氮雜雙環己烷的新型多晶型物的制作方法

專利名稱：氮雜雙環己烷的新型多晶型物的制作方法
本申請要求2004年8約18日提交的，被轉變為臨時申請的美國專利申請10/920,748的優先權。
背景技術：
具有下式的苯基氮雜雙環己烷的(+)異構體的鹽 已知用于治療抑郁。如在Lippa等人的美國專利6,372,919中闡明的，以其(+)異構形式的化學名稱為(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的式I的化合物已經發現具有有效的抗抑郁活性。
盡管式I的氮雜雙環己烷，如在很多美國專利，如美國專利4,231,935、4,131,611、4,435,419、4,118,417和4,196,120中所描述的那樣，已經被制備，但這些化合物是以外消旋形式制備的。在Lippa等人的美國專利6,372,919的步驟中，作為此前一直沒有被認識的多種異構的多晶型物的混合物制備了(+)光學對映體。式I化合物的(+)異構體的純的晶體形式是特別重要的，因為它可以被配制到多種藥學劑型，例如片劑和膠囊劑中用于治療患者。藥用藥物物質的晶體結構的變化已知可影響藥用藥物產品的溶出作用、制備、穩定性和生物利用度，特別是在固體口服劑型中。因此，重要的是以包含單一熱力學穩定的晶體結構的純的形式制備式I化合物的(+)異構體。

發明內容
根據本發明，已經發現如在Lippa等人的美國專利6,372,919中制備的式I化合物的(+)光學對映體以兩種結晶多晶型結構的混合物存在，一種是被指定為多晶型物形式A的半水合形式，另一種是被指定為多晶型物B形式的無水形式。指定為多晶型物形式C的脫水形式也已經被發現。當通過現有技術步驟制備式I化合物的(+)光學對映體時，已經發現它是作為不易于分離為它們純的多晶型的晶體形式的多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物被制備。
根據本發明，已經發現以純的獨立的多晶型物形式形成這些多晶型物的方法。另外，本發明的發明人已經發現根據本發明制備的以其純的結晶結構的式I化合物的(+)光學對映體的多晶型物形式A是熱力學穩定的多晶型物形式。因此，形式A是用于配制到藥用藥物產品中的式I化合物的酸加成鹽的(+)光學對映體的優選的晶體形式。
發明詳述根據本發明，已經發現式I化合物的酸加成鹽的(+)光學對映體存在于指定為多晶型物形式A、多晶型物形式B和多晶型物形式C的三種不同的結晶多晶型物中，并且其中半水合物形式的多晶型物形式A，是熱力學穩定的形式。
多晶型物形式A可以表征為(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的半水合物。它是獨特表征式I化合物的酸加成鹽的與多晶型物形式B和多晶型物形式C相區別的多晶型物形式A的半水合物晶體形式。(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的多晶型物形式B和多晶型物形式C不以半水合物形式存在。
(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物還可以由它們的X-射線粉末衍射圖案(XRPD)和/或它們的拉曼光譜峰表征。關于X-射線粉末衍射，給定多晶型物的X-射線粉末衍射峰的相對強度可以根據用于確定所述圖案的多晶型物的晶體大小變化而不同。這是優選定向的現象。晶體的形態產生優選定向。在這種情況下，應當在XRPD分析過程中用在樣品架中旋轉的樣品進行XRPD分析以減小優選定向的影響。根據本發明，用于確定其多晶型物狀態的存在和性質的XRPD分析的樣品應當輕微研磨和/或篩分成用于XRPD分析的約10至40微米的晶體大小。
本文中報導的用于X-射線粉末衍射圖案測量的包括Shimadzu系統的Bragg-Brentano儀器，給出系統性峰移位(所有的峰可在給定的“°2θ”角移位)，其產生于樣品制備的誤差，如于Chen等人；JPharmaceutical and Biomedical Analysis，2001；26，63中描述的那樣。因此，峰值的任何“°2θ”角讀數有約(±)0.2°的誤差。
多晶型物形式A、B和C的X-射線粉末衍射圖案(XRPD)的分析用Shimadzu XRD-6000X-射線粉末衍射儀，利用Cu Ka輻射進行。在此步驟中，將作為鹽酸鹽的化合物放置到機器上作為結晶粉末。該儀器裝備有長的細聚焦X-射線管。該管的電壓和電流強度分別設定為40kV和40mA。發散和散射狹縫設定在1°并且接收狹縫設定在0.15mm。衍射輻射通過Nal閃爍探測器檢測。采用在3°/分鐘(0.4秒/0.02°步驟)下的θ-2θ連續掃描2.5至40°2θ。對硅標準進行分析以檢查儀器校正。用XRD-6000v.4.1采集數據并分析。
下表1說明具有晶體大小為約10至40微米的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的純化的多晶型物形式A的X-射線粉末衍射圖案的峰。該圖案根據具有如上所闡明的角誤差的峰的“°2θ”角給出。關于在表1中給出的相對強度(I/I0)的百分比值，I0表示對于所有的“°2θ”角，由樣品的XRPD確定的最大峰的值，和I表示在給定“°2θ”角下測量的峰強度的值。所述角“°2θ”是衍射角，其是入射X-射線和衍射X-射線之間的角度。以百分比的形式給出的給定峰的相對強度值和所述峰出現位置的“°2θ”角在下表1中給出。
表1多晶型物形式A的XRPD峰(°2θ)和相對強度(I/I0)

下表2說明具有晶體大小為約10至40微米的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的純的多晶型物形式B的X-射線粉末衍射圖案的峰。對于具有晶體大小為約10至40微米的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式B，以百分比的形式給出的給定峰的相對強度值和所述峰出現位置的“°2θ”角在下表2中給出。
表2多晶型物形式B的XRPD峰(°2θ)和相對強度(I/I0)

下表3說明具有晶體大小為約10至40微米的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的純的多晶型物形式C的X-射線粉末衍射圖案的峰。對于具有晶體大小為約10至40微米的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式C，以百分比的形式給出的給定峰的相對強度值和所述峰出現位置的“°2θ”角在下表3中給出。
表3多晶型物形式C的XRPD峰(°2θ)和相對強度(I/I0)

然而，在這些X-射線粉末衍射圖案中存在給定角的關鍵主要峰，其對于每個給定的多晶型物形式是唯一的。這些峰存在于每個具有晶體大小為約10至40微米的多晶型物形式的XRPD圖案中。任何這些主要峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將一種多晶型物形式區別于另兩種形式。對于多晶型物形式A，表征多晶型物形式A的這些主要峰的具有如上所闡明的誤差的“°2θ”角為17.14；19.62；21.96；
24.52；和26.74。
任何這些主要峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將多晶型物形式A區別于另兩種多晶型物形式。
同樣，在多晶型物形式B的XRPD中存在給定角的關鍵主要峰，其對于作為具有晶體大小為約10至40微米的鹽酸鹽的多晶型物形式B是唯一的，其典型地存在于作為鹽酸鹽的多晶型物形式B的XRPD圖案中，不管顆粒大小如何。任何這些主要峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將多晶型物形式B區別于另兩種多晶型物形式。對于多晶型物形式B，表征多晶型物形式B的這些主要峰的具有如上所闡明的誤差的“°2θ”角為15.58；17.52；21.35；23.04；25.43；和30.72。
