Q是氨基喹啉且a是抗生素殘基的雜化qa分子，其合成及抗菌劑用途的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3533744閱讀：333來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：Q是氨基喹啉且a是抗生素殘基的雜化qa分子，其合成及抗菌劑用途的制作方法
            
技術領域：
            本發明的目的是雜化分子“OA”，其包含共價連接于抗生素殘基(A)的氨基喹啉部分(Q)。本發明還涉及它們的合成和它們用作抗菌劑的應用。
            
背景技術：
             在過去的50年，青霉素及隨后許多其它的抗菌劑的引入代表現代藥物在治療細菌感染中的最大成功之一(Greenwood，D等，antimicrobialChemotherapy；Greenwood，D.，Ed.；Oxford University PressNewYork，United States，2000)。對事實上目前存在的所有的抗菌劑具有抗性的細菌菌株的出現和增殖正在成為公眾健康的嚴重問題(World HealthOrganization.Anti-microbial resistancea gobal threat.EssentialdrugsMonitor，2000，28 and 29，1-35.Accessible onwww.who.int).  
            
細菌抗性的問題還由Coates，A.；et al在Nature Rev.Drug Discov.2002，1，895-910，題為“The Future Challenges Facing the Development of Newantimicrobial Drugs”中進行分析。
            
氨基喹啉(Q)是已知分子。
            
而且，已經由Malléa等在文獻中證實，氨基喹啉(Q)以與各類抗生素的混合物的形式抑制了抗生素的活性流出(vide Malléa，M.；等，Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump inmultidrug-resistant clinical isolates.Biochem.J.2003，376，801-805)。發明人認為該出版物是與本發明最接近的文獻。各類文獻顯示特定的抗生素可以通過特定的共價鍵與由通式所限定的芳香族化合物偶聯從而提高抗生素的性能。然而，這些文獻所公開的與抗生素偶聯的芳香族部分非常寬泛并且沒有顯示氨基喹啉取代基的特殊活性。
            
發明目的本發明的主要目的是解決新的技術問題，其由提供這樣的解決方案組成，所述解決方案使發現細菌抗性傾向小的新型抗生素分子成為可能。
            
本發明的另一個主要目的是發現比目前的抗生素更有效的新的抗生素分子。
            
本發明的另一個目的是發現可以對細菌菌株具有活性的新的抗生素分子，所述細菌菌株對于目前的某些抗生素具有抗性。
            
本發明的另一個主要目的是通過提供新的抗生素分子來解決這些新的技術問題，所述抗生素分子的制備按照得到良好工業產率的廉價的生產方法進行是相對容易的。
            
本發明首次以令人滿意、安全和可靠的方式解決了全部這些技術問題，其可以以工業規模使用，特別是以藥學規模使用。
            

            發明內容
            
本發明的創新特征涉及雜化分子“QA”的制備和評估。按照本發明，這些新分子的氨基喹啉部分(Q)已經共價固定于抗生素殘基(A)。
            
這些雜化分子QA通常命名為“antibioquines”或特別是“peniciquines”，“cephaloquines”，“quinoloquines”，“nitoimidaquines”，“streptogramiquines”，“diaminopyrimiquines”，“vancomyquines”或“oxazoquines”，其中A部分是抗生素殘基，分別是青霉素、頭孢菌素、喹諾酮、硝基咪唑、普那霉素、二氨基嘧啶(diamnopyrimidine)、萬古霉素或噁唑烷部分。
            
以一種非預期的和非顯而易見的方式，根據本發明已經發現氨基喹啉共價固定在抗生素上沒有導致抗生素活性的損失，而相反，導致了增加抗生素活性的協同效應，這構成了本發明的基礎。沒有任何發明人已知的現有技術的公開內容顯示，或明顯地提示，當與抗生素共價偶聯時，氨基喹啉型的化合物使獲得增加抗生素活性的協同效應成為可能。而本領域技術人員卻寧愿認為在將抗生素殘基與氨基喹啉共價偶聯中，存在損失活性的風險。
            
特別地，氨基喹啉使對某些抗性細菌的流出泵的抑制效果和抗生素的抗菌作用組合起來成為可能。
            
出乎意料地，與組分A或Q的一種或另一種被單獨采用相比，雜化分子AQ具有大得多的抗菌活性。
            
本發明的另一個特別出乎意料的效果存在于這樣的事實，即已經令人驚訝地發現在將氨基喹啉共價鍵合于各類抗生素的情形中，抗生素的活性被保存。因此，這種意料之外的活性改善不局限于具體類型的抗生素。
            
就目前抗生素治療不再使用廣譜抗生素的趨勢而言，這構成了本發明的特別顯著的技術改善。事實上，廣譜抗生素目前深入參與抗性生物的選擇中，此外，隨著有時危險的次級并發癥的發展，它們本身具有使菌群深度變異的固有危險。因此，抗生素的應用應該傾向于應用在盡可能短的時間內，盡可能地對目標病菌具有選擇性的抗生素。
            
由于本發明不限于具體類別的抗生素，因此，相反地，可能修飾各個家族的抗生素而不減少它們的有效性。
            
因此，本發明使獲得對抗性菌株具有活性并且能夠根據它們具體活性的功能進行使用的任意使用的一組分子成為可能。
            
本領域技術人員將可能評價本發明的顯著意義，其將氨基喹啉類型的部分(Q)共價固定于表示抗生素殘基的殘基(A)，它們通過由-(Y1)p-(U)p’-(U2)p”表示的共價結合彼此連接，所述共價結合可以是直接的(即直接的共價鍵)或通過使用間隔臂成為間接的。
            
具體實施例方式
            
本發明主要涉及新的雜化抗生素分子，其由通式(I)所表示Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A  (I)其中-Q表示氨基喹啉型分子；-A表示抗生素殘基；其通過由-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-表示的共價結合彼此連接在一起，所述共價結合可以是直接的或通過使用間隔臂成為間接的。
            
所述抗生素殘基A直接共價結合于氨基喹啉，或共價結合于間隔臂，并且可以特別通過與化合物A的反應性官能團之一反應來在任何固定位特別連接于，尤其是如下定義的，Q，Y1，U，或Y2。
            
本發明還涉及它們的制備方法，它們的各種應用，涉及包含它們的藥物組合物，以及治療性處理的方法。這些新分子還可以被用作抗菌劑。
            
按照第一個方面，本發明提供雜化的氨基喹啉-抗生素化合物，其特征在于其具有下列通式(I)Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A   (I)其中-Q表示具有下列式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的氨基喹啉 在上述式中-符號 表示其它片段，例如Y1，或U，或Y2，或A的固定位；-n和n’彼此獨立地表示0，1，2或3；-R1a和R1b表示相同或不同的一個或多個取代基，其占據任何位置并且表示這樣的取代基，所述取代基選自由下列各項組成的組鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺、硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根、硝基、氰基、芳基、雜芳基(諸如本文下面定義的那些)或烷基、烷氨基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基，烷基羰基氨基，所述烷基包含1，2，3，4，5或6個碳原子，其是直鏈、支鏈或環狀的，飽和的或不飽和的，如果必要，包含一個或多個胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酰胺、羧基、硫代羧基、羰基、硫代羰基、羥基亞胺、醚或硫醚取代基并且它們本身能夠具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同的或不同的，并且其選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羰基、胺、硝基、脲、芳基、或雜芳基(諸如在下面定義的那些)，-R2a和R2b(通稱R2)是相同或不同的取代基，R2a和R2b(通稱R2)如果必要能夠一起形成環結構或與Y1，Y2，U或A形成環結構，并且表示氫原子或如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基的直鏈、支鏈或環狀的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，并且R2a和R2b(通稱R2)可以具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同或不同的，并且其選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、胺、硝基、芳基或雜芳基(諸如在本文后面定義的那些)，-p，p’，p”彼此獨立地是0或1，-Y1和Y2是相同的或不同的，并且可以通過單鍵或多重鍵連接于Q，U或A，并且表示如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚，芳基或雜芳基取代基(諸如本文后面定義的那些)的飽和或不飽和，直鏈，支鏈或環狀的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈，其中烷基鏈可以另外具有選自由下列各項組成的組的相同的或不同的1-4個取代基鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，肟，芳基或雜芳基諸如在本文后面定義的那些，或選自下面類型的取代基烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰氨基，烷基氨磺酰，烷基脲基，烷基氨基甲酰基氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷氧基羰基，烷氧基亞胺，所述烷基包含1-6個直鏈、支鏈或環狀碳原子，其本身可以包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，醚，硫醚，芳基或雜芳基取代基(諸如在本文后面定義的那些)，其中C1，C2，C3，C4，C5或C6鏈可以與含來自氨基喹啉部分的N的R2形成環狀結構和/或官能團U和Y1和Y2可以連接在一起，或通過單鍵或多重鍵連接于Q，U或A或通過單鍵或多重鍵用Q，U或A連接。-U，其可以通過單鍵或多重鍵連接于Q，Y1，Y2或A，并且是胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，醚，硫醚，硫代羰基，磺酸酯，肟，氧化胺，烷氧基亞胺(C＝N-OR)或烷氧基亞氨基羰基(C(O)-C＝N-OR)官能團，其中R表示氫原子或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，其是直鏈、支鏈或環狀的，如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基，-A表示抗生素殘基。
            
要理解的是，芳基或雜芳基取代基優選地是包含1-4個選自氮、硫和氧的雜原子的5-6元芳香環，并且所述芳基或雜芳基取代基本身可以具有一個或多個取代基，所述取代基選自下組鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺、硝基或氰基。
            
至于雜原子，優選地理解為下列雜原子包含1-4個選自氮、硫和氧的雜原子的5-6元飽和或不飽和的環，并且環本身可以具有一個或多個取代基，所述取代基選自下組鹵素、羥基、氧代、三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，胺，硝基或氰基。
            
在具有上述式(I)的化合物的定義和在下面的定義中，將術語“鹵素”理解為氟、氯、溴或碘原子。
            
在具有上述式(I)的化合物的定義和在下面中，將術語“抗生素殘基”理解為由雜化分子的部分A構成的含義，即一種來自抗生素、來自抗生素的修飾形式或抗生素前體的化學個體。
            
某些化合物“無意地/捎帶地”出現在現有技術中，因此本發明不涵蓋如下這些化合物1)當A是1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸或1-環丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸時，并且當在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是哌嗪時，那么Q不是7-氯-4-氨基喹啉；即具有式 的化合物；2)當A是(4S，5R，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸并且當在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是3-硫代氮雜環丁烷時，那么取代基Q的喹啉部分不能通過2位連接于連接體，即，例如具有式 的化合物；3)當A是具有在4位取代的式3-氯-氮雜環丁烷-2-酮的β-內酰胺時，并且當連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-，p，p’和p”等于0由此在A的氮N1和2-氨基喹啉的環外氮之間形成直接的共價鍵時，那么Q不是2-氨基-4-甲基喹啉，即，例如具有式 的化合物；4)當A是頭孢菌素時，并且當連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-位于頭孢菌素的3位，且該連接體包含酰胺官能團時，那么Q不是6，7-二羥基-4-二甲基氨基喹啉-3-基，即例如具有式  
            
  的化合物；5)當A是青霉素，并且當連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能團時，以及當Q是通過3位連接的4-氨基喹啉時，那么4-氨基喹啉的胺官能團不可以是游離胺，即，例如具有式 的化合物；6)當A是在3位由連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代的青霉素或頭孢菌素，并且連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p″-包含酰胺，硫代酰胺，脲或硫脲官能團時，那么Q不是3-氨基喹啉或6-氨基喹啉，即，例如，具有下式的化合物 A形成青霉素或頭孢菌素即A＝-CMe2CH(COOH)-或-CH2-CE＝C(COOH)-E＝鹵素，烷氧基，甲基，CH2OH，OCOCH3，OCONH2，或 B＝H，OMeR6＝H，CONH2W＝H，OH，烷基X＝O，SZ＝苯基，烷氧基苯基，環己烯-1-基，環己-1，4-二烯基，噻吩基R4，R5＝烷基，烷氧基，鹵素，二烷基氨基7)當A是青霉素，并且連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能團時，那么Q不是4-羥基-6-乙酰基氨基-喹啉-3-基，即，例如具有式 的化合物；8)當A是(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯羧酸，并且連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亞甲基連接體時，那么Q不是5-氨基喹啉-1-基，即具有式 的化合物；9)當A是(5S)-4-{5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3基}-2-氟-苯基，并且連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是包括R2和氨基喹啉的N的4-哌嗪-1-基連接體時，那么Q不是喹啉-4-基，即具有式 的化合物；10)當A是二氨基嘧啶并且連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亞甲基連接體時，那么Q不是下列喹啉“2-嗎啉代-4-甲基-喹啉-7-基”，“4-甲基-8-氨基喹啉-6-基”，“4-甲基-5-氨基喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4-甲基-喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-嗎啉代-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-甲基-4-二甲基氨基-8-甲氧基喹啉-6-基”，即，例如具有式  
            
  R2＝H，OMe，NMe2嗎啉，R4＝Me，OMe NMe2，R5＝H，NH2R8＝H，Me，NH2的化合物；11)當A是直接連接于氨基喹啉Q的環外氮原子的2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基時(p＝p’＝p”＝0)，那么Q不是下列喹啉“7-氯-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-3-n-丙基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-5-硝基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，即，具有式 的化合物；12)當A是2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基，并且連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是2-乙基-(1-環己烷-4-基)-胺時，那么Q不是7-氯-喹啉-4-基氨基，即具有式 的化合物。
            
按照本發明的優選化合物，具有式(I)的雜化分子的Q部分表示具有式(IIa)或(IIb)的氨基喹啉，其中抗生素部分固定于胺官能團，或具有式(IIIa)，(IIIb)(IIIc)或(IIId)的氨基喹啉，其中抗生素直接固定在喹啉核上。
            
按照一個實施方案，包含具有式(IIa)或(IIb)的氨基喹啉的雜化分子制備自還包含用于固定抗生素的反應性官能團的鹵代喹啉和胺衍生物或制備自氨基喹啉的反應性胺官能團。
            
按照另一個實施方案，包含(IIIa)，(IIIb)(IIIc)或(IIId)型氨基喹啉的雜化分子的喹啉前體是還具有反應性官能團的氨基喹啉，所述反應性官能團諸如鹵素，鹵代烷基，羥基，胺，羥基烷基，磺酰胺或羧基。
            
按照涵蓋具有式(I)的化合物的本發明，A表示抗生素殘基。該殘基可以有利地選自本領域技術人員已知的抗生素的大家族，所述抗生素諸如，例如β-內酰胺，喹諾酮，噁唑烷酮(oxazolidinones)，磷霉素的衍生物，硝基咪唑，硝基呋喃，硫酰胺，鏈陽性菌素，協同菌素，林可酰胺，四環素，氯霉素的衍生物，梭鏈孢酸的衍生物，二氨基嘧啶，氨苷菌素(aminoside)，大環內酯，多肽，糖肽，利福霉素或脂酯肽(lipodepsipeptides)。在具有本發明涵蓋的式(I)的化合物的下列實施方案中，將抗生素A的式的一些實施例給作非限制性的實例。
            
氨基喹啉-β-內酰胺雜化分子按照具有根據本發明的式(I)的化合物的有利的實施方案，A可以選自β-內酰胺的家族，其特別包含具有式(IV)的青霉烷(或青霉素)，具有式(V)的氧青霉烷類，具有式(VI)的青霉烯類，具有式(VII)的卡巴培南，具有式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)或(IXb)的頭孢菌素類(cephems)或(頭孢菌素類)，具有式(VIIIc)或(VIIId)的頭霉素，具有式(Xa)或(Xb)的氧頭孢烯類，具有式(XIa)或(XIb)的carbacephem(甲烯基取代7-氨基頭孢烷酸核上的S產生的新頭孢類抗生素)，和具有式(XII)的單菌胺環，如下  
            
  其中-R1如上定義，-R3a和R3b(通稱R3)表示相同或不同的取代基，并且所述取代基選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，醛，胺，硫酸鹽(酯)，磺酸鹽(酯)，磷酸鹽(酯)，膦酸鹽(酯)，硝基，氰基，芳基或雜芳基(諸如前面所述)，或烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，烷基氨磺酰基，烷基脲基，烷基氨基甲酰基氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷氧基羰基，烷氧基亞胺，所述烷基包含1，2，3，4，5或6個碳原子，其是飽和的或不飽和的，直鏈，支鏈或環狀的，如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚取代基，并且它們本身可以具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同或不同的，并且選自鹵素，羥基，三氟甲基，甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，脲，芳基，或雜芳基或雜環(諸如前面所述)，-R4a和R4b(通稱R4)是相同的或不同的，如果必要能夠在一起形成環狀結構或多重鍵，所述R4a和R4b表示氫原子或飽和的或不飽和的，直鏈，支鏈或環狀C1-C6烷基取代基，所述C1-C6烷基取代基如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，脲，氨基甲酸酯，醚或硫醚取代基并且能夠具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同的或不同的，并且其選自鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，胺，硝基，芳基，或雜芳基(諸如前面所述)，-R5是氫原子或飽和的或不飽和的直鏈、支鏈或環狀C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，-V表示甲氧基或氫原子，-“HetAr”表示雜芳基(諸如前面所述)。
            
具有式(IV)，(V)，(VIb)，(VIIIa)，(VIIIc)，(Xa)，(XIa)和(XII)的β-內酰胺可以例如，通過使用它們的胺官能團偶聯于喹啉部分。
            
與具有式(VIIb)的卡巴培南的偶聯反應可以例如通過羰基或羥基來進行。
            
羥基、鹵素、或烯型的反應性官能團可以有利地用于固定分別具有式(VIIIb)，(VIIId)，(IXa)，(IXb)，(Xb)和(XIb)的頭孢菌素、頭霉素、氧頭孢烯類和carbacephems(甲烯基取代7-氨基頭孢烷酸核上的S產生的新頭孢類抗生素)。
            
氨基喹啉-喹諾酮雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示喹諾酮部分諸如通過下式(XIIIa)或(XIIIb)所描述的喹諾酮部分， 其中-R3和R4如上所述，-R6和R7是相同或不同的取代基，如果必要能夠在一起形成環狀結構，并表示氫原子或這樣的取代基，所述取代基選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，雜環，芳基或雜芳基(諸如前面所述)，或烷基，烷氧基或烷基胺取代基，所述烷基包含1，2，3，4，5或6個碳原子，其是飽和的或不飽和的，直鏈，支鏈或環狀的，如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基并且能夠具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同或不同的，并且其選自鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，芳基，或雜芳基(諸如前面所述)，-Z是氮或碳原子。
            
本領域技術人員已知的喹諾酮的胺或鹵素型的反應性官能團可以有利地用于與喹啉型衍生物的偶聯反應。
            
氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示噁唑烷酮殘基，諸如由下式(XIVa)，(XIVb)或(XIVc)所述的那些，  
            
  其中R3，R6和R7如上定義。
            
這些雜化分子可以按照本領域技術人員已知的方法，有利地通過使用噁唑烷酮的胺，羥基或鹵素型反應性官能團，或通過從包含被保護的胺官能團的氨基喹啉和從“(R)-丁酸縮水甘油酯”合成噁唑烷酮環來進行制備。
            
氨基喹啉-磷霉素雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示磷霉素的衍生物，諸如由如下的式(XV)所述的磷霉素的衍生物， 其中R4a和R4b如上定義，其是相同的或不同的，如果必要能夠在一起形成環狀結構。
            
來自磷霉素的雜化分子的合成可以例如，在固定在氨基喹啉上之前或之后，通過烯型前體的環氧化作用進行。
            
氨基喹啉-硝基咪唑或氨基喹啉-硝基呋喃雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示硝基咪唑殘基諸如由如下的式(XVIa)或(XVIb)所描述的那些，或硝基呋喃殘基諸如由如下的式(XVII)所描述的硝基呋喃殘基， 其中R3如上定義。
            
羥基，環氧胺(epoxy amine)或鹵素型的反應性官能團可以，例如用在具有式(XVI)或(XVII)的硝基咪唑或硝基呋喃衍生物與喹啉部分的偶聯反應中。
            
氨基喹啉-硫酰胺雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示硫酰胺殘基諸如由下式(XVIII)所述的硫酰胺殘基 該殘基可以例如通過磺酰胺或磺酸型反應性官能團固定在喹啉上。氨基喹啉-鏈陽性菌素或-協同菌素雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示鏈陽性菌素或協同菌素殘基，諸如由如下的式(XIXa)，(XIXb)或(XX)所描述的那些，  
            
