乙基)磺酰基](1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；  
            
N-{3-[((1S)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1S)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1R)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，4，5-三氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[2-氟-5-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；(叔丁氧基)-N-{1-[(4-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基甲酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(甲氨基)哌啶基]甲基}苯基)[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-{3-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-5-氟苯基}[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-氰基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]-N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)甲酰胺；N-[2-氟-5-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[5-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-2-氟苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；(3S)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸叔丁酯；(3S)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸甲酯；(3R)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸甲酯；4-[(2-甲基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氯-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；2-{4-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪基}-N，N-二甲基乙酰胺；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-(3-{3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}丙基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-(3-{4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}丙基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-5-氟苯基}[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-5-氟苯基)[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(5-{[((3S)吡咯烷-3-基)甲氨基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(3R)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸叔丁酯；N-(5-{[((3R)吡咯烷-3-基)甲氨基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-乙基-N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲氧甲酰胺；乙氧基-N-乙基-N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}甲酰胺；N-[5-({4-[乙基(乙基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-乙基-N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}乙酰胺；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-{5-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-(三氟甲基)苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-甲基-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，6-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氯-2-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1R)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(1R)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1R)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]-N-{5-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}甲酰胺；4-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}哌啶甲酸甲酯；N-(5-{[(1-乙酰基(4-哌啶基))甲氨基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({[1-(乙基磺酰基)(4-哌啶基)]甲氨基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(2-氯-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-(三氟甲基)苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)-N-甲基乙酰胺；  
            
4-[(2-氰基-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3，4-二氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-{2-氟-5-[(甲基{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(乙基磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)-N-甲基乙酰胺；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸叔丁酯；N-[3-((1S)-1-哌嗪基乙基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；N-(3-{(1S)-1-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]乙基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-氟-[(1S)-1-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(甲基{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(乙基磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(1R)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1R)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}-1，2，3，4-四氫萘基)哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；  
            
N-{3-[(1S)-1-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(3R)-4-甲基-3-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(3S)-4-甲基-3-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，4-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(叔丁氧基)-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]乙基]甲酰胺；N-[2-(2-胺乙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2，5-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；甲氧基-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；{甲氧基-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]羰基氨基}甲酸甲酯；(叔丁氧基)-N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-{2-[2-(甲氨基)乙基](5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)}甲酰胺；4-[2-(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[2-(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；N-(3-{2-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]乙基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}-2-1，2，3，4-四氫異喹啉基)乙基]甲酰胺；N-[2-(2-{[(二甲氨基)磺酰基]氨基}乙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{2-[(二甲氨基)羰基氨基]乙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基))[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；4-(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿基)哌嗪甲酸甲酯；  
            
4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸叔丁酯；甲氧基-N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；N-(2-{2-[(乙基磺酰基)甲氨基]乙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基))[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-(2-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}乙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(二甲氨基)-N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]乙酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-[2-{3-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]甲酰胺；N-{2-[2-(二乙氨基)乙基](5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-(3-{[(二甲氨基)磺酰基]氨基}丙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{3-[(乙基磺酰基)氨基]丙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基))[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2-羥基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-羥苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{2-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]乙基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-(2-{4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}乙基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]乙基}苯基)甲酰胺；4-[(2-羥基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；N-(2-羥基-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-3-(3-哌嗪基丙基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(1-羥基-6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(1-羥基-6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2，6-二甲基哌嗪甲酸苯基甲酯；N-{3-[((3S，5R)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；({3-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}氨基)-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(2-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；(2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2，6-二甲基哌嗪甲酸甲酯；N-{3-[((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；  
            
4-[(2-氟-3-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿基)哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(3-{[N-(6-氰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[N-(6-乙酰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-{[2-氟-3-({N-[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]氨甲酰基}氨基)苯基]甲基}哌嗪甲酸甲酯；4-({2-氟-3-[(N-(4-吡啶基)氨甲酰基)氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；[(3-{[4-(氮雜環丁烷基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-(1-哌嗪基茚滿-4-基)甲酰胺；N-[1-(4-乙酰基哌嗪基)茚滿-4-基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{1-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]茚滿-4-基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-{1-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]茚滿-4-基}甲酰胺；4-[(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿-2-基)甲基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿-2-基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿-2-基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；N-{2-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]茚滿-4-基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]甲基}茚滿-4-基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}茚滿-4-基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)茚滿-4-基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]-3，5-二甲基哌嗪甲酸叔丁酯；(5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]-3，5-二甲基哌嗪甲酸甲酯；  
            
({3-[((6S，2R)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{(5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]-3，5-二甲基哌嗪基}-N，N-二甲基甲酰胺；[(3-{[(6S，2R)-4-(乙基磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{[3-({(6S，2R)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-2，6-二甲基哌嗪基}甲基)-2-氟苯基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；N-[2-氟-3-(1，2，4-三唑并[3，4-c]哌嗪-7-基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯甲酸；N-{2-氟-3-[(3-甲基(1，2，4-三唑并[3，4-c]哌嗪-7-基))甲基]苯基}](6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[(3-乙基(1，2，4-三唑并[3，4-c]哌嗪-7-基))甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)(4-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)(4-吡啶基氨基)甲酰胺；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸乙酯；1-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(6-氟吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸(3R，5S)-叔丁酯；1-(3-(((2R，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；(3R，5S)-4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N，3，5-四甲基哌嗪-1-甲酰胺；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S，6R)-芐酯；1-(3-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸(3R，5S)-甲酯；  
            
4-(2-氟-3-(3-吡啶-3-基脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S，6R)-甲酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；1-(3-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(2-氟-3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(3-((4-(氮雜環丁烷-1-基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(3-(((2R，6S)-4-(乙基磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；(3R，5S)-4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N，3，5-四甲基哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-氟-3-(3-(異噁唑-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(4-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸乙酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2，6-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(3，4-二氟-5-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(1-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸(S)-乙酯；4-(1-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸(S)-甲酯；4-(2，5-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(3-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(3-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸乙酯；4-(3-(3-氟-5-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸甲酯；乙磺酸{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-芐基}-甲基-胺化物；乙磺酸{3-氟-5-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-芐基}-甲基-胺化物；1-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-5-氟苯基]-3-(吡啶-3-基)-脲；1-[3-氟-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)-脲；1-{3-氟-5-[4-(2-甲氧-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)-脲；1-{3-氟-5-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)-脲；1-{3-氟-5-[4-(丙-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)-脲；1-[3-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-5-氟苯基]-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-脲；  
            
4-{3-氟-5-[3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-脲基]-芐基}-哌嗪-1-磺酸二甲基胺化物；4-{3-氟-5-[3-(嘧啶-5-基)-脲基]-芐基}-哌嗪-1-甲酸甲酯；(S)-N-(1-(3-氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌啶-3-基)-N-甲基-(N’，N’-二甲氨基)磺酰胺；(S)-N-(1-(3-氟-5-(3-吡啶-3-基脲基)芐基)哌啶-3-基)-N-甲基-(N’，N’-二甲氨基)磺酰胺；(E)-N’-氰基-4-(3-氟-5-(3-吡啶-3-基脲基)芐基-N，N-二甲基哌嗪-1-甲脒；(S)-1-(3-(1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲。
            
于特定具體實施方案中，式I化合物是選自4-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(2S)-4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]-N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)甲酰胺；4-[(2，6-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；  
            
4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3，4-二氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(2，4-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，5-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；{[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；(2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2，6-二甲基哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[N-(6-氰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[N-(6-乙酰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-{[2-氟-3-({N-[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]氨甲酰基}氨基)苯基]甲基}哌嗪甲酸甲酯；  
            
4-({2-氟-3-[(N-(4-吡啶基)氨甲酰基)氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；及N-(2-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)(4-吡啶基氨基)甲酰胺。
            
本文所述的化學實體對心肌原纖維節具有選擇性且予以調節，可用于與其結合和/或增強其活性、增加肌球蛋白水解ATP的速率。本說明書中所用的“調節”意指增加或降低肌球蛋白活性，而“增強”則意指增加其活性。于本發明代表性化合物的測試中亦已確定，其給藥可增加心肌纖維的收縮力。
            
本發明的化學實體、藥物組合物及方法可用于治療心臟疾病包括但不限于急性(或代償性)充血性心力衰竭、和慢性充血性心力衰竭；特別是與收縮性心臟官能障礙相關的疾病。其他治療用途包括給藥等待心臟移植的病患以穩定其心臟功能，及協助使用分流泵后已停止或減緩的心臟恢復正常功能。
            
肌原纖維節中的肌球蛋白利用ATP水解來產生力。因此，增加ATP水解相當于增加肌肉收縮力或速度。于肌動蛋白存在下，肌球蛋白的ATP酶活性被激發＞100倍。因此，ATP水解不僅測量肌球蛋白酶活性，亦測量其與肌動蛋白絲的相互作用。調節心肌原纖維節的化合物可利用肌球蛋白的增加或降低ATP水解速率予以鑒定，于特定具體實施方案中，于小于10μM(例如小于1μM)的濃度下，展現該速率增加1.4倍。此等活性的測定可使用得自人類來源的肌球蛋白，但通常使用得自其他生物的肌球蛋白。亦使用于肌球蛋白與經裝飾的薄肌絲的結合中以鈣的調控角色為模式的系統。
            
替代地，具生化功能的肌原纖維節制劑可用于體外測定ATP酶活性，例如，2000年3月29日申請的美國專利09/539,164中所述。肌原纖維節的功能性生化反應，包括ATP酶水解的鈣敏感性，可通過組合其經純化的各個成分(特別包括其調控成分與肌球蛋白)而再組成。另一功能性制劑為體外能動性試驗，此試驗的進行是添加測試化合物至結合肌球蛋白的載玻片上，然后觀察肌動蛋白絲在覆蓋肌球蛋的玻璃表面滑動的情形(Kron SJ.(1991)MethodsEnzymol.196399-416)。
            
ATP水解的體外速率與肌球蛋白增強活性相關，此可利用監測ADP或磷酸鹽產生予以測定，例如，1999年5月18日申請的美國專利09/314,464中所述。ADP產生亦可利用將該ADP產生與NADH氧化作用偶聯(使用丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶等酶)，并利用監測吸光性或熒光予以偵測(Greengard，P.Nature 178(Part 4534)632-634(1956)；Mol Pharmacol 1970 Jan；6(1)31-40)。磷酸鹽產生可使用嘌呤核苷磷酸化酶使磷酸產生與嘌呤類似物的切割偶聯，因而產生吸光率(Proc Natl Acad Sci U S A 1992 Jun 1；89(11)4884-7)或熒光(Biochem 1990 Mar 1；266(2)611-4)變化而予以偵測。雖可使用單一測定，但通常于不同時間點進行相同試樣的多次測定以確定蛋白質活性的絕對比率；此等測定特別在與酶測定結果具有類似吸光或熒光性質的測試化合物存在下，具有較高的特異性。
            
測試化合物可使用多孔板，于諸孔中各別放置化合物或使其呈混合物，以高度并行方式進行測試。測試的成分包括目標蛋白質復合物、偶聯酶與底物，然后添加ATP至各孔，以板計讀器測定板中各孔的吸光率或熒光。
            
有一方法使用384孔板版式與25微升反應體積，并使用丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶偶聯體系(Huang TG和Hackney DD.(1994)J Biol Chem 269(23)16493-16501)測定各孔中的ATP水解率。如本領域技術人員所認知，測定用的諸成分添加在緩沖劑及試劑中。由于本文概述的方法容許動力學測定，因此將培養時間最適化以得到相對于背景的適當檢測信號。該測定是于獲得ATP水解動力學的同時進行的，將增加測定中的信噪比。
            
心肌纖維ATP酶和/或收縮力的調節作用亦可使用經清潔劑滲透的心肌纖維(亦稱為去皮的心肌纖維)或肌原纖維(次細胞纖維片段)予以測定，例如，如Haikala H等人(1995)J Cardiovasc Pharmacol 25(5)794-801所述。去皮的心肌纖維保留其固有的肌原纖維節組織，但未保留細胞鈣周期的所有方面，此模式具有兩項優點第一，細胞膜不是化合物滲透的屏障，第二，鈣濃度被控制。因此，ATP酶或收縮力的任何增加成為測試化合物對肌原纖維節蛋白質影響的直接量度。ATP酶利用上文敘述的方法進行測定。張力測量則是將肌纖維的一端固定于固定杵而另一端固定于可測量力的轉換器上進行的。于伸展該纖維消除寬松后，力轉換器于纖維開始收縮時記錄增加的張力。此測量稱為等長張力，因為不容許纖維變短。經滲透的肌纖維的活化是如下進行的將其置于緩沖鈣溶液中，隨后添加測試化合物或對照組。以此方式進行測試時，本文所述的化學實體于與生理收縮活性相關的諸鈣濃度下引起力的增加，而于低鈣濃度的松弛緩沖液中或鈣不存在下(EGTA數據點)，則力的增加極少。
            