同樣，在多晶型物形式C的XRPD中存在給定角的關鍵主要峰，其對于作為具有晶體大小為約10至40微米的鹽酸鹽的多晶型物形式C是唯一的，其典型地存在于作為鹽酸鹽的多晶型物形式C的XRPD圖案中，不管顆粒大小如何。任何這些主要峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將多晶型物形式C區別于另兩種多晶型物形式。對于多晶型物形式C，表征多晶型物形式C的這些主要峰的具有如上所闡明的誤差的“°2θ”角為13.34；17.64；
20.07；21.32；22.97；24.86；26.32；和27.90。
表征(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的三種多晶型物的另一種方法是通過拉曼光譜。實施拉曼光譜的步驟描述于Skoog和West，Principles of Instrumental Analysis(第2版)；Saunders College，Philadelphia(1980)的第260-275頁上。
簡言之，用連接于860 FT-IR的FT-拉曼960(或860)光譜儀(Thermo Nicolet)獲得拉曼光譜。該光譜儀采用1064nm的激發波長。約0.912W的Nd:YVO4激光功率用于激發樣品。用砷化銦鎵(InGaAs)檢測器測量拉曼光譜。將樣品壓制成小球用于分析。總共128個樣品的掃描用Happ-Genzel衍射控象法在約(±)4cm-1的光譜分辨率下從3600或3700至98cm-1采集。用硫和環己烷進行波長校準。下文中對于(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式A、B和C，以波數(cm-1)形式給出的拉曼光譜峰位置具有約(±)4cm-1的誤差。
對于(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式A的拉曼光譜峰位置在表4中給出。
表4多晶型物形式A的拉曼峰列表(峰＞400cm-1)峰位置以波數(cm-1)形式

對于(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式B的拉曼光譜峰位置列于表5中。
表5多晶型物形式B的拉曼峰列表(峰＞400cm-1)峰位置以波數(cm-1)形式

對于(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式C的拉曼光譜峰位置在表6中給出。
表6多晶型物形式C的拉曼峰列表(峰＞400cm-1)峰位置以波數(cm-1)形式

表4、表5和表6分別提供關于多晶型物形式A、B和C的拉曼峰位置的完整圖案。然而，在這些圖案中，有一些關鍵峰，它們對于這些多晶型物的鹽酸鹽中的每一個都是唯一的。任何這些關鍵峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將一種多晶型物形式區別于另兩種多晶型物形式。對于多晶型物形式A的鹽酸鹽，這些以波數(cm-1)表達的峰位置為對于多晶型物形式A，以波數(cm-1)表達的峰位置762；636；921；959；
1393；1597；2890；2982；和3064。
任何這些關鍵峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將多晶型物形式A區別于另兩種多晶型物形式。
對于多晶型物形式B的鹽酸鹽，以波數(cm-1)表達的特征峰位置為對于多晶型物形式B，以波數(cm-1)表達的峰位置1245；1380；2963；2993；3027；和3066。
任何這些關鍵峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將多晶型物形式B區別于另兩種多晶型物形式。
對于多晶型物形式C的鹽酸鹽，以波數(cm-1)表達的特征峰位置為對于多晶型物形式C，以波數(cm-1)表達的峰位置1059；1094；
1266；1343；1595；2900；2966；和3070。
任何這些關鍵峰，無論單獨或在任何不同的組合中，足以將多晶型物形式C區別于另兩種多晶型物形式。
根據本發明，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的每個結晶的多晶型物形式可以基本上沒有其其它對映體的、幾何的和多晶型的異構體形式而獲得。術語“基本上沒有”其其它對映體的、幾何的和多晶型的異構體形式指所述的結晶材料為至少約95重量％純的，因為其包含不超過約5重量％的其其它對映體的、幾何的和多晶型的異構體形式。
在過去，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的制備導致A和B多晶型物形式的混合物。該混合物包含不能容易分開的約50重量％混合物的每種多晶型物。另外，已經發現在放置于環境溫度下時，多晶型物形式A和B有一些互變現象，或在加熱時，該50％混合物互變形成多晶型物形式A、B和C的混合物。然而，這些混合物不能容易地分開。因此，不能獲得基本上沒有其其它對映體的、幾何的和多晶型的異構體形式的這些單獨多晶型物形式的純的異構體形式。
根據本發明，已經發現(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，特別是作為鹽酸加成鹽的多晶型物形式A、B和C，可通過將根據現有技術的步驟制備的A和B多晶型物形式的混合物進行重結晶而制備每種基本上沒有其其它對映體的、幾何的和多晶型的異構體形式。取決于用于重結晶多晶型物形式A、B和C的混合物的具體的溶劑、條件和物質的濃度，可選擇性地制備希望的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的多晶型物形式，其基本上沒有其其它對映體的、幾何的和多晶型的異構體。
在基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式A和B的制備中，通常采用從A和B的混合物中結晶。然而，關于制備每種基本上沒有其它多晶型物形式的這些多晶型物形式，其結晶技術是不同的。在作為(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的半水合物的多晶型物形式A的制備中，最好用溶劑介質將包含多晶型物形式A的固體，例如多晶型物形式A和B的混合物溶解于包含水的有機溶劑中。在該步驟中優選可用的有機溶劑包括低級烷醇，例如甲醇、丁醇、乙醇或異丙醇，以及其它溶劑，例如丙酮、二氯甲烷和四氫呋喃。在基本上沒有其它多晶型物形式的純化的多晶型物形式A的形成中，當制備用于結晶的介質時，最好將水并入到這些溶劑中。一旦固體，優選多晶型物形式A和B的混合物，溶解于該溶劑中，應使所述溶劑在室溫下長時間蒸發，同時將所述溶液暴露于大氣中。室溫可包括從約15℃至35℃的任何溫度。所述的蒸發可一直進行直至所有的溶劑介質被除去，留下多晶型物形式A的純化的晶體。可優選自然進行蒸發過程，例如通過緩慢蒸發。取決于溶液的量及其濃度，蒸發可在3至15天或更長時間下進行，直至所述溶劑完全蒸發，留下基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式A的干燥固體結晶殘留物。
多晶型物形式B是(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的無水形式。(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式B可從包含多晶型物形式A的固體，例如多晶型物形式A和B的混合物，通過溶解優選作為鹽酸鹽的多晶型物形式A或多晶型物形式A和B的混合物，利用無水條件而制備。根據本發明優選的實施方案，該固體是晶體形式，并通過用無水有機溶劑重結晶。上文中提及的所有有機溶劑可以其無水形式使用以制備多晶型物B。如上所述，在無水條件下進行所述的重結晶是重要的。另外，優選在升高的溫度下，即約50℃至80℃，在無水條件下除去溶劑以制備多晶型物B的晶體形式。在多晶型物形式B從溶劑混合物中結晶后，可通過過濾或傾出除去溶劑，留下基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式B。在除去溶劑之前的結晶介質的制備中，如果需要，可在升高的溫度下，即50℃至80℃下進行用于重結晶的包含形式A和B的混合物的結晶介質的形成。