  其中R3，R4a，R4b，R5和m如上定義。
            
結合鏈陽性菌素或協同菌素衍生物的雜化分子的合成可以，例如從原始霉素或維及尼霉素型的前體進行。
            
氨基喹啉-林可酰胺雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示林可酰胺殘基，諸如由如下的式(XXI)所述的林可酰胺殘基， 林可酰胺具有羥基官能團或鹵素原子，其可以用于例如將它們連接到氨基喹啉上。
            
氨基喹啉-四環素雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示四環素殘基諸如由如下的式(XXIIa)，(XXIIb)和(XXIIc)所述的那些， 其中-R3，R4和R6如上定義，-R8和R9a，R9b，是相同的或不同的，表示氫原子或選自羥基或甲基的取代基，  
            
與具有式(XXIIa)，(XXIIb)或(XXIIc)的四環素的偶聯反應可以，例如通過它們的酰胺官能團或通過芳香CH部分的修飾來進行。
            
氨基喹啉-氯霉素雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示氯霉素的衍生物諸如由如下的式(XXIIIa)或(XXIIIb)所描述的那些， 其中-R3如上定義，-W表示NO2或SO2R5取代基，R5如上定義。
            
例如，羥基或鹵素型的反應性官能團可以用于固定按照模式(XXIIIa)和(XXIIIb)的氯霉素衍生物。
            
氨基喹啉-梭鏈孢酸雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示梭鏈孢酸的衍生物，諸如由下式(XXIVa)，(XXIVb)或(XXIVc)描述的那些。
            
  具有如上定義的式(XXIV)的梭鏈孢酸衍生物可以，例如通過羥基官能團結合到氨基喹啉上。
            
氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示二氨基嘧啶殘基，諸如由如下的式(XXV)所述的那些， 其中R5如上定義。
            
結合二氨基嘧啶殘基的雜化分子可以特別通過使用已知二氨基嘧啶的羥基或鹵素型反應性官能團或通過與丙烯腈型的前體的胍的環化作用進行制備。
            
氨基喹啉-氨苷雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示氨苷殘基，所述氨苷殘基通過來自氨基環多醇基團的配基部分與至少其中之一是氨基糖的一種或多種糖的結合形成，所述結合通過配糖橋鍵連接在一起。存在許多具有多樣化學結構的氨苷，其可以通過使用它們的氨基或羥基型反應性官能團的其中之一偶聯于氨基喹啉。
            
氨基喹啉-大環內酯雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示大環內酯殘基-具有14個原子，諸如描述式(XXVIa)，(XXVIb)，(XXVIc)和(XXVId)的那些，  
            
  -具有15個原子諸如下式(XXVIIa)，(XXVIIb)，(XXVIIc)和(XXVIId)描述的那些， -或具有16個原子諸如下式(XXVIIIa)，(XXVIIIb)，(XXVIIIc)，(XXVIIId)和(XVIIIe)描述的那些，  
            
  其中-R3，R4，R6和R7如上定義，-R10是通過羰基型的雙鍵連接于大環的氧原子，或羥基，或通過配糖橋鍵連接于大環的糖苷衍生物，并且可以具有1-6個取代基，所述取代基是相同或不同的并選自羥基，烷基，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基，所述烷基包含1-6個碳原子，是直鏈，支鏈或環狀的，飽和或不飽和的，并且可以具有羧基取代基。
            
有利地，羥基，氨基或羰基型的大環內酯的反應性官能團可以用于與氨基喹啉的偶聯反應。
            
氨基喹啉-多肽雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示多肽殘基諸如連接各種肽結構的多粘菌素或桿菌肽的衍生物。這些殘基特別通過它們的游離氨基官能團的其中之一連接在氨基喹啉上。
            
氨基喹啉-糖肽雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示糖肽殘基諸如-由如下的式(XXIXa)，(XXIXb)，(XXIXc)，(XXIXd)，(XXIXe)和(XXIXf)所述的萬古霉素的衍生物， -或由如下的式(XXXa)或(XXXb)所述的替考拉寧的衍生物，  
            
  其中R3，R4和R6如上定義。
            
萬古霉素和替考拉寧的衍生物可以，例如通過它們的氨基、羧基、酰胺、羥基型反應性官能團的其中之一，或通過CH芳香部分的修飾固定于氨基喹啉部分。
            
氨基喹啉-利福霉素雜化分子在按照本發明的化合物的另一個家族中，A表示利福霉素殘基諸如由如下的式(XXXIa)和(XXXIb)所述的那些， 其中R6占據任何位置并且可以與如上定義的Y1，Y2或U形成環狀結構。
            
氨基喹啉-利福霉素雜化分子的制備可以，例如通過利福霉素的氨基，鹵素，羥基或醛型的反應性官能團的其中之一進行。
            
氨基喹啉-脂酯肽雜化分子在按照本發明的化合物的另一個實施方案中，A表示脂酯肽殘基諸如由下式(XXXII)所述的達托霉素的衍生物，  
            
  脂酯肽可以，例如通過它們的氨基，羥基或羧基型反應性官能團的其中之一接枝到喹啉上。
            
式(IV)到(XXXII)給出將喹啉固定到殘基A上的固定位的實例，但是在化合物A上還存在其它的固定位。要理解的是本發明涵蓋通過任何固定位連接的雜化分子氨基喹啉-A。
            
除了由式(IV)到(XXXII所述的那些，本發明還涵蓋具有式(I)的任何雜化分子，其將氨基喹啉共價連接于抗生素殘基A。
            
當連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-具有一個或多個不對稱中心時，本發明涵蓋所有比例的立體異構體的混合物以及純的立體異構體。
            
本發明的化合物可以是與酸加成的鹽，與堿加成的鹽或兩性離子以及前藥或前藥的鹽。本發明還涵蓋這些不同的形式和它們的混合物。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有Q取代基的那些，所述Q取代基表示具有前面定義的式(IIa)或(IIIa)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有Q取代基的那些，所述Q取代基表示具有前面定義的式(IIb)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(IV)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(VIIIa)，(IXa)或(IXb)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(XIIIa)或(XIIIb)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(XIVa)或(XIVb)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(XIVa)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(XIXb)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(XXV)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(XXVIb)，(XXVIc)或(XXVId)的取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定義的式(XXIXa)的取代基。
            
按照制備氨基喹啉的另一種優選模式是4-氨基喹啉，2-氨基喹啉或8-氨基喹啉型。它們的合成可以從商購合成子(synthons)進行，其賦予這些化合物除它們的活性之外的相當令人感興趣的優勢。
            
在具有符合本發明的式(I)的雜化分子中，尤其優選具有式(IIa)和(IIIa)的氨基喹啉，其中氨基取代基在關于橋環氮原子的4位(這因此是4-氨基喹啉)或在關于橋環氮原子的2位(這因此是2-氨基喹啉)，或甚至是具有式(IIb)的氨基喹啉，其中氨基取代基在8位(8-氨基喹啉)。
            
這些4-氨基喹啉，2-氨基喹啉和8-氨基喹啉具有下式(XXXIIIa)，(XXXIIIb)，(XXXIIIc)，(XXXIIId)和(XXXIIIe)，    
            
  其中R1a，R1b(通稱R1)，R2，n和n’如上定義。按照本發明的優選排列，R1有利地僅表示一個取代基，該取代基是占據任意位置的鹵素原子或羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺或硝基。按照另一個優選的排列，在式(XXXIIIa)，(XXXIIIb)和(XXXIIIe)中，R2有利地表示氫原子或甲基或形成包括氨基喹啉的N的環狀結構Y1(諸如哌啶或哌嗪)。在式(XXXIIIb)和(XXXIIId)中，R2a和R2b有利地表示可以在一起形成環狀結構的相同或不同的取代基，當R2a和R2b在一起形成環狀結構(諸如氮丙啶-1-基，嗎啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或4-甲基哌嗪-1-基)時，這些取代基優選地是氫原子或甲基，環丙基或2-(二乙基氨基)乙基或雜環。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p″-取代基表示其中p＝p’＝p”＝0的基團，其中在Q和A之間的連接體是直接的。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p″-取代基表示這樣的基團，其中p’＝1且p＝p”＝0，U如上定義并且有利地表示羰基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p’＝1且p＝p”＝0，U如上定義并且有利地表示硫醚基團。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p’＝1且p＝p”＝0，U如上定義并且有利地表示烷氧基氨基羰基(優選地是羥基亞氨基羰基或甲氧基亞氨基羰基)。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p’＝1且p＝p”＝0，Y1如前定義并且有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并且可以與A或包括氨基喹啉的N的R2形成環狀結構。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定義并且有利地表示由氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定義并且有利地表示包含胺或醚取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并且有利地表示羰基，Y1如前定義并且有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并且能夠與包括氨基喹啉的N的R2形成環狀結構。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并且有利地表示胺基，Y1如前定義并且有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，可以包含胺、醚、酰胺或脲取代基并且能夠與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并且有利地表示硫醚官能團，Y1如前定義，并且有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，能夠被氟原子所取代。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并且有利地表示醚官能團，Y1如前定義，并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并且有利地表示氨基甲酸酯官能團，Y1如前定義并且有利地表示直鏈或支鏈，飽和的或不飽和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，并且能夠包含醚和/或芳基取代基。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并且有利地表示酰胺官能團，Y2如前定義且有利地表示能夠包含胺或硫醚取代基的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并且有利地表示胺官能團，且Y1和Y2如前定義并且有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，能夠由氟原子或羥基取代并且能夠與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并且有利地表示醚官能團，且Y1和Y2如前定義并且有利地表示能夠包含芳基取代基的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并且有利地表示硫醚官能團，且Y1和Y2如前定義并且有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并且有利地表示酰胺官能團，且Y1和Y2如前定義并且有利地表示能夠被氟原子取代的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并且有利地表示氨基甲酸酯官能團，且Y1和Y2如前定義并且有利地表示能夠被氟原子取代的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并且有利地表示脲官能團，且Y1和Y2如前定義并且有利地表示能夠被氟原子取代的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
有利地，按照本發明，A表示頭孢菌素，青霉素，喹諾酮，硝基咪唑，鏈陽性菌素，二氨基嘧啶，大環內酯，糖肽或噁唑烷酮。
            
優選的氨基喹啉Q共價連接于抗生素殘基A以形成雜化分子，特別是下面的雜化分子。
            
氨基喹-β-內酰胺雜化分子特別地，本發明的目的是對應于這樣的偶聯產物的雜化分子，所述偶聯產物包含具有式(XXXIIIa)的4-氨基喹啉或具有式(XXXIIIe)的8-氨基喹啉和來自具有式(IV)的青霉素家族的殘基A。這些分子具有結構(XXXIVa)，(XXXIVb)或(XXXIVc)，其中R1a，R1b，R2，R3a，R3b，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定義。
            
     
            
其它優選的雜化分子對應于這樣的偶聯產物，所述偶聯產物包含具有式(XXXIIIa)或(XXXIIIb)的4-氨基喹啉，或具有式(XXXIIIe)的8-氨基喹啉和來自具有式(VIIIa)的頭孢菌素家族的殘基A。這些重要的雜化分子的結構是(XXXVa)或(XXXVb)或(XXXVc)，其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定義。
            
  來自氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子的家族的其它類型的優選的雜化分子由具有式(XXXIIIa)或(XXXIIIb)的4-氨基喹啉和具有式(IXa)或(IXb)的頭孢菌素組成。這些雜環分子具有結構(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)，其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定義。
            
  按照優選的安排，在具有式(XXXIVa)，(XXXIVb)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)，(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)的氨基喹啉-青霉素或氨基喹啉-頭孢菌素型的雜化分子中，R1和R2有利地表示前面定義的優選的氨基喹啉取代基(XXXIIIa)，(XXXIIIb)和(XXXIIIe)并且R4是氫原子或易于在體內在前藥分子的區域(諸如2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)中水解的部分。
            
在具有式(XXXIVa)或(XXXIVb)的氨基喹啉-青霉素雜化分子中，按照優選的安排，R3a和R3b有利地表示兩個相同的烷基型的取代基(諸如兩個甲基取代基)。
            
在具有式(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)，(XXXVd)或(XXXVe)的氨基喹啉-頭孢菌素型雜化分子中，R3有利地表示鹵素或飽和或不飽和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，所述烷基鏈可能包含羧基或醚取代基(諸如甲基，乙烯基，乙酰氧基甲基或甲氧基甲基)并且可以具有雜芳基或雜環取代基(諸如吡啶鎓-1-基甲基，1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基甲基或6-羥基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-[1，2，4]三嗪-3-基硫烷基甲基)。
            
在具有式(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)的氨基喹啉-頭孢菌素型雜化分子中，R有利地表示氫原子或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基取代基(優選地甲基)和“Ar”，諸如前面定義，有利地表示2-氨基-噻唑-4-基，2-氨基-5-氯-噻唑-4-基或5-氨基-[1，2，4]-噻二唑-3-基型的雜芳基。
            
在具有式(XXXIVa)，(XXXIVb)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)，(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)的氨基喹啉-青霉素或氨基喹啉-頭孢菌素型雜化分子中，作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，下列是優選的這樣的基團，其中p，p’或p”彼此獨立地是0或1，U如上定義并且有利地表示羰基，酰胺，硫醚或烷氧基亞氨基羰基官能團，并且Y1和Y2如上定義，有利地表示直鏈或支鏈，環狀或無環的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，其可能可以包含胺或硫醚取代基并且可以由氟原子取代。
            
下列是特別優選的-具有按照本發明的式(XXXIVa)，(XXXIVb)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)的化合物，其包含羰基部分(p’＝1，p＝p”＝0)，烷氧基亞氨基羰基(p’＝1，p＝p”＝0)(優選地羥基亞氨基羰基或甲氧基亞氨基羰基)，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基(p＝p’＝1，p”＝0)(優選地乙酰基，3-丙酰基，2-丙酰基，2-甲基-2-丙酰基，4-丁酰基，3-甲基-3-丁酰基或哌啶-4-羰基(其包含R2和氨基喹啉的N))作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，  
            
-具有按照本發明的式(XXXVd)的化合物，其包含C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基部分(p＝1，p’＝p”＝0)(優選地2-乙基，3-丙基，2-丙基，2-甲基-2-丙基，2，2-二氟-3-丙基，或4-哌啶-1-基)作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，-具有按照本發明的式(XXXVe)的化合物，其包含烷基氨基甲酰基部分(p＝0，p’＝p”＝1)(優選地2-乙基氨基甲酰基，3-丙基氨基甲酰基，2-丙基氨基甲酰基，1-羰基哌啶-4-基)作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，-具有按照本發明的式(XXXVf)的化合物，其包含烷基胺部分(p＝p’＝1，p”＝0)(優選地甲基氨基，2-乙基氨基，3-丙基氨基，2-丙基氨基，2，2-二氟-3-丙基氨基，4-哌啶-1-基，4-哌嗪-1-基或哌啶-4-基氨基(其包含R2和氨基喹啉的N))，二烷基胺(p＝p’＝p”＝1)(優選地甲基氨基-2-乙基，甲基氨基-3-丙基，甲基氨基-2-丙基，甲基氨基-2，2-二氟-3-丙基，4-哌啶-1-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基氨基哌啶-1-基(其包含R2和氨基喹啉的N))，烷基硫烷基(p＝p’＝1，p”＝0)(優選地甲基硫烷基，2-乙基硫烷基，3-丙基硫烷基，2-丙基硫烷基，2，2-二氟-3-丙基硫烷基，或哌啶-4-基硫烷基(其包含R2和氨基喹啉的N))或二烷基硫烷基(p＝p’＝p”＝1)(優選地甲基硫烷基-2-乙基，甲基硫烷基-3-丙基，甲基硫烷基-2-丙基，甲基硫烷基-2，2-二氟-3-丙基，4-甲基硫烷基哌啶-1-基(其包含R2和氨基喹啉的N))作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，-具有按照本發明的式(XXXVg)的化合物，其包含硫醚部分(p’＝1，p＝p”＝0)，烷基硫烷基(p’＝p”＝1，p＝0)(優選地甲基硫烷基)，烷基氨基烷基氨基甲酰基(p＝0，p’＝p”＝1)(優選地甲基氨基-2-乙基氨基甲酰基，甲基氨基-3-丙基氨基甲酰基，甲基氨基-2-丙基氨基甲酰基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基氨基哌啶-1-羰基，1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)或烷基硫烷基烷基氨基甲酰基(p＝0，p’＝p”＝1)(優選地甲基硫烷基-2-乙基氨基甲酰基，甲基硫烷基-3-丙基氨基甲酰基，甲基硫烷基-2-丙基氨基甲酰基，4-甲基硫烷基哌啶-1-羰基)作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，-具有按照本發明的式(XXXVh)的化合物，其包含C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基部分(p＝1，p’＝p”＝0)(優選地甲基)作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
氨基喹啉-喹諾酮雜化分子另一種類型的優選的化合物特征在于其涉及具有式(XXXIXa)或(XXXIXb)的氨基喹啉-喹諾酮雜化分子，其中R1，R2，R4，R6，R7，Y1，Y2，U，Z，p，p’，p”，n和n’如上定義。
            
  在具有式(XXXVIa)和(XXXVIb)的氨基喹啉-喹諾酮型的雜化分子中，按照優選的安排，Z是碳原子，R1和R2有利地表示具有前面定義的式(XXXIIIa)的優選的氨基喹啉取代基，R3是氫或氟原子并且R4是氫原子。
            
在具有式(XXXVIa)的氨基喹啉-喹諾酮型的雜化分子中，-按照優選的安排，R6是直鏈，支鏈或環狀C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈(優選地乙基或環丙基取代基)或與R7形成環狀結構，R7是氫或鹵素原子，甲氧基部分，或與R6形成環狀結構，諸如3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]噁嗪；-作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，下面的基團是優選的，其中p＝p’＝p”＝0，Q直接連接于A，或這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定義并且有利地表示胺官能團胺，Y1如上定義并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，并且可以與U或R2(包含氨基喹啉的N)形成環狀結構，并且可能包含胺取代基。具體而言，具有按照本發明的式(XXXVIa)的化合物是優選的，特別是其連接體(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”是不存在的那些或包含2-乙基氨基，4-乙基-哌嗪-1-基或4-哌嗪-1-基(包含R2和氨基喹啉的N)作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團的那些。
            
在具有式(XXXVIb)的氨基喹啉-喹諾酮型的雜化分子中，-按照優選的排列，R5是優選地包含1或2個雜原子的雜環(諸如哌嗪-1-基，N-甲基哌嗪-1-基，3-甲基哌嗪-1-基或3-氨基-吡咯烷-1-基)；-作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選下面的基團，其中p＝p’＝p”＝0，Q直接連接于A，并且氨基喹啉的環外氮原子對應于喹諾酮的橋環氮原子，或這樣的基團，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如上定義，并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并且其可以與R2形成環狀結構。具體而言，優選具有按照本發明的式(XXXVIb)的化合物，特別是其連接體(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”不存在的那些或包含2-乙基或4-哌啶-1-基(包含R2和氨基喹啉的N)作為(Y1)p-U)p’-(Y2)p”基團的那些。
            
氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子在氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子中，具有式(XXXVII)的化合物是尤其優選的，其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定義。
            
  按照在具有式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子中的優選安排，R1和R2有利地表示優選的氨基喹啉(XXXIIIa)的取代基，R3是甲基并且作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選這樣的基團，其中，p＝1且p’＝p”＝0，Y1如上定義并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈或這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定義，且有利地表示胺官能團，Y1如上定義并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并且其可以與包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構，Y2如上定義且有利地表示具有羥基取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。具體而言，優選具有按照本發明的式(XXXVII)的化合物，特別是包含2-乙基，3-丙基，2-丙基，1-(2-乙基氨基)-丙-2-醇，1-(3-丙基氨基)-丙-2-醇，1-(2-丙基氨基)-丙-2-醇，或1-(4-哌嗪-1-基)-丙-2-醇部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團的那些。
            
氨基喹啉-鏈陽性菌素雜化分子另一種類型的優選的化合物特征在于其涉及具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-鏈陽性菌素雜化分子，其中R1，R2，R4a，R4b，R5，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n和n’如上定義。
            