對心肌原纖維節與心肌球蛋白的選擇性可通過在上述一或多種試驗中以非心臟的肌原纖維節成分與肌球蛋白取代，并將所得結果與使用心臟對等物所得的結果進行比較。
            
于體外重組的肌原纖維節試驗或肌原纖維中所觀察的化學實體增加ATP酶率的能力可能源自S1-肌球蛋白轉換率的增加，或者，是由于經裝飾的肌動蛋白絲對Ca++-活化作用的敏感性增加。為了區分此二可能的作用模式，首先測定化學實體對具有未經裝飾的肌動蛋白絲的S1的ATP酶活性的影響。若觀察到活性增加，則可反駁化學實體對Ca-反應調控結構的影響。第二，可使用更敏感的試驗鑒定于裝飾肌動蛋白存在下(相較于純肌動蛋白絲)對S1-肌球蛋白的活化作用增加的化學實體。于此第二試驗中，比較心臟-S1與骨胳-S1對經心臟及骨胳調控的肌動蛋白絲(在所有四種排列中)的活性。
            
活體內活性的初始評估可于肌細胞收縮性的細胞模式中進行測定，例如，如Popping S等人((1996)Am.J.Physiol.271H357-H364)與Wolska BM等人((1996)Am.J.Physiol.39H24-H32)所述。肌細胞模式的一個優點為可將收縮性產生變化的成分系統分離并測定主要作用部位。然后可于整個器官模式中[例如具有心臟功能的離體心臟(Langendorff)模式、活體內使用心臟超聲波或侵入性血液動力學測量法、及動物系心力衰竭模式例如Rat Left CoronaryArtery Occlusion模式]評估具有細胞活性的化學實體[例如，選擇具有下述性質的化學實體于2μM時相較于基準的短縮分率(fractional shortening)增加＞120％，或產生舒張長度變化(＜5％)]。最后，于盲目、安慰劑控制的人類臨床試驗中證明其治療心臟疾病的活性。
            
本文所述的化學實體系以治療有效劑量進行給藥，例如，足以提供治療先前敘述的疾病狀態的劑量。雖然對于化學實體的人類劑量尚未予以最適化，但通常日劑量為約0.05至100毫克/千克體重；于特定具體實施方案中，為約0.10至10.0毫克/千克體重，及于特定具體實施方案中，為約0.15至1.0毫克/千克體重。因此，對給藥70千克重的人而言，于特定具體實施方案中，劑量范圍為每天約3.5至7000毫克；于特定具體實施方案中，為每天約7.0至700.0毫克，及于特定具體實施方案中，為每天約10.0至100.0毫克。所給藥化學實體的量當然取決于所治療對象及疾病狀態、罹病嚴重性、給藥方式與療程及開藥醫師的判斷；例如，視化合物藥物動力學而定，就經口給藥而言，可能的劑量范圍為每天約70至700毫克，就靜脈內給藥而言，可能的劑量范圍為每天約70至700毫克。
            
本文所述化學實體的給藥可經由給藥供應類似用途的制劑的任何被接受的模式，包括但不限于經口、舌下、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌內、肺內、陰道內、直腸內、或眼內。經口與非經腸給藥為治療為本發明主題的適應癥的常用方式。
            
藥物學上可接受的組合物包含固體、半固體、液體及氣溶膠劑型，例如，片劑、膠囊、粉劑、液體、混懸劑、栓劑、氣溶膠等。化學實體亦可以持續或控制釋放的劑型給藥，包括以預定速率長期和/或定時、脈沖輸送給藥的長效注射劑、滲式泵、丸劑、透皮(包括電遷移法)貼片等。于特定具體實施方案中，組合物為適用于以精確劑量單一給藥的單位劑型。
            
本文所述的化學實體可單獨給藥或更典型地與常規醫藥載體、賦形劑等(例如，甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等)組合給藥。如果需要，則藥物組合物亦可含少量不具毒性的輔助物質例如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑等(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，視意指給藥方式而定，藥物組合物含有約0.005重量％至95重量％的化學實體，于特定具體實施方案中，約0.5重量％至50重量％的化學實體。制備此等劑型的確實方法為已知或為本領域技術人員所顯見，例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania。
            
此外，本文所述的化學實體可與包括醫藥劑、制藥劑、佐劑等藥物組合物一起給藥。適當的附加活性劑例如包括利用向下調控對心臟的神經激素刺激阻止心力衰竭進展及試圖預防心臟重塑的治療劑(例如，ACE抑制劑或β-封阻劑)；利用刺激心臟收縮改進心臟功能的治療劑[例如，陽性心肌收縮力增強劑如β-腎上腺素能促效劑多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制劑米利酮(milrinone)]；及減少心臟前負荷量的治療劑[例如，利尿劑如呋塞米(furosemide)]。其他適當的附加活劑包括血管擴張劑、毛地黃毒苷、抗凝血劑、鹽皮質激素拮抗劑、血管收張素受體阻斷劑、硝基甘油、其他心肌收縮力增強劑、及用于治療心力衰竭的任何其他治療劑。
            
于特定具體實施方案中，組合物采用丸劑或片劑的形式，因此組合物中除了活性成分的外，尚含有稀釋劑例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；潤滑劑例如硬脂酸鎂等；及粘合劑例如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物等。于另一固體劑型中，是于明膠膠囊中封入粉劑、marume、溶液或懸浮液(例如，于碳酸亞丙酯、植物油或甘油三酸酯中)。
            
可給藥用的液體藥物組合物可例如通過于載體(例如，水、鹽液、葡萄糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇等)中溶解、分散至少一種化學實體及任選的醫藥佐劑以形成溶液或懸浮液。注射劑可呈液體溶液或懸浮液如乳液的常規形式，或為適用于在注射的前溶解或懸浮于液體中的固體形式制備。于這些非經腸組合物中所含化學實體的百分比高度取決于其特定性質、以及化學實體的活性與病患的需求。然而，可使用的活性成分百分比為于溶液中的0.01％至10％，若組合物為固體則可高些，再將其稀釋成上述百分比。于特定具體實施方案中，組合物于溶液中包含0.2至2％活性成分。
            
本文所述化學實體的藥物組合物亦可為氣溶膠或供噴霧器用溶液、或呈供吹氣用微細粉末，單獨或與惰性載體例如乳糖組合給藥至呼吸道。于該等情形下，藥物組合物的粒劑具有小于50微米的粒徑，于特定具體實施方案中，小于10微米的粒徑。
            
通常，于篩選結合肌球蛋白的方法中使用本文所述的化學實體時，使肌球蛋白結合于支撐體上，然后添加本發明化合物于該試驗中。或者，可使本文所述的化學實體結合于支撐體，然后添加肌球蛋白。可于其中尋找新結合劑的化合物類別包括特殊抗體、于化學庫篩檢中鑒定出的非天然結合劑、肽類似物等。特別引人關注的為對人類細胞具有低毒性的候選劑的篩選試驗。欲達此目的可使用的多種試驗包括經標記的體外蛋白質-蛋白質結合試驗、電泳位移試驗、蛋白質結合免疫試驗、功能性試驗(磷酸化試驗等)等，參見，例如，美國專利6,495,337，其內容并入本文以資參考。
            
下文實例用來更完整地敘述使用上述發明的方法。一般將了解，這些實例決不擬對本發明的確實范圍構成局限，而僅供說明的用途。本文引用的所有參考文獻全部內容均并入本文以資參考。
            
實施例1步驟1  
            
  于1.0當量1A的無水DMF(0.37M)溶液中，添加Zn(CN)2(0.92當量)與Pd(PPh3)4(0.058當量)。于反應混合物中通入氮氣，加熱至80℃隔夜。然后添加另外0.023當量Pd(PPh3)4，再加熱此反應6小時。接著冷卻反應混合物至RT，以15倍體積EtOAc(以1A計)稀釋，有機層以水洗滌3次，以鹽液洗滌一次。有機層以硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。于硅膠上進行色譜純化，以10％Et2O/己烷為洗脫液，得到呈固體的1B(90％)。
            
實施例1步驟2 于1.0當量1B的無水Et2O(0.06M)溶液中，以注射器逐滴添加氫化二異丁基鋰鋁溶液(1.1當量，于己烷中的1.0M溶液)。使所得溶液保持于0℃隔夜。添加反應混合物至冰與冰乙酸的混合物中。然后以乙酸乙酯稀釋反應混合物，其水層以乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。然后將有機層以硫酸鈉干燥，過濾及真空濃縮。于硅膠上進行純化，以10％EtOAc/己烷為洗脫液，得到呈1C∶1B的80∶20混合物的黃色固體(100％)。
            
實施例1步驟3 于1C∶1B的80∶20混合物(1.0當量)與boc-哌嗪(約2當量)的HOAc與DCM混合物(于1∶1.4 v/v HOAc/DCM的4.8M boc-哌嗪)的冷卻(0℃)漿狀物中，以約5分鐘添加呈固體的三乙酰氧基硼氫化鈉。令反應升溫至RT，攪拌兩小時。以飽和碳酸氫鈉終止反應混合物，以乙酸乙酯稀釋。分離各層，水層以乙酸乙酯洗滌三次。合并有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鈉干燥，真空濃縮。于硅膠上進行色譜純化，以50％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到呈黃色油的1D(67.7％)。
            
實施例1步驟4 于50psi H2氛圍下，攪拌1.0當量1D、催化用量10％Pd/C(大約10wt/wt％)的MeOH(約0.6M 1D的MeOH溶液)混合物45分鐘。以N2取代H2氛圍后，通過硅藻土過濾反應混合物，硅藻土以MeOH洗滌。濃縮MeOH，造成1E的單離。
            
實施例1步驟5 在RT和N2氛圍下，于苯胺1E(1.0當量)的無水DCM溶液(約0.1M 1E的DCM溶液)中，以注射器添加2-甲基-5-異氰酸根合吡啶(稍過量，約1.2當量)。攪拌此混合物1小時。于反應混合物中相繼添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離各層，有機層以飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。有機層以硫酸鈉干燥，過濾及真空濃縮。于硅膠上進行色譜純化，以5％甲醇/DCM為洗脫液，得到呈1F。
            
實施例1步驟6與7 于1.0當量1F的CH2Cl2溶液(約0.14M 1F的DCM溶液)中，添加大約200當量三氟乙酸(TFA)。攪拌反應混合物30分鐘，予以濃縮。使所得殘留物溶于EtOAc(約為反應混合物的1.6倍體積)中，相繼以3N NaOH(2次)及鹽液洗滌。使有機層干燥(Na2SO4)，濃縮，得到所需游離堿，不需進一步純化即可使用。
            
于上述游離堿(1.0當量)與DIPEA(1.2當量)的無水THF溶液(約0.2M游離堿的THF溶液)中，以注射器添加氯甲酸甲酯(1.1當量)，攪拌所得混合物1小時。于該混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，隨后添加乙酸乙酯。分離有機層，以碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。合并的水層以乙酸乙酯萃取一次。合并的有機層以硫酸鈉干燥，過濾及真空濃縮。于硅膠上進行色譜純化，以5％MeOH/DCM為洗脫液，得到4-(3-氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯。MS 402(M+H)。
            
于上述游離堿(1.0當量)與DIPEA(1.2當量)的無水THF溶液(約0.2M游離堿的THF溶液)中，以注射器添加二甲基胺磺酰氯(1.1當量)。數小時后，反應完全。以碳酸氫鈉水溶液終止該混合物，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。合并的水層以乙酸乙酯萃取一次。合并的有機層以硫酸鈉干燥，過濾及真空濃縮。于硅膠上進行色譜純化，以5％MeOH/DCM為洗脫液，得到4-(3-氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺。MS 451(M+H)。
            
實施例2步驟1 于1.0當量(4-氟-3-硝基-苯基)-甲醇(2A)的THF溶液(約1M 2A的THF溶液)與(約1.1當量)吡啶中添加大約1.1當量甲磺酰氯。于室溫攪拌此混合物隔夜，然后濃縮。殘留物于硅膠上利用快速色譜法進行純化，以10％-50％EtOAc/己烷為洗脫液，得到甲磺酸4-氟-3-硝基-芐酯(2B)(57％)。
            
實施例2步驟2 于1.0當量甲磺酸4-氟-3-硝基-芐酯(2B)的DMF溶液(約0.6M 2B的DMF溶液)中添加約1.05當量TEA與約1.0當量哌嗪-1-甲酸叔丁酯。于室溫攪拌此混合物30分鐘，以EtOAc稀釋，以NH4Cl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發。于硅膠上利用快速色譜法進行純化，以50％EtOAc/己烷為洗脫液，得到4-(4-氟-3-硝基-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2C)。
            