多晶型物形式C可從多晶型物形式A或多晶型物形式B或其混合物制備。通過泛泛地加熱多晶型物形式A或多晶型物形式B或其混合物，在溫度為至少50℃，優選60℃至80℃下制備多晶型物形式C。加熱可持續到基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式C形成。如果需要，加熱可在長時間，即12小時至4天或更長時間下進行，直到原料的多晶型物形式轉化為基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式C。基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式C的具有結晶結構的酸加成鹽的制備，通常不在溶劑的存在下，通過泛泛地加熱多晶型物形式A和B的酸加成鹽而進行。在此制備中的優選的酸加成鹽為鹽酸加成鹽形式。
上述技術還允許制備包含特定量的每種多晶型物的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的單獨多晶型物形式的混合物。具體而言，多晶型物形式A和多晶型物形式B或多晶型物形式C，多晶型物形式B和多晶型物形式C，和多晶型物形式A、多晶型物形式B和多晶型物形式C的混合物，可用希望量的各自多晶型物容易地制備。例如但不限于，包含希望量的每種多晶型物的多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物可通過將基本上沒有其它多晶型物形式的和如上所述制備的多晶型物形式A經歷如上所述的制備多晶型物形式B的過程，持續的時間為產生希望量的多晶型物形式B所需要的時間。另一個例子，包含希望量的每種多晶型物的多晶型物形式A和多晶型物形式C的混合物可通過將基本上沒有其它多晶型物形式的和如上所述制備的多晶型物形式A經歷如上所述的制備多晶型物形式C的過程，持續的時間為產生希望量的多晶型物形式C所需要的時間。又一個例子，包含希望量的每種多晶型物的多晶型物形式B和多晶型物形式C的混合物可通過將基本上沒有其它多晶型物形式的和如上所述制備的多晶型物形式B經歷如上所述的制備多晶型物形式C的過程，持續的時間為產生希望量的多晶型物形式C所需要的時間。另一個例子，包含希望量的每種多晶型物的多晶型物形式A和多晶型物形式B或多晶型物形式C，多晶型物形式B和多晶型物形式C，和多晶型物形式A、多晶型物形式B和多晶型物形式C的混合物可通過將基本上沒有其它多晶型物形式的和如上所述制備的所希望的多晶型物組合而制備，以獲得希望的混合物。
利用如上所述的技術，可獲得包含特定百分比的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的單獨多晶型物形式的混合物。例如，可制備包含約10％至約10-20％、20-35％、35-50％、50-70％、70-85％、85-95％和直至95-99％或更高(重量)的多晶型物形式A與其余是多晶型物形式B和多晶型物形式C之一或二者的混合物。作為另一個例子，可制備包含約10％至約10-20％、20-35％、35-50％、50-70％、70-85％、85-95％和直至95-99％或更高(重量)的多晶型物形式B與其余是多晶型物形式A和多晶型物形式C之一或二者的混合物。作為又一個例子，可制備包含約10％至約10-20％、20-35％、35-50％、50-70％、70-85％、85-95％和直至95-99％或更高(重量)的多晶型物形式C與其余是多晶型物形式A和多晶型物形式B之一或二者的混合物。
另外，許多藥學活性有機化合物通常將第二外源分子，尤其是溶劑分子結晶并入到主要藥學活性化合物的晶體結構中以形成假多晶型物。當所述第二分子是溶劑分子時，所述的假多晶型物還可被稱為溶劑合物。所有這些(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的另外的形式同樣落入本發明的范圍內。
本發明的多晶型物形式A、B和C可制備成由酸和(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的堿性氮基團形成的酸加成鹽。適當的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成，所述酸加成鹽的例子為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和磷酸氫鹽。藥學可接受的加成鹽的例子包括無機酸和有機酸加成鹽。藥學可接受的鹽包括但不限于，金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺的鹽，例如三乙胺的鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺的鹽、三乙醇胺的鹽、二環己基胺的鹽、N，N′-二芐基乙二胺的鹽等；有機酸鹽，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；和氨基酸鹽，例如精氨酸鹽(arginate)、天冬氨酸鹽(asparginate)、谷氨酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽等。典型可用的鹽為與鹽酸形成鹽酸鹽。
上述(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的單獨多晶型物形式和多晶型物形式的混合物可以與以前已知形式的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷相同的方式向人類患者給藥。用于上述(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的單獨多晶型物形式和多晶型物形式的混合物的適當的給藥途徑包括，但不限于，口服、含服、鼻腔、肺部、氣霧劑、局部、經皮、經粘膜、注射、緩釋和控釋遞送，盡管多種其它已知的遞送途徑、裝置和方法可同樣采用。可用的非腸道遞送方法包括，但不限于，靜脈內、肌內、腹膜內、脊柱內、鞘內、腦室內、動脈內和皮下注射。
上述(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的單獨多晶型物形式和多晶型物形式的混合物用于哺乳動物對象的適當的有效單位劑量可以是約1至1200mg，50至1000mg，75至900mg，100至800mg或150至600mg。在一些實施方案中，所述的有效單位劑量將在窄范圍內，例如約10至25mg，30至50mg，75至100mg，100至150mg，150至250mg或250至500mg內選擇。這些和其它有效單位劑量可以單劑量或每天、每周或每月多劑量的形式給藥，例如在給藥方案中包括每天、每周或每月約1至5，或2至3次劑量給藥。在典型的實施方案中，約10至25mg，30至50mg，75至100mg，100至200mg(預計的劑量強度)或250至500mg的劑量以每天一次、兩次、三次或四次給藥。在更詳細的實施方案中，約50至75mg，100至150mg，150至200mg，250至400mg或400至600mg的劑量以每天一次、兩次或三次給藥。在備選的實施方案中，劑量基于體重計算，并可以以例如約每天0.5mg/kg至約30mg/kg、每天1mg/kg至約15mg/kg、每天1mg/kg至約10mg/kg、每天2mg/kg至約20mg/kg、每天2mg/kg至約10mg/kg或每天3mg/kg至約15mg/kg的量給藥。