  在具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-鏈陽性菌素型的雜化分子中，-按照優選的安排，R1和R2有利地表示前面的定義的氨基喹啉(XXXIIIa)的優選的取代基，R4和R5是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈(優選地R4是甲基取代基且R5是乙基取代基)；-作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選下面這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定義并且有利地表示硫醚官能團，且Y1和Y2如上定義，有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。具體而言，優選具有按照本發明的式(XXXVIII)的化合物，其包含1-(2-乙基氨基)-甲基硫烷基，1-(2-丙基氨基)-甲基硫烷基，1-(3-丙基氨基)-甲基硫烷基，或1-哌啶-4-基硫烷基甲基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，  
            
氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子在氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子中，尤其優選具有式(XXXIX)的化合物，其中R1，R2，R4，R5，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定義。
            
  按照在具有式(XXXIX)的氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子中優選的安排，R1和R2有利地表示前面定義的優選的氨基喹啉(XXXIIIa)的取代基，R5是氫原子且作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選其中p＝p’＝p”＝1的基團，U如上定義且有利地表示醚官能團，Y1如上定義且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，Y2如上定義且有利地表示如前定義的包含芳基取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，其可以本身具有1-4個相同或不同的取代基。具體而言，優選按照本發明的具有式(XXXIX)的化合物，其包含4-(2-乙氧基)-苯甲基，4-(2-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲基，4-(2-乙氧基)-3，5-二甲氧基-苯甲基或3-(2-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
氨基喹啉-大環內酯雜化分子另一種類型的優選的化合物特征在于其涉及具有式(XLa)，(XLb)或(XLc)的氨基喹啉-大環內酯雜化分子，其中R1，R2，R5，R6，R7，R10，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n和n’如上定義。
            
  在具有式(XLa)，(XLb)和(XLc)的氨基喹啉-大環內酯型的雜化分子中，按照優選的安排，R1和R2有利地表示優選的氨基喹啉取代基(XXXIIIa)，R3是羥基或甲氧基部分，R4是氫原子，R6和R7是羥基部分，R10是通過羰基型雙鍵連接于大環的氧原子或通過配糖橋鍵連接于大環并且可以具有1-6個取代基的糖苷衍生物(優選地L-克拉定糖衍生物)。
            
在具有式(XLa)的氨基喹啉-大環內酯型雜化分子中，作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，下面是優選的這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定義并有利地表示通過雙鍵連接于A的羥基胺官能團(由此形成肟官能團)且Y1如上定義并有利地表示可以包含醚取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。具體而言，優選具有按照本發明的式(XLa)的化合物，其包含O-2-乙基-肟，O-3-丙基-肟，O-2-丙基-肟，O-4-丁基-肟或O-[2](2-乙氧基)-乙基]-肟部分作為(Y1)P-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
在具有式(XLb)的氨基喹啉-大環內酯中，作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選下面基團，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定義并有利地表示可以包含醚取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。具體而言，優選具有按照本發明的式(XLb)的化合物，其包含2-乙基，3-丙基，2-丙基，4-丁基或2-(2-乙氧基)-乙基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
在具有式(XLc)的氨基喹啉-大環內酯型雜化分子中，作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選下面的基團基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定義并有利地表示醚或氨基甲酸酯官能團，且Y1如上定義并有利地表示可以包含醚和/或芳基取代基的飽和或不飽和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。具體而言，優選具有按照本發明的式(XLc)的化合物，其包含2-乙氧基，3-丙氧基，2-丙氧基，2-乙氧基-2-乙氧基，3-烯丙氧基，2-乙基氨基甲酰基氧基，3-丙基氨基甲酰基氧基，4-丁基氨基甲酰基氧基，4-(2-乙氧基)-苯甲基氨基甲酰基氧基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
氨基喹啉-糖肽雜化分子在氨基喹啉-糖肽雜化分子中，尤其優選具有式(XLIa)或(XLIb)的化合物，其中R1，R2，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n和n’如上定義。
            
  在具有式(XLIa)或(XLIb)的氨基喹啉-糖肽型的雜化分子中，按照優選的安排，R1和R2有利地表示優選的氨基喹啉取代基(XXXIIIa)和XXXIIIb)，R4是氫原子且R3是羥基部分。
            
在具有式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽雜化分子中，作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選其中p＝1且p’＝p”＝0的基團，Y1如上定義并有利地表示可以與A殘基和R2(包含氨基喹啉的N)形成環狀結構并且可以由氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，或其中p＝p’＝p”＝1的基團，U如上定義并有利地表示醚或胺官能團，Y1如上定義并有利地表示可以與U和R2(包含氨基喹啉的N)形成環狀結構的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，Y2如上定義并有利地表示可以包含如前定義的芳基部分的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，其本身可以具有1-4個相同或不同的取代基。具體而言，優選具有按照本發明的式(XLIa)的化合物，其包含2-乙基，3-丙基，4-丁基2，2-二氟-丙基，4-哌嗪-1-基，4-哌嗪-1-基甲基或4-(2-乙氧基)-苯甲基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
在具有式(XLIb)的氨基喹啉-糖肽雜化分子中，作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選下面的基團這樣的基團，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如上定義并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，或這樣的基團，其中p＝0且p’＝1，U如上定義并有利地表示酰胺官能團，Y2如上定義并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。具體而言，優選按照本發明的具有式(XLIb)的化合物，其包含甲基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基或丁基氨基甲酰基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子其它類型的優選的雜化分子由具有式(XXXIIIa)的4-氨基喹啉或具有式(XXXIIIc)的2-氨基喹啉和具有式(XIVa)或(XIVb)的噁唑烷酮組成。這些氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子具有式(XLIIa)，(XLIIb)或(XLIIc)，其中R1，R2，R6，R7，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定義。
            
  在具有式(XLIIa)，(XLIIb)或(XLIIc)的氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子中，按照優選的安排，R1和R7有利地表示氨基喹啉(XXXIIIa)和(XXXIIIc)的優選的取代基，R6是氫原子或氟原子，R7是包含1-4個選自氮、硫和氧的雜原子的5到6元雜環(優選地嗎啉-4-基或哌嗪-1-基)且R3有利地是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，所述烷基鏈可以包含酰胺(諸如乙酰基氨基甲基鏈)，氨基甲酸酯(諸如甲氧基羰基氨基甲基鏈)或醚取代基并且可以由雜環取代(諸如[1，2，3]-三唑-1基甲基或異噁唑-3-基甲基鏈)。
            
在具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮型雜化分子中，作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，優選下面的基團這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定義并有利地表示酰胺或氨基甲酸酯官能團且Y1和Y2如上定義并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，其可以與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構。具體而言，優選具有按照本發明的式(XLIIa)的化合物，其包含(甲基氨基甲酰基)-甲基，2-(甲基氨基甲酰基)-乙基，1-(甲基氨基甲酰基)-乙基，1-(1-甲基)-1-(甲基氨基甲酰基)-乙基，3-(甲基氨基甲酰基)-丙基，2-(甲基氨基甲酰基)-丙基，2-(2-甲基)-2-(甲基氨基甲酰基)-丙基，4-(甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-基或2-乙基氨基甲酰基氧基甲基，2-(1-甲基)-乙基氨基甲酰基氧基甲基，3-丙基氨基甲酰基氧基甲基，2-丙基氨基甲酰基氧基甲基，4-哌嗪-1-羰基氧基甲基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
在具有式(XLIIb)的氨基喹啉-噁唑烷酮型雜化分子中，優選下面的基團作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定義并有利地表示氨基甲酸酯官能團，且Y1和Y2如上定義并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，所述烷基鏈可以與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構。具體而言，優選具有按照本發明的式(XLIIb)的化合物，其包含2-乙基氨基甲酰基氧基甲基，2-(1-甲基)-乙基氨基甲酰基氧基甲基，3-丙基氨基甲酰基氧基甲基，2-丙基氨基甲酰基氧基甲基，4-哌嗪-1-羰基氧基甲基部分作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
在具有式(XLIIc)的氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子中，優選下面的基團作為(Y1)p-(U)p-(Y2)p”基團，其中p＝p’＝p”＝0，Q直接連接于A，或這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定義并有利地表示胺官能團胺，Y1如上定義并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，所述烷基鏈可以與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構，并可能包含胺，酰胺，脲或氨基甲酸酯取代基。具體而言，優選具有按照本發明的式(XLIIc)的化合物，其包含Q和A之間的直接連接或2-乙基氨基，2-(1-甲基)-乙基氨基，3-丙基氨基，2-丙基氨基，3-(2-甲基)-丙基氨基，2，2-二氟-3-丙基氨基，4-哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基部分，或4-(2-乙酰基)-哌嗪-1-基，4-(3-丙酰)-哌嗪-1-基，4-(2-丙酰)-哌嗪-1-基，4-(2-甲基-3-丙酰)-哌嗪-1-基，或4-(2-乙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基，4-(3-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基，4-(2-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基，4-[3-(2-甲基)-丙基氨基甲酰基]-哌嗪-1-基，4-[3-(2，2二氟)-丙基氨基甲酰基]-哌嗪-1-基或4-(2-乙氧基羰基)-哌嗪-1-基，4-(3-丙氧基羰基)-哌嗪-1-基，4-[2-(2-甲基)-丙氧基羰基]-哌嗪-1-基作為(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團。
            
本發明還包括合成具有上面定義的式(I)的分子的方法。
            
這些方法包括使氨基喹啉Q的反應性衍生物或前體與具有抗生素活性A的反應性衍生物或前體反應從而在這些衍生物之間形成如關于式(I)定義的偶聯臂-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-。
            
本領域技術人員按照經典技術將容易獲得各種合成路徑。
            
有利地，制備如上定義的化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A的方法包括a)將(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團固定在氨基喹啉Q上，并接著使這種中間體化合物與A，特別是抗生素反應；b)或用A，特別是抗生素，固定(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，并接著將這種中間體固定到氨基喹啉Q上；c)或將氨基-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團固定在相應的喹啉上，使獲得中間體化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”成為可能，并接著將這種中間體化合物固定在A上，特別是在抗生素A上。
            
氨基喹-β-內酰胺雜化分子有利的是制備這樣的雜化分子，所述雜化分子具有式(XXXVIa)的4-氨基喹啉作為衍生物Q并具有具有式(IV)的青霉素作為殘基Aa-1)可以在具有式(XLIII)的化合物 和具有式(XLIV)的衍生物R2NH-(Y1)p-(U)p’(XLIV)之間進行反應，所述反應獲得了具有式(XLV)的4-氨基喹啉    
            
在所述式(XLIII)中，R1a和R1b，n和n’如上定義且“hal”表示鹵素原子，在所述式(XLIV)中，R2，Y1，p和p’如上定義且U表示羧基或羧基烷基(優選地U＝COOH)，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義，b-1)接著在存在具有U官能團的活化劑的情況下，進行具有式(XLV)的4-氨基喹啉與具有式(XLVI)的抗生素殘基A的前體之間的偶聯，形成具有其中p”＝0的式(XXXIVa)的雜化分子，如果必要，所述式(XLVI)的抗生素殘基A的前體作為與酸(諸如對甲苯磺酸)的加成鹽，其中R3a，R3b，R4，和m如上定義， 步驟a-1)有利地在攪拌下，在120℃-150℃的溫度上，在熔化的苯酚中進行24小時。在回到室溫后，在各種洗滌和/或提取，和如果必要通過在含碳酸鹽(酯)的水中溶解進行再結晶并接著通過加入鹽酸沉淀后獲得產物。
            
步驟b-1)有利地于室溫，在存在具有U官能團的活化劑(PyBOP或二環己基碳二酰亞胺/羥基苯并三唑系統，例如)的情況下，在溶劑諸如酰胺(優選二甲基甲酰胺)中進行。
            
以下面的方式制備這樣的雜化分子也是有利的，所述雜化分子具有具有式(XXXIIIe)的8-氨基喹啉作為衍生物Q和具有式(IV)的青霉素作為殘基Ab-2)偶聯反應在具有式(XLVII)的8-氨基喹啉的反應性衍生物和具有式(XLVI)的抗生素殘基A的前體之間進行，所述8-氨基喹啉具有式(XLVII)，其中R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義且U表示羧基或羧基烷基(優選地U＝COOH)  
            
  。這種偶聯反應得到具有其中p”＝0的式(XXXIVc)的雜化分子。
            
步驟b-2)有利地在存在具有U官能團活化劑(PyBOP或二環己基碳二酰亞胺/羥基苯并三唑系統，例如)的情況下，按照步驟b-1)所述的條件進行。
            
在為制備這樣的雜化分子的另一種方法中，所述雜化分子具有具有式(VIIIa)的頭孢菌素作為殘基A和具有式(XXXIIIa)的氨基喹啉作為衍生物Qb-3)在存在具有U官能團的活化劑的情況下，進行具有式(XLV)的氨基喹啉的反應性衍生物與具有式(XLVIII) 的頭孢菌素的偶聯，其產生具有式(XLIX) 的Δ2和Δ3頭孢菌素類的異構體的混合物，如果必要，所述式(XLVIII)的頭孢菌素作為與酸(諸如對甲苯磺酸)的加成鹽存在，其中R3和R4如上定義且m＝0，在所述式(XLIX)中，R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定義，c-3)接著進行具有式(XLIX)的Δ2/Δ3異構體的混合物的氧化作用，其形成具有式(L)的單獨的Δ2構型的氧化的頭孢菌素 其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，m，n，n’，p和p’如上定義。如果必要，在這種氧化作用后，進行酯官能團COOR4的酸水解作用以合成具有式(XXXVa)的雜化分子，其中R4＝H且m＝1。接著，可以通過與藥用酸的反應來獲得作為鹽的后面分子。
            
d-3)還原具有式(L)的化合物以獲得具有式(XXXVa)的氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子，其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定義且m＝0。在其中R4是保護基的情形中，可以通過酸水解進行去保護。如果必要，在該步驟后進行用藥用酸進行的質子化作用以獲得作為鹽的產物。步驟b-3)有利地在存在具有U官能團的活化劑(例如PyBOP或二環己基碳二酰亞胺/羥基苯并三唑系統)的情況下，按照對于步驟b-1)所述的條件來進行。
            
步驟c-3)有利地通過緩慢加入氧化劑(例如3-氯過苯甲酸)的溶液在0℃于鹵化溶劑(例如二氯甲烷)中進行。
            
步驟d-3)有利地在惰性氣氛下，和在存在還原劑諸如三氯膦的情況下，在酰胺溶劑(例如二甲基甲酰胺)中，于低溫(-20℃)進行。
            
當去保護步驟是必要的時候，其有利地在存在用于捕獲釋放的碳正離子的化合物(例如茴香醚)的情況下，在惰性氣氛下，于鹵化溶劑中進行。水解可以通過在0℃加入酸(諸如三氟乙酸)隨后在室溫進行攪拌來進行。在為制備這樣的雜化分子的另一種方法中，所述雜化分子包含具有式(VIIIa)的頭孢菌素作為殘基A和具有式(XXXIIIb)的氨基喹啉作為衍生物Qa-4)對具有式(XLVIII) 的羥基喹啉進行鹵化作用，以獲得具有式(XLIX)的鹵化的喹啉 在所述式(XLVIII)中，R1a，R1b，n，n’和p’如上定義且U表示羧酸酯，在所述式(XLIX)中，“hal”表示鹵素原子。
            
a’-4)具有式(XLIX)的鹵化的喹啉與具有式(L) 的胺反應，其產生具有式(LI)的氨基喹啉 在所述式(XLIX)中，R1a，R1b，n，n’和p’如上定義且U表示羧酸酯，在所述式(L)中，R2a和R2b如上定義，a”-4)對具有其中R1a，R1b，n，n’和p’如上定義且U表示羧酸酯的式(LI)的氨基喹啉進行皂化以獲得具有其中U是羧酸的式(LI)的氨基喹啉，  
            
b-4)在存在具有官能團U的活化劑的情況下，進行具有式(LI)的反應性氨基喹啉衍生物與具有式(XLVIII)的頭孢菌素的偶聯，所述偶聯產生具有式(LII) 的Δ2和Δ3頭孢菌素類異構體的混合物，在所述式(LII)中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定義，如果必要，所述式(XLVIII)的頭孢菌素以與酸(諸如對甲苯磺酸)的加成鹽的形式存在，其中R3和R4如上定義且m＝0。
            
c-4)接著進行具有式(LII)的Δ2/Δ3異構體的混合物的氧化作用，其得到具有式(LIII)的單獨的Δ2構型的氧化的頭孢菌素 其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，m，n，n’，p和p’如上定義。
            
d-4)還原具有式(LIII)的化合物以獲得具有式(XXXVb)的氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子，其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定義且p＝p’＝m＝0。在其中R4是保護基的情形中，可以通過酸水解來進行去保護。如果必要，該步驟后進行用藥用酸進行的質子化作用以獲得作為鹽的產物。
            
步驟a-4)有利地在回流下，用氯化劑(諸如三氯氧膦(trichlorooxyphosphine))進行。
            
步驟a’-4)有利地在過量的具有式(L)的胺的情況下，在回流下進行。
            
步驟a”-4)有利地在醇溶劑(例如乙醇)和礦物堿的水溶液(諸如氫氧化鈉水溶液)的混合物中進行。
            
步驟b-4)有利地在存在具有U官能團的活化劑(PyBOP，例如)的情況下，按照對于步驟b-1)所述的條件進行。
            
步驟c-4)有利地按照對于步驟c-3)所述的條件進行。
            
步驟d-4)有利地按照對于步驟d-3)所述的條件來進行。
            
在為制備具有其中U表示硫醚官能團的式(XXXVf)的氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子的另一種方法中a-5)具有式(XLV)的4-氨基喹啉與具有式(LIV) 的頭孢菌素殘基反應，產生具有式(LV)的頭孢菌素 在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義且U表示硫醇官能團，在所述式(LIV)中R4，Y2，m和p”如上定義，“hal”表示鹵素原子且胺的保護基是，例如叔丁氧基羰基，在所述式(LV)中，R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，m，n，n’，p，p’和p”如上定義且U表示硫醚官能團，a’-5)通過用酸處理來對胺進行去保護，其產生具有式(LVI)的頭孢菌素 其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，m，n，n’，p，p’和p”如上定義，a”-5)具有式(LVI)的頭孢菌素與活化的具有式(LVII)的2-雜芳基-2-烷氧基亞氨基(mino)乙酸偶聯 其中R和雜芳基HetAr如上定義且酸的活化基團(式中用“activating group”表示)是例如硫烷基苯并噻唑部分。
            
步驟a-5)有利地在室溫，在存在堿(諸如N，N-二異丙基乙胺)和碘化鈉的情況下，在酰胺溶劑(例如二甲基甲酰胺)中進行。
            
步驟a’-5)有利地在室溫，在酸性介質(例如，甲酸/鹽酸的混合物)中進行。
            
步驟a”-5)有利地在存在堿(諸如三乙胺)的情況下，在-10℃和25℃之間，在鹵化溶劑(例如二氯甲烷)中進行。
            
當去保護步驟是必要的時候，其有利地在存在用于捕獲釋放的碳正離子的化合物(例如茴香醚)的情況下，在惰性氣氛下，于鹵化溶劑中進行。
            
水解可以通過在0℃加入酸(諸如三氟乙酸)隨后在室溫進行攪拌來進行。
            
氨基喹啉-喹諾酮雜化分子在制備具有式(XXXVIa)的氨基喹啉-喹諾酮雜化分子的另一個優選的方法中，進行具有式(LIV) 的氨基喹啉與具有式(LIX)的喹啉 之間的偶聯，在所述式(XXXVIa)中，p”＝0，U表示胺官能團且Y1是包含胺取代基的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈，在所述式(LIV)中，R1a，R1b，R2，n，n’，p，p’和p”如上定義，“hal”表示鹵素原子，在所述式(LIX)中，R3，R4，R6，R7和Z如上定義，“amine”表示“胺”。偶聯反應有利地在存在堿(例如，碳酸鉀)的情況下，在140℃的溫度下，在酰胺溶劑(例如二甲基甲酰胺)中進行。
            
氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子在制備具有其中p’＝p”＝0的式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子的另一種方法中，有利的是將具有式(LX)的氨基喹啉    
            
與2-甲基-5-硝基-咪唑偶聯，在所述式(LX)中，R1a，R1b，R2，n，n’，和p如上定義且“hal”表示鹵素原子。
            
偶聯反應有利地在堿(例如，碳酸鉀或三乙胺)存在的情況下，在介于70和140℃的溫度下，在酰胺溶劑(例如二甲基甲酰胺)中進行。
            
以相同的方式，為了制備具有式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子，在所述式(XXXVII)中，p＝p’＝p”＝1，Y2是具有羥基取代基的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈，且U表示胺官能團，有利的是進行在具有式(XLV)的氨基喹啉和具有式(LXI)的硝基咪唑殘基 之間的偶聯反應，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義，且U表示胺官能團，在所述式(LXI)中，R3和p”如上定義且Y2包含環狀醚官能團。
            