實施例2步驟3 于60psi氫氣下，以催化量的Pd(OH)2/C處理4-(4-氟-3-硝基-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2C，1.0當量)隔夜。通過硅藻土過濾此混合物，濃縮成油。使此油溶于THF中，以大約1.05當量6-甲基吡啶-3-異氰酸酯處理。于50℃攪拌此混合物30分鐘后，予以濃縮。殘留物利用反相HPLC進行純化，得到4-{4-氟-3-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基-]芐基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2D)。
            
實施例2步驟4與5   于1.0當量4-{4-氟-3-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基-]芐基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2D)的MeOH(約0.1M 2D的MeOH溶液)中，添加2倍體積的HCl的二烷(4N)溶液，于50℃攪拌反應混合物15分鐘，蒸發至成為固體。使此固體油與DCM結合，以大約5當量TEA處理，分成3等份反應混合物A。其中一份反應混合物A以1.2當量甲基羰基氯處理，攪拌隔夜。濃縮所得混合物，利用反相HPLC進行純化，得到4-{4-氟-3-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基-]芐基}-哌嗪-1-甲酸甲酯。MS 402(M+H)。第二份反應混合物A以1.2當量二甲基胺磺酰氯處理，攪拌隔夜。濃縮所得混合物，利用反相HPLC進行純化，得到4-{4-氟-3-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基-]芐基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺。MS 451(M+H)。
            
實施例3步驟1 在RT和N2下，于圓底燒瓶中裝填1當量3-氯-2-氟苯胺(3A)、1-甲基-2-吡咯烷酮(約1.5M 3A的NMP溶液)、2.2當量氰化鈉、和1.35當量溴化鎳(II)。于N2下，引入另外的NMP使濃度減半，將溶液緩緩加溫至200±5℃，于N2下，攪拌4天。令反應混合物冷卻至室溫。以30倍體積叔丁基甲基醚(MTBE)稀釋反應混合物，通過硅藻土予以過濾。然后以10倍體積MTBE清洗硅藻土墊。有機物以40倍體積鹽液、2×40倍體積水及40倍體積鹽液洗滌。合并的有機物以硫酸鈉干燥，濃縮，得到褐色固體，于40℃真空干燥(～30吋Hg)8小時，得到式3B化合物(產率71％)。
            
實施例3步驟2    
            
在RT和氮氣混合物下，使3B的二氯甲烷溶液(約1.5M 3B的DCM溶液)冷卻至～0℃，維持內部反應溫度于0℃下，以～3.5小時逐滴添加2.0當量1M氫化二異丁基鋰鋁(DIBAlH)的DCM溶液。DIBAlH添加完后，維持內部反應溫度低于10℃及激烈攪拌下，逐滴添加反應混合物至40倍體積15％羅謝爾(Rochelle)鹽與10倍體積DCM的冷卻溶液(～0℃)中。以10倍體積DCM清洗燒瓶，令混合物加溫至室溫，攪拌4小時。分離各層，水層以20倍體積DCM反萃取。合并的有機層以20倍體積水洗滌。有機層以硫酸鈉干燥，濃縮，得到褐色泡沫，于RT真空干燥(～30吋Hg)，得到3C(產率92％)。
            
實施例3步驟3 步驟3A/B令含1當量3C、四氫呋喃(約1.4M 3C的THF溶液)與1.05當量哌嗪-1-甲酸甲酯的溶液于室溫攪拌3小時。以～40分鐘，維持內部反應溫度低于45℃下，分數次于反應混合物中添加1.5當量三乙氧硼氫化鈉。于室溫攪拌反應混合物隔夜。以1小時，維持內部反應溫度低于30℃下，于反應混合物中逐滴添加5倍體積水。然后添加乙酸乙酯(EtOAc，5倍體積)，分離各層。水層以5倍體積EtOAc反萃取。合并的有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌，依需要添加碳酸氫鈉固體調整pH至8(pHydrion試紙)。分離各層，有機層以5倍體積鹽液洗滌。有機層以硫酸鈉干燥，于干燥步驟中添加活性碳。通過硅藻土過濾有機物，硅藻土墊以EtOAc清洗4次。濃縮有機物，于旋轉蒸發器上干燥隔夜(～30吋Hg，RT)，得到琥珀褐色油。
            
步驟3C所有計算均以3C(R＝O)的量為基準。
            
N2下，維持內部反應溫度低于0℃，以3小時，于冰/鹽液/丙酮浴上，在3倍體積甲醇(以3C(R＝O)計)中逐滴添加3當量乙酰氯。接著于低于0℃下，再攪拌此溶液1小時。維持內部反應溫度低于15℃下，以30分鐘，逐滴添加1.0當量未純化的3D(得自上文步驟3A/3B)的MeOH溶液(約3.6M，以3C(R＝O)計)。令反應加溫至室溫隔夜。第二天，將固體濾出，以2×0.5倍體積MeOH、5倍體積1∶1叔丁基甲基醚(MTBE)∶MeOH、及5倍體積MTBE洗滌。
            
然后使固體混于5倍體積EtOAc中，依需要添加飽和碳酸氫鈉與碳酸氫鈉固體調整水層至pH 8(pHydrion試紙)。分離各層，水層以5倍體積EtOAc萃取。合并的有機層以5倍體積鹽液洗滌，以硫酸鈉干燥，濃縮，得到淺橘色固體，于～40℃真空干燥(～30吋Hg)，得到3D(產率50％)。
            
實施例3步驟4 以9分鐘，于3D的丙酮(約2.7M 3D的丙酮溶液)中，添加1.0當量5-異氰酸根合-2-甲基吡啶。添加期間，有寬松沉淀形成，攪拌此反應一小時。將反應混合物加溫至回流溫度2小時，冷卻至RT 2.5小時。再將反應加溫至回流溫度1小時，冷卻至RT隔夜。過濾反應，以1倍體積丙酮洗滌，接著以2倍體積乙酸乙酯洗滌三次。于60℃真空干燥(～30吋Hg)固體隔夜，得到白色粉狀(86％產率)的4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯。如下文所述將此物質再處理N2下，使上述4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯溶于丙酮(約0.2M)中。將反應加溫至回流溫度2.5小時，冷卻至RT隔夜。過濾反應，以1倍體積丙酮洗滌，接著以2倍體積乙酸乙酯洗滌三次。于60℃真空干燥(～30吋Hg)固體隔夜，得到呈白色粉狀(79％產率)的4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯。如下文所述將此物質再處理  
            
N2下，使上述4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯溶于丙酮(約0.2M)中。將反應加溫至回流溫度，冷卻至RT隔夜。過濾反應，以1倍體積丙酮洗滌，接著以2倍體積乙酸乙酯洗滌三次。于60℃真空干燥(～30吋Hg)固體隔夜，得到呈白色粉狀(73％產率)的4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯。MS 402(M+H)。
            
實施例4步驟1 于3頸圓底燒瓶中通入氮氣至少10分鐘。于燒瓶中裝填1.0當量4A、CH2Cl2(約1.2M 4A的DCM溶液)、和約1.1當量DIPEA。然后冷卻燒瓶至10±5℃。于冷卻燒瓶期間，使1.2當量哌嗪-1-甲酸甲酯混于CH2Cl2(約5.3M)中。該物質不溶于溶液中，因此另外添加0.05當量DIPEA的DCM(約0.3M)溶液。該物質仍不溶于溶液中，接著于維持內部反應溫度于30℃下，以50分鐘，逐滴添加將該懸浮液。移除冷卻浴，將反應混合物加溫至回流溫度，維持于回流加熱19小時。添加另外0.05當量哌嗪-1-甲酸甲酯，再將反應回流加熱2.5小時。冷卻反應至RT，以5倍體積水洗滌。水層以5倍體積CH2Cl2逆萃取。合并的有機層以5倍體積10％AcOH/水洗滌。其有機層接著以5倍體積飽和碳酸氫鈉與5倍體積鹽液洗滌。有機層以硫酸鈉干燥，過濾，于30±5℃以旋轉蒸發器濃縮至形成殘留物。于20±5℃，裝填MTBE于該旋轉蒸發器燒瓶中，旋轉蒸發該燒瓶至得到溶液為止。于燒瓶中裝填己烷，此溶液于20±5℃攪拌2.5小時。濾出固體，以己烷清洗。于40℃，在最大真空下干燥該固體至達恒重(～約22小時)，得到呈淺黃色固體的4B(產率66％)。
            
實施例4步驟2 于高壓反應器中裝填以4B計25重量％Pt/C于8倍體積THF(以Pt/C計)中的漿狀物，隨后裝填1.5當量K2CO3于THF中(約0.67M)的漿狀物，接著裝填1.0當量4B的THF溶液(約0.47M)。將反應器外罩設定于10℃，維持內部反應溫度于30℃下，于反應器中裝填50psi H2。攪拌反應9小時、45分鐘、再攪拌3.5小時。過濾反應，以9倍體積MeOH(以4B計)洗滌反應燒瓶與濾器，于50℃，以旋轉蒸發器進行濃縮。使殘留物溶于4倍體積EtOAc中，以4倍體積水洗滌。水層以4倍體積EtOAc逆萃取。合并的有機層以4倍體積鹽液洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾，于50℃以旋轉蒸發器濃縮至形成殘留物。一旦溶劑停止自旋轉蒸發器冒出，于殘留物中填充2倍體積MTBE，于50℃以旋轉蒸發器濃縮該溶液至形成殘留物。一旦溶劑停止自旋轉蒸發器冒出，于最大真空下，使物質維持于旋轉蒸發器上15小時。然后裝填MTBE(2倍體積)以研制該物質，旋轉蒸發2小時。濾出固體，以0.5倍體積MTBE洗滌。于50℃，在最大真空下干燥該固體至達恒重(～約22小時)，得到呈淺黃色固體的4C(產率87％)。]實施例4步驟3 于3頸圓底燒瓶中通入氮氣至少10分鐘。然后于燒瓶中裝填1.0當量4C的丙酮溶液(約0.56M)。于27℃加溫該燒瓶，形成溶液。控制添加速率維持內部溫度≤45℃下，以68分鐘逐滴添加約1當量5-異氰酸根合-2-吡啶。添加完后，維持反應混合物于≤45℃大約5小時。接著將反應加溫至緩緩回流35分鐘，再冷卻回室溫隔夜(15小時)。濾出固體，以0.45倍體積丙酮及1.7倍體積EtOAc洗滌。于≤50℃的真空烘箱中干燥固體，得到4D，4-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯，產率89％)。MS 384(M+H)。
            
實施例5步驟1 N2氛圍下，于含1.0當量2-氟-3-溴-硝基苯(5A)、1.0當量氯化四丁基鋁、1.5當量NaHCO3、和2.0當量烯丙醇的DMF溶液(約1M烯丙醇的DMF溶液)的混合物中添加0.4當量PdCl2。將反應混合物加溫至60℃，于N2下，攪拌16小時。使溫度上升至70℃，再攪拌反應混合物4小時。添加另一份1當量烯丙醇與0.1當量PdCl2，于N2下，攪拌反應混合物6小時。冷卻反應混合物至室溫，以EtOAc稀釋。相繼以水、1N HCl、和鹽液洗滌。使有機層干燥，濃縮使形成殘留物。于硅膠上進行純化，以10％EtOAc/己烷至60％EtOAc/己烷為梯度洗脫液，得到5B。
            
實施例5步驟2 N2氛圍下，于1.0當量5B的CH2Cl2溶液(約0.04M)中添加1.3當量哌嗪-1-甲酸甲酯HCl鹽，隨后添加1.2當量三乙酰氧基硼氫化鈉。于RT攪拌反應混合物隔夜。于反應混合物中添加另外的0.5當量哌嗪-1-甲酸甲酯HCl鹽，隨后添加2當量三乙酰氧基硼氫化鈉，于RT攪拌混合物4小時。以CH2Cl2稀釋反應混合物，相繼以水與鹽液洗滌。使有機層干燥，濃縮形成殘留物。于硅膠上進行純化，以2∶1 EtOAc/己烷為洗脫液，得到5C。
            
實施例5步驟3 于30psi H2氛圍下，攪拌1當量5C與50重量當量10％Pd/C的MeOH溶液(0.06M 5C的MeOH溶液)的混合物2小時。以N2置換H2氛圍后，通過硅藻土過濾反應混合物，該硅藻土以MeOH洗滌。濃縮該MeOH，以接近定量產率產生5D的單離。
            