利用描述于上文中的給藥途徑和方法以及劑量，和描述于下文的劑型，本發明的單獨的多晶型物形式和多晶型物形式的混合物可用于預防和治療多種在人中的疾病和狀況。例如但不限于，在抑郁的情況下，這通過向需要所述治療的患有抑郁的患者給藥包含一種上述基本上沒有其它多晶型物形式或多晶型物的混合物的多晶型物形式和惰性載體或稀釋劑的組合物而完成，所述組合物以預防或治療抑郁有效的量給藥。根據本發明，將(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，或者以基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式，或者以多晶型物形式的混合物，以預防或治療抑郁有效的量給藥。預防或治療抑郁所需的任何有效量的這種基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式或多晶型物形式的混合物可用于這種組合物中。通常，在口服劑型的情況下，采用每天約0.5mg/kg至約5.0mg/kg體重的劑量。然而，這種基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式或多晶型物形式的混合物在待給藥的口服單位劑量中的量將很大程度上取決于郁的癥狀和患者的體重，并且當然取決于醫師的判斷。根據本發明，包含給定的基本上沒有其它多晶型物形式的多晶型物形式或多晶型物形式的混合物的口服單位劑型可優選以劑量為每天約30mg至300mg，更優選每天約50mg至約200mg給藥，每天給藥一次或兩次或隨所需。
本發明包括上述(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的單獨多晶型物形式和多晶型物形式的混合物的藥物劑型。這些藥物劑形可包括一種或多種賦形劑或添加劑，包括但不限于，粘合劑、填充劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、崩解劑、泡騰劑和其它常規賦形劑和添加劑。本發明的組合物因此可以包括本領域技術人員已知的下述試劑的任何一種和組合藥學可接受的載體或賦形劑；其它一種或多種藥用試劑；一種或多種藥物試劑；佐劑；緩沖劑；防腐劑；稀釋劑；以及多種其它藥物添加劑和試劑。這些另外的制劑添加劑和試劑將經常是生物惰性的并可以對患者給藥而不會導致有害的副作用和與活性試劑相互作用。
如前面所指出的，多晶型物形式A是(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的熱力學穩定的多晶型物。因此，優選將多晶型物形式A用于藥物劑型，而沒有(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的其它幾何、光學和多晶型異構體的存在。然而，多晶型物B和C也可以包含于藥物產品制劑中，關于制劑和穩定性而言其具有較少地正的結果。
如果需要，本發明的單獨的多晶型物形式和多晶型物形式的混合物可以通過使用緩釋載體，例如親水的緩釋聚合物，以控釋形式給藥。在本文中典型的控釋試劑包括，但不限于，羥丙基甲基纖維素，其具有粘度為約100cps至約100,000cps。
本發明的單獨的多晶型物形式和多晶型物形式的混合物可任選與載體或其它一種或多種添加劑組合以口服劑型配制和給藥。常見于藥物制劑技術的適當的載體包括，但不限于，微晶纖維素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋糖、其它糖類、磷酸氫鈣、硫酸鈣、纖維素、甲基纖維素、纖維素衍生物、高嶺土、甘露醇、乳糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、其它糖醇、干淀粉、糊精、麥芽糖糊精、其它多糖或其混合物。
用于本發明的典型的口服單位劑型包括片劑、膠囊劑、散劑、溶液劑、糖漿劑、懸浮劑和錠劑，其可以通過任何制備藥物口服單位劑型的常規方法制備。口服單位劑型，例如片劑可以包含一或多種常規的藥學可接受的其它制劑成分，包括但不限于，釋放改性劑、助流劑、助壓劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、粘合劑、稀釋劑、調味劑、增味劑、甜味劑和防腐劑。這些成分選自很多種藥物制劑領域中已知的賦形劑。取決于所希望的口服單位劑型的性質，任何數量的成分可單獨或組合選擇用于它們在如片劑的這些劑型的制備中的已知用途。
適當的助劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、氫化植物油、苯甲酸鈉、亮氨酸碳蠟、十二烷基硫酸鎂、膠態二氧化硅和甘油基單硬脂酸酯。適當的助流劑包括膠態硅石、熱解法二氧化硅、硅石、滑石、熱解法硅石、石膏和甘油基單硬脂酸酯。可用于包被的物質包括羥丙基纖維素、二氧化鈦、滑石、甜味劑和著色劑。上述泡騰劑和崩解劑用于形成本領域技術人員已知的快速崩解片劑。這些片劑典型地在嘴中在小于1分鐘的時間內，和經常在小于30秒鐘的時間內崩解。通過泡騰劑指有機酸典型地結合碳酸鹽或碳酸氫鹽。
下述實施例舉例說明本發明的一些實施方案，并且不應被解釋為限制本發明內容。
具體實施例方式
實施例1本實施例的目的是由(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的游離堿制備(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽，和論證制備多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物的方法。
將約250mg的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的游離堿溶于400mL 95∶5(v/v)己烷/異丙醇(含有0.05％二乙胺)中。將該溶液在設定為約70℃的加熱攪拌器上，在氮氣流下蒸發，將樣品濃縮成澄清凝膠體。將該凝膠體溶解于50mL乙酸乙酯中并在氮氣流下干燥，形成稀的、澄清至乳白色(黃色色調)、乳狀殘留物。將該殘留物溶于7mL乙醚中，并加入7mL HCl飽和的乙醚；白色固體塊立即沉淀。通過真空過濾回收該固體并用19mL乙醚洗滌。所過濾的固體看起來是干的。回收(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽(162.5mg)，收率為55.7％。
如上所述進行的XRPD分析和拉曼光譜說明原料(游離堿)和終產品(鹽酸鹽)二者都包含多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物。觀察到原料和終產品二者都包含約50％(重量)的每種多晶型物。在原料和終產品中在這些多晶型物的百分比方面僅有很小的不同。
實施例2對實施例1的終產品的穩定性研究對在實施例1中制備的并包含50％(重量)的多晶型物形式A多晶型物形式B的混合物的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的一式兩份的樣品評價非正式穩定性，以測試放置于環境溫度和在程控加熱塊(heating bloc)中50℃下的干燥器中的儲存。在一周后檢測樣品，并且盡管兩個樣品都包含多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物，但觀察到的比例顯示形式的一些轉化。在環境溫度下的混合物被觀察到包含40％(重量)的多晶型物形式A和60％(重量)的多晶型物形式B(如通過XRPD分析所確定的嗎？)。這個結果由拉曼光譜證實。隨后的對儲存在程控加熱塊(heating block)中50℃下的樣品的XRPD分析顯示在儲存17天后約50％(重量)的多晶型物形式A和50％(重量)的多晶型物形式C。
實施例3
(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的生產方法步驟1α-溴代-3，4-二氯苯基乙酸甲酯的合成將100kg 3，4-二氯苯基乙腈在1.25小時內分批加到12kg水和140kg 98％硫酸的混合物中。放熱曲線圖允許最高至65℃，并且反應混合物在60-65℃保持30分鐘。冷卻到50℃后，在25-30分鐘內緩慢加入80kg甲醇。將該混合物溫熱至92-98℃，在此溫度下保持另外的3小時。冷卻至35℃后，將反應混合物淬滅到攪拌的150L亞乙基二氯和250L水的混合物(預冷卻至0-5℃)中。反應器和管線用水洗滌到淬滅混合物中，將其攪拌5分鐘并使其分層。分離下面的有機相，水相用2×150L亞乙基二氯洗滌。合并的有機相用100L水，和之后用碳酸鈉水溶液(3kg碳酸鈉在100L水中)洗滌。粗酯的溶液在60-62℃下真空恒沸“干燥”，導致收集100L亞乙基二氯。不分離產物而假定理論收率，并且將該溶液在下述溴化反應中“按現狀”應用。