這種偶聯反應有利地在存在堿(例如三乙胺)的情況下，并且在醇溶劑的回流溫度下，在醇溶劑(諸如乙醇)中進行。
            
氨基喹啉-鏈陽性菌素雜化分子在制備具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-鏈陽性菌素雜化分子的另一種方法中，有利的是將具有式(XLV)的氨基喹啉與具有式(LXII)的鏈陽性菌素殘基  
            
  進行偶聯，在所述式(XXXVIII)中，p＝p’＝p”＝1，U表示硫醚官能團且Y2是亞甲基，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義且U表示硫醇官能團，在所述式(LXII)中R4a，R4b和R5如上定義。
            
這種偶聯反應有利地在有機溶劑(諸如丙酮)和低溫(例如-20℃)下進行。
            
氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子以下面的方式來制備這樣的雜環分子是有利的，所述雜化分子包含具有式(XXXIIIa)的4-氨基喹啉作為Q衍生物和具有式(XXV)的二氨基嘧啶作為殘基A，其中R5如本文前面所定義a)將具有式(LX)的氨基喹啉與具有式(LXIII)(U)p’-(Y2)p”(LXIII)的衍生物進行偶聯，產生具有式(LXIV)的4-氨基喹啉    
            
在所述式(LX)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’和p如上定義且“hal”表示鹵素原子，在所述式(LXIII)中，Y2，p’和p”如上定義，Y2在末端碳上包含含氧官能團由此形成醛官能團，且U表示醇官能團，在所述式(LXIV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p，p’和p”如上定義，且U表示醚官能團，b)接著可以在具有式(LXV) 的亞硝酸鹽(酯)衍生物上來縮合具有包含醛官能團的式(LXIV)的氨基喹啉，產生具有式(LXVI)的丙烯腈中間體，在所述式(LXV)中，R5如前面定義，在所述式(LXVI)中，R1a，R1b，R2，R5，Y1，n，n’，p，p’和p”如上定義且U表示醚官能團， 獲得作為Z和E異構體的混合物的丙烯腈中間體(LXVI)，c)丙烯腈中間體(LXVI)的Z和E異構體的混合物與胍的環化得到具有式(XXXIX)的氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子，其中p＝p’＝p”＝1且U表示醚官能團。
            
步驟a)有利地在存在堿(碳酸鉀)的情況下，在60℃的溫度上，于酰胺溶劑(例如二甲基甲酰胺)中進行。
            
步驟b)有利地在低溫(例如10℃)，在將堿(諸如叔丁酸鉀(potassium tertiarybutylate))以小份加入的情況下，于有機溶劑(例如二甲基亞砜)中進行，隨后在室溫進行攪拌。
            
步驟c)有利地以兩個階段進行-于室溫，在存在堿(諸如叔丁酸鉀)的情況下，將胍置于醇溶劑(例如乙醇)中。將獲得的混懸液有利地在惰性支持物(例如C鹽(celite))上進行過濾。
            
-接著，在室溫，在存在丙烯腈中間體(LXVI)的Z和E異構體的混合物的情況下，將濾液置于醇溶劑(例如乙醇)中，隨后進行7小時回流。
            
氨基喹啉-大環內酯雜化分子在制備具有式(XLa)的氨基喹啉-大環內酯雜化分子的另一種方法中，有利的是將具有式(LVI)的氨基喹啉與具有式(LXVII)的大環內酯殘基進行偶聯，在所述式(XLa)中，p”＝0，U表示羥亞胺官能團，在所述式(LVI)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’和p如上定義且“hal”表示鹵素原子，在所述式(LXVII)中，R3，R6，R7，R10和p’如上定義且U是肟官能團 這種偶聯反應有利地在室溫，在存在堿(例如，苛性氫氧化鈉)的情況下，在酰胺溶劑(諸如二甲基甲酰胺)中進行。
            
氨基喹啉-糖肽雜化分子在制備具有式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽雜化分子的另一種方法中，有利的是按照a-1)將具有式(XLV)的氨基喹啉與具有式(LXVIII)的糖肽殘基進行偶聯，在所述式(XLIa)中，p＝p’＝p”＝1，U表示醚官能團，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義，Y2在末端碳上包含含氧官能團由此形成醛官能團，在所述式(LXVIII)中，R3和R4如上定義 偶聯反應a-1)有利地通過下列步驟進行首先在室溫，將糖肽肽在存在堿(例如，二異丙基乙胺)的情況下置于酰胺溶劑(諸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，隨后在70℃攪拌2小時。接著，在70℃將還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)在醇溶劑(例如甲醇)中的溶液加入該混合物中。將所述混合物有利地在70℃攪拌2小時，并接著在室溫攪拌20小時。
            
以相同的方式制備具有其中p’＝p”＝0的式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽雜化分子，有利的是以下面的方式進行b)將具有式(XLIII)的化合物與具有式(LXIX)    
            
的衍生物反應，產生具有式(LXX)的4-氨基喹啉 在所述式(XLIII)中，R1a，R1b，n和n’如上定義且“hal”表示鹵素原子，在所述式(LXIX)中，R2，Y1和p如上定義，在所述式(LXX)中，R12，R1b，R2，Y1，n，n’和p如上定義。
            
c)在酸性介質中水解化合物(LXX)的乙縮醛，產生具有式(XLV)的4-氨基喹啉，其中R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p，和p’如上定義且U表示醛官能團，a-2)將具有式(XLV)的4-氨基喹啉與具有其中R3和R4如上定義的式(LXVIII)的糖肽殘基進行偶聯。
            
步驟b)有利地在110℃的溫度，在無溶劑的情況下進行。
            
酸水解c)有利地在70℃，在存在三氟乙酸的情況下，于乙酸水溶液中進行。
            
偶聯反應a-2)有利地按照對于偶聯反應a-1)所述的條件進行。
            
氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子在制備具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子的另一種方法中，有利的是將具有式(XLV)的氨基喹啉與具有式(LXXI) 的噁唑烷酮殘基偶聯，在所述式(XLIIa)中，p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能團，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義且U表示胺官能團，在所述式(LXXI)中R6，R7，Y2和p”如上定義。這種偶聯反應有利地在存在三光氣和堿(例如三乙胺)的情況下，在室溫，于氯化溶劑(諸如二氯甲烷)中進行。
            
在以相同的方式制備具有式(XLIIb)的氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子中，有利的是將具有式(LXXI)的噁唑烷酮殘基與具有式(LXXII) 的2-氨基喹啉偶聯，在所述式(XLIIb)中，p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能團，在所述式(LXXI)中，R6，R7，Y2和p’如上定義，在所述式(LXXII)中R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p，p’和p”如上定義，且U表示胺官能團。這種偶聯反應有利地在存在三光氣和堿(例如三乙胺)的情況下，在室溫于氯化溶劑(諸如二氯甲烷)中進行。
            
在以相同的方式制備具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子中，有利的是將具有式(XLV)的氨基喹啉與具有式(LXXIII) 的噁唑烷酮殘基偶聯，在所述式(XLIIa)中，p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能團，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定義且U表示羧基官能團，在所述式(LXXIII)中，R6，R7，Y2和p”如上定義。這種偶聯反應有利地在室溫，在存在具有U官能團的活化劑(例如PyBOP)和堿(諸如N-甲基嗎啉)的情況下，在酰胺溶劑(諸如二甲基甲酰胺)中進行。
            
為了獲得作為酸加成鹽的雜化分子，通過加入藥用酸對堿性氮進行質子化。可以列舉與無機酸形成的鹽(鹽酸化物、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽)或與有機酸形成的鹽(檸檬酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽)作為具有藥用酸的加成鹽的實例。該反應可以在0℃，用加入的2當量的酸進行。
            
按照本身已知的方法，還可以將具有式(I)的化合物轉化為金屬鹽或具有含氮的堿的加成鹽。可以列舉與堿金屬(鈉、鉀、鋰)形成的鹽，或與堿土金屬(鎂、鈣)形成的鹽，銨鹽或具有含氮的堿(三乙胺，二異丙胺，乙醇胺，普魯卡因，N-苯甲基-2-苯基乙胺，三(羥基甲基)氨基-甲烷，N，N’-二苯甲基乙二胺)的鹽作為藥用鹽的實例。
            
本發明還包括具有式(I)的雜化分子的前藥，其在體內水解以釋放活性分子。通過本領域技術人員已知的常規技術來制備這些前藥。
            
有利地，本發明包括將如前定義的化合物Q用于，例如通過如前定義的-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-鍵共價固定前面定義的抗生素殘基A的應用。
            
藥用在這個部分中本發明包括按照本發明的如式I定義的化合物的藥用。本發明還包括被排除在外的化合物2)到12)的藥用。本發明還包括被排除的化合物1)除了消毒或治療由枝原體物種(Mycoplasma sp)引起的感染之外的藥物應用。
            
本發明包括如上定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，其特別用于治療動物的細菌感染，或人的細菌感染，或處理被細菌污染的醫用材料的應用，特別是用于由于下列各項引起的感染或細菌污染的醫用材料的處理金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，例如金黃色葡萄球菌MSSA(甲氧西林敏感的)，金黃色葡萄球菌MSRA(甲氧西林抗性的)，金黃色葡萄球菌NorA(通過流出抗喹諾酮)，金黃色葡萄球菌MsrA(通過流出抗大環內酯)或金黃色葡萄球菌VISA(或GISA)(萬古霉素抗性的)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)例如表皮葡萄球菌MSCNS(甲氧西林敏感，凝固酶陰性)或表皮葡萄球菌MRCNS(甲氧西林-抗性，凝固酶陰性)，肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，例如肺炎鏈球菌PSSP(青霉素敏感的)或肺炎鏈球菌PRSP(青霉素抗性的)，肺炎鏈球菌mefE(通過流出抗大環內酯)，釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)，糞腸球菌(Enterococcus faecalls)，例如糞腸球菌VRE(萬古霉素抗性的)，流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，大腸埃希氏菌(Escherichia coli)，枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)，蘇云金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)或脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)。
            
如在該部分中定義的本發明的雜化分子可以非常有利地用于治療由于病菌引起的細菌感染，它們對于所述病菌具有活性。
            
因此，對于肺炎鏈球菌具有活性的本發明的雜化分子可以非常有利地用于治療感染諸如急性肺炎，腦膜炎，耳炎或鼻竇炎。
            
以相同的方式，對于金黃色葡萄球菌具有活性的本發明的雜化分子可以用于治療感染諸如皮膚和/或粘膜感染，醫院感染或骨髓炎(osteomylitis)。
            
以相同的方式，對于表皮葡萄球菌具有活性的本發明的雜化分子可以用于治療感染諸如由該細菌引起的醫院感染和醫生治療引起的感染。
            
由于糞腸球菌引起的醫院，泌尿，皮膚，生殖器，膽管，牙和耳炎-鼻竇炎或心內膜炎感染可以有利地用對于該細菌具有活性的雜化分子進行治療。
            
以相同的方式，對于釀膿鏈球菌具有活性的本發明的雜化分子可以用于治療感染諸如細菌性絞痛，其它的ORL感染，皮膚感染，猩紅熱，丹毒，膿庖病或皮下壞疽。
            
以相同的方式，對于流感嗜血桿菌具有活性的本發明的雜化分子可以用于治療ORL感染，和流感或腦膜炎并發癥。
            
以相同的方式，對于粘膜炎莫拉氏菌具有活性的本發明的雜化分子可以用于治療由該細菌引起的ORL感染。
            
由于大腸埃希氏菌引起的感染諸如泌尿和腹部感染或嬰兒腹瀉可以有利地用對該細菌具有活性的雜化分子進行治療。
            
以相同的方式，對于芽孢桿菌物種具有活性的本發明的雜化分子可以用于治療由于該細菌引起的胃腸道中毒。
            
由脆弱擬桿菌引起的感染諸如菌血癥(bacteraemia)，膿腫和損害，腹膜炎，心內膜炎或傷口感染可以有利地由對該細菌具有活性的雜化分子進行治療。
            
因此，本發明還包括將這些上面定義的令人非常感興趣的雜化分子應用于開發藥物，所述藥物預定用于農業食品(agrifood)工業和人以及獸醫藥物來治療細菌感染或甚至作為工業應用的殺菌劑。
            
特別地，有利的是遞送有效量的按照本發明的化合物用于前面列舉的治療和在本文后面列舉的那些治療。
            
本發明還包括治療性處理需要其的動物或人的方法，其特征在于其包括向該受試者施用治療有效量的具有前面提出的式(I)的按照本發明的雜化化合物。
            
本領域技術人員從涉及的抗生素的活性和包括構成其主要的部分的實施例的作為整體的本發明的描述能清楚地得到所述治療的具體實施方案的結果。給作實例的具有式(XXXIVa)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVIa)，(XXXVII)，(XXXVIII)，(XXXIX)，(XLa)，(XLIa)和(XLIIa)的雜化分子的藥理學性質研究顯示這些雜化分子是特別令人感興趣的抗菌劑，它們的抗菌活性非常高并且是本領域技術人員完全沒有預期到的。
            
氨基喹啉-β-內酰胺雜化分子具有式(XXXIVa)，(XXXIVC)，(XXXVa)和(XXXVb)的氨基喹啉-β-內酰胺雜化分子具有非常高的抗菌活性，特別是對革蘭氏陽性病菌。
            
例如，稱為“peniciquine”的氨基喹啉-青霉素雜化分子PA1007(實施例1)具有與青霉素G相同的水平的抗菌活性。考慮到PA 1007是前藥，該結果使我們預期在由宿主的酶對酯官能團進行水解后，具有的優越的體內活性。
            
被稱為“cephaloquines”的氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子在包括介于0.0015和0.78μg/mL之間的最小抑菌濃度(MIC)上，在體外對金黃色葡萄球菌，青霉素敏感性肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌具有很高的活性。甚至更令人感興趣的是它們中的某些在對于MIC的包括介于0.006和6.25μg/mL之間的濃度和對于MBC(最小殺菌濃度)的介于0.025和12.5μg/mL之間的濃度上，對于青霉素抗性肺炎鏈球菌PRSP的兩株菌株(CIP 104471和臨床分離株)的活性。與在相同的菌株上測試的頭孢曲松(MIC0.05μg/mL)相比，證實最具活性的分子(MIC0.006μg/mL)具有8倍的活性。頭孢曲松是目前用于治療由青霉素抗性肺炎鏈球菌病菌引起的肺炎病例的抗生素的其中之一。對肺炎鏈球菌PRSP(MIC從0.006到0.39μg/mL)具有令人感興趣的活性的雜化分子還顯示對流感嗜血桿菌(另一種引起肺炎的病菌)的活性，其MIC從0.78到3.12μg/mL(見實施例39，表III和IV)。
            
通過研究來自氨基喹啉-β-內酰胺雜化分子的實例的組分Q和A結構的活性，并與其亞結構的1/1的組合的活性比較，清楚地顯示所述雜化分子的抗生素活性的放大的效果。所述結果是顯著的并且完全例證了這種放大僅有雜化分子具有令人感興趣的抗菌活性。在兩個部分之間的共價結合因此導致了重要的和本領域技術人員完全沒有預料到的效果(實施例39，表V)。
            
此外，已經顯示在存在人血清時，氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子諸如作為實例測試的那些在體外不僅對于金黃色葡萄球菌，還對于肺炎鏈球菌PRSP保持著活性。在相同的條件下，頭孢曲松由于其與本領域技術人員眾所周知的血清的蛋白質的強烈結合而完全失去了其抗菌活性(實施例39，表VI)。
            
此外，對在溶液中的雜化分子的穩定性研究顯示它們不僅在37℃，在生理pH，pH 7的溶液中是穩定的，而且在pH 1(等價于胃的pH)的酸性介質中也是穩定的。作為給出的實例，對青霉素抗性的肺炎鏈球菌最具有活性的分子的半壽期在37℃，在pH 1的溶液中是15小時，而頭孢曲松實際上在相同的條件下在少于6小時內完全降解，其半壽期是少于2小時(實施例38，表1和II)。
            
氨基喹啉-喹諾酮雜化分子雜化分子QA的優越性不限于β-內酰胺家族。事實上，具有式(XXXVIa)的氨基喹啉-喹諾酮雜化分子的實例在關于抗菌活性方面顯示顯著的結果，并且無論是對敏感性菌株還是對抗性菌株都是如此。因此，“quinoloquine”PA 1126(實施例21)不僅對敏感性菌株諸如金黃色葡萄球菌MSSA(甲氧西林-敏感性)或枯草芽孢桿菌，還對抗性菌株諸如肺炎鏈球菌PRSP，糞腸球菌VRE或金黃色葡萄球菌NorA具有非常高的活性。PA 1126對后一菌株的活性是特別令人感興趣的，因為它是喹諾酮抗性菌株(環丙沙星的MIC＞50μg/mL)。因為對這種相同的菌株的MIC是0.18μg/mL，與其來源的亞結構相比，PA 1126具有280倍的活性(實施例39，表VII)。
            
氟喹諾酮類的活性譜是寬廣的，諸如PA 1126的活性譜。盡管它們具有促進抗性現象的傾向，這些抗生素在緊急情況或在手術治療前后是必要的。quinoloquine PA 1127(實施例22)仍舊是令人感興趣的分子，因為其具有集中于革蘭氏陰性細菌的窄活性譜。
            
氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子具有式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子，如例如“nitroimidaquine”PA 1129(實施例23)的活性與在硝基咪唑家族中的參比分子甲硝唑的活性具有相同的水平(實施例39，表VIII)。
            
氨基喹啉-鏈陽性菌素雜化分子具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-鏈陽性菌素家族的雜化分子在其集中于敏感性或抗性革蘭氏陽性細菌的窄活性譜方面是令人感興趣的。因此，通常稱為“streptogramiquine”，或更具體地稱為“pristinaquine”的氨基喹啉-鏈陽性菌素雜化分子PA 1182(實施例26)對革蘭氏陽性細菌的活性，與組成其的抗生素A對革蘭氏陽性細菌的活性相比，為4-8倍(實施例39，表IX)。
            
氨基喹啉-大環內酯雜化分子在這個被稱為“macroliquines”的具有式(XLa)的雜化分子[例示為“erythromyquine”PA 1169(實施例30)]的家族中，將氨基喹啉添加到來自大環內酯家族的抗生素殘基導致獲得了對肺炎鏈球菌PSSP的因子8的活性。而且，erythromyquine PA 1169對通過流出而抗大環內酯的肺炎鏈球菌的菌株具有活性(紅霉素的MIC5μg/mL，PA1169的MIC1.25μg/mL)(實施例39，表X)。
            
氨基喹啉-糖肽雜化分子對于具有式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽雜化分子，加入在氨基喹啉和抗生素殘基之間的共價結合是最顯著的和意料之外的。事實上，對所有的測試菌株(敏感的或抗性的)，“vancomyquines”的抗菌活性遠優于它們的組成亞結構A萬古霉素的抗菌活性。對于這些雜化分子，由與氨基喹啉的共價結合導致的活性的獲得的范圍在4到260(實施例39，表XI)。
            
氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子的實例顯示等價于利奈唑胺(此類僅有的市售分子)的抗菌活性的抗菌活性。本領域技術人員已知體內活性將在很大程度上受到藥物代謝動力學性質的影響，在具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子的情形中，所述藥物代謝動力學性質可好于參比產物(實施例39，表XII)。
            
所有的這些性質使所述本發明的產物，以及它們的鹽，水合物，前藥和前藥的鹽能夠用作藥物。
            
本發明包括組合物，特別是通過利用這些雜化分子的性質制備藥物組合物。
            
特別地，藥物組合物在藥用賦形劑中，特別包括至少一種上述定義的化合物AQ作為活性成分。
            
本發明的藥物組合物包含有效量的至少一種具有如上定義的式(I)的雜化分子，以及藥用賦形劑。如本領域技術人員已知，可以將各種形式的賦形劑適用于施用模式，并且它們中的一些可以促進活性分子的有效性，例如通過促進釋放模式使對于所需的治療而言，這種活性分子總體上更加有效。
            
因此，本發明的藥物組合物能夠以各種形式進行施用，更具體地例如以可注射的，可粉碎的或可攝取的形式，例如通過肌內、靜脈內、皮下、真皮內，口服，局部，直腸，陰道，眼，鼻，透皮或腸胃道外路徑進行施用。本發明特別包括將按照本發明的化合物用于制備組合物，特別是藥物組合物的應用。
            