實施例5步驟4 于RT，N2氛圍下，在1當量5D的CH2Cl2(約0.1M)溶液中，添加1當量5-異氰酸根合-2-吡啶，所得混合物于RT攪拌12小時。以CH2Cl2稀釋反應混合物，相繼以水與鹽液洗滌。使有機層干燥，濃縮形成殘留物。利用反相HPLC(C-18柱)進行純化，以10％CH3CN/水至100％CH3CN為梯度洗脫液，得到4-(3-(2-氟-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸甲酯。MS 430(M+H)。
            
實施例6步驟1與2 N2下，添加PdCl2(PPh3)(0.05當量)至1.0當量6A、1.0當量叔丁基(1-乙氧乙烯基)-錫的二噁烷混合物中。N2下，于95℃加熱該混合物4小時。于反應混合物中添加1∶1v/v EtOAc/(1M KF)溶液，攪拌此混合物1小時。過濾分離沉淀，使有機層干燥，濃縮，得到6B，不需要進一步純化可直接使用。
            
于6B的THF混合物(0.8M，以6A計)中，添加約2.3倍體積2N HCl，于RT攪拌此混合物1小時。添加飽和NaHCO3至反應混合物中。濃縮反應混合物以去除THF，于所得混合物中添加約為反應混合物3倍體積量的乙醚。使有機層干燥，濃縮形成殘留物。殘留物于硅膠上純化，得到5C(2步驟87％)。
            
實施例6步驟3 N2下，于20℃，在含0.1至0.15當量(S)-1-甲基-3，3-二苯基-六氫吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧雜吖硼唑(oxazaborole)的甲苯溶液(1-1.5M)與甲苯(其量為甲苯中的氧雜吖硼唑的約10倍)的混合物中，添加1.05當量Et2NPh-BH3。以1.5小時，于此反應混合物中逐滴添加1.0當量6C的甲苯溶液(約0.4M)。然后于RT再攪拌反應混合物1小時。于反應混合物中添加約1.9倍體積MeOH，隨后添加約3.4倍體積1N HCl。攪拌此混合物20分鐘。于反應混合物添加約7.8倍體積乙醚與約7.8倍體積鹽液。分離有機層，干燥，濃縮形成殘留物。殘留物于硅膠上進行色譜純化，得到6D(79％)。
            
實施例6步驟4 于0℃，在1.0當量6D的乙醚(約0.55M)與1.2當量Et3N溶液中添加約1.1當量甲磺酰氯。于RT攪拌此混合物30分鐘。過濾反應混合物，濃縮形成殘留物。使殘留物溶于約5.9倍體積DMF中，添加1.2當量哌嗪-1-甲酸甲酯HCl鹽與4當量K2CO3。于50℃加熱反應混合物16小時。冷卻反應混合物至RT，添加約29倍體積EtOAc與29倍體積飽和NH4Cl。分離有機層，干燥，濃縮。所得殘留物于硅膠上進行色譜純化，得到6E。
            
實施例6步驟5 于45psi H2氛圍下，攪拌1當量6E、10重量當量10％Pd/C的MeOH溶液的混合物0.5小時。以N2置換H2氛圍后，通過硅藻土過濾反應混合物，該硅藻土以MeOH洗滌。濃縮該MeOH，產生6F的單離。
            
實施例6步驟6 于RT，N2氛圍下，在1.0當量6F的CH2Cl2(約0.3M)溶液中，添加1.0當量5-異氰酸根合-2-甲基吡啶，所得混合物于RT攪拌0.5小時。濃縮反應混合物形成殘留物。利用反相HPLC(C-18柱)進行純化，得到呈白色固體的4-(1-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸(S)-甲酯。MS416(M+H)。
            
實施例7步驟1    
            
于烘干的圓底燒瓶中，裝填哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1當量)、3-硝苯基乙酸(7A，1.0當量)、EDC(1.2當量)、和HOBT(1.2當量)。以氮氣沖洗燒瓶，以注射器添加N，N-二甲基甲酰胺(約0.5M 7A的DMF溶液)與三乙胺(2.0當量)。于室溫攪拌所得反應混合物隔夜。然后以EtOAc稀釋反應混合物，并以H2O 4次、1N KHSO4水溶液兩次、飽和NaHCO3一次、及鹽液一次進行洗滌。有機層以Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。單離出呈固體(80％)的4-(2-(3-硝苯基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7B)，不需要進一步純化直接使用。
            
實施例7步驟2 于4-(2-(3-硝苯基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7B，1.0當量)的THF溶液(約0.5M 7B的THF溶液)中，以注射器添加硼烷-THF(2.0當量)。回流加熱所得反應混合物2小時。于冰/水浴冷卻反應混合物下，緩緩添加10％HOAc水溶液。真空濃縮此混合物，使殘留物溶于EtOAc中。將有機層分配于水間，水層利用添加50％NaOH予以堿化(pH～9)。其有機層接著以飽和NaHCO3水溶液兩次及鹽液一次進行洗滌。有機層以Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。所得4-(3-硝基苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7C，定量)不需要進一步純化直接使用。
            
實施例7步驟3 于帕爾玻璃套管(Parr glass liner)中裝填4-(3-硝基苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7C，1.0當量)與甲醇(約0.2M 7C的MeOH溶液)。于此溶液中添加12.5重量當量10％Pd/C于甲醇中的漿狀物。將反應混合物密封于帕爾氫化容器中，以H2進行3個加壓/減壓循環。于室溫，45psi H2下，令反應進行2.5小時。于反應混合物中裝填12.5重量當量Pd(OH)2/C，此容器以氫氣(45psi)再加壓。1小時后，通過硅藻土墊過濾反應混合物，以MOH洗滌該硅藻土，將合并的有機層真空濃縮，得到所需的4-(3-氨基苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7D，63％)，不需要進一步純化直接使用。
            
實施例7步驟4 于4-(3-氨基苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7D，1.0當量)的THF溶液(約0.3M 7D的THF溶液)中，逐滴添加5-異氰酸根合-2-甲基吡啶(1.0當量)。攪拌所得反應混合物2小時。于反應混合物中添加飽和NaHCO3水溶液。此混合物以EtOAc稀釋，分離各層。有機層以飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。有機層以Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。于硅膠上進行純化，以5-12％MeOH/CH2Cl2為梯度洗脫液，得到4-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7E，63％)。
            
實施例7步驟5 于4-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7E，1.0當量)的MeOH溶液(約0.2M 7E的MeOH溶液)中，添加2M HCl的二烷溶液(約12當量)。70分鐘后，真空濃縮反應混合物，不需進一步純化直接用于接續的酰化反應。MS 398(M+H)。
            
使前一步驟所得HCl鹽(1.0當量)懸浮于THF(約0.15M鹽的THF溶液)中，添加三乙胺(4.0當量)。冷卻反應混合物至0℃，逐滴添加氯甲酸甲酯(1.05當量)，于RT攪拌所得反應混合物5分鐘。于反應混合物中逐滴添加飽和NaHCO3水溶液，隨后添加EtOAc。分離各層，有機層以飽和NaHCO3水溶液洗滌一次，以鹽液洗滌一次，以Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。于硅膠上進行純化，以2-10％MeOH/CH2Cl2為梯度洗脫液，得到4-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸甲酯。
            
實施例8 于1.0當量8A的MeOH溶液(約0.07M)中，添加2M HCl的二噁烷溶液(約30當量)。70分鐘后，真空濃縮反應混合物，不需進一步純化直接用于接續的酰化反應。
            
使前一步驟所得HCl鹽懸浮于THF(約0.05M)中，添加約18當量二異丙基乙胺。冷卻反應混合物至0℃，逐滴添加約1當量乙磺酰氯，于RT攪拌所得混合物5分鐘。于反應混合物中添加飽和NaHCO3水溶液，隨后添加EtOAc。分離各層，有機層以飽和NaHCO3水溶液洗滌一次，以鹽液洗滌一次，以Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。于硅膠上進行純化，以1-10％MeOH/CH2Cl2為梯度洗脫液，隨后以1∶1丙酮/乙醚研磨，得到1-(3-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲。MS 436(M+H)。
            
實例9 RT，N2氛圍下，于約.4當量三光氣的THF溶液(約0.04M)中，添加1當量5-甲基異噁唑-3-胺與2當量異丙基乙胺的THF溶液(約0.2M胺的THF溶液)。攪拌反應混合物15分鐘。于此混合物中添加1.0當量9A的THF溶液(約0.2mM 9A的THF溶液)。攪拌所得混合物10分鐘。于反應混合物中添加飽和NaHCO3水溶液，隨后添加EtOAc。分離各層，有機層以飽和NaHCO3水溶液洗滌一次，以鹽液洗滌一次，以Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。于硅膠上進行純化，以1-10％MeOH/CH2Cl2為梯度洗脫液，得到4-(4-氟-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯。MS 392(M+H)。
            
以類似上述代表性化合物的方法合成下述化合物  
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
     
            
實施例10靶鑒定分析特異性分析對心肌球蛋白的特異性是通過比較化學實體對一組同功型肌球蛋白(心臟肌、骨胳肌與平滑肌肌球蛋白，化學實體為單一50μM濃度或多種濃度)的被肌動蛋白激發的ATP酶的影響而評估。
            
實施例11劑量依賴性心肌球蛋白ATP酶調節作用的體外模式重組的心肌原纖維節試驗使用含有下述試劑(所示濃度為最終測試濃度)的經鈣緩沖、丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯的ATP酶試驗測定劑量反應Potassium PIPES(12mM)、MgCl2(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1毫克/毫升)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4單位/毫升)、乳酸脫氫酶(8單位/毫升)、和消泡劑(90ppm)，于22℃，添加氫氧化鉀，將pH調至6.80；鈣含量系利用含有0.6mM EGTA與不同濃度鈣的緩沖系予以調控，使游離鈣濃度成為1×10-4M至1×10-8M。
            
對此試驗具特異性的蛋白質成分為牛心肌球蛋白小片段-1(一般為0.5μM)、牛心肌動蛋白(14μM)、牛心原肌球蛋白(一般為3μM)、和牛心肌鈣蛋白(一般為3-8μM)。原肌球蛋白與肌鈣蛋白的確實濃度經由實驗決定利用滴定至達到2mM EGTA存在下相對于0.1mM CaCl2存在下所測ATP酶活性的最大差異。此試驗中肌球蛋白的確實濃度亦經由實驗決定利用滴定至達到所需ATP水解率。由于各制劑中諸活性分子分率不同，因此濃度于不同蛋白質制劑間有所差別。
            
劑量反應典型地系于相當于25％或50％最大ATP酶活性的鈣濃度下(pCa25-或pCa50)測定，因此進行初步實驗以測試ATP酶活性對范圍在1×10-4M至1×10-8M的游離鈣濃度的反應。接著，將測試混合物調至pCa50(一般為3×10-7M)。進行測定時，首先制備測試化合物的稀釋系列，各具有含PotassiumPIPES、MgCl2、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶、肌球蛋白小片段-1、消泡劑、EGTA、CaCl2、和水的測試混合物。試驗利用添加含Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、肌動蛋白、原肌球蛋白、肌鈣蛋白、消泡劑、和水的等容溶液開始進行。于340納米偵測ATP水解作用。所得劑量反應曲線符合4參數等式y＝最低值(Bottom)+((最高值(Top)-最低值)/(1+((EC50/X)^Hill)))。AC1.4界定為ATP酶活性高出劑量曲線最低值1.4倍時的濃度。
            
心肌原纖維試驗欲評估化學實體對原態肌原纖維節狀況中全長心肌球蛋的ATP酶活性的影響，乃進行去皮肌原纖維試驗；心肌原纖維是于非離子性清潔劑存在下使心臟組織均質化而獲得的。此等處理去除膜與主要的可溶性細胞質蛋白，但留下完整的心肌原纖維節的肌動-肌球蛋白結構。肌原纖維制劑保留以Ca++調控方式水解ATP的能力；于整個鈣反應范圍的諸Ca++濃度，化學實體存在與不存在下，測定此等肌原纖維制劑的ATP酶活性，但于較佳的諸鈣濃度下得到25％、50％100％的最大水解率。
            