將粗制的3，4-二氯苯基乙酸甲酯(由上所得)的溶液(在線過濾的)和88kg 1，3-二溴-1，3-二甲基乙內酰脲(DBDMH)的混合物溫熱至80℃，在5小時時間內以分批方式加入2.5kg VAZO 52的15L亞乙基二氯的溶液，保持85-90℃(在回流下)。然后加入另外8.8kgDBDMH，在2.5小時時間內以分批方式加入0.5kg VAZO 52的4L亞乙基二氯的溶液，保持85-90℃(在回流下)。停止加熱，攪拌下加入350L水。使混合物分層，分離下面的有機相并用50L乙氧基二氯洗滌水相。合并的有機相用硫代硫酸鹽水溶液(5.0kg硫代硫酸鈉在150L水中)，碳酸鈉水溶液(2.5kg碳酸鈉在150L水中)和稀鹽酸(5.4L 32％HCl在100L水中)洗滌。將有機相在線過濾并在真空中蒸餾至“干”(全真空至83℃)。殘留的亞乙基二氯用20kg甲苯趕出(全真空至83℃)。將粗制的α-溴代-3，4-二氯苯基乙酸甲酯溶解于82kg甲苯中，冷卻至40℃，并傾泄到不銹鋼桶中。不將該產品分離，并在步驟2中“按現狀”應用。假定理論收率用于計算目的。
步驟21-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸二甲酯的合成將從步驟1得到的粗制α-溴代-3，4-二氯苯基乙酸甲酯與55.6kg丙烯酸甲酯充分混合，然后將該混合物在5.5小時內在良好攪拌下和保持在＜+10℃下加到預冷的(-2℃)54.4kg甲醇鉀在500L甲苯(氬氣覆蓋)的混合物中。在用鹽水冷卻(-5℃)靜置過夜(5psig氬氣)后，將該冷的反應混合物淬滅到在良好攪拌下的250L水和30kg32％鹽酸的混合物中。在另外30分鐘內將200L水和2.5kg碳酸鉀加入到在良好攪拌下的混合物中。分層后，將下層水相分離，并將150L水和1.0kg碳酸鉀加到有機相中。將混合物攪拌5分鐘并分層。分離下層水相并棄去，以及將界面間的乳狀液和有機相用100L包含1L 32％鹽酸的水洗滌。分層和分離下面的水相后，將有機相在線過濾并在真空下蒸餾至“干”(在65℃下全真空)。向該熱的殘留物中攪拌下加入70kg甲醇。將該混合物冷卻(在+10℃產生晶種)至-5℃并在該溫度下保持過夜。將該冷的稠的懸浮液抽濾(Nutsche)，并將1-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸二甲酯的濾餅抽干，用2×20L己烷洗滌，抽干30分鐘并在紙上(放在架上)在環境條件下空氣干燥2天。
向所述甲醇溶液中在8小時內在良好攪拌下分批加入50kg苛性鈉片。在除氣和緩慢放熱(最高60℃)停止后，將此稠的懸浮液在50℃下保持1小時。在10分鐘內緩慢加入100L異丙醇，然后將混合物在環境條件下緩慢攪拌過夜。將該固體抽濾(Nutsche)并將其重新用80L甲醇制成淤漿。將得到的1-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸二鈉鹽抽濾(Nutsche)，用甲醇(40L)洗滌，抽干1小時并在紙上(放在架上)空氣干燥。
步驟31-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸的合成將42.0kg 1-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸二鈉鹽(得自步驟2)和120L去離子水的懸浮液溫熱至30-35℃，并將該溶液在線過濾并用30kg 32％鹽酸中和以沉淀所述游離二羧酸。加入120kg乙酸乙酯，并將化合物溫熱至40-50℃以形成溶液。分離下層水相并用20kg乙酸乙酯洗滌。合并的有機提取物用飽和氯化鈉(3kg在30L水中)洗滌，然后在真空下蒸餾至“干”(全真空至70℃)。向該溫熱的殘留物中加入60kg亞乙基二氯，并將該溶液在緩慢攪拌下在-5℃冷卻過夜。蒸餾(全真空至43℃)殘留的乙酸乙酯至形成稠的懸浮液，然后將其在全真空下在2.5小時內冷卻至-5℃，然后抽濾(Nutsche)。用冷的亞乙基二氯(2×5L)，和隨后用環境溫度的亞乙基二氯(4×5L)洗滌1-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸濾餅。將二酸產物抽干15分鐘并在紙上(放在架上)空氣干燥。
將31.0kg 1-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸二甲酯(得自步驟2)，40L水，35kg甲醇和18.0kg50％苛性鈉的混合物溫熱至70-75℃(回流)并在70-75℃下保持1.5小時。然后加入10L水，并將該混合物在75-77℃下保持另外2小時。在真空下至70℃緩慢蒸除甲醇給出稠的懸浮液，然后將該懸浮液與80L水混合以形成溶液。該游離二酸用31kg 32％鹽酸沉淀并用100kg乙酸乙酯抽提。分離下層的水相并用20kg乙酸乙酯洗滌。合并的有機相用50L水，和然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用全真空在80℃下減壓蒸餾至產生濃縮的1-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸，其在下一步環化成亞胺的步驟中“按現狀”應用。為了計算的目的假定從二酯產生的量。
步驟41-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮的合成和重結晶將1-(3，4-二氯苯基)-1，2-環丙烷-二羧酸(得自步驟3)的漿液加入到45.6kg溫熱的(68℃)甲酰胺中，并將殘留的乙酸乙酯用全真空在68-73℃下蒸餾。向該混合物中另外加入14.4kg甲酰胺，隨后加入11.2kg所述二酸(得自所述二鈉鹽，步驟3)。保持氬氣覆蓋該混合物以進行如下操作。將該混合物在73-75℃下攪拌15分鐘以完全形成溶液，然后在1小時內加熱至140-145℃并在該溫度下保持另外2.25小時。停止加熱，將該混合物冷卻至70℃并在30分鐘內緩慢加入10L包含20ml32％HCl的水。混合物產生晶種并開始結晶。向該稠的懸浮液中在2小時內緩慢加入另外20L水。環境條件下放置過夜后，將該混合物在環境溫度下攪拌1.25小時，然后抽濾(Nutsche)。粗制的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮的濾餅用水(3×20L)洗滌，抽干30分鐘，并在環境條件下在紙上(放在架上)空氣干燥2天。
將37kg粗制的潮濕的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮(得自上述步驟4)和120L甲苯的混合物溫熱至75-80℃以形成溶液。分層和分離殘留的水(3.3kg)后，加入1kg Darco G-60活性炭(American Norit Co.)(懸浮于5L甲苯中)。將該混合物在80℃下攪拌30分鐘，然后通過預熱的Sparkler(用助濾劑預涂覆)加壓過濾，用10μm的在線過濾器凈化(polishing)。將該澄清的淺黃色溶液在真空下在75-80℃下濃縮至100L終體積并緩慢冷卻，其中在70℃產生晶種。將該稠的結晶懸浮液冷卻至-5℃，在此溫度下保持30分鐘并抽濾(Nutsche)。該純的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮的濾餅用2×10L冷的(-10℃)甲苯，和然后用2×20L己烷洗滌。抽干30分鐘后，真空下干燥(≤62℃)所述2，4-二酮產物。
步驟5(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽的合成和純化將BH3-THF復合物加入到2L加料漏斗(9×2L，然后1×1.5L)中并排放到50L燒瓶中。
將1000g(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮溶解于2L THF中并在2小時內滴加到BH3-THF中。將反應混合物加熱至回流并在此溫度下保持過夜。然后將混合物冷卻至＜10℃，在＜20℃下滴加1200ml 6N HCl將混合物調至pH為2，并至少攪拌1小時。