有利地，按照本發明的化合物可以以有效量進行使用。這些量通常包括每天介于10mg和2g之間的活性成分。
            
本發明的藥物組合物包含有效量的至少一種具有如上定義的式(I)的雜化分子，并還可以包含其它的藥用活性物質。特別地，在本發明的藥物組合物中，具有式(I)的一種雜化分子AQ可以組合以抗性酶抑制劑諸如β-內酰胺酶抑制劑。可以列舉的β-內酰胺酶抑制劑的實例為克拉維酸(3-(2-羥基亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸)，舒巴坦鈉(鈉4，4二氧化物[2S-(2α，5α)]3，3-二甲基-4，4，7-三氧代-4λ6-噻-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-羧酸鹽)和三唑巴坦鈉(鈉[2S-(2α，3，β，5α)]-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(1H-[1，2，3]1三唑-1-基甲基)-4λ6-噻-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-羧酸鹽)。
            
本發明的組合物特別適合于治療人或動物中的細菌感染或用于消毒材料，特別是醫用材料。
            
現在本發明通過代表目前優選的實施方案并構成本發明一部分的實施例進行舉例說明，但是其不以任何方式限制本發明的范圍，本發明開創性地通過共價組合至少一種抗生素和至少一種氨基喹啉而創造出新的一族活性化合物。
            
在實施例中，所有的百分比基于重量給出(除非另外指出)，溫度是攝氏度，壓力是大氣壓，除非另外指出。所用的化學產品是商購的，特別是來自Aldrich或Acros公司，除非另外指出。
            
實施例下面的實施例1-4例示喹啉-青霉素的家族的雜化分子的制備實施例1喹啉-青霉素，參考號PA 1007的制備(2S，5R，6R)-6-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯。
            
  1.1. 1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羧酸。
            
將4，7-二氯喹啉(17.4g，0.09mol)，isonipecotic酸(23.8g，0.18mol)和苯酚(46.3g，0.49mol)的混合物在120℃磁力攪拌下歷經24小時加熱。在回到室溫后，用400ml的乙酸乙酯稀釋所述反應介質，通過燒結玻璃進行過濾并用水洗滌得到的沉淀物。接著，通過在300ml的10％(w/v)含碳酸鹽的水中熱溶解(100℃)，并在0℃通過加入2M的鹽酸水溶液直到pH 5進行沉淀將該沉淀物進行再結晶。將形成的沉淀物濾去，接著用水、丙酮和二乙醚連續洗滌，之后在真空下干燥。獲得作為白色粉末的產物(18.4g，72％)。
            
1H NMR(300MHz，CD3COOD)δppm2.11(2H，dd，J＝10.6Hz，J＝13.9Hz)，2.27(2H，d，J＝13.9Hz)，2.92(1H，m)，3.60(2H，dd，J＝10.6Hz，J＝13.4Hz)，4.20(2H，d，J＝13.4Hz)，7.19(1H，d，J＝7.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz)，8.10(1H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.72(1H，d，J＝7.0Hz).MS(IS＞0)m/z291.0(M+H+)。
            
1.2.(2S，5R，6R)-6-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰-氧基甲酯將3.6mL的N-甲基嗎啉(32.7mmol)加入“1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羧酸”(實施例1.1)(3.0g，10.3mmol)和“6-氨基青霉烷酸新戊酰氧基甲酯甲苯磺酸鹽”POM-APA-Ts(按照R.-de-Vains等，Tetrahedron Lett.2001，42，7033-7036所述的方法進行制備)(5.2g，10.3mmol)在75mL DMF中的混合物中。將混懸液在磁力攪拌下達15分鐘，之后加入活化劑PyBOP(5.4g，10.3mmol)。在室溫持續進行磁力攪拌達24小時。接著，用100mL的二氯甲烷稀釋反應介質，并用100ml的10％(w/v)含碳酸鹽的水，用100ml的水2次和100ml的NaCl飽和水連續洗滌。將有機相通過硫酸鎂進行干燥，過濾并接著進行蒸發。通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260AC.C70-200μm，洗脫劑乙酸乙酯)純化獲得的油。蒸發在UV下揭示的按照TLC的最清晰的級分。在氯仿/正己烷再結晶后，獲得作為白色粉末的PA 1007(1.4g，23％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1786，1757，1681，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.22(9H，s)，1.53(3H，s)，1.65(3H，s)，2.13(4H，m)，2.43(1H，m)，2.84(2H，dd，J＝11.4Hz，J＝12.3Hz)，3.60(2H，d，J＝12.3Hz)，4.44(1H，s)，5.58(1H，d，J＝4.0Hz)，5.75(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.7Hz)，5.77(1H，d，J＝5.7Hz)，5.88(1H，d，J＝5.7Hz)，6.57(1H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，d，J＝5.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.0Hz)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz)，8.69(1H，d，J＝5.1Hz).MS(IS＞0)m/z603.2(M+H+)。元素分析對于C29H35ClN4O6S·0.5H2O％理論值C 56.90，N 9.15；％實驗值56.80，N 8.83。
            
實施例2喹啉-青霉素，參考號PA 1008的制備(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-6-[3-(喹啉-8-基氨基)-丙酰基-氨基]-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯 按照在實施例1.2中所述的方法，從4.3g的“3-(喹啉-8-基氨基)-丙酸”(19.9mmol)(按照Z.J.Beresnevicius等，Chem.Heterocycl.Comp.2000，36，432-438所述方法進行制備)，10.0g的POM-APA-Rs(19.9mmol)，6.5mL的N-甲基嗎啉(59.1mmol)和10.3g的PyBOP(19.9mmol)制備PA1008。通過在硅膠上進行液相色譜法(SiO260A C.C 6-35μm，洗脫劑正己烷/乙酸乙酯55/45v/v)純化和二乙醚/正己烷再結晶后，獲得作為黃色粉末的PA 1008(2.3g，22％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1755，1667.1H NMR(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm1.16(9H，s)，1.37(6H，s)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，3.61(2H，m)，4.34(1H，s)，5.45(1H，d，J＝4.2Hz)，5.67(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.7Hz)，5.70(1H，d，J＝5.4Hz)，5.80(1H，d，J＝5.4Hz)，6.34(1H，寬s)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.1Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝8.4Hz)，7.99(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz)8.66(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.2Hz).MS(IS＞0)m/z529.2(M+H+).元素分析對于C26H32N4O6S％理論值C 59.07，N 10.60；％實驗值59.19，N 10.50。
            
實施例3喹啉-青霉素，參考號PA 1012的制備(2S，5R，6R)-6-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯 3.1.(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸，參考號PA 1117.  
            
通過對E.O.Titus et al.(J.Org.Chem.1948.13.61)所述方法的改進制備該化合物。將4，7-二氯喹啉(30.0g，0.15mol)，甘氨酸(25.0g，0.33mol)和苯酚(80.0g，0.85mol)的混合物在磁力攪拌下，在120℃加熱24小時。在回到室溫后，用1L的二乙醚稀釋反應介質，并用1L的10％(w/v)含碳酸鹽的水對其進行萃取。將熱水相(100℃)通過Norit A活性炭過濾并接著在0℃將其用2M的鹽酸水溶液調節到pH 5。將形成的沉淀物濾去并用水、丙酮和二乙醚連續進行洗滌，之后在真空下干燥。獲得作為白色粉末的PA 1117(27.0g，75％)。
            
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm4.51(2H，s)，6.72(1H，d，J＝6.9Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝6.9Hz).  
            
3.2.(2S，5R，6R)-6-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯按照在實施例1.2中所述的方法，從1.3g的“(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(實施例3.1)(5.6mmol)，2.8g的POM-APA-Ts(5.6mmol)，1.8mL的N-甲基嗎啉(16.4mmol)和2.9g的PyBOP(5.6mmol)制備PA 1012。通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脫劑乙酸乙酯/氯仿8/2v/v)純化以及氯仿/正己烷再結晶后獲得作為白色粉末的PA1012(0.3g，11％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1759，1669.1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，s)，1.39(3H，s)，1.44(3H，s)，4.04(2H，寬s)，4.39(1H，s)，5.57(1H，d，J＝4.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝9.0Hz)，5.75(1H，d，J＝5.4Hz)，5.85(1H，d，J＝5.4Hz)，6.21(1H，寬s)，6.29(1H，d，J＝6.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝6.0Hz).MS(IS＞0)m/z549.2(M+H+).元素分析對于C25H29ClN4O6S·1.5H2O％理論值C 52.12，N 9.72；％實驗值52.41，N 9.39。
            
實施例4喹啉-青霉素，參考號PA 1013的制備(2S，5R，6R)-6-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯 4.1. 3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酸.  
            
該化合物通過W.J.Humphlett et al.(J.Am.Chem.Soc.1951，73，61)所述方法的改進，按照在實施例3.2中所述方法，并從25.1g的4，7-二氯喹啉(0.13mol)，23.6g的β-丙氨酸(0.26mol)和66.5g的苯酚(0.71mol)進行制備。獲得作為白色粉末的產物(19.5g，62％)。
            
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm2.90(2H，t，J＝6.0Hz)，3.86(2H，t，J＝6.0Hz)，6.73(1H，d，J＝7.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz).  
            
4.2.(2S，5R，6R)-6-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯按照在實施例1.2中所述方法從2.2g的“3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酸”(實施例4.1)(8.0mmol)，4.1g的POM-APA-Ts(8.0mmol)，2.6mL的N-甲基嗎啉(23.6mmol)和4.1g的PyBOP(8.0mmol)制備PA 1013。在數次氯仿/正己烷再結晶后，獲得作為白色粉末的PA 1013(1.2g，27％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1787，1760，1662 .1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.23(9H，s)，1.48(3H，s)，1.53(3H，s)，2.73(2H，m)，3.69(2H，m)，4.42(1H，s)，5.55(1H，d，J＝4.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.7Hz)，5.77(1H，d，J＝5.7Hz)，5.87(1H，d，J＝5.7Hz)，6.37(1H，d，J＝5.4Hz)，6.75(1H，寬s)，7.37(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz).MS(IS＞0)m/z563.3(M+H+).元素分析對于C26H31ClN4O6S·0.5H2O％理論值C 54.58，N 9.79；％實驗值54.41，N 9.84。
            
實施例5到19氨基喹啉-頭孢菌素家族的雜化分子的例示性制備實施例5氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1046的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-l-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.  
            
  5.1.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環-[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
            
將1-羥基苯并三唑HOBT(1.4g，10.4mmol)和N，N’-二環己基碳二酰亞胺DCC(2.1g，10.4mmol)連續加入“(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(實施例3.1，PA 1117)(2.9g，10.0mmol)在80mL的DMF中的混懸液。將該混合物置于磁力攪拌下30分鐘，之后加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(按照R.G.Micetich et al.Synthesis 1985，6-7，693-695所述方法進行制備)(6.1g，10.0mmol)，隨后加入三乙胺(2.7mL，20.0mmol)。在室溫，持續磁力攪拌達24小時。接著，用400ml的乙酸乙酯稀釋反應介質，接著進行過濾。用400ml的10％(w/v)含碳酸鹽的水，400ml的水2次和400ml的以NaCl飽和的水連續洗滌所述濾液。將有機相通過硫酸鎂進行干燥，過濾并接著進行蒸發。通過在硅膠(SiO260A C.C 6-35μm，洗脫劑二氯甲烷/乙醇90/10v/v)上的液相色譜法純化所獲得的油。蒸發在UV下揭示的按照TLC的最清晰的級分。獲得作為橙色粉末(3.2g，48％)的作為Δ2/Δ337/63的混合物的偶聯產物，將其原樣用在下列步驟中。
            
5.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
于0℃，將3-氯過苯甲酸(2.6g，15.1mmol)在250mL的二氯甲烷中的溶液逐滴歷經3小時加入實施例5.1的Δ2/Δ3混合物(5.1g，7.8mmol)在200mL的二氯甲烷的溶液中。接著，用400ml的5％(w/v)含碳酸鹽的水和250ml的6％(w/v)的亞硫酸鈉水溶液的混合物洗滌反應介質。將有機相通過硫酸鎂進行干燥，過濾并接著進行蒸發。在磁力攪拌下，用乙酸乙酯洗滌獲得的粉末達30分鐘，過濾，用二乙醚進行洗滌并在真空下干燥。獲得作為黃色粉末的氧化產物(4.0g，76％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1788，1738，1663.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.95(3H，s)，3.60(1H，d，J＝18.9Hz)，3.93(1H，d，J＝18.9Hz)，4.11(2H，m)，4.58(1H，d，J＝13.2Hz)，4.95(1H，d，J＝4.5Hz)，5.02(1H，d，J＝13.2Hz)，6.03(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝8.1Hz)，6.39(1H，d，J＝5.4Hz)，6.94(1H，s)，7.28-7.52(11H，m)，7.83(2H，寬s)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，8.44(1H，d，J＝5.4Hz).MS(IS＞0)m/z673.1(M+H+).  
            
5.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
將1.1mL的三氯膦(12.6mmol)在-20℃，在氬氣下，逐滴加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例5.2)(3.8g，5.6mmol)在40mL的無水DMF的溶液中。將反應產物在-20℃置于磁力攪拌下達1小時。接著，用150mL的二氯甲烷稀釋反應介質，并用2次150ml的水和150ml的以NaCl飽和的水將其進行連續洗滌。將有機相通過硫酸鎂進行干燥，過濾并接著進行蒸發。在二氯甲烷/二乙醚再結晶后，獲得作為米色粉末的產物(1.7g，46％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1785，1735，1689.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，3.56(1H，d，J＝18.3Hz)，3.69(1H，d，J＝18.3Hz)，4.37(2H，m)，4.64(1H，d，J＝13.2Hz)，4.86(1H，d，J＝13.2Hz)，5.16(1H，d，J＝5.1Hz)，5.83(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.4Hz)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，6.93(1H，s)，7.27-7.49(10H，m)，7.82(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，8.08(1H，d，J＝1.8Hz)，8.57(1H，d，J＝9.0Hz)，8.61(1H，d，J＝7.2Hz)，9.38(1H，d，J＝8.4Hz)，9.74(1H，寬s).MS(IS＞0)m/z657.2(M+H+).  
            
5.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
在0℃，在氬氣下，將0.8ml的茴香醚(7.5mmol)，隨后1.4ml的逐滴注射的三氟乙酸(19.0mmol)加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(1.3g，1.9mmol)(實施例5.3)在15mL的無水二氯甲烷的溶液中。將反應產物在室溫，置于磁力攪拌下達1小時30分鐘。通過加入二乙醚沉淀作為三氟甲磺酸鹽的產物，并將其濾去。用水、乙醇和二乙醚來洗滌獲得的粉末，之后將其在真空下干燥。獲得作為淺米色粉末的PA 1046(0.5g，54％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1760，1664.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.01(3H，s)，3.22(1H，d，J＝17.6Hz)，3.47(1H，d，J＝17.6Hz)，4.05(2H，d，J＝6.0Hz)，4.76(1H，d，J＝12.0Hz)，4.97(1H，d，J＝4.8Hz)，4.99(1H，d，J＝12.0Hz)，5.51(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz)，6.33(1H，d，J＝5.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz)，7.80(1H，d，J＝6.0Hz)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.40(1H，d，J＝5.6Hz)，9.11(1H，d，J＝8.4Hz).MS(IS＞0)m/z491.2(M+H+).元素分析對于C21H19ClN4O6S·2H2O％理論值C 47.86，N 10.63；％實驗值47.96.，N 10.36。
            
實施例6氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1089的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽 將0.8ml的5M HCl在2-丙醇(4.0mmol)中的溶液，在0℃逐滴加入PA 1046(實施例5.4)(0.5g，1.0mmol)在40ml的1/1v/v氯仿/乙醇混合物的溶液中。于0℃磁力攪拌30分鐘后，使用二乙醚來沉淀產物。濾去沉淀物，將其用冷乙醇，接著用二乙醚來洗滌，并在真空下干燥。獲得作為淺米色粉末的PA 1089(0.4g，76％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.03(3H，s)，3.50(1H，d，J＝18.3Hz)，3.65(1H，d，J＝18.3Hz)，4.36(2H，m)，4.70(1H，d，J＝12.9Hz)，5.00(1H，d，J＝12.9Hz)，5.12(1H，d，J＝4.8Hz)，5.74(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝6.6Hz)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，s)，8.52(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝6.6Hz)，9.33(1H，d，J＝7.8Hz)，9.58(1H，寬s)13.80(1H，寬s).元素分析對于C21H19ClN4O6S·HCl·1.5H2O％理論值.C 45.49，N 10.11；％實驗值45.43，N 10.05。
            
實施例7氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1088的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽。
            
  在0℃，在氬氣下，將1.2ml的茴香醚(10.7mmol)，隨后2.0ml的逐滴注射的三氟乙酸(27.0mmol)加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例5.3)(1.8g，2.7mmol)在20mL的無水二氯甲烷的溶液中。在室溫，將所述反應產物置于磁力攪拌下達1小時30分鐘。通過加入二乙醚沉淀作為其三氟甲磺酸鹽的產物，接著過濾并用二氯甲烷洗滌。將獲得的粉末置于在20ml的1/1v/v氯仿/乙醇混合物中的混懸液，并冷卻到0℃。連續地，將1.4ml的NH3在2-丙醇(2.7mmol)中的2M溶液加入該混懸液中，將其在攪拌下放置15分鐘，接著加入1.1ml的5N鹽酸在2-丙醇(4.0mmol)中的溶液并將混合物攪拌30分鐘。接著，使用二乙醚沉淀所述產物。濾去所述沉淀物，用氯仿、用乙醇并接著用二乙醚洗滌，在真空下干燥。獲得作為淺黃色粉末的PA 1088(0.5g，24％)。
            
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.03(3H，s)，3.62(1H，d，J＝18.4Hz)，3.89(1H，d，J＝18.4Hz)，4.41(2H，m)，4.61(1H，d，J＝12.9Hz)，4.92(1H，d，J＝4.0Hz)，5.20(1H，d，J＝12.9Hz)，5.89(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.2Hz)，6.73(1H，d，J＝6.5Hz)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，s)，8.55(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝6.5Hz)，8.65(1H，d，J＝8.2Hz)，9.56(1H，寬s)，13.76(寬s).MS(IS＞0)m/z507.2(M-Cl)+.元素分析對于C21H19ClN4O7S·HCl·2H2O％理論值.C 43.53，N 9.67；％實驗值43.51，N 9.59。
            
實施例8氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1092的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  于室溫，將PA 1088(實施例7)(0.5g，0.8mmol)的混懸液在磁力攪拌下，在40ml的水中和室溫下進行去質子化達30分鐘。過濾產物，用乙醇并接著用二乙醚洗滌，在真空下干燥。獲得作為淺黃色粉末的PA 1092(0.2g，31％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.00(3H，s)，3.55(1H，d，J＝18.2Hz)，3.85(1H，d，J＝18.2Hz)，4.20(2H，m)，4.57(1H，d，J＝12.5Hz)，4.88(1H，寬s)，5.18(1H，d，J＝12.5Hz)，5.89(1H，寬s)，6.51(1H，寬s)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，s)，8.29-8.50(4H，m).元素分析對于C21H19ClN4O7S·3.5H2O％理論值.C 44.25，N 9.83；％實驗值44.21，N 9.57。
            
實施例9氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1037的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
     
            
9.1.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰基-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰基-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
            
偶聯產物按照在實施例5.1中所述方法，從5.7g的“3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酸”(實施例4.1)(19.8mmol)，2.8g的HOBT(20.7mmol)，4.3g的DCC(20.7mmol)，8.7g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(19.8mmol)和2.8mL的三乙胺(19.8mmol)進行制備。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脫劑乙酸乙酯/乙醇90/10v/v以去除雜質并接著用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90/5/5v/v/v)的純化后獲得該偶聯產物，其以作為Δ2/Δ320/80混合物的橙色粉末(6.1g，46％)存在。將其原樣用在下列步驟中。
            
9.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.2中所述方法，從6.4g的實施例9.1的Δ2/Δ3混合物(9.5mmol)和3.3g的3-氯過苯甲酸(19.0mmol)進行氧化反應。獲得作為黃色粉末的產物(4.9g，75％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1788，1733，1647.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm1.98(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65(1H，d，J＝18.7Hz)，3.96(1H，d，J＝18.7Hz)，4.62(1H，d，J＝13.4Hz)，4.97(1H，d，J＝4.8Hz)，5.08(1H，d，J＝13.4Hz)，5.98(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.2Hz)，6.55(1H，d，J＝5.5Hz)，6.96(1H，s)，7.26-7.46(9H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝9.0Hz)，7.53(2H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，d，J＝9.0Hz)，8.43(1H，d，J＝5.5Hz)，8.50(1H，d，J＝8.2Hz).MS(IS＞0)m/z687.3(M+H+).  
            