肌原纖維可由剛配制或已迅速解凍的急速冷凍組織制備。將組織細切，使其再懸浮于含有下述試劑(所示濃度為最終溶液濃度)的松弛緩沖液中Tris-HCl(10mM)、MgCl2(2mM)、KCl(75mM)、EGTA(2mM)、NaN3(1mM)、ATP(1mM)、磷酸肌酸(4mM)、BDM(50mM)、DTT(1mM)、苯甲脒(1mM)，PMSF(0.1mM)、亮肽素(1微克/毫升)、胃蛋白酶抑制素(1微克/毫升)、和TritonX-100(1％)。于4℃，添加HCl，將pH調至7.2。于添加EDTA至10mM后，在冷房中，于4℃，以手細分，使用大旋轉片均質機(Omni Mixer)予以均質化。混合10秒鐘后，離心(5分鐘，2000x g max，4℃)使形成沉淀物。使該等肌原纖維再懸浮于含有下述試劑(所示濃度為最終溶液濃度)的標準緩沖液中Tris-HCl(10mM)于4℃pH 7.2、MgCl2(2mM)、KCl(75mM)、EGTA(2mM)、NaN3(1mM)、Triton X-100(1％)，使用玻璃-玻組織研磨器(Kontes)研磨至平滑，通常需要4至5個沖程。利用簡單的均質化(于10倍體積的標準緩沖液中使用旋轉片均質機，隨后離心)洗滌肌原纖維沉淀物數次。欲去除清潔劑時，以不含Triton X-100的標準緩沖液多洗滌肌原纖維幾次。接著使用600、300及最后的100微米尼龍濾網(Spectrum Lab Products)使該等肌原纖維進行三巡重力過濾，以產生均質混合物并使其沉淀下來。最后，使肌原纖維再懸浮于含有下述試劑(所示濃度為最終溶液濃度)的貯存緩沖液中Potassium PIPES(12mM)、MgCl2(2mM)、和DTT(1mM)。于液態氮中進行液滴冷凍(drop-freezing)的前，添加蔗糖固體，同時攪拌至10％(w/v)，貯存于-80℃。
            
使用含有下述試劑(所示濃度為最終測試濃度)的經鈣緩沖、丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯的ATP酶試驗測定劑量反應Potassium PIPES(12mM)、MgCl2(2mM)、ATP(0.05mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1毫克/毫升)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4單位/毫升)、乳酸脫氫酶(8單位/毫升)、和消泡劑(90ppm)，于22℃，添加氫氧化鉀，將pH調至6.80。鈣含量系利用含有0.6mM EGTA與不同濃度鈣的緩沖系予以調控，使游離鈣濃度成為1×10-4M至1×10-8M。于最終測定中，肌原纖維濃度典型地為0.2至1毫克/毫升。
            
劑量反應典型地系于相當于25％、50％、或100％最大ATP酶活性的鈣濃度下(pCa25-、pCa50、pCa100)測定，因此進行初步實驗以測試ATP酶活性對范圍在1×10-4M至1×10-8M的游離鈣濃度的反應。接著，將測試混合物調至pCa50(一般為3×10-7M)。進行測定時，首先制備測試化合物的稀釋系列，各具有含Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶、心肌原纖維、消泡劑、EGTA、CaCl2、和水的測試混合物。試驗利用添加含PotassiumPIPES、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、消泡劑、和水的等容溶液開始進行。于340納米偵測ATP水解作用。所得劑量反應曲線符合4參數等式y＝最低值+((最高值-最低值)/(1+((EC50/X)^Hill)))。AC1.4界定為ATP酶活性高出劑量曲線最低值1.4倍時的濃度。
            
實施例12肌細胞試驗成年大鼠心室肌細胞的制備以異氟烷與氧的混合物麻醉成年公鼠Sprague-Dawley大鼠；迅速割下心臟，清洗及將升主動脈套管；以60公分H2的灌注壓開始對心臟進行持續逆向灌注；先以含下述組成的名義上不含Ca2+的改良克列伯氏溶液(modified Krebs solution)灌注110mM NaCl、2.6mMKCl、1.2mM KH2PO47H2O、1.2mM MgSO4、2.1mM NaHCO3、11mM葡萄糖及4mM Hepes(均為Sigma產品)；此培養基不循環使用，并持續以O2處理；大約3分鐘后，以補充3.3％膠原酶(169μ/毫克活性，Class II，WorthingtonBiochemical Corp.，Freehold，NJ)與25μM最終鈣濃度的改良克列伯氏緩沖液灌注至心臟變得夠白且柔軟為止；取下套管，丟棄心房與血管，將心室切成小片；在輕緩地強迫通過200微米尼龍濾網至50毫升管內的前，于剛配制的含膠原酶的克列伯溶液中輕輕攪動心室組織使肌細胞分散；使所得肌細胞再懸浮于含25μM鈣的改良克列伯溶液中；每隔10分鐘添加鈣溶液(100mM貯液)至達到100μM鈣，使肌細胞對鈣具耐受性；30分鐘后，丟棄上澄液，于細胞中添加30至50毫升泰洛得緩沖液(Tyrode buffer)(137mM NaCl、3.7mM KCl、0.5mM MgCl2、11mM葡萄糖、4mM Hepes、和1.2mM CaCl2，pH 7.4)；開始實驗前，使細胞保持于37℃60分鐘，于單離5小時的內使用；只使用先通過QC標準[對標準物(＞150％基準值)與異丙基腎上腺素(ISO；＞250％基準值)反應]的細胞制劑；此外，只有基準收縮率介于3％與8％間的細胞才于下述實驗中使用。
            
成年大鼠心室收縮率實驗取部分含泰洛得緩沖液的肌細胞置于備有加熱平臺的灌注室(series 20 RC-27NE；Warner Instruments)；令肌細胞附著，加熱灌注室至37℃，然后以泰洛得緩沖液灌注；使用白金電極，以1Hz對肌細胞進行電場刺激(大于臨界值20％)；只使用具有清礎條紋、于定步之前不具活動性(are quiescent prior to pacing)的肌細胞進行收縮率實驗；欲測定基準收縮率，透過40倍物鏡及使用可變框率(60-240Hz)電荷偶合元件相機使肌細胞成像，將其成像數位化，以240Hz取樣速度將其顯示于電腦屏幕上[細胞收縮用的訊框擷取卡、肌定步器、擷取、和分析軟件均得自IonOptix(Milton，MA)]；經最少5分鐘的基準收縮期后，于肌細胞上灌注測試化合物(0.01至15μM)5分鐘；其后，灌注剛配制的泰洛得緩沖液，以測定化合物的沖刷特性；使用影像邊緣偵測策略持續記錄肌細胞收縮率及收縮與松弛速度。
            
收縮率分析每個化學實體測試三個或三個以上個別肌細胞，使用兩個或兩個以上不同的肌細胞制劑；針對每一細胞，將20個或20個以上于基線(界定為注入化學實體的前1分鐘)及添加化學實體后的收縮瞬變平均并加以比較；分析這些平均瞬變以測定舒張長度的變化，使用Ionwizard分析程序(IonOptix)測定短縮分率(舒張長度減少％)、及最大收縮與松弛速度(微米/秒)；合并個別細胞的分析；短縮分率相較于基準的增加代表肌細胞收縮的可能性。
            
鈣瞬變分析裝填Fura于RT，使可滲透細胞的Fura-2(Molecular Probes)溶于等量普路尼(pluronic)(Mol Probes)與FBS中10分鐘；以含500mM丙磺舒(Sigma)的泰洛得緩沖液制備1μM Fura貯液；欲裝填細胞時，于RT，添加此溶液于肌細胞；10分鐘后，去除緩沖液，以含丙磺舒的泰洛得洗滌細胞，于RT培養10分鐘；重復此洗滌與培養；于裝填40分鐘的內，同時測定收縮率及鈣測量。
            
成像于細胞上灌注測試化合物；于基線及添加化合物后，同時測定收縮率及鈣瞬變比；如上述使細胞數位成像并測定收縮率，于光徑中使用紅色濾片以避免干擾熒光鈣測量；鈣瞬變分析用的擷取、分析軟件與硬件均得自IonOpti；熒光測量用的儀器包括氙弧光燈及利用電流驅動鏡、于100Hz在340與380納米波長交替切換的Hyperswitch雙激光光源；由填充液體的光導將該雙激光遞送至顯微鏡，使用光電倍增管(PMT)測定放射熒光；熒光系界面安排PMT信號的路徑并使用IonWizard擷取程序記錄諸比率。
            
分析針對每一細胞，將10個或10個以上于基線及添加化合物后的收縮率與鈣瞬變比平均并加以比較；使用Ionwizard分析程序分析收縮平均瞬變，以測定舒張長度的變化，及短縮分率(舒張長度減少％)；使用Ionwizard分析程序分析鈣瞬變比的平均值，以測定舒脹與收縮比的變化及達到75％基線的時間(T75)。
            
耐久性欲測定反應的耐久性，以測化合物挑釁肌細胞25分鐘，隨后進行2分鐘的沖刷期；于注入化合物5分鐘與25分鐘后，比較收縮反應。
            
臨界電位以約大于臨界值20％的電壓對肌細胞進行電場刺激；于這些實驗中，臨界電壓(將細胞定步的最小電壓)經由實驗決定，將細胞定步于該臨界值，然后注入測試化合物；待活性達穩定狀態后，降低電壓20秒，然后重新開始；離子通道的改變與該臨界作用電位的增加或下降相符合。
            
Hz頻率于3Hz測定肌細胞的收縮率如下1分鐘基準時間點，隨后灌注測試化合物5分鐘，隨后進行2分鐘沖刷；待細胞收縮率完全回復到基線后將Hz頻率降低至1；經初始適應期后，以相同化合物挑釁細胞；對大鼠此物種而言，于1Hz展現負的力頻率，于3Hz細胞的FS應更低，但于化合物存在下，細胞應仍利用增加其短縮分率而反應。
            
添加異丙基腎上腺素為了證明化合物經由與腎上腺能刺激劑丙基腎上腺素不同的機制而作用，以Fura-2裝填細胞，同時測定收縮率及鈣比率；相繼以5μM或5μM以下的測試化合物；緩沖液、2nM丙基腎上腺素、緩沖液、及測試化合物與丙基腎上腺素的組合挑釁肌細胞。
            
實施例13劑量依賴性心肌球蛋白ATP酶調節作用的體外模型自各別心臟組織純化牛與大鼠的心肌球蛋白。特異性研究中所用的骨胳肌及平滑肌分別自兔骨胳肌及雞胗純化。將試驗中所用的所有肌球蛋白通過使用胰凝乳蛋白酶的限制性蛋白水解作用，轉化為單頭可溶型(S1)。其他肌原纖維節成分肌鈣蛋白復合體、原肌球蛋白與肌動蛋白系自牛心臟(心肌原纖維節)或雞胸肌(骨胳肌原纖維節)純化。
            
通過測量ATP水解率偵測肌球蛋白活性。肌球蛋白ATP酶很明顯地受肌動蛋白絲所活化。于使用丙酮酸激酶(PK)與乳酸脫氫酶(LDH)的偶聯酶試驗中檢測ATP轉換率。于此試驗中，ATP水解結果產生的各ADP利用PK與NADH分子同時被LDH氧化再循環成為ATP。NADH氧化反應可方便地利用340納米波長吸光率的降低予以檢測。
            
使用含有下述試劑(所示濃度為最終測試濃度)的經鈣緩沖、丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯的ATP酶試驗測定劑量反應Potassium PIPES(12mM)、MgCl2(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1毫克/毫升)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4單位/毫升)、乳酸脫氫酶(8單位/毫升)、和消泡劑(90ppm)，于22℃，添加氫氧化鉀，將pH調至6.80；鈣含量系利用含有0.6mM EGTA與不同濃度鈣的緩沖系予以調控，使游離鈣濃度成為1×10-4M至1×10-8M。
            
對此試驗具特異性的蛋白質成分為牛心肌球蛋白小片段-1(一般為0.5μM)、牛心肌動蛋白(14μM)、牛心原肌球蛋白(一般為3μM)、和牛心肌鈣蛋白(一般為3-8μM)。原肌球蛋白與肌鈣蛋白的確實濃度經由實驗決定利用滴定至達到1mM EGTA存在下相對于0.2mM CaCl2存在下所測ATP酶活性的最大差異。此試驗中肌球蛋白的確實濃度亦經由實驗決定利用滴定至達到所需ATP水解率。由于各制劑中諸活性分子分率不同，因此濃度于不同蛋白質制劑間有所差別。
            
化合物劑量反應典型地是于相當于50％最大ATP酶活性的鈣濃度下(pCa50)測定，因此進行初步實驗以測試ATP酶活性對范圍在1×10-4M至1×10-8M的游離鈣濃度的反應。接著，將測試混合物調至pCa50(一般為3×10-7M)。進行測定時，首先制備測試化合物的稀釋系列，各具有含PotassiumPIPES、MgCl2、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶、肌球蛋白小片段-1、消泡劑、EGTA、CaCl2、和水的測試混合物。試驗利用添加含Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、肌動蛋白、原肌球蛋白、肌鈣蛋白、消泡劑、和水的等容溶液開始進行。于340納米偵測ATP水解作用。所得劑量反應曲線符合4參數等式y＝最低值+((最高值-最低值)/(1+((EC50/X)^Hill)))。AC1.4界定為ATP酶活性高出劑量曲線最低值1.4倍時的濃度。
            