然后將該反應混合物轉移至10L Buchi燒瓶中，濃縮至乳狀白色膏狀物，并再次轉移到5-加侖容器中。該混合物用4L冷水稀釋并用2000mL 25％氫氧化鈉溶液將pH調至10。保持溫度＜20℃。隨后，加入4.5L乙酸乙酯并將混合物攪拌15分鐘。然后將該溶液通過帶有濾布的10英寸漏斗過濾并用乙酸乙酯洗滌(2×250mL)。
然后將濾液轉移到40L分液漏斗中并分相。然后將每個相排放到分開的5加侖容器中。將水層返回到40L分液漏斗中并用乙酸乙酯(2×2L)抽提。合并有機相。水層棄去。
向合并的有機相中加入250g硫酸鎂和250g炭，并將該混合物充分攪拌。然后將該溶液通過18.5cm漏斗用濾板過濾并用乙酸乙酯洗滌(2×250mL)。然后將濾液轉移至10L Buchi燒瓶中，并濃縮至干。形成的淺黃色油狀物用乙酸乙酯(2.25mL/g)稀釋。
將HCl鼓泡通過裝有10L乙酸乙酯的12L燒瓶，以制備約2.3M的HCl/乙酸乙酯溶液。將該HCl/乙酸乙酯溶液滴加入所述油狀物中，滴加速濾為用冰水浴可保持溫度＜20℃。然后將溶液在冰水浴中＜10℃下攪拌至少2小時。將該物質在冷室中過夜冷凍。
然后將所形成的固體通過10英寸漏斗利用濾布過濾，并用乙酸乙酯(2×200mL)和乙醚(3×500mL)洗滌。然后將該產品，粗制的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽轉移到Pyrex干燥盤中并干燥4小時。
將1900g上述粗制(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽和15.2L異丙醇裝入22L燒瓶中，加熱該混合物以溶解所有物質。
然后將該物質通過18.5cm漏斗利用濾板過濾并轉移到22L燒瓶中。然后將該溶液在室溫下攪拌1小時。然后將溶液用冰/水浴冷凍至4℃并攪拌3.75小時。然后將產品放在冷室中過夜。
然后將固體通過13英寸過濾器利用濾布過濾，并用乙酸乙酯(3×633mL)洗滌。然后將產品空氣干燥2小時。
將該產品，純的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽轉移到干凈的Pyrex干燥盤中干燥至恒重。
步驟6(±)-1-(S3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽拆分成(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽在裝有60L 15％NaOH的50加侖反應器中、加入13.6kg純的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(得自上述步驟5)，同時保持溫度恒定在約20℃。一旦完成(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽的加入，將反應混合物在室溫下攪拌至少8小時。
向所述反應器中加入40L乙酸乙酯，并攪拌該兩相混合物直至得到澄清溶液(約2小時)。分相并將有機層轉移至另外的50加侖反應器中。剩余的水相用乙酸乙酯(6×6L)抽提。將所有的有機相合并入所述50加侖反應器中。通過加入4000g硫酸鎂和250g炭使有機相干燥和脫色。然后將該混合物通過在線過濾器過濾。濾液經在線過濾器轉移至50加侖反應器中。
在分別的50加侖反應器中，將23,230g L-(-)-二苯甲酰酒石酸在攪拌下溶解于(約30分鐘)71L甲醇中。如果需要用加熱幫助溶解。
將L-(-)-二苯甲酰酒石酸的甲醇溶液通過加料漏斗在約1小時的時間內加到裝有所述濾液的反應器中，保持溫度在15-25℃。加料完畢后，將該混合物在15-25℃下攪拌約16小時。攪拌后，向該混合物中加入50L甲醇并再次攪拌另外30分鐘。將所形成的固體過濾到板式過濾機上。然后該固體用甲醇(3×5L)洗滌并壓干。將粗制的固體稱重并轉移到50加侖反應器中，向該反應器中加入了80L甲醇。將該混合物加熱至回流并在回流下攪拌約30分鐘。然后將該混合物冷卻至15-20℃并在此溫度下攪拌約2小時。將形成的固體用聚丙烯濾布過濾到板式過濾機上。濾餅用甲醇(3×5L)洗滌并壓干。將該固體轉移至涂了焦油的5加侖容器中并稱重(得到～20kg)。
然后將該固體加入(約1小時的時間內)到裝有60L 15％NaOH的反應容器中，同時保持溫度在約20℃。一旦完成所述固體的加入，將反應混合物攪拌約19小時。
將40L乙酸乙酯加入到所述反應器中，同時保持溫度在≤35℃，并攪拌兩相混合物直至獲得澄清溶液(約2小時)。分相并將有機層轉移至另一個的50加侖反應器中。剩余的水相用乙酸乙酯(6×6L)抽提。將所有的有機相合并入所述50加侖反應器中。然后向有機相中加入5000g硫酸鎂。然后將該混合物通過在線過濾器過濾。將該濾液經在線過濾器轉移至50加侖反應器中。將該濾液濃縮至總體積為20-30L。
在22L的三頸圓底燒瓶中，將HCl氣鼓泡通過12L乙酸乙酯，以制備約2.3M的HCl/乙酸乙酯溶液。滴定分析后，通過加入乙酸乙酯或鹽酸氣將該溶液準確調至2.3M。
將8.2L所述2.3M的HCl/乙酸乙酯溶液加到(在約1.5小時的時間內)所述濾液(如上)中，保持溫度在≤20℃，并確保獲得pH為2。一旦完成加入，將該混合物在0至-5℃攪拌16小時。
將形成的固體，粗制的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽用聚丙烯濾布過濾到板式過濾機上。然后該固體用乙酸乙酯(2×2L)、丙酮(2×2L)和乙醚(2×2L)洗滌并在真空下干燥。將該物質轉移至涂了焦油的5加侖聚丙烯容器中并稱重。
步驟6a從異丙醇中重結晶(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽將固體(得自上述步驟6)轉移至50加侖反應器中并加入異丙醇(8-10mL/g固體)。將該混合物加入至回流。將該溶液通過在線過濾器過濾到另一個50加侖反應器中。將該溶液冷卻至0至-5℃，并在攪拌下保持該溫度約2小時。將所形成的固體用聚丙烯濾布過濾到板式過濾機上。然后該固體用乙酸乙酯(2×2L)、丙酮(2×2L)和乙醚(2×2L)洗滌。將該固體在真空下干燥。
將該產品，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽轉移到干凈的涂了焦油的一個或多個干燥盤中。將所述一個或多個干燥盤放置于干凈的真空干燥烘箱中。將該產品在50℃下干燥至恒重。將該物質在＜10mm Hg下干燥至少12小時。該產品是多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物，其中每種多晶型物存在于所述混合物中的量為約50重量％。該產品用作下述實施例4至8的原料。
實施例4將(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式A和多晶型物形式B的50重量％的混合物(54mg)溶解于12ml乙腈和水中。然后將儲備溶液的約一半通過0.2:m尼龍針筒式濾器過濾到干凈的小瓶中。將該小瓶用刺有針孔的鋁箔覆蓋，并置于通風廚中在環境條件下緩慢蒸發。在使小瓶中的溶劑進行約四天的蒸發后，獲得晶體殘留物，其是(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽形成的純的多晶型物形式A，如由上述的拉曼光譜和XRPD分析所論證的那樣。
用同樣的方法制備，用其它溶劑，例如丙酮、2-丁醇、二氯甲烷、乙醇、甲醇、硝基甲烷、異丙醇和四氫呋喃，也獲得相同的純的晶型。這些溶劑還包含水。
實施例5將68mg(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式A和多晶型物形式B的50重量％的混合物溶解于3.4ml乙醚∶乙醇(1∶1比例)溶劑混合物中。將得到溶液通過0.2:m尼龍針筒式濾器過濾到干凈的小瓶中。通過在真空下旋轉蒸發溶劑收集固體樣品。然后將該固體在環境溫度下，在真空下干燥以產生(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的純的多晶型物形式B晶體。如由上述的拉曼光譜和XRPD分析所論證的那樣。