9.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.3中所述方法，從5.6g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例9.2)(8.2mmol)和1.6mL的三氯膦(18.3mmol)進行還原反應。在二氯甲烷/二乙醚再結晶后，獲得作為米色粉末的產物(5.0g，91％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1783，1738，1679.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.48(1H，d，J＝18.3Hz)，3.64(1H，d，J＝18.3Hz)，3.78(2H，q，J＝6.8Hz)，4.62(1H，d，J＝13.0Hz)，4.85(1H，d，J＝13.0Hz)，5.15(1H，d，J＝4.9Hz)，5.81(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，6.92(1H，s)，7.29-7.49(10H，m)，7.79(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.1Hz)，8.07(1H，d，J＝2.1Hz)，8.58(1H，d，J＝7.2Hz)，8.62(1H，d，J＝9.1Hz)，9.10(1H，d，J＝8.3Hz)，9.54(1H，t，J＝6.8Hz).MS(IS＞0)m/z671.2(M+H+).  
            
9.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
按照在實施例5.4中所述的方法，從3.0g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例9.3)(4.5mmol)，2.0ml的茴香醚(18.4mmol)和3.3ml的三氟乙酸(45.0mmol)進行去保護反應。在通過在5％(w/v)的含碳酸氫鹽的水中溶解并在0℃用2M的HCl水溶液調節到pH 6進行沉淀的再結晶后，獲得作為原色的粉末的PA 1037(0.6g，27％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1773，1753，1653.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.02(3H，s)，2.68(2H，t，J＝6.7Hz)，3.39(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，3.71(2H，m)，4.68(1H，d，J＝12.7Hz)，5.00(1H，d，J＝12.7Hz)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.70(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝8.2HZ)，6.83(1H，d，J＝6.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.1Hz)，7.96(1H，d，J＝2.1Hz)，8.46(1H，d，J＝9.1Hz)，8.54(1H，d，J＝6.8Hz)，8.94(1H，寬s)，9.06(1H，d，J＝8.2Hz).MS(IS＞0)m/z505.0(M+H+).元素分析對于C22H21ClN4O6S·3H2O％理論值.C 47.27，N 10.02；％實驗值47.34，N 9.93.  
            
實施例10氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1063的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  按照在實施例5.4中所述的方法，用0.7ml的茴香醚(6.2mmol)和1.2ml的三氟乙酸(15.5mmol)進行“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例9.2)(1.1g，1.6mmol)的去保護獲得PA1063。獲得作為原色粉末的PA 1063(0.6g，27％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1774，1732，1647.1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.01(3H，s)，2.71(2H，寬s)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.59(2H，寬s)，3.78(1H，d，J＝18.6Hz)，4.59(1H，d，J＝12.9Hz)，4.85(1H，寬s)，5.21(1H，d，J＝12.9Hz)，5.79(1H，寬s)，6.67(1H，寬s)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H，s)，8.11(1H，寬s)，8.33-8.46(3H，m).MS(IS＞0)m/z521.1(M+H+).  
            
實施例11氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1082的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽。
            
  按照在實施例6中所述的方法，從0.7g的PA 1063(實施例10)(1.4mmol)和0.5ml的HCl在2-丙醇(4.0mmol)中的5M溶液制備PA 1082。獲得作為原色粉末的PA 1082(0.4g，55％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.02(3H，s)，2.76(2H，m)3.60(1H，d，J＝18.6Hz)，3.76(2H，m)，3.85(1H，d，J＝18.6Hz)，4.58(1H，d，J＝13.1Hz)，4.89(1H，d，J＝4.2Hz)，5.20(1H，d，J＝13.1Hz)，5.83(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝7.7Hz)，6.91(1H，d，J＝7.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，s)，8.55(3H，m)，9.43(1H，寬s)，14.04(寬s).MS(IS＞0)m/z521.1(M-Cl)+.元素分析對于C22H21ClN4O7S·HCl·1.5H2O·0.1Et2O％理論值.C 44.77，N9.32；％實驗值44.83，N 9.25。
            
實施例12氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1053的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  12.1. 4-(7-氯-喹啉-4-基)-丁酸。
            
按照在實施例1.1中所述的方法，從30.0g的4，7-二氯喹啉(0.15mol)，32.8g的4-氨基丁酸(0.32mol)和77.0g的苯酚(0.82mol)制備該化合物。獲得作為白色粉末的產物(32.7g，82％)。
            
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm2.23(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，3.71(2H，t，J＝6.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，d，J＝7.5Hz).  
            
12.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
            
按照在實施例5.1中所述的方法從7.8g的“4-(7-氯-喹啉-4-基)-丁酸”(實施例12.1)(24.5mmol)，3.5g的HOBT(25.7mmol)，5.3g的DCC(25.7mmol)，15.1g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(24.5mmol)和6.9mL的三乙胺(49.5mmol)制備偶聯產物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脫劑乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90/9/1v/v/v)進行純化后，獲得作為Δ2/Δ322/78混合物，以橙色粉末形式存在的偶聯產物(3.3g，20％)。將其原樣用在下列步驟中。
            
12.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.2中所述的方法，從3.3g的實施例12.2的Δ2/Δ3混合物(4.8mmol)和1.7g的3-氯過苯甲酸(9.6mmol)進行氧化反應。獲得作為橙黃色粉末的產物(2.5g，74％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1791，1735，1655.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.92(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.01(3H，s)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，3.33(2H，m)，3.65(1H，d，J＝18.9Hz)，3.96(1H，d，J＝18.9Hz)，4.61(1H，d，J＝13.2Hz)，4.96(1H，d，J＝4.2Hz)，5.07(1H，d，J＝13.2Hz)，5.95(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝5.7Hz)，6.95(1H，s)，7.27-7.54(11H，m)，7.66(1H，寬s)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43(1H，d，J＝5.7Hz).MS(IS＞0)m/z701.3(M+H+).  
            
12.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.3中所述的方法，從2.9g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例12.3)(4.1mmol)和0.8mL的三氯膦(9.1mmol)進行還原反應。在二氯甲烷/二乙醚再結晶后，獲得作為米色粉末的產物(2.5g，89％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1730，1661.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.92(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，1.96(3H，s)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，3.53(2H，m)，3.53(1H，d，J＝18.6Hz)，3.67(1H，d，J＝18.6Hz)，4.62(1H，d，J＝12.9Hz)，4.86(1H，d，J＝12.9Hz)，5.16(1H，d，J＝4.8Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝6.9Hz)，6.92(1H，s)，7.28-7.49(10H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.56(1H，d，J＝6.9Hz)，8.63(1H，d，J＝9.0Hz)，8.97(1H，d，J＝8.1Hz)，9.56(1H，寬s).MS(IS＞0)m/z685.2(M+H+).  
            
12.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
按照在實施例5.4中所述的方法，從0.8g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例12.4)(1.2mmol)，0.5ml的茴香醚(4.8mmol)和0.9ml的三氟乙酸(12.1mmol)進行去保護反應。在通過在5％(w/v)的含碳酸氫鹽的水中溶解并在0℃用2M HCl水溶液調節到pH 6進行沉淀的再結晶后，獲得作為白色粉末的PA 1053(0.3g，35％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1769，1737，1653.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.91(2H，m)，2.02(3H，s)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，3.41(2H，m)，3.44(1H，d，J＝18.3Hz)，3.61(1H，d，J＝18.3Hz)，4.69(1H，d，J＝12.9Hz)，5.00(1H，d，J＝12.9Hz)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，5.68(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.1Hz)，6.73(1H，d，J＝6.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.89(1H，s)，8.41(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(2H，寬m)，8.90(1H，d，J＝6.0Hz).MS(IS＞0)m/z519.2(M+H+).元素分析對于C23H23ClN4O6S·2H2O％理論值.C 49.77，N10.10；％實驗值49.79，N 9.74.  
            
實施例13氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1054的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  13.1.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
            
將2.1mL的N-甲基嗎啉(19.4mmol)加入1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羧酸”(實施例1.1)(1.2g，3.9mmol)和“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(2.4g，3.9mmol)在40mL的DMF的混合物中。將混懸液磁力攪拌15分鐘，之后加入PyBOP活化劑(2.0g，3.9mmol)。在室溫持續磁力攪拌達24小時。接著，用50mL的二氯甲烷稀釋反應介質，并接著用50ml的5％(w/v)含碳酸鹽的水，2次50ml的水和50ml以NaCl飽和的水進行連續洗滌。將有機相通過硫酸鎂進行干燥，過濾并接著進行蒸發。獲得作為Δ2/Δ332/68混合物，以橙色粉末形式存在的偶聯產物(2.5g，90％)。將其原樣用在下列步驟中。
            
13.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
于0℃，將3-氯過苯甲酸(4.9g，28.4mmol)在100mL的二氯甲烷中的溶液經3小時逐滴加入來自實施例13.1的Δ2/Δ3混合物(10.1g，14.2mmol)在100mL的二氯甲烷中的溶液。接著，用100ml的5％(w/v)含碳酸氫鹽的水和100ml的5％(w/v)亞硫酸鈉水溶液的混合物洗滌反應介質。將有機相通過硫酸鎂進行干燥，過濾并接著進行蒸發。接著，通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脫劑二氯甲烷/乙醇90/10v/v)來純化所述產物。蒸發在UV下揭示的按照TLC的最清晰的級分。獲得作為原色粉末的產物(4.0g，38％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1787，1733，1653.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.05(3H，s)，2.10(4H，m)，2.50(1H，m)，2.87(2H，m)，3.28(1H，d，J＝19.2Hz)，3.88(1H，d，J＝19.2Hz)，3.63(2H，d，J＝12.0Hz)，4.56(1H，d，J＝4.8Hz)，4.78(1H，d，J＝14.4Hz)，5.32(1H，d，J＝14.4Hz)，6.18(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝9.6Hz)，6.83(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，s)，6.97(1H，d，J＝9.6Hz)，7.27-7.49(11H，m)，7.92(1H，d，J＝9.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz).MS(IS＞0)m/z727.3(M+H+).  
            
13.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
在-20℃，在氬氣下，將0.2mL的三氯膦(1.9mmol)逐滴加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例13.2)(0.6g，0.9mmol)在6mL的無水DMF的溶液中。在-20℃，將反應產物進行磁力攪拌達1小時。接著，用20mL的二氯甲烷來稀釋反應介質，接著用2次20ml的水和20ml的以NaCl飽和的水將其連續洗滌。將有機相通過硫酸鎂進行干燥，過濾并接著進行蒸發。在二氯甲烷/二乙醚再結晶后，獲得作為原色粉末的產物(0.5g，83％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1783，1732，1672.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.02(3H，s)，2.11-2.23(4H，m)，3.07(1H，m)，3.20(1H，d，J＝18.8Hz)，3.45(2H，m)，3.50(1H，d，J＝18.8Hz)，4.02(2H，m)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.95(1H，d，J＝14.1Hz)，4.99(1H，d，J＝4.9Hz)，5.94(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝8.5Hz)，6.48(1H，d，J＝6.7Hz)，6.82(1H，s)，7.30-7.55(12H，m)，7.91(1H，d，J＝9.2Hz)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，d，J＝6.7Hz)，8.48(1H，d，J＝1.8Hz).SM(IS＞0)m/z711.2(M+H+).  
            
13.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
在0℃，在氬氣下，將0.3ml的茴香醚(2.5mmol)，隨后0.5ml的逐滴注射的三氟乙酸(6.3mmol)加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(0.5g，0.6mmol)(實施例13.3)在10mL的無水二氯甲烷中的溶液中。將反應產物在室溫，磁力攪拌達1小時30分鐘。通過加入二乙醚來沉淀作為三氟甲磺酸鹽的產物，并將其進行過濾。用水、丙酮、二乙醚來洗滌獲得的粉末，之后在真空下干燥。獲得作為原色粉末的PA 1054(0.2g，44％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1763，1737，1648.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm1.86-1.98(4H，m)，2.02(3H，s)，2.58(1H，m)，2.85(2H，m)，3.30(1H，d，J＝17.2Hz)，3.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.56(2H，m)，4.75(1H，d，J＝12.4Hz)，5.01(1H，d，J＝12.4Hz)，5.03(1H，d，J＝4.4Hz)，6.03(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝5.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9.2Hz)，8.69(1H，d，J＝5.0Hz)，8.89(1H，d，J＝8.0Hz).MS(IS＞0)m/z545.2(M+H+).  
            
實施例14氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1074的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽。
            
  于0℃，將0.2ml的5M的HCl在2-丙醇(1.0mmol)中的溶液逐滴加入PA 1054(實施例13.4)(0.5g，0.8mmol)在40ml的氯仿/乙醇1/1v/v的混合物的溶液中。在0℃磁力攪拌20分鐘后，使用二乙醚沉淀所述產物。濾去沉淀物，并用冷丙酮接著用二乙醚洗滌，在真空下干燥。獲得作為原色粉末的PA 1074(0.3g，54％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1779，1736，1668.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.79-1.99(4H，m)，2.03(3H，s)，2.74(1H，m)，3.43(2H，m)，3.55(1H，d，J＝18.3Hz)，3.64(1H，d，J＝18.3Hz)，4.12(2H，d，J＝12.6Hz)，4.68(1H，d，J＝12.9Hz)，5.00(1H，d，J＝12.9Hz)，5.12(1H，d，J＝4.5Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，8.11(1H，d，J＝1.5Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H，d，J＝7.2Hz)，8.98(1H，d，J＝8.1Hz).MS(IS＞0)m/z545.2(M+H+).元素分析對于C25H25ClN4O6S·HCl·2.5H2O％理論值.C 47.92，N 8.94；％實驗值47.89，N 8.92.  
            
實施例15氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1100的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  15.1.(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸。
            
按照在實施例1.1中所述的方法，從在150℃被加熱24小時的2.5g的4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(10.8mmol)，1.8g的甘氨酸(23.7mmol)和5.7g的苯酚(60.4mmol)的混合物制備該化合物。獲得作為白色粉末的產物(1.8g，62％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，6.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.83(1H，t，J＝6.0Hz)，8.11(1H，d，J＝1.8Hz)，8.43(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，d，J＝5.4Hz).  
            
15.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
            
按照在實施例13.1中所述的方法從0.7g的“(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(實施例15.1)(2.6mmol)，1.6g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(2.6mmol)，1.4mL的N-甲基嗎啉(13.0mmol)和1.3g的PyBOP(2.6mmol)制備偶聯產物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260AC.C 6-35μm，洗脫劑乙酸乙酯/三乙胺/乙醇96/3/1v/v/v)進行純化后，獲得作為淺米色粉末，作為Δ2/Δ331/69混合物的偶聯產物(0.6g，32％)。將其原樣用在下列步驟中。
            
15.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.2中所述的方法從0.6g的來自實施例15.2的Δ2/Δ3混合物(0.8mmol)和0.3g的3-氯過苯甲酸(1.7mmol)進行氧化反應。獲得作為黃色粉末的產物(0.5g，91％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1786，1734，1668.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.95(3H，s)，3.60(1H，d，J＝18.6Hz)，3.93(1H，d，J＝18.6Hz)，4.15(2H，m)，4.57(1H，d，J＝13.5Hz)，4.95(1H，d，J＝4.8Hz)，5.02(1H，d，J＝13.5Hz)，6.04(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝9.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.4Hz)，6.94(1H，s)，7.26-7.52(10H，m)，7.75(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.7Hz)，8.01(1H，寬s)，8.13(1H，d，J＝1.5Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝8.7Hz)，8.56(1H，d，J＝5.4Hz).MS(IS＞0)m/z707.2(M+H+).  
            
15.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.3中所述的方法，從0.4g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例15.3)(0.6mmol)和0.1mL的三氯膦(1.3mmol)進行還原反應。在二氯甲烷/二乙醚再結晶后，獲得作為米色粉末的產物(0.2g，54％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，3.35(2H，m)，4.37(2H，m)，4.64(1H，d，J＝12.9Hz)，4.93(1H，寬s)，4.96(1H d，J＝12.9Hz)，5.78(1H，寬s)，6.55(1H，寬s)，6.87(1H，s)，7.25-7.43(10H，m)，7.62(1H，寬s)，8.29(1H，寬s)，8.39(1H，寬s)，8.56(1H，寬s)，8.93(1H，寬s)，9.32(1H，寬s).  
            
15.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
按照在實施例5.4中所述的方法，從0.2g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例15.4)(0.3mmol)，0.1ml的茴香醚(1.3mmol)和0.2ml的三氟乙酸(3.2mmol)進行去保護反應。在用水、乙腈和二乙醚連續洗滌后，獲得作為黃色粉末的PA 1100(0.1g，54％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1772，1734，1674.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.03(3H，s)，3.49(1H，d，J＝18.0Hz)，3.63(1H，d，J＝18.0Hz)，4.17(2H，d，J＝5.7Hz)，4.69(1H，d，J＝12.8Hz)，5.00(1H，d，J＝12.8Hz)，5.11(1H，d，J＝4.8Hz)，5.73(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，s)，8.43(1H，寬s)，8.51(1H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，寬s)，9.25(1H，d，J＝8.4Hz).MS(IS＞0)m/z525.3(M+H+).元素分析對于C22H19F3N4O6S·3.5H2O％理論值. C 44.97，N 9.54；％實驗值44.94，N 9.15.  
            
實施例16氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1101的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  16.1.(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸按照在實施例1.1中所述的方法，從在150℃加熱24小時的4.8g的4-氯-喹哪啶(27.3mmol)，4.5g的甘氨酸(60.0mmol)和14.6g的苯酚(155.0mmol)的混合物來制備該化合物。獲得作為白色粉末的產物(3.8g，64％)。
            
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm2.60(3H，s)，4.37(2H，s)，6.42(1H，s)，7.59(1H，t，J＝7.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz).  
            
16.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
            
按照在實施例13.1中所述的方法，從0.7g的“(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(實施例16.1)(3.5mmol)，2.2g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(3.5mmol)，1.9mL的N-甲基嗎啉(17.5mmol)和1.8g的PyBOP(3.5mmol)制備偶聯產物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260A C.C6-35μm，洗脫劑乙酸乙酯/三乙胺/乙醇95/3/2v/v/v)進行純化后，獲得作為橙色粉末(1.3g，58％)，作為Δ2/Δ321/79混合物的偶聯產物。將其原樣用在下面的步驟中。
            
16.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.2中所述的方法，從1.3g的實施例16.2的Δ2/Δ3混合物(2.0mmol)和0.7g的3-氯過苯甲酸(4.0mmol)進行氧化反應。獲得作為橙色粉末的產物(1.1g，83％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1792，1734，1652.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.95(3H，s)，2.52(3H，s)，3.62(1H，d，J＝18.9Hz)，3.95(1H，d，J＝18.9Hz)，4.13(2H，m)，4.58(1H，d，J＝13.5Hz)，4.96(1H，d，J＝4.2Hz)，5.03(1H，d，J＝13.5Hz)，6.04(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.7Hz)，6.34(1H，s)，6.94(1H，s)，7.26-7.54(11H，m)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，m)，8.17(1H，d，J＝8.7Hz)，8.42(1H，d，J＝8.7Hz).MS(IS＞0)m/z653.2(M+H+).  
            
16.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.3中所述的方法，從2.3g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例16.3)(3.5mmol)和0.7mL的三氯膦(7.8mmol)進行還原反應。在二氯甲烷/二乙醚再結晶后，獲得作為米色粉末的產物(1.8g，82％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1733，1639.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，2.73(3H，s)，3.58(1H，d，J＝18.3Hz)，3.70(1H，d，J＝18.3Hz)，4.33(2H，m)，4.63(1H，d，J＝12.9Hz)，4.87(1H，d，J＝12.9Hz)，5.19(1H，d，J＝5.1Hz)，5.85(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.1Hz)，6.61(1H，s)，6.93(1H，s)，7.28-7.50(10H，m)，7.70(1H，m)，7.94(2H，m)，8.46(1H，d，J＝8.7Hz)，9.37(1H，d，J＝8.1Hz)，9.42(1H，t，d，J＝6.0Hz).MS(IS＞0)m/z637.2(M+H+).  
            