化合物活化心肌球蛋白的能力可藉化合物對于受肌動蛋白刺激的S1小片段ATP酶的影響予以評估。以肌鈣蛋白與原肌球蛋白裝飾此試驗中的肌動蛋白絲，并調整Ca++濃度至可產生50％最大活化的值。S1 ATP酶系于化合物的稀釋系列存在下所測。超過對照組(等體積的DMSO)存在下所測ATP酶率的40％活性所需化合物濃度記為AC40。
            
實施例14活體內短縮分率試驗動物  使用得自Charles River Laboratories(275至350克)的SpragueDawley大公鼠進行推注(bolus)效力及輸注(infusion)研究。于下文敘述心力衰竭動物。將動物分籠喂飼，每籠兩只，可隨意使用食物與水。于進行實驗前，至少有三天的適應期。
            
心臟超聲波  以異氟烷麻醉動物，整個過程中使其維持于手術用平面內；使用熱墊維持核心溫度于37℃；麻醉后，進行剃毛，使用剃毛器將胸部的所有毛發剃除；進一步于胸膛涂抹70％ETOH并涂敷超聲波凝膠；使用GESystem Vingmed超聲波系統(General Electric Medical Systems)，將10MHz探針置于胸壁上，于乳突肌平面的短軸視野取得影像；于推注注射或輸注化合物的前及的后，拍攝左心室的M型影像；使用GE EchoPak軟件程序分析該等M型影像以測定活體內短縮分率((舒張末期直徑-收縮末期直徑)/舒張末期直徑×100)。
            
推注與輸注效力  關于推注與輸注實驗流程，系如上述使用心臟超聲波技術測定短縮分率；就推注與輸注實驗流程而言，于推注注射或輸注化合物的前，每間隔30秒拍攝五個用劑前的M型影像；注射后，每隔1分鐘及5分鐘拍攝M型影像至其后30分鐘為止；推注注射(0.5至5毫克/千克)或輸注系經由尾靜脈導管；從化合物的藥物動力學性質決定輸注參數；就輸注而言，動物經由尾靜脈導管接受1分鐘的初填劑量(loading dose)，隨后立即進行29分鐘的輸注劑量；初填劑量的計算系利用測定標的物濃度×穩定狀態的分布體積；維持劑量濃度系將標的物濃度×清除率而決定；于推注與輸注實驗流程中，化合物系調配于25％卡維聰(cavitron)載體中；采取血液試樣以測定化合物的血漿濃度。
            
實施例15正常及心力衰竭動物的血液動力學以異氟烷麻醉動物，使其維持于手術用平面內，然后剃毛準備插管。從頸部切入，清除及單離右頸動脈。將2French Millar Micro-tip Pressuer Catheter(Millar Instruments，Houston，TX)插入右頸動脈內，穿過主動脈進入左心室內。于輸注化合物或載體的同時，持續測定舒張末期壓讀數，最大值+/-dp/dt，收縮壓及心搏數。使用PowerLab and the Chart 4軟件程序(ADInstruments，Mountain View，CA)記錄及分析測量數值。于選定的輸注濃度進行血液動力學測定。采取血液試樣以測定化合物的血漿濃度。
            
實施例16充血性心力衰竭的左冠狀動脈阻塞模式動物  此實驗中使用Sprague Dawley CD(220至225克；Charles River)大公鼠；容許動物于標準實驗室條件下自由使用水及市售嚙齒動物飼料；室溫維持于20-23℃，室內照明系進行12/12-小時光/暗周期；進行研究的前，使動物適應實驗室環境5至7天；手術的前，令動物禁食隔夜。
            
阻塞程序  以氯胺酮/甲苯噻(95毫克/千克與5毫克/千克)麻醉動物，以14-16號經改良的靜脈導管插管；以趾夾檢查麻醉量；使用電毯維持核心溫度于37℃；將手術區域夾緊，擦洗；安置使動物右躺，先罩上最高吸氣壓10-15厘米H2O、呼吸速率每分鐘60-110次的呼吸器；經由該呼吸器輸給動物100％O2；以手術擦洗液與酒精擦洗手術部位；從胸廓第4至第5肋骨間隙切開；小心切開位于下方的肌肉，避開側向的胸靜脈，露出肋間肌；經由第4至第5肋骨間隙進入胸腔，擴張切口使得以看到心臟；打開心包，露出心臟；使帶有6-0絲縫線的錐形針通過左冠狀動脈靠近其源起處(位于與肺錐體左邊邊緣接觸處)，從插入左心耳附加物的約1毫米處；圍繞動脈系緊縫線結扎左冠狀動脈(“LCL”)；同樣處理模擬組動物(sham animals)，但未系緊縫線；分三層使切口密合；將大鼠罩上呼吸器，至可自行呼吸為止；將大鼠插管，于熱墊上令其恢復；使動物接受手術后止痛劑丁丙諾非(0.01-0.05毫克/千克SQ)；清醒后，將其放回籠內；每日監視動物的感染或痛苦跡象；令感染或垂死的動物安樂死；每周稱重一次。
            
效力分析  施行梗塞手術大約八周后，使用心臟超聲波掃瞄大鼠心肌梗塞的跡象；于進一步的效力實驗中只使用相較于模擬組大鼠短縮分率降低的這些動物；所有實驗中，有四個組別模擬+載體、模擬+化合物、LCL+載體及LCL+化合物；LCL 10-12周后，以選定的輸注濃度進大鼠進行輸注；同前，于輸注化合物的前，每隔30秒拍攝5個M型影像，輸注后每隔30秒拍攝M型影像，計10分鐘，其后每隔1分鐘及5分鐘拍攝；由該等M型影像測定短縮分率；利用ANOVA及事后比較的Student-Newman-Keuls進行用劑前短縮分率及化合物處理間的比較；令動物復元，于7-10天內，再以化合物輸注動物，使用血液動力學實驗流程測定該等化合物于心力衰竭動物中的血液動力學變化；輸注完后，殺死動物，稱量心重量。
            
如上述實施例10-16進行測試后，證實本文所述的化學實體具有所需活性。
            
茲已參照詳細具體實例敘述本發明，本領域技術人員應了解，在不偏離本發明的真實精神與范圍下，可進行各種變化及對等物的取代。此外，可進行許多修飾以改造本發明目的、精神與范圍的特定情況、材料、物質組成、程序、程序步驟或步驟。所有該等修飾意欲包含于本發明范圍的內。上文引用的所有專利案與文獻均并入本文以資參考。
            
實施例17體外心臟收縮與活體內大鼠模式心力衰竭使用肌原纖維試驗來鑒定直接活化心肌球蛋白ATP酶的化合物(肌球蛋白活化劑)。然后測定作用的細胞機制、Sprague Dawley(SD)大鼠的活體內心臟功能、及活性化合物對明顯心力衰竭的SD大鼠的效力。使用邊緣偵測策略定量細胞收縮率，及使用裝填Fura-2的成年大鼠肌細胞測量鈣瞬變。相較于基線，細胞收縮率于曝露于活性化合物(0.278M)5分鐘的內增加而未改變鈣瞬變。活性化合物與異丙基腎上腺素(β-腎上腺素能促效劑)的組合只造成收縮率加成性地增加，鈣瞬變無進一步的變化，證明活性化合物未抑制PFE路徑。使用心臟超聲波(M型)同時進行血壓測定定量麻醉的SD大鼠的活體內心臟收縮功能。SD大鼠以載體或活化合物進行0.25-2.5毫克/千克/小時的輸注。除了在最高劑量以外，活性化合物應以劑量依存方式增加短縮分率(FS)與射血分率(EF)，而周邊血壓或心搏數無明顯變化。當以0.7-1.2毫克/千克/小時活性化合物處理時，以結扎左冠狀動脈誘發明顯心力衰竭的大鼠，或模擬處理的大鼠，具有類似及顯著的FS與EF增加。概括言的，活性化合物增加心臟收縮率而未增加鈣瞬變，且對心力衰竭的大鼠模式具有效力，表示該活性化合物為可用于治療人類心力衰竭的有用治療劑。
            
實施例18藥理性質于單離的成年大鼠心臟肌細胞、麻醉的大鼠、及由心肌梗塞結合迅速心室定步誘發的慢性導向心力衰竭犬模式中，研究本文所述至少一種化學實體的藥理性質。于裝填Fura-2的肌細胞中，至多達10μM的諸濃度下，活性化合物增加心臟肌細胞的收縮率(EC20＝0.2μM)，但未增加鈣瞬變動力學的大小或變化。活性化合物(30μM)未抑制3型磷酸二酯酶。
            
于麻醉的大鼠中，以1.5毫克/千克/小時輸注30分鐘后，活性化合物使心臟超聲波測定的短縮分率從45±5.1％增加至56±4.6％(n＝6，p＜0.01)。
            
于心力衰竭的神志清醒的狗中，活性化合物(0.5毫克/千克推注，然后0.5毫克/千克/小時靜脈注射6-8小時)增加74±7％的短縮分率、45±9％的心輸出量、及101±19％的心搏量。心搏數降低27±7％，左動脈壓從22±2mmHg降至10±2mmHg(全部p＜0.05)。此外，平均動脈壓或冠狀動脈血流量均無明顯變化。于此劑量下，心臟舒張功能未受損。以載體處理的組別無明顯變化。活性化合物以暗示此組化合物對罹患心力衰竭病患有利的方式改善心臟功能。
            
實施例19藥物組合物以下述方式制備供靜脈內給藥的藥物組合物。
            
1毫克/毫升(呈游離堿)IV溶液，載體為50mM檸檬酸，以NaOH調整pH至5.0  
            
     
            
*除了活性化合物以外的所有成分均順從USP/Ph.Eur.  
            
于適當混合容器中裝填WFI至大約主體溶液體積的5％。稱量檸檬酸(10.51克)，添加至該混合容器中，攪拌使產生1M檸檬酸。稱量活性化合物(1.00克)，使其溶于該1M檸檬酸溶液中。將所得溶液移入較大的適當混合容器中，添加WFI至大約主體溶液體積的85％。測量該主體溶液的pH，以1NNaOH調至5.0。以WFI將溶液帶至最終體積(1升)。
            
權利要求
            
1.一種選自式I化合物的至少一種化學實體及其藥物學上可接受的鹽、螯合物、非共價復合物、前體藥物及其混合物， 式I其中W、X、Y、和Z獨立地為-C＝或-N＝，但W、X、Y、和Z不超過二者為-N＝；n為1、2、或3；R1為任選經取代的氨基或任選經取代的雜環烷基；R2為任選經取代的芳基、任選經取代的芳烷基；任選經取代的環烷基、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜芳烷基或任選經取代的雜環烷基；R3于W為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于W為-N＝時，則R3不存在；R4于Y為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Y為-N＝時，則R4不存在；及R5于X為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于X為-N＝時，則R5不存在；R13于Z為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、羥基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Z為-N＝時，則R13不存在；及R6與R7獨立地為氫、氨基羰基、烷氧羰基、任選經取代的烷基或任選經取代的烷氧基，或R6與R7和與其連接的碳一起形成任選經取代的3至7元環，該環任選并入一或兩個選自N、O與S的其他雜原子。
            
2.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中W、X、Y和Z之一為-N＝。
            
3.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中W、X、Y和Z為-C＝。
            
4.如權利要求1至3之一所述的至少一種化學實體，其中R1是選自任選經取代的哌嗪基；任選經取代的1，1-二酮基-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基；任選經取代的3-酮基-四氫-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、任選經取代的2-酮基-咪唑烷-1-基；任選經取代的嗎啉基；任選經取代的1，1-二酮基-1λ6-硫代嗎啉-4-基；任選經取代的吡咯烷-1-基；任選經取代的哌啶-1-基、任選經取代的氮雜環庚烷基、任選經取代的1，4-二氮雜環庚烷基、任選經取代的3-酮基-四氫-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3(5H)-酮、任選經取代的5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、和任選經取代的以下基團
            
5.如權利要求4所述的至少一種化學實體，其中R1為任選經取代的哌嗪基；任選經取代的哌啶-1-基、任選經取代的吡咯烷-1-基、任選經取代的氮雜環庚烷基或任選經取代的1，4-二氮雜環庚烷基。
            
6.如權利要求5所述的至少一種化學實體，其中R1為任選經取代的哌嗪基。
            
7.如權利要求5所述的至少一種化學實體，其中R1為任選經取代的哌啶-1-基。
            
8.如權利要求5所述的至少一種化學實體，其中R1為任選經取代的吡咯烷-1-基。
            
9.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中該式I化合物是選自下式Ib的化合物 式Ib式中R8為低級烷基；及R9為任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、任選經取代的酰基或任選經取代的磺酰基。
            