實施例6將51mg(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式A和多晶型物形式B的50重量％的混合物稱重到小瓶中。該小瓶用刺有針孔的鋁箔覆蓋，并在80℃的烘箱中放置4天，以形成(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的純的多晶型物形式C，如由上述的拉曼光譜和XRPD分析所論證的那樣。
實施例7多晶型物形式B的制備將50重量％的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物的40mg樣品與0.5mL無水乙腈混合以產生濃度為約80-100mg/mL，并將形成的樣品在50℃至80℃的不同溫度下攪拌不同的時間(在約50℃下的一些是4天和6天，和在80℃下的一些是1天)。得到的樣品各自是澄清液體和一些固體的混合物。將澄清液體傾出除去，將剩余的固體在環境溫度下真空干燥1小時至2天(50℃的樣品)或6天(80℃的樣品)以提供純的多晶型物形式B。所有的樣品產生(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的純的多晶型物形式B晶體，如由上述的拉曼光譜和XRPD分析所論證的那樣。
實施例8多晶型物形式A的制備將50重量％的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的多晶型物形式A和多晶型物形式B的混合物的20mg樣品溶于0.5mL含水乙醇中。其它樣品通過將20mg該混合物溶解于0.5mL水中而制備。兩種溶液都經過0.2微米尼龍過濾器過濾。然后將兩種濾液都在環境條件下蒸發，一些樣品被部分覆蓋，而另一些樣品完全不覆蓋。6天后，未覆蓋的和部分覆蓋的乙醇溶液樣品都蒸發了。7天后，未覆蓋的水溶液蒸發了。15天后，部分覆蓋的水溶液蒸發了。對于每個樣品，在溶劑(或者含水乙醇或者水)完全蒸發后，留下20mg干燥固體殘留物。因此產生的所有樣品中的固體是(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的鹽酸鹽的純的多晶型物形式A晶體，如由上述的拉曼光譜和XRPD分析所論證的那樣。
權利要求
1.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物，其晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體。
2.權利要求1的酸加成鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽。
3.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式A，其晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體。
4.權利要求3的多晶型物形式A，其中所述的酸加成鹽為鹽酸鹽。
5.權利要求4的多晶型物形式A，其中所述的多晶型物的X-射線粉末衍射圖案，當在晶體大小為約10至40微米下測量時，其特征在于一個或多個和在大約如下°2θ(度)值的峰17.14；19.62；21.96；24.52；和26.74。
6.權利要求4的多晶型物形式A，其中所述的多晶型物的X-射線粉末衍射圖案，當在晶體大小為約10至40微米下測量時，其特征在于所有的和在大約如下°2θ(度)值的峰17.14；19.62；21.96；24.52；和26.74。
7.權利要求4的多晶型物形式A，其中所述的多晶型物的拉曼光譜的特征在于一個或多個和在大約如下波數(cm-1)的峰762；836；921；959；1393；1597；2890；2982；和3064。
8.權利要求4的多晶型物形式A，其中所述的多晶型物的拉曼光譜的特征在于所有的和在大約如下波數(cm-1)的峰762；836；921；959；1393；1597；2890；2982；和3064。
9.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式B，其晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體。
10.權利要求9的多晶型物形式B，其中所述的酸加成鹽為鹽酸鹽。
11.權利要求10的多晶型物形式B，其中所述的多晶型物的X-射線粉末衍射圖案，當在晶體大小為約10至40微米下測量時，其特征在于一個或多個和在大約如下°2θ(度)值的峰15.58；17.52；21.35；23.04；25.43；和30.72。
12.權利要求10的多晶型物形式B，其中所述的多晶型物的X-射線粉末衍射圖案，當在晶體大小為約10至40微米下測量時，其特征在于所有的和在大約如下°2θ(度)值的峰15.58；17.52；21.35；23.04；25.43；和30.72。
13.權利要求10的多晶型物形式B，其中所述的多晶型物的拉曼光譜的特征在于一個或多個和在大約如下波數(cm-1)的峰1245；1380；2963；2993；3027；和3066。
14.權利要求10的多晶型物形式B，其中所述的多晶型物的拉曼光譜的特征在于所有的和在大約如下波數(cm-1)的峰1245；1380；2963；2993；3027；和3066。
15.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式C，其晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體。
16.權利要求15的多晶型物形式C，其中所述的酸加成鹽為鹽酸鹽。
17.權利要求16的多晶型物形式C，其中所述的多晶型物的X-射線粉末衍射圖案，當在晶體大小為約10至40微米下測量時，其特征在于一個或多個和在大約如下°2θ(度)值的峰13.34；17.64；20.07；21.32；22.97；24.86；26.32；和27.90。
18.權利要求16的多晶型物形式C，其中所述的多晶型物的X-射線粉末衍射圖案，當在晶體大小為約10至40微米下測量時，其特征在于所有的和在大約如下°2θ(度)值的峰13.34；17.64；20.07；21.32；22.97；24.86；26.32；和27.90。
19.權利要求16的多晶型物形式C，其中所述的多晶型物的拉曼光譜的特征在于一個或多個和在大約如下波數(cm-1)的峰1059；1094；1266；1343；1595；2966；2900；和3070。
20.權利要求16的多晶型物形式C，其中所述的多晶型物的拉曼光譜的特征在于所有的和在大約如下波數(cm-1)的峰1059；1094；1266；1343；1595；2966；2900；和3070。
21.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式A的制備方法，所述多晶型物形式A的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體，所述方法包括將包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的一種或多種除了多晶型物形式A之外的多晶型物的固體，溶解于包含水的溶劑介質中，和將所述溶劑介質在約15℃至35℃溫度下并同時暴露于大氣中進行蒸發，以除去所述的溶劑介質和生成所述的晶體形式的多晶型物形式A。
22.權利要求21的方法，其中所述的固體為(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式A和B的混合物。
23.權利要求22的方法，其中所述的酸加成鹽為鹽酸鹽。
24.權利要求21的方法，其中所述的溶劑介質包含低級烷醇。
25.權利要求21的方法，其中所述的蒸發作用進行的時間為至少4小時到直至所述溶劑介質蒸發。
26.根據權利要求21的方法制備的晶體形式的多晶型物形式A。