16.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
按照在實施例5.4中所述的方法，從0.8g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例16.4)(1.2mmol)，0.5ml的茴香醚(4.9mmol)和0.9ml的三氟乙酸(12.4mmol)進行去保護反應。在用水、丙酮和二乙醚連續洗滌后，獲得作為黃色粉末的PA 1101(0.2g，27％)。
            
IR(KBr)cm-1(C＝O)1772，1736，1652.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.01(3H，s)，2.59(3H，s)，3.38(1H，d，J＝17.6Hz)，3.58(1H，d，J＝17.6Hz)，4.21(2H，m)，4.74(1H，d，J＝12.4Hz)，5.01(1H，d，J＝12.4Hz)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz)，5.64(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.0Hz)，6.46(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.4Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.89(1H，d大，J＝7.8Hz)，8.33(1H，d，J＝8.6Hz)，8.77(1H，寬s)，9.26(1H，d，J＝8.0Hz).MS(IS＞0)m/z471.2(M+H+).元素分析對于C22H22N4O6S·2.5H2O％理論值. C 51.25，N10.87；％實驗值51.00，N 10.79.  
            
實施例17氨基喹啉-頭孢菌素，參考號P4 1191的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-嗎啉-4-基-喹啉-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  17.1  4-氯-喹啉-2-羧酸乙酯。
            
將“4-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯”(10.0g，46.0mmol)和“氯氧化磷”(43mL，460.0mmol)的混合物加熱以回流2.5小時。在回到室溫后，將混合物通過管到管濃縮到干燥，之后緩慢加入26mL的水，接著加入44mL的28％的氨水。接著，用500mL的煮沸的乙酸乙酯萃取所述產物。將有機相蒸發到干燥。在甲醇/水混合物中再結晶一次后，獲得作為白色粉末的產物(9.3g，86％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，4.55(2H，q，J＝7.0Hz)，7.74(1H，dt，J＝1.1Hz，J＝6.3Hz)，7.84(1H，dt，J＝1.4Hz，J＝7.0Hz)，8，25(1H，s)，8.30(1H，m)，8.34(1H，m).MS(IS＞0)m/z235.9(M+H+).  
            
17.2.嗎啉-4-基-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)-甲烷酮。
            
在氬氣下，將“4-氯-喹啉-2-羧酸乙酯”(實施例17.1)(4.5g，19mmol)和嗎啉(16mL，190.0mmol)的混合物回流加熱達16小時。接著，用200mL的二氯甲烷稀釋反應介質，并用200mL的水連續洗滌3次，接著用200mL的飽和的NaCl水溶液進行洗滌。通過硫酸鎂干燥有機相，將其過濾并在真空下干燥。獲得作為白色粉末的產物(5.5g，88％)。
            
1H NMR(250MHz，CDCL3)δppm3.30(4H，s)，3.74(4H，d，J＝2.9Hz)，3.86(4H，s)，3.99(4H，t，J＝4.3Hz)，7.20(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，7.71(1H，t，J＝7.1)，8.00(1H，m)，8.04(1H，m).MS(IS＞0)m/z328.0(M+H+).  
            
17.3.  4-嗎啉-4-基-喹啉-2-羧酸。
            
將2.7M的氫氧化鈉水溶液(160.0mmol)加入“嗎啉-4基-(4-嗎啉-4-基-喹啉-2-基)甲烷酮”(實施例17.2)(5.2g，16.0mmol)在60mL乙醇中的溶液。將介質放置15小時，伴隨磁力攪拌。過濾得到的白色沉淀物并在真空下干燥(3.1g，75％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3，15(4H，t，J＝4.1Hz)，3.88(4H，t，J＝4.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.1Hz)，7.65(1H，t，J＝7.16Hz)，7.66(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz).  
            
17.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-嗎啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-嗎啉4基喹啉2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物按照在實施例13.1中所述的方法，從3.2g的“4-嗎啉-4-基喹啉-2-羧酸”(實施例17.3)(12.4mmol)，7.5g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(12.4mmol)，4.0mL N-甲基嗎啉(37.2mmol)和6.4g的PyBOP(12.4mmol)制備偶聯產物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯80/20v/v)純化后獲得作為橙色粉末(3.7g，45％)，作為Δ2/Δ323/77混合物的偶聯產物，將其原樣用在下列步驟中。
            
17.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-嗎啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.2中所述的方法從3.2g的實施例17.4的Δ2/Δ3混合物(4.8mmol)和2.2g的3-氯過苯甲酸(13.0mmol)進行氧化反應。通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯80/20(v/v)純化作為黃色粉末的產物(1.1g，33％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.00(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18.9Hz)，3.33(4H，t，J＝4.8Hz)，3.90(1H，d，J＝18.9Hz)，4.00(4H，t，J＝4.5Hz)，4.64(1H，d，J＝4.8Hz)，4.82(1H，d，J＝14.1Hz)，5.35(1H，d，J＝14.1Hz)，6.35(1H，dd，J＝10.2Hz，J＝4.8Hz)，7.00(1H，s)，7.30-7.37(10H，m)，7.51(1H，s)，7.52(1H，m)，7.75(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，9.37(1H，d，J＝10.5Hz).  
            
17.6.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-嗎啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.3中所述的方法，從0.8g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-嗎啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例17.5)(1.1mmol)和0.2mL的三氯膦(2.4mmol)進行還原反應。在溶解于二氯甲烷并添加二乙醚直到產物從溶液中出現后，獲得作為棕色的油的產物。去除上清液，并在真空下干燥所述油(0.7g，91％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.04(3H，s)，3.32(4H，t，J＝4.1Hz)，3.42(1H，d，J＝15.9Hz)，3.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.98(4H，t，J＝4.7Hz)，4.82(1H，d，J＝13.5Hz)，5.05(1H，d，J＝13.5Hz)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz)，6.07(1H，m)，6.98(1H，s)，7.27-7.33(10H，m)，7.59(1H，t，J＝8.1Hz)，7.71(1H，m)，7.73(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，m).  
            
17.7.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-嗎啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
按照在實施例5.4中所述的方法從0.7g的“(6R-7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-嗎啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例17.6)(1.0mmol)，0.4mL的茴香醚(4.0mmol)和0.7mL的三氟乙酸(10.0mmol)進行去保護反應。將己烷添加到反應介質中導致油的形成。去除上清液，并用冷水研磨所述油直到獲得黃色的沉淀物，將其過濾，用己烷接著用醚洗滌，在真空下干燥。獲得作為黃色粉末的PA 1191(10mg，2％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.04(3H，s)，3.30(4H，m)，3.55(1H，d，J＝18.2Hz)，3.69(1H，d，J＝18.1Hz)，3.90(4H，s)，4.70(1H，d，J＝12.8Hz)，5.03(1H，d，J＝120.Hz)，5.27(1H，d，J＝4.9Hz)，5.95(1H，m)，7.59(1H，s)，7.67(1H，t，J＝7.4Hz)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz)，8.11(2H，d，J＝8.2Hz)，9.23(1H，d，J＝9.2Hz).MS(IS＞0)m/z513.4(M+H+).元素分析對于C24H24N4O7S·0.25 AcOEt 0.8H2O％理論值.C 54.69，N 10.21；％實驗值54.64，N 10.17.  
            
實施例18氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA 1192的制備(6R，7R)-3-乙酰氧基-7-{[(4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基)8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  18.1.  4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺。
            
按照在實施例17.2中所述的方法，從1.5g的“4-氯-喹啉-2-羧酸乙基酯”(實施例17.1)(6.4mmol)和9mL的N，N-二乙基乙二胺(64.0mmol)制備該化合物。獲得作為棕色的油的產物(2.6g，100％)。
            
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm1.06(12H，m)，2.61(8H，m)，2.70(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，t，J＝6.0Hz)，3.34(2H，dd，J＝10.3Hz，J＝4.7Hz)，3.52(2H，dd，J＝13.0Hz，J＝6.5Hz)，6.21(1H，s)，7.31(1H，s)，7.44(1H，t，J＝6.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，s).  
            
18.2.  4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羧酸.  
            
按照在實施例17.3中所述的方法，從3.3g的“4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺”(實施例18.1)(8.6mmol)和34mL的2.5M氫氧化鈉水溶液(86mmol)制備該產物。回流加熱維持10天。回到室溫后，用100mL的乙醇和100mL的水稀釋反應介質，接著用200mL的二氯甲烷洗滌它。然后，在0℃用1N HCl水溶液將水相的pH調節到7。蒸發水相到干燥，并伴隨攪拌用40mL的DMF萃取產物。過濾混懸液，并在真空下蒸發濾液到干燥。獲得作為橙色的油的產物(2.5g，100％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm1.24(6H，t，J＝7.0Hz)，3.22(4H，q，J＝6.6Hz)，3.49(2H，m)，4.02(2H，m)，7.29(1H，s)，7.65(1H，m)，7.92(1H，t，J＝10.6Hz)，8.31(1H，d，J＝8.5Hz)，8.82(1H，d，J＝8.5Hz)，9.63(1H，s).  
            
18.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基}-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物按照在實施例13.1中所述的方法，從1.6g的“4-(2-二乙基氨基-乙基(氨基)-喹啉-2-羧酸”(實施例18.2)(3.2mmol)，2.0g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯對甲苯磺酸”(3.2mmol)，1mL的N-甲基嗎啉(10.0mmol)和1.7g的PyBOP(3.2mmol)制備偶聯產物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260AC.C 70-200μm，洗脫劑二氯甲烷/乙醇90/10v/v)進行純化后獲得作為橙色的油(1.1g，52％)，作為Δ2/Δ345/55的混合物的偶聯產物，將其原樣用在下列步驟中。
            
18.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基)-氨基}-5，8-氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.2中所述的方法，從1.1g的實施例18.3的Δ2/Δ3混合物(1.6mmol)和0.7g的3-氯過苯甲酸(4.1mmol)進行氧化反應。在二氯甲烷/醚再結晶后，獲得作為橙色粉末(0.5g，39％)的氧化產物。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3，)δppm1.37(6H，q，J＝3.3Hz)，2.07(3H，s)，3.26(1H，d，J＝18.3Hz)，3.45(4H，t，J＝6.3Hz)，3.57(1H，d，J＝16.8Hz)，3.70(2H，m)，3.88(2H，m)，4.62(1H，d，J＝3.6HZ)，4.78(1H，d，J＝13.8Hz)，5.35(1H，d，J＝14.1Hz)，6.34(1H，dd，J＝10.2Hz，J＝5.1Hz)，7.01(1H，s)，7.15-7.43(12H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.96(2H，m)，9.47(2H，d，J＝10.8Hz).  
            
18.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)喹啉-2-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
按照在實施例5.3中所述的方法，從0.5g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-二乙基氨基-喹啉-2-羰基)-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例18.4)(0.6mmol)和0.1mL的三氯膦(1.4mmol)進行還原反應。在二氯甲烷/醚再結晶后，獲得作為橙色的油的還原產物(0.2g，51％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.24(6H，s)，1.98(3H，s)，3.24(4H，s)，3.42(2H，d，J＝1.2Hz)，3.63(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(1H，d，J＝16.5Hz)，3.84(1H，s)，4.68(1H，d，J＝13.5Hz)，4.90(1H，d，J＝12.9Hz)，5.33(1H，d，J＝4.2Hz)，6.04(1H，m)，6.92(1H，s)，7.19-7.50(11H，m)，7.60(1H，m)，7.78(1H，m)，7.98(1H，m)，8.46(1H，m).  
            
18.6.(6R，7R)-3-乙酰氧基-7-{[(4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
按照在實施例5.4中所述的方法，從0.2g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(實施例18.5)(0.3mmol)，0.1mL的茴香醚(1.3mmol)和0.2mL的三氟乙酸(3.2mmol)進行去保護反應。在回到室溫后，過濾反應混合物。使用醚沉淀濾液并用二氯甲烷洗滌新過濾的沉淀物。將后者溶解在水中，并用5％NaHCO3(w/v)的水溶液將其調節到pH 5。將水相蒸發到干燥并用40mL的DMF萃取產物，同時攪拌。過濾混懸液，并在真空下將濾液蒸發到干燥。獲得作為橙色粉末的產物(50mg，29％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.16(6H，s)，2.03(3H，s)，3.03(4H，m)，3.33-3.49(3H，m)，3.65(2H，d，J＝19.2Hz)，4.75(1H，d，J＝11.7Hz)，5.03(1H，d，J＝13.2Hz)，5.24(1H，m)，5.96(1H，m)，7.20(1H，s)，7.56(1H，m)，7.81(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.2Hz)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，9.03(1H，d，J＝9.3Hz).元素分析對于C26H31N5O6S·8.5 H20％理論值.C 44.95，N10.08；％實驗值44.97，N 9.68.  
            
實施例19氨基喹啉-頭孢菌素，參考號PA1199的制備(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
  19.1.(6R，7R)-7-叔-丁氧基羰基氨基-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
            
在氬氣下，將碘化鈉(0.2g，1.5mmol)加入7-叔-丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(按照H.A.Albrecht et al.，J.Med.Chem.1994，37，400-407所述的方法進行制備)(0.8g，1.5mmol)在10mL的二甲基甲酰胺中的溶液。
            
在攪拌30分鐘后，將0.4g的2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙硫醇(按照J.Lhomme et al.，Tetrahedron 1989，45，6455-6466所述方法進行制備)(1.5mmol)加入混合物，隨后加入0.2mL的N，N-二異丙基乙胺(1.5mmol)。在室溫，持續攪拌達17小時。接著，用50mL的氯仿稀釋反應介質，然后用2次50mL的水和50mL的NaCl飽和水溶液將其進行連續洗滌。通過硫酸鎂來干燥有機相，將其過濾并進行蒸發。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷90/10(v/v)進行純化后，獲得作為白色粉末(0.1g，12％)的產物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，2.84(2H，m)，3.08(1H，d，J＝13.7Hz)，3.37-3.71(4H，m)，4.06(1H，d，J＝13.7Hz)，5.67(2H，m)，6.32(1H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，s)，7.28-7.41(12H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，8.07(1H，d，J2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z717(M+H+).  
            
19.2.(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
在室溫，將0.05mL的12M鹽酸注射到(6R，7R)-7-叔-丁氧基羰基氨基-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(0.1g，0.2mmol)(實施例19.1)在0.5mL的甲酸中的溶液中。在1小時攪拌后，通過加入10mL的2/1v/v乙酸乙酯/丙酮混合物來沉淀所述介質。過濾形成的沉淀物，用二氯甲烷，接著用二乙醚將其進行洗滌，之后在真空下干燥。獲得作為白色粉末的產物(0.1g，82％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.89(2H，m)，3，.5(6H，m)，5.11(1H，d，J＝4.9Hz)，5.23(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.0Hz)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.12(1H，d，J＝1.7Hz)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，9.77(1H，寬s).MS(IS＞0)m/z451.15(M+H+).  
            
19.3.(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
            
在-5℃/-10℃，將40μL的三乙胺(0.3mmol)，接著50mg的(2-氨基-噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯(0.1mmol)連續加入(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(62mg，0.1mmol)(實施例19.2)在5mL的二氯甲烷中的混懸液。在室溫攪拌1小時后，用10mL的蒸餾水來稀釋介質。過濾乳狀液，并將所述沉淀物用冷水(6℃)，冷乙醇(6℃)，二氯甲烷接著用二乙醚連續洗滌，之后在真空下干燥。獲得作為白色粉末的PA 1199(38mg，47％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.80(2H，m)，3.08(2H，m)，3.50(4H，m)，3.83(3H，s)，5.12(1H，d，J＝4.5Hz)，5.70(1H，m)，6.61(1H，d，J＝4.5Hz)，6.75(1H，s)，7.22(2H，s)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，s)，8.36(2H，m)9.59(1H，d，J＝7.6Hz).MS(IS＞0)m/z634.05(M+H+).  
            
下面的實施例20-22例示氨基喹啉-喹諾酮家族的雜化分子的制備實施例20氨基喹啉-喹諾酮雜化分子，參考號PA 11237-[4-(7-氯-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸。
            
  將4，7-二氯喹啉(0.6g，2.9mmol)，環丙沙星(0.6g，2.0mmol)和碳酸鉀(0.1g，9.8mmol)在13mL的二甲基乙酰胺中的混懸液在140℃加熱24小時。在回到室溫后，過濾得到的混懸液。使用二乙醚沉淀濾液，并將形成的沉淀物過濾，然后用水洗滌。接著，用100mL的氯仿再一次攪拌1小時，之后再一次過濾并在真空下干燥。獲得作為黃色粉末的PA 1123(0.3g，35％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.23(2H，m)，1.33(2H，m)，3.72(4H，m)，3.85(1H，m)，4.04(4H，m)，7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.3Hz)，7.98(1H，d，J＝13.2Hz)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.30(1H，d，J＝9.3Hz)，8.69(1H，s)，8.76(1H，d，J＝6.9Hz).MS(IS＞0)m/z493.2(M+H+).元素分析對于C26H22ClFN4O3·0.5H2O％理論值.C 62.21.N 11.12；％實驗值62.30.N 11.26.  
            
實施例21氨基喹啉-喹諾酮雜化分子，參考號PA 11267-[4-(7-氯-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
            
  在0℃，將0.4mL的5M HCl在2-丙醇(2.0mmol)中的溶液逐滴加入PA1123(實施例19)(0.1g，0.2mmol)在10mL的氯仿中的溶液。在0℃，磁力攪拌1小時后，使用二乙醚來沉淀所述產物并將其進行過濾。接著，用100mL的氯仿將所述固體再一次攪拌3小時，接著進行過濾，用乙醇和二乙醚進行洗滌，之后在真空下干燥。獲得作為黃色粉末的PA 1126(0.1g，77％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.22(2H，m)，1.32(2H，m)，3.73(4H，m)，3.83(1H，m)，4.08(4H，m)，7.26(1H，d，J＝6.9Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74(1H，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝13.5Hz)，8.15(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.7Hz)，8.69(1H，s)，8.75(1H，d，J＝6.6Hz).MS(IS＞0)m/z493.2(M+H+).元素分析對于C26H22ClFN4O3·HClO·2.5H2O％理論值.C 54.36，N9.75；％實驗值54.10，N 9.50.  
            
實施例22氨基喹啉-喹諾酮雜化分子，參考號PA 11277-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
            
  在氬氣下，將“(2-溴-乙基)-7-氯-喹啉-4-基)-胺”(0.5g，1.8mmol)，環丙沙星(0.4g，1.2mmol)，和碳酸鉀(0.8g，5.9mmol)在10mL的二甲基甲酰胺中的混懸液在磁力攪拌下加熱到140℃達24小時。在回到室溫后，過濾混懸液。將固體溶解在20mL的水中，并用1M的HCl的水溶液使所述溶液回到中性pH。將形成的沉淀物進行過濾，然后用水、乙醇，接著用二乙醚進行洗滌。然后，將獲得的產物置于冷卻到0℃的在1∶1v/v氯仿/乙醇混合物中的混懸液，并逐滴加入到1.2mL的5M HCl在2-丙醇(5.9mmol)中的溶液。在0℃磁力攪拌1小時后，使用二乙醚沉淀所述產物并進行過濾。接著，將所述固體與50mL的二氯甲烷一起再一次攪拌達17小時，然后進行過濾，用二氯甲烷和二乙醚進行洗滌，之后在真空下干燥。獲得作為米色粉末的PA 1127(0.1g，9％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.21(2H，m)，1.31(2H，m)，3.42-4.09(13H，m)，7.10(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.98(1H，d，J＝12.9Hz)，8.10(1H，d，J＝1.8Hz)，8.69(1H，s)，8.70(1H，d，J＝7.2Hz)，8.83(1H，d，J＝9.0Hz)，9.80(1H，s)，11.80(1H，s)，14.50(1H，s).MS(IS＞0)m/z536.2(M-Cl)+.元素分析對于C28H27CIFN5O3·HCl·6H2O％理論值.C 46.89，N 9.77；％實驗值47.22，N9.63。
            
下面的實施例23到25例示在氨基喹啉-硝基咪唑家族中的雜化分子的產生實施例23氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子，參考號PA 1129  
            
(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-胺。
            
  將0.8mL三乙胺(5.5mmol)注射到“(2-溴-乙基)-7-氯-喹啉-4-基)-胺”(按照B.Meunier et al.在專利申請FR 2862304中所述的方法進行制備)(0.7g，2.5mmol)和2-甲基-5-硝基-咪唑(0.3g，2.5mmol)在10mL二甲基甲酰胺的溶液中。將所述混合物加熱到140℃達24小時。在回到室溫后，所述反應介質用200mL的二氯甲烷稀釋，接著用2次200mL的水，隨后用200mL NaCl-飽和水進行洗滌。有機相在硫酸鎂上進行干燥，過濾，接著在旋轉式蒸發器上進行濃縮直到產物開始沉淀。在6℃持續沉淀24小時，用冷的二氯甲烷(6℃)接著用二乙醚洗滌過濾的產物，之后在真空下干燥。獲得作為白色粉末的PA 1129(0.1g，7％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.21(3H，s)，3.73(2H，q，J＝5.7Hz)，4.25(2H，t，J＝5.7Hz)，6.64(1H，d，J＝5.4Hz)，7.43(1H，t，J＝5.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz)，8.13(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z332(M+H+).元素分析對于C15H14ClN5O2％理論值.C 54.30，N 21.11；％實驗值54.07，N 21.41.  
            