10.如權利要求9所述的至少一種化學實體，其中R9為-(CO)OR10，式中R10為氫或低級烷基。
            
11.如權利要求9所述的至少一種化學實體，其中R9為-(SO2)-R17，式中R17為低級烷基或-NR11R12，式中R11與R12獨立地為氫或低級烷基。
            
12.如權利要求9所述的至少一種化學實體，其中R9為任選被任選經取代的氨基取代的烷基。
            
13.如權利要求9所述的至少一種化學實體，其中R9為任選經取代的雜環烷基。
            
14.如權利要求9至13之一所述的至少一種化學實體，其中R8為甲基或乙基。
            
15.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中該式I化合物是選自下式Ic的化合物 式Ic式中T1為-CHR14-、-NR14CHR15-、-CHR15NR14-、或-CHR14CHR15-；及各R14與R15獨立地選自氫、任選經取代的烷基、任選經取代的酰基、羧基、任選經取代的低級烷氧羰基、任選經取代的氨基羰基、任選經取代的烷氧基、任選經取代的環烷氧基、任選經取代的磺酰基、任選經取代的氨基、任選經取代的環烷基、和任選經取代的雜環烷基。
            
16.如權利要求15所述的至少一種化學實體，其中R14與R15獨立地選自氫、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、N，N-二甲基氨甲酰基、乙酰基、甲基乙酰基、二甲基乙酰基、丙氧基、甲氧基、環己基甲基氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、氮雜環丁烷-1-基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲磺酰氨基、N-甲基-甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、N-甲基-乙磺酰氨基、N-甲氧羰基-N-甲基氨基、N-乙氧羰基-N-甲基氨基、N-異丙氧羰基-N-甲基氨基、N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、N-甲基異丁酰氨基、氨基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基-(二甲氨基磺酰基)氨基、和哌啶-1-基。
            
17.如權利要求1至16之一所述的至少一種化學實體，其中R2為任選經取代的苯基、任選經取代的萘基、任選經取代的吡咯基、任選經取代的噻唑基、任選經取代的異噁唑基、任選經取代的吡唑基、任選經取代的噁唑基、任選經取代的1，3，4-噁二唑基、任選經取代的吡啶基、任選經取代的吡嗪基、任選經取代的嘧啶基與任選經取代的噠嗪基。
            
18.如權利要求15所述的至少一種化學實體，其中R2選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-1-氧化物、苯基、嘧啶-5-基、和異噁唑-3-基，其中各吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-1-氧化物、苯基、嘧啶-5-基、和異噁唑-3-基任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵基、氰基或乙酰基取代。
            
19.如權利要求17或18所述的至少一種化學實體，其中R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被低級烷基取代的吡啶-4-基；任選被鹵基取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基。
            
20.如權利要求15所述的至少一種化學實體，其中該式I化合物是選自下式Id的化合物 式Id式中T2為-C＝或-N＝；及R16是選自氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、和任選經取代的烷氧基。
            
21.如權利要求20所述的至少一種化學實體，其中T2為-C＝。
            
22.如權利要求20所述的至少一種化學實體，其中T2為-N＝。
            
23.如權利要求20至22之一所述的至少一種化學實體，其中R16是選自氫、甲基、氟基、氰基、甲氧基、和乙酰基。
            
24.如權利要求23所述的至少一種化學實體，其中R16為氫或甲基。
            
25.如權利要求1至24之一所述的至少一種化學實體，其中R3為氫、氰基、氟基、氯基、或甲基。
            
26.如權利要求25所述的至少一種化學實體，其中R3為氫或氟基。
            
27.如權利要求1至26之一所述的至少一種化學實體，其中R4與R5獨立地選自氫、吡啶基、鹵基與任選經取代的低級烷基。
            
28.如權利要求27所述的至少一種化學實體，其中R4為氫、吡啶基、三氟甲基、或氟基。
            
29.如權利要求27或28所述的至少一種化學實體，其中R5為氫、氯基、氟基、甲基或三氟甲基。
            
30.如權利要求1至29之一所述的至少一種化學實體，其中R13為氫、鹵基、羥基、或低級烷基。
            
31.如權利要求30所述的至少一種化學實體，其中R13為氫或氟基。
            
32.如權利要求1至31之一所述的至少一種化學實體，其中n為1。
            
33.如權利要求1至31之一所述的至少一種化學實體，其中n為2。
            
34.如權利要求1至31之一所述的至少一種化學實體，其中n為3。
            
35.如權利要求1至34之一所述的至少一種化學實體，其中R6與R7獨立地為氫或甲基。
            
36.如權利要求1至35之一所述的至少一種化學實體，其中R6與R7為氫。
            
37.如權利要求32所述的至少一種化學實體，其中R6為甲基及R7為氫。
            
38.如權利要求1至37之一所述的至少一種化學實體，其中R3、R4、R5和R13為氫。
            
39.如權利要求1至37之一所述的至少一種化學實體，其中R3、R4、R5與R13之一為鹵基、甲基或氰基，而其余為氫。
            
40.如權利要求1至37之一所述的至少一種化學實體，其中R3、R4、R5、和R13有二者為鹵基或氰基，而其余為氫。
            
41.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中W、X、Y與Z為-C＝；n為1、2、或3；R1為-NR8R9，其中R8為低級烷基及R9為任選經取代的酰基或任選經取代的磺酰基；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基。
            
42.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中W、X、Y與Z為-C＝；n為1、2、或3；R1為-NR8R9，其中R8為低級烷基及R9為任選經取代的酰基或任選經取代的磺酰基；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基；其中R3、R4、和R5有一個不為氫。
            
43.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中W、X、Y與Z為-C＝；n為1、2、或3；R1為任選經取代的5至7元含氮雜環，其任選于該雜環中包含其他的氧、氮或硫；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基。
            
44.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中W、X、Y和Z為-C＝；n為1、2、或3；R1為任選經取代的5至7元含氮雜環，其任選于該雜環中包含其他的氧、氮或硫；R2為任選被低級烷基取代的吡啶-3-基；任選被鹵基取代的苯基；任選經取代的嘧啶-5-基；或任選經取代的異噁唑-3-基；R3為氫或氟基；R4為氫、吡啶基或氟基；R5為氫或氟基；R6與R7獨立地為氫或甲基；及R13為氫或氟基，其中R3、R4和R5有一個不為氫。
            