27.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式B的制備方法，所述多晶型物形式B的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體，所述方法包括將包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的一種或多種除了多晶型物形式B之外的多晶型物的固體，溶解于無水有機溶劑中，和在約50℃至85℃的無水條件下從所述溶劑中結晶所述的晶體形式的多晶型物形式B。
28.權利要求27的方法，其中所述的酸加成鹽為鹽酸鹽。
29.權利要求27的方法，其中所述的固體為(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式A和B的混合物。
30.根據權利要求27的方法制備的晶體形式的多晶型物形式B。
31.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式C的制備方法，所述多晶型物形式C的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體，所述方法包括將包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的一種或多種除了多晶型物形式C之外的多晶型物的固體，加熱到至少50℃的溫度直至生成所述的晶體形式的多晶型物形式C。
32.權利要求31的方法，其中所述的酸加成鹽為鹽酸鹽。
33.權利要求31的方法，其中所述的固體為(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式A和B的混合物。
34.權利要求31的方法，其中所述的固體為(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型物形式A、B和C的混合物。
35.根據權利要求31的方法制備的晶體形式的多晶型物形式C。
36.口服單位劑型形式的藥物組合物，其包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的固體多晶型物形式A，和惰性的藥學可接受的載體或稀釋劑，所述多晶型物形式A的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體。
37.權利要求36的藥物組合物，其中所述的藥學可接受的酸加成鹽為鹽酸鹽。
38.權利要求37的口服單位劑型，其中所述的晶體形式的多晶型物形式A以約25mg至約300mg的量存在于所述口服單位劑型中。
39.權利要求38的藥物組合物，其中所述的口服單位劑型為片劑或膠囊劑。
40.口服單位劑型形式的藥物組合物，其包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的固體多晶型物形式B，和惰性的藥學可接受的載體或稀釋劑，所述多晶型物形式B的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體。
41.權利要求40的藥物組合物，其中所述的藥學可接受的酸加成鹽為鹽酸鹽。
42.權利要求41的口服單位劑型，其中所述的晶體形式的多晶型物形式B以約50mg至約200mg的量存在于所述口服單位劑型中。
43.權利要求42的藥物組合物，其中所述的口服單位劑型為片劑或膠囊劑。
44.口服單位劑型形式的藥物組合物，其包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的固體多晶型物形式C，和惰性藥學可接受的載體或稀釋劑，所述多晶型物形式C的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體。
45.權利要求44的藥物組合物，其中所述的藥學可接受的酸加成鹽為鹽酸鹽。
46.權利要求45的藥物組合物，其中所述的口服單位劑型為片劑或膠囊劑。
47.在需要治療的患者中預防或治療抑郁的方法，其包括對所述患者給藥組合物，所述組合物包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的固體多晶型物形式A和惰性載體或稀釋劑，所述多晶型物形式A的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體，所述組合物以有效預防或治療所述抑郁的量被給藥。
48.權利要求47的方法，其中所述的藥學可接受的鹽為鹽酸鹽。
49.權利要求48的方法，其中所述的多晶型物形式A以每天約0.5mg/kg體重至約5.0mg/kg體重的口服劑量對患者給藥。
50.在需要治療的患者中預防或治療抑郁的方法，其包括對所述患者給藥組合物，所述組合物包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的固體多晶型物形式B和惰性載體或稀釋劑，所述多晶型物形式B的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體，所述組合物以有效預防或治療所述抑郁的量被給藥。
51.權利要求50的方法，其中所述的藥學可接受的鹽為鹽酸鹽。
52.權利要求51的方法，其中所述的多晶型物形式B以每天約0.5mg/kg體重至約5.0mg/kg體重的口服劑量對患者給藥。
53.在需要治療的患者中預防或治療抑郁的方法，其包括對所述患者給藥組合物，所述組合物包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的固體多晶型物形式C和惰性載體或稀釋劑，所述多晶型物形式C的晶體形式基本上沒有其其它的幾何異構體、光學異構體和多晶異構體，所述組合物以有效預防或治療所述抑郁的量被給藥。
54.權利要求53的方法，其中所述的藥學可接受的鹽為鹽酸鹽。
55.權利要求54的方法，其中所述的多晶型物形式C以每天約0.5mg/kg體重至約5.0mg/kg體重的口服劑量對患者給藥。
56.藥物組合物，其包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的多晶型物形式A，和多晶型物形式B和多晶型物形式C之一或二者的混合物。
57.權利要求56的藥物組合物，其中多晶型物形式A的量為約10重量％至約20重量％。
58.權利要求56的藥物組合物，其中多晶型物形式A的量為約20重量％至約35重量％。
59.權利要求56的藥物組合物，其中多晶型物形式A的量為約35重量％至約50重量％。
60.權利要求56的藥物組合物，其中多晶型物形式A的量為約50重量％至約70重量％。
61.權利要求56的藥物組合物，其中多晶型物形式A的量為約70重量％至約85重量％。
62.權利要求56的藥物組合物，其中多晶型物形式A的量為約85重量％至約95重量％。
63.權利要求56的藥物組合物，其中多晶型物形式A的量為約95重量％至約99重量％。
64.藥物組合物，其包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的多晶型物形式B，和多晶型物形式A和多晶型物形式C之一或二者的混合物。
65.藥物組合物，其包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的藥學可接受的酸加成鹽的多晶型物形式C，和多晶型物形式A和多晶型物形式B之一或二者的混合物。
全文摘要
本發明提供被指定為多晶型物形式A、多晶型物形式B和多晶型物形式C的(+)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜雙環[3.1.0]己烷的酸加成鹽的多晶型的晶體形式，其中多晶型物形式A與其它形式相比熱力學更穩定，本發明還提供制備和使用這些多晶型物形式的方法和包含這些多晶型物形式的藥物組合物。
文檔編號C07D209/00GK101052393SQ200580027926
公開日2007年10月10日 申請日期2005年8月17日 優先權日2004年8月18日
發明者埃里克·J·哈根, 凱文·哈洛倫 申請人:Dov藥物公司