45.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中該式I化合物是選自4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-[3-({[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{[(乙基磺酰基)甲氨基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-({4-氟-3-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(5-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-{3-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-氟-3-({4-[(甲基乙基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(2-甲氧乙酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(丙基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(1E)-1-(二甲氨基)-2-氰基-2-氮雜乙烯基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基-(1，2，5-噻二唑烷-2-基))甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基-(1，2，5-噻二唑烷-2-基))甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基-(1，2，5-噻二唑烷-2-基))甲基]苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(2-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-4-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-4-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-({2-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-4-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-4-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({3-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(3-甲基-2-酮基咪唑烷基)甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{5-氟-3-[(3-甲基-2-酮基咪唑烷基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(4-甲基-3-酮基哌嗪基)甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-氟-5-(哌啶基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-氟-5-(哌啶基甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({(3S)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-3-(甲氧甲基)哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[(3S)-4-(乙基磺酰基)-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；(2S)-4-({5-氟-3-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[3-({(3S)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-3-(甲氧甲基)哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{[(3S)-4-(乙基磺酰基)-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(2S)-4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{3-[(1，1-二酮基-(1，4-thiazaperhydroin-4-基))甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[(1，1-二酮基-(1，4-thiazaperhydroin-4-基))甲基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{5-氟-3-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-氟-3-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{3-[((3S)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}吡咯烷基)甲基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]吡咯烷基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[(3S)-1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)吡咯烷-3-基]甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{3-[((3S)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}吡咯烷基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]吡咯烷基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌啶基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(嘧啶-5-基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](嘧啶-5-基氨基)甲酰胺；1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯；1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酸甲酯；4-[(3-氟-5-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]甲酰胺；({5-[((3R)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-3-氟苯基}氨基)-N-(3-吡啶基)甲酰胺；{[5-({(3R)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-3-氟苯基]氨基}-N-(3-吡啶基)甲酰胺；N-[(3R)-1-({5-氟-3-[(N-(3-吡啶基)氨甲酰基)氨基]苯基}甲基)(3-哌啶基)]甲氧基-N-甲基甲酰胺；({5-[((3R)-3-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-3-氟苯基}氨基)-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{[5-({(3R)-3-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-3-氟苯基]氨基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；N-{(3R)-1-[(5-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；4-({3-氟-5-[(異噁唑-3-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)(異噁唑-3-基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基](異噁唑-3-基氨基)甲酰胺；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[(4-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；4-[(3-氟-5-{[(2-甲基嘧啶-5-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[3-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-{3-[(4-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；N-[1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)(4-哌啶基)]甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-[1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)(4-哌啶基)]-N-甲基乙酰胺；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-{3-[(4-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}哌啶基)甲基]-5-氟苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；(叔丁氧基)-N-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基甲酰胺；(叔丁氧基)-N-[1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)(4-哌啶基)]-N-甲基甲酰胺；(叔丁氧基)-N-{1-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲氨基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(甲氨基)哌啶基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({4-氟-3-[(1，3-噁唑-2-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(2-甲基嘧啶-5-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌啶-4-甲酸；1-({3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酸；N-[2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-({4-氟-3-[(嘧啶-5-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}乙氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基(甲基乙氧基)甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基丙酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；4-[(4-氟-3-{[(5-甲基(1，3，4-噁二唑-2-基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(4-甲基(1，3-噁唑-2-基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氯-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-{5-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-丙酰基哌嗪基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({(3R)-3-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]吡咯烷基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3R)-3-(甲氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3R)-3-(乙氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({(3R)-3-[N-甲基(甲基乙氧基)羰基氨基]吡咯烷基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；N-(5-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}-3-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-氟-5-{[4-(N-甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}(叔丁氧基)-N-甲基甲酰胺；N-{2-氟-5-[(5-丙酰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-甲基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸叔丁酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸乙酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲基乙酯；N-(5-{[(3S)-4-乙酰基-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基)-4-丙酰基哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(乙氧基-N-甲基羰基氨基)吡咯烷基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({(3S)-3-[N-甲基(甲基乙氧基)羰基氨基]吡咯烷基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基丙酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(甲氧基-N-甲基羰基氨基)哌啶基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(乙氧基-N-甲基羰基氨基)哌啶基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({4-[N-甲基(甲基乙氧基)羰基氨基]哌啶基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基丙酰胺；N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-甲基丙酰胺；N-{(3R)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-N-甲基丙酰胺；N-{5-[((3S，5R)-3，5-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1S，4S)-5--2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}乙氧基-N-甲基甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基(甲基乙氧基)甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸叔丁酯；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)}-N-甲基乙酰胺；N-[2-氟-5-(哌嗪基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(5-{[(3R)-4-乙酰基-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸乙酯；(2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲基乙酯；N-(5-{[(3R)-3-(甲氧甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[(3S)-3-(甲氨基)哌啶基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)-N-甲基丙酰胺；N-{(3S)-1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](3-哌啶基)-2-甲基-N-甲基丙酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸叔丁酯；N-(3-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({4-氟-3-[(噠嗪-4-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-(5-{[(3R)-4-(乙基磺酰基)-3-(甲氧甲基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-氟-3-{[4-(N-甲基氨甲酰基)哌啶基]甲基}苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-({4-氟-3-[(異噁唑-3-基氨基)羰基氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-{3-[((1S)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1S)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；N-{3-[(4-乙酰基哌嗪基)乙基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸甲酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸乙酯；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸甲基乙酯；N-{5-[(4-乙酰基(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基))甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-甲氧哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-(氮雜全氫甲乙雙酮基甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-哌啶基哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(環己基甲氧基)哌啶基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[2-(甲氧甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2，4-二氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-{2-氟-5-[(4-丙氧哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(4-甲基哌啶基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基](1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮甲酸丙酯；N-{3-[((1R)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(甲基磺酰基)(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[((1R)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(5-{[4-(乙基磺酰基)(1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1R)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({4-[(甲基乙基)磺酰基](1，4-二氮雜全氫甲乙雙酮基)}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[((1S)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1S)-8-甲基-7，7-二酮基-7-硫雜-3，6，8-三氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[((1R)-7-酮基-8-氧雜-3，6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，4，5-三氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[2-氟-5-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-5-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；(叔丁氧基)-N-{1-[(4-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲基甲酰胺；N-(2-氟-5-{[4-(甲氨基)哌啶基]甲基}苯基)[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-{3-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-5-氟苯基}[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-5-氟苯基][(6-氰基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]-N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)甲酰胺；N-[2-氟-5-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[5-({4-[(乙基磺酰基)甲氨基]哌啶基}甲基)-2-氟苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；(3S)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸叔丁酯；(3S)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸甲酯；(3R)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸甲酯；4-[(2-甲基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氯-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；2-{4-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪基}-N，N-二甲基乙酰胺；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-5-氟苯基}(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-(3-{3-氟-5-[(3-吡啶基氨基)羰基氨基]苯基}丙基)哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-5-氟苯基)(3-吡啶基氨基)甲酰胺；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-(3-{4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}丙基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-5-氟苯基}[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-5-氟苯基)[(6-甲氧基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(5-{[((3S)吡咯烷-3-基)甲氨基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(3R)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}吡咯烷甲酸叔丁酯；N-(5-{[((3R)吡咯烷-3-基)甲氨基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-乙基-N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}-N-甲氧甲酰胺；乙氧基-N-乙基-N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}甲酰胺；N-[5-({4-[乙基(乙基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-乙基-N-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基](4-哌啶基)}乙酰胺；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；N-{5-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-5-(三氟甲基)苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-甲基-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，6-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-氯-2-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1R)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(1R)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1R)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲基乙酯；[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]-N-{5-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}甲酰胺；4-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}哌啶甲酸甲酯；N-(5-{[(1-乙酰基(4-哌啶基))甲氨基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({[1-(乙基磺酰基)(4-哌啶基)]甲氨基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(2-氯-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-(三氟甲基)苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(6-乙酰基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}-4-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-5-({甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)-N-甲基乙酰胺；4-[(2-氰基-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3，4-二氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-{2-氟-5-[(甲基{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(乙基磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)甲氧基-N-甲基甲酰胺；N-(2-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]甲氨基}乙基)-N-甲基乙酰胺；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸叔丁酯；N-[3-((1S)-1-哌嗪基乙基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；N-(3-{(1S)-1-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]乙基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-氟-[(1S)-1-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{2-氟-5-[(甲基{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{5-[({2-[(乙基磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(1R)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1R)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}-1，2，3，4-四氫萘基)哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；N-{3-[(1S)-1-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(3R)-4-甲基-3-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(3S)-4-甲基-3-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，4-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(叔丁氧基)-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；N-[2-(2-氨基乙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2，5-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；甲氧基-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；{甲氧基-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]羰基氨基}甲酸甲酯；(叔丁氧基)-N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-{2-[2-(甲氨基)乙基](5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)}甲酰胺；4-[2-(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[2-(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；N-(3-{2-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]乙基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}-2-1，2，3，4-四氫異喹啉基)乙基]甲酰胺；N-[2-(2-{[(二甲氨基)磺酰基]氨基}乙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{2-[(二甲氨基)羰基氨基]乙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基))[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；4-(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿基)哌嗪甲酸甲酯；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸叔丁酯；甲氧基-N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；N-(2-{2-[(乙基磺酰基)甲氨基]乙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基))[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-(2-{[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基}乙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(二甲氨基)-N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]甲酰胺；N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}(2-1，2，3，4-四氫異喹啉基))乙基]乙酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-[2-{3-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]甲酰胺；N-{2-[2-(二乙氨基)乙基](5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-(3-{[(二甲氨基)磺酰基]氨基}丙基)(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基)][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{3-[(乙基磺酰基)氨基]丙基}(5-1，2，3，4-四氫異喹啉基))[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2-羥基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-羥苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{2-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]乙基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[3-(2-{4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}乙基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]乙基}苯基)甲酰胺；4-[(2-羥基-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；N-(2-羥基-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-氟-3-(3-哌嗪基丙基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(3-{3-[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]丙基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3-{[(1-羥基-6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(1-羥基-6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；(2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2，6-二甲基哌嗪甲酸苯基甲酯；N-{3-[((3S，5R)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；({3-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}氨基)-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(2-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；(2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2，6-二甲基哌嗪甲酸甲酯；N-{3-[((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(2-氟-3-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿基)哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(3-{[N-(6-氰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[N-(6-乙酰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-{[2-氟-3-({N-[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]氨甲酰基}氨基)苯基]甲基}哌嗪甲酸甲酯；4-({2-氟-3-[(N-(4-吡啶基)氨甲酰基)氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；[(3-{[4-(氮雜環丁烷基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-(1-哌嗪基茚滿-4-基)甲酰胺；N-[1-(4-乙酰基哌嗪基)茚滿-4-基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{1-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]茚滿-4-基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]-N-{1-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]茚滿-4-基}甲酰胺；4-[(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿-2-基)甲基]哌嗪甲酸叔丁酯；4-[(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿-2-基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(4-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}茚滿-2-基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；N-{2-[(4-乙酰基哌嗪基)甲基]茚滿-4-基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]甲基}茚滿-4-基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}茚滿-4-基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[2-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)茚滿-4-基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]-3，5-二甲基哌嗪甲酸叔丁酯；(5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]-3，5-二甲基哌嗪甲酸甲酯；({3-[((6S，2R)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪基)甲基]-2-氟苯基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{(5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]-3，5-二甲基哌嗪基}-N，N-二甲基甲酰胺；[(3-{[(6S，2R)-4-(乙基磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；{[3-({(6S，2R)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-2，6-二甲基哌嗪基}甲基)-2-氟苯基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；N-[2-氟-3-(1，2，4-三唑并[3，4-c]哌嗪-7-基甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯甲酸；N-{2-氟-3-[(3-甲基(1，2，4-三唑并[3，4-c]哌嗪-7-基))甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-{3-[(3-乙基(1，2，4-三唑并[3，4-c]哌嗪-7-基))甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-(2-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)(4-吡啶基氨基)甲酰胺；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)(4-吡啶基氨基)甲酰胺；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸乙酯；1-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(6-氟吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸(3R，5S)-叔丁酯；1-(3-(((2R，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；(3R，5S)-4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N，3，5-四甲基哌嗪-1-甲酰胺；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S，6R)-芐酯；1-(3-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸(3R，5S)-甲酯；4-(2-氟-3-(3-吡啶-3-基脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S，6R)-甲酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；1-(3-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(2-氟-3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(3-((4-(氮雜環丁烷-1-基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(3-(((2R，6S)-4-(乙基磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；(3R，5S)-4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)-N，N，3，5-四甲基哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-氟-3-(3-(異噁唑-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(4-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸乙酯；4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(2，6-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(3，4-二氟-5-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(1-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸(S)-乙酯；4-(1-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸(S)-甲酯；4-(2，5-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(3-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(3-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸乙酯；4-(3-(3-氟-5-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸甲酯；乙磺酸{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-芐基}-甲基-胺化物；乙磺酸{3-氟-5-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-芐基}-甲基-胺化物；1-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-5-氟苯基]-3-(吡啶-3-基)-脲；1-[3-氟-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)-脲；1-{3-氟-5-[4-(2-甲氧-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)-脲；1-{3-氟-5-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)-脲；1-{3-氟-5-[4-(丙-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)-脲；1-[3-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-5-氟苯基]-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-脲；4-{3-氟-5-[3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-脲基]-芐基}-哌嗪-1-磺酸二甲基胺化物；4-{3-氟-5-[3-(嘧啶-5-基)-脲基]-芐基}-哌嗪-1-甲酸甲酯；(S)-N-(1-(3-氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)芐基)哌啶-3-基)-N-甲基-(N’，N’-二甲氨基)磺酰胺；(S)-N-(1-(3-氟-5-(3-吡啶-3-基脲基)芐基)哌啶-3-基)-N-甲基-(N’，N’-二甲氨基)磺酰胺；(E)-N’-氰基-4-(3-氟-5-(3-吡啶-3-基脲基)芐基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲脒；及(S)-1-(3-(1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲。
            
46.如權利要求1所述的至少一種化學實體，其中該式I化合物是選自4-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；N-[5-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；N-[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)苯基][(6-甲基(3-吡啶基))氨基]甲酰胺；(2S)-4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；N-[5-氟-3-({4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]哌啶基}甲基)苯基][(4-氟苯基)氨基]甲酰胺；4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；(2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2-(甲氧甲基)哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；[(6-氰基(3-吡啶基))氨基]-N-(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-5-氟苯基)甲酰胺；4-[(2，6-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(3，4-二氟-5-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(1S)-1-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)乙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(2，4-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2，5-二氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸甲酯；4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)丙基]哌嗪甲酸乙酯；4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸乙酯；{[3-({4-[(二甲氨基)磺酰基]哌嗪基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪基]甲基}-2-氟苯基)氨基]-N-(6-甲基(3-吡啶基))甲酰胺；(2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基))氨基]羰基氨基}苯基)甲基]-2，6-二甲基哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(2-氟-3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基氨基}苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[N-(6-氰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-[(3-{[N-(6-乙酰基(3-吡啶基))氨甲酰基]氨基}-2-氟苯基)甲基]哌嗪甲酸甲酯；4-{[2-氟-3-({N-[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]氨甲酰基}氨基)苯基]甲基}哌嗪甲酸甲酯；4-({2-氟-3-[(N-(4-吡啶基)氨甲酰基)氨基]苯基}甲基)哌嗪甲酸甲酯；及N-(2-氟-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]甲基}苯基)(4-吡啶基氨基)甲酰胺。
            
47.一種藥物組合物，其包含藥物學上可接受的賦形劑、載體或佐劑以及如權利要求1至46之一所述的至少一種化學實體。
            
48.如權利要求47所述的藥物組合物，其中該組合物調配為選自注射用流體、氣溶膠、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、乳膏劑、凝膠和透皮貼片的形式。
            
49.一種包裝的藥物組合物，其包含如權利要求47或48所述的藥物組合物，及使用該組合物治療罹患心臟疾病之病患的用法說明。
            
50.如權利要求49所述的包裝的藥物組合物，其中該心臟疾病為心力衰竭。
            
51.一種治療哺乳動物中心臟疾病的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效治療量的如權利要求1至46之一所述的至少一種化學實體或藥物組合物。
            
52.如權利要求51所述的方法，其中該心臟疾病為心力衰竭。
            
53.如權利要求52所述的方法，其中該心臟疾病為充血性心力衰竭。
            
54.如權利要求52所述的方法，其中該心臟疾病為收縮性心力衰竭。
            
55.一種調節哺乳動物中心肌原纖維節的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效治療量的如權利要求1至46之一所述的至少一種化學實體或藥物組合物。
            
56.一種增強哺乳動物中心肌球蛋白的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效治療量的如權利要求1至46之一所述的至少一種化學實體。
            
57.如權利要求1至46之一所述的化學實體在制備用于治療心臟疾病的藥物中的用途。
            
58.如權利要求57所述的化學實體的用途，其是制備用于治療心力衰竭的藥物。
            
59.如權利要求57所述的化學實體的用途，其是制備用于治療充血性心力衰竭的藥物。
            
60.如權利要求57所述的化學實體的用途，其是制備用于治療收縮性心力衰竭的藥劑。
            
61.一種制備式I化合物的方法 式I該方法包括以下步驟轉化式400化合物 成為式401化合物 使式401化合物水解成為式402化合物 式中R是選自O與NH；使式402化合物與式中R1為任選經取代的氨基或任選經取代的雜環烷基的式R1-H的化合物接觸形成式403化合物 及使式403化合物與式R2-NCO的化合物接觸以獲得式I化合物；式中n為1、2、或3；W、X、Y和Z獨立地為-C＝或-N＝，但W、X、Y和Z不超過二者為-N＝；R2為任選經取代的芳基、任選經取代的芳烷基、任選經取代的環烷基、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜芳烷基或任選經取代的雜環烷基；R3于W為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于W為-N＝時，則R3不存在；R4于Y為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Y為-N＝時，則R4不存在；及R5于X為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于X為-N＝時，則R5不存在；R13于Z為-C＝時，為氫、鹵基、氰基、羥基、任選經取代的烷基、任選經取代的雜環烷基、或任選經取代的雜芳基；于Z為-N＝時，則R13不存在；及R6與R7獨立地為氫、氨基羰基、烷氧羰基、任選經取代的烷基或任選經取代的烷氧基，或R6與R7和與其連接的碳一起形成任選經取代的3至7元環，該環任選并入一或兩個選自N、O與S的其他雜原子。
            
全文摘要
            
特定經取代的脲衍生物例如通過增強心肌球蛋白來選擇性地調節心肌原纖維節，可用于治療包括充血性心力衰竭的收縮性心力衰竭。
            
文檔編號C07D401/04GK101035525SQ200580028071 
            
公開日2007年9月12日 申請日期2005年6月16日 優先權日2004年6月17日
            
發明者布拉德利·P.·摩根, 亞歷克斯·穆奇, 盧普平, 埃麗卡·克里耐克, 托德·杼元, 戴維·摩根斯 申請人:賽特凱恩蒂克公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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