實施例24氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子，參考號PA 1130[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-胺。
            
  在氬氣下，將“(2-溴-乙基)-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-胺”(按照B.Meunier et al.在專利申請FR 2862304中所述的方法進行制備)(0.5g，1.7mmol)，2-甲基-5-硝基-咪唑(0.2g，1.8mmol)和碳酸鉀(1.2g，8.8mmol)在20mL的二甲基甲酰胺中的混懸液加熱到70℃達24小時。處理與對于PA1129(實施例20)所述的處理相同。獲得作為白色粉末的PA 1130(0.1g，24％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.21(3H，s)，3.76(2H，q，J＝5.4Hz)，4.27(2H，t，J＝5.4Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，7.58(1H，t，J＝5.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，8.10(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.7Hz)，8.38(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.4Hz)，MS(DCI/NH3＞0)m/z366(M+H+).元素分析對于C16H14F3N5O2·0.5H2O％理論值.C 51.34，N 18.71；％實驗值51.13，N18.73.  
            
實施例25氨基喹啉-硝基咪唑雜化分子，參考號PA 11731-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基]-3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙2-醇。
            
     
            
在氬氣下，將0.2mL的三乙胺(1.3mmol)注射到“N1-(7-氯-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二胺”(按照B.Meunier et al.，ChemBioChem 2000，1，281-283所述方法進行制備)(0.7g，3.4mmol)和2-甲基-5-硝基-1-環氧乙烷基-1H-咪唑(按照E.Grunberg et al.，J.Med.Chem.1974，17，1019-1020所述方法進行制備)(0.6g，3.2mmol)在10mL的無水乙醇中的混懸液。使混合物回流5小時。在回到室溫后，使用旋轉式蒸發器將反應介質濃縮到干燥并通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/30％氨水88∶10∶2v/v/v)進行純化。在乙醇/水中于6℃再結晶后，獲得作為白色粉末的PA 1173(0.2g，16％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.02(1H，寬s)，2.44(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝12.1Hz，J＝6.2Hz)，2.67(1H，dd，J＝12.1Hz，J＝5.1Hz)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.38(2H，q，J＝6.4Hz)，3.83(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝14.2Hz，J＝9.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝14.2Hz，J＝3.1Hz)，5.15(1H，d，J＝5.3Hz)，6.53(1H，d，J＝5.4Hz)，7.25(1H，寬t，J＝6.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝2.3Hz)，8.02(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z405(M+H+).元素分析對于C18H21ClN6O3·0.1EtOH·0.6H2O％理論值.C 52.01，N 20.00；％實驗值51.98，N 19.94.  
            
下面的實施例26例示在氨基喹啉-鏈陽性菌素家族中的雜化分子的產生.  
            
實施例26氨基喹啉-鏈陽性菌素雜化分子，參考號PA 11825δ-{1-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基]-甲基硫烷基}普那霉素IA    
            
在氬氣下和在-20℃，將2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙硫醇(按照J.Lhomme et al.，Tetrahedron 1989，45，6455-6466所述方法進行制備)(0.2g，0.8mmol)在5mL的丙酮中的混懸液以小量增加的方式，在1小時30分鐘內，加入“5δ-亞甲基普那霉素IA”(按照J.-P.Bastart et al.在專利EP0432029A1中所述的方法進行制備)(0.6g，0.7mmol)在20mL的丙酮中的溶液。在攪拌下，將混合物保持在-20℃達5小時30分鐘。過濾獲得的混懸液，并用丙酮洗滌所述沉淀物。在旋轉式蒸發器中濃縮后，通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/30％氨水92∶6∶2v/v/v)純化濾液。獲得作為淺黃色粉末的PA 1182(0.3g，44％)。
            
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm0.58(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝14.8Hz)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09-1.36(5H，m)，1.50-1.72(3H，m)，2.00-2.43(5H，m)，2.62-2.73(2H，m)，2.83-3.03(9H，m)，3.20-3.28(5H，m)，3.53-3.61(2H，m)，4.56(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝8.2Hz)，4.81-4.92(3H，m)，5.20-5.31(2H，m)，5.83(1H，d，J＝9.1Hz)，5.90(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝6.4Hz)，6.20(1H，寬s)，6.45(1H，d，J＝5.7Hz)，6.50(1H，d，J＝9.8Hz)，6.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，m)，7.28(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.47(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝3.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.43(1H，d，J＝9.9Hz)，8.50(1H，d，J＝5.7Hz)，8.80(1H，d，J＝9.1Hz)，11.65(1H，寬s).MS(IS＞0)m/z1117.6(M+H+).元素分析對于C57H65CIN10O10S·0.1Et2O·1.7H2O％理論值.C59.65，N 12.12；％實驗值59.71，N 12.13.  
            
下面的實施例27到29例示在氨基喹啉-二氨基嘧啶家族中的雜化分子的產生實施例27氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子，參考號PA 11545-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺  
            
  27.1.  4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲醛。
            
在氬氣下，將(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(5.0g，17.5mmol)，4-羥基苯甲醛(3.0g，24.5mmol)，和碳酸鉀(7.3g，52.5mmol)在60mL的二甲基甲酰胺中的混懸液加熱到60℃達24小時。在回到室溫后，反應介質用200mL的二氯甲烷進行稀釋，并用3次200mL的水進行洗滌。有機相在硫酸鎂上進行干燥，過濾，接著在旋轉式蒸發器中濃縮。獲得的油通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶5∶5v/v/v)進行純化。獲得作為淺微黃色粉末的產物(2.8g，49％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.83(2H，q，J＝5.1Hz)，4.41(2H，t，J＝5.1Hz)，5.38(1H，寬t)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.08(1H，寬d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.89(1H，寬d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.62(1H，d，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s).MS(DCI/NH3＞0)m/z327(M+H+).  
            
27.2.  2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E異構體的混合物。
            
在氬氣下和在10℃，將0.4g的叔丁酸鉀(3.7mmol)以小量增加的方式，在5分鐘內，加入“4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲醛”(實施例27.1)(1.1g，3.3mmol)和苯胺基丙腈(0.5g，3.6mmol)在10mL的無水二甲亞砜中的溶液中。在10℃的溫度上持續攪拌1小時。然后移去冷水浴并持續在室溫攪拌20小時。將200mL的水加入粗制反應混合物，并用3次200mL的乙酸乙酯萃取產物。用3次200mL的水再次洗滌合并的有機相，之后在旋轉式蒸發器中濃縮。在-18℃，于乙醇中再結晶后，獲得作為Z和E的混合物，以白色粉末形式存在的產物(0.6g，40％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.42和3.55(2H，2s)，3.69(2H，q，J＝5.4Hz)，4.23(2H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝5.7Hz)，6.89-7.07(3H，m)，7.17-7.30(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.4Hz，J9.0Hz)，7.50(1H，寬t，J＝5.4Hz)，7.64(1H，d，J＝12.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz)，9.12(1H，d，J＝12.9Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z455(M+H+).  
            
27.3.  5-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺.  
            
在氬氣下，將0.4g的叔丁酸鉀(3.3mmol)加入鹽酸胍(0.3g，3.3mmol)在5mL的無水乙醇中。將混懸液攪拌1小時，之后在C鹽上過濾。在氬氣下，將濾液注射到2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E異構體的混合物”(實施例27.2)(0.5g，1.1mmol)在3mL的無水乙醇中的混懸液中，并將得到的混合物加熱以回流達3小時。在回到室溫后，過濾所述混懸液，并用水、乙醇和二乙醚連續洗滌沉淀物。獲得作為白色粉末的PA 1154(0.1g，26％)。
            
1H NMR(500MHz，DMSO)δppm3.52(2H，s)，3.68(2H，q，J＝5.4Hz)，4.20(2H，t，J＝5.4Hz)，5.66(2H，s)，6.02(2H，s)，6.59(1H，d，J＝5.4Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(3H，m)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z421(M+H+).元素分析對于C22H21CIN6O·0.2H2O％理論值.C 62.24，N 19.80；％實驗值62.20，N 19.45.  
            
實施例28氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子，參考號PA 11615-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺 28.1.  4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛.  
            
按照在實施例27.1中所述的方法從在20mL的二甲基甲酰胺中的1.2g的“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(4.3mmol)，0.9g的vaniline(6.0mmol)，和1.8g的碳酸鉀(12.8mmol)制備該化合物。不需通過在硅膠上的液相色譜法來純化，但是在用乙醇洗滌固體后，獲得作為白色粉末的產物(1.0g，69％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm3.73(2H，q，J＝5.1Hz)，3.81(3H，s)，4.37(2H，m)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，d，J＝5.4Hz)，9.84(1H，s).MS(DCI/NH3＞0)m/z357(M+H+).  
            
28.2.  2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E異構體的混合物。
            
按照在實施例27.2中所述的方法，從在5mL的無水二甲亞砜中的0.5g的“4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛”(實施例28.1)0.2g的苯胺基丙腈(1.5mmol)，和0.2g的叔丁酸鉀(1.5mmol)制備該化合物。在6℃，在乙醇中，通過加入數滴水進行再結晶后，獲得作為Z和E異構體的混合物，以白色粉末形式存在的產物(0.3g，46％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm3.42和3.56(2H，2s)，3.70(5H，m)，4.21和4.35(2H，2t，J＝5.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89-6.98(3H，m)，7.17-7.30(4H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.64和7.62(1H，2d，J＝12.9Hz)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，d，J＝9.3Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz)，9.08和9.10(1H，2d，J＝12.9Hz)，MS(DCI/NH3＞0)m/z485(M+H+).  
            
28.3.  5-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺。
            
按照在實施例27.3中所述的方法，從在3mL的無水乙醇中的0.3g鹽酸胍(3.1mmol)，0.4g的叔丁酸鉀(3.1mmol)，和0.5g的“2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈”(實施例28.2)(1.0mmol)制備PA 1161。在乙醇中回流后，在熱的同時過濾所述產物，并用甲醇洗滌。獲得作為白色粉末的PA 1161(0.1g，21％)。
            
1H NMR(500MHz，DMSO)δppm3.52(2H，s)，3.66(2H，q，J＝5.5Hz)，3.70(3H，s)，4.19(2H，t，J＝5.5Hz)，5.67(2H，s)，6.04(2H，s)，6.60(1H，d，J＝5.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝1.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.47(3H，m)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝9.1Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z451(M+H+).元素分析對于C23H23CIN6O2·1MeOH·1.3H2O％理論值.C 56.80，N 16.49；％實驗值56.81，N 16.46.  
            
實施例29氨基喹啉-二氨基嘧啶雜化分子，參考號PA 11875-{3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺 29.1.  3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲醛。
            
按照在實施例27.1中所述的方法，從在30mL的二甲基甲酰胺中的2.6g的“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(9.1mmol)，5-羥基-藜蘆醛(11.0mmol)和3.8g的碳酸鉀(27.4mmol)制備該化合物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/30％氨水88∶10∶2v/v/v)純化后，獲得作為白色粉末的產物(1.5g，43％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.71(3H，s)，3.75(2H，m)，3.84(3H，s)，4.35(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.24(1H，s)，7.30(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.9Hz)，7.51(1H，m)，7.79(1H，s)，8.27(1H，d，7＝8.9Hz)，8.42(1H，d，J＝5.2Hz)，9.85(1H，s).MS(FAB＞0)m/z387(M+H+).  
            
29.2.  2-{3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E異構體的混合物。
            
按照在實施例27.2中所述的方法，從在5mL的無水二甲亞砜中的1.5g的“3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲醛”(實施例29.1)(3.9mmol)，0.6g的苯胺基丙腈(4.2mmol)，和0.5g的叔丁酸鉀(4.4mmol)制備該化合物。于6℃，在乙醇中，加入數滴水再結晶后，獲得作為Z和E異構體的混合物，以白色粉末(1.1g，53％)形式存在的產物。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.41和3.55(2H，2s)，3.58(3H，s)，3.72(5H，m)，4.22和4.36(2H，2m)，6.60(3H，m)，6.93(1H，m)，7.19-7.30(4H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.65和7.66(1H，2d，J＝12.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.27(1H，d，J＝9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝5.3Hz)，9.10和9.12(1H，2d，J＝12.9Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z515(M+H+).  
            
29.3.  5-{3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺。
            
按照在實施例27.3中所述的方法，從在6mL的無水乙醇中的0.3g的鹽酸胍(3.1mmol)，0.3g的叔丁酸鉀(3.1mmol)，和0.5g的“2-{3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈”(實施例29.2)(1.0mmol)制備PA 1187。在乙醇中持續回流達20小時。在回到室溫后，用在雙相氯仿/水介質中的氯仿萃取所述產物。在真空下對有機相濃縮獲得作為白色粉末(0.3g，65％)的PA 1187。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.50(2H，s)，3.55(3H，s)，3.69(5H，m)，4.19(2H，t，J＝5.2Hz)，5.69(2H，s)，6.08(2H，s)，6.58(2H，s)，6.60(1H，d，J＝5.4Hz)，7.47(3H，m)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝9.1Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z481(M+H+).元素分析對于C24H25CIN6O3·1.7H2O％理論值.C 56.34，N 16.43；％實驗值56.41，N16.03.  
            
下面的實施例30例示在氨基喹啉-大環內酯家族中的雜化分子的產生。
            
實施例30氨基喹啉-大環內酯，雜化分子，參考號PA 116910-{O-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙基]-肟}-紅霉素  
            
  在氬氣下，將10-肟紅霉素A(按照U.Takehiro Amano et al.在專利US 5274085中所述的方法進行制備)(1.0g，1.3mmol)，“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(0.4g，1.5mmol)，和粉碎的碳酸鈉(0.1g，1.5mmol)在10mL的無水二甲基甲酰胺中的混懸液在攪拌下加熱到室溫達3小時。接著，反應介質用50mL的氯仿進行稀釋，并用3次100mL的水進行洗滌。將有機相在硫酸鈉上進行干燥，過濾，接著在旋轉式蒸發器中濃縮。接著，通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/30％氨水93∶5∶2v/v/v)純化產物。于6℃，在1∶1v/v丙-2-醇/水混合物中再結晶后，獲得作為白色粉末的PA 1169(0.3g，22％)。
            
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm0.85(3H，m)，0.90-1.39(24H，m)，1.40-1.79(8H，m)，1.80-2.50(16H，m)，2.71(1H，q，J＝6.9Hz)，2.80-3.10(3H，m)，3.22(1H，m)，3.30(3H，s)，3.40-3.80(6H，m)，3.99(2H，m)，4.20(2H，m)，4.40(2H，m)，4.85(1H，d，J＝4.5Hz)，5.07(1H，d，J＝9.0Hz)，5.67(1H，寬s)，6.43(1H，d，J＝5.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.1Hz)，8.5 1(1H，d，J＝5.5Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z967(M+H+).元素分析對于C49H79CIN4O13·H2O％理論值.C 59.71，N 5.68；％實驗值59.85，N 5.46.  
            
下面的實施例31到33例示在氨基喹啉-糖肽家族中的雜化分子的產生。
            
實施例31氨基喹啉-糖肽雜化分子，參考號PA 1157  
            
N-4-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-萬古霉素 在氬氣下和在70℃，將0.2mL的二異丙基乙胺(1.1mmol)加入“4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲醛”(實施例26.1)(0.2g，0.7mmol)在24mL的二甲基乙酰胺中的溶液。在70℃將該混合物攪拌2小時后，加入氰基硼氫化鈉(0.1g，2.1mmol)在2mL的甲醇中的溶液。接著，在70℃，將混合物攪拌2小時30分鐘，在室溫將其攪拌20小時。離心獲得的混懸液，并用乙腈沉淀上清液。對這種新的沉淀物進行離心，并用乙腈，接著用二乙醚連續洗滌。然后，通過半制備HPLC10微米C18柱(21.2×150mm)，具有19％洗脫劑B達45分鐘的等度梯度(洗脫劑A水[具有]1.0％三氟乙酸；洗脫劑B9∶1v/v乙腈/水[具有]0.1％三氟乙酸)，流速15mL/min，在280和330nm的雙重檢測來純化它。將收集到的餾分凍干，得到PA1157的三氟乙酸鹽白色粉末(25mg，3％)。
            
1H NMR(500MHz，DMSO d6)δppm0.86(3H，d，J＝6.0Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，1.47(3H，s)，1.56-1.69(3H，m)，1.81(1H，寬d，J＝12.8Hz)，2.09-2.18(2H，m)，2.57(1H，m)，2.65(3H，s)，3.30(2H，m)，3.45-3.60(4H，m)，3.70(1H，寬d，J＝9.1Hz)，3.94(5H，m)，4.12(1H，寬s)，4.21(1H，d，J＝11.7Hz)，4.31(3H，m)，4.43(1H，d，J＝5.6Hz)，4.46(1H，m)，4.68(1H，m)，4.96(1H，寬s)，5.12(1H，d，J＝6.0Hz)，5.15(1H，寬s)，5.18(1H，s)，5.21(1H，寬s)，5.28(1H，寬s)，5.35(1H，d，J＝7.6Hz)，5.38(1H，寬d，J＝4.2Hz)，5.61(1H，s)，5.77(1H，d，J＝7.7Hz)，5.84(1H，寬s)，6.00(1H，d，7＝6.0Hz)，6.04(1H，寬s)，6.25(1H，d，J＝1.7Hz)，6.41(1H，d，J＝1.7Hz)，6.57(1H，寬s)，6.72(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.25(8H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.1Hz，J＝1.8Hz)，7.86(1H，s)，7.98(1H，s)，8.08(1H，寬s)，8.53-8.67(6H，m)，9.13(1H，s)，9.20(1H，s)，9.25(1H，寬s)，9.48(1H，s).MS(IS＞0)m/z1761.0(M+H+)，881.1(M+2H+).  
            
實施例32氨基喹啉-糖肽雜化分子，參考號PA 1158N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁基]-萬古霉素 32.1.(7-氯-喹啉-4-基)-(4，4-二乙氧基-丁基)-胺。
            
在氬氣下，將“4.7-二氯喹啉(2.0g，10.0mmol)，在5.2mL的“4-氨基丁醛二乙基乙縮醛”(30.0mmol)中的混懸液加熱到110℃達29小時。在回到室溫后，用50mL的二氯甲烷和100mL的5％碳酸水的溶液稀釋反應介質。分離有機相，并用3次50mL的二氯甲烷重新萃取水相。合并的有機相在硫酸鎂上進行干燥，過濾，接著在真空下濃縮。在-18℃，于己烷中再結晶后，獲得作為白色粉末的產物(2.2g，69％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.10(6H，t，J＝6.9Hz)，1.65(4H，m)，3.27(2H，m)，3.52(2H，m)，3.56(2H，m)，4.15(1H，t，J＝5.1Hz)，6.47(1H，d，J＝5.4Hz)，7.32(1H，t，J＝5.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝1.5Hz)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z323(M+H+).  
            
32.2.  4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁醛。
            
將1mL的三氟乙酸(13.0mmol)在氬氣下，加入“(7-氯-喹啉-4-基)-(4，4-二乙氧基-丁基)-胺”(實施例32.1)(0.3g，0.9mmol)在5mL的80％的乙酸水溶液中的溶液。將所述混合物加熱到70℃達1小時30分鐘。在回到室溫后，將介質蒸發到干燥。獲得作為黃色粉末(0.3g，100％)的產物。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.92(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53(2H，q，J＝6.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.3Hz)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝9.3Hz)，8.58(1H，d，J＝7.2Hz)，9.40(1H，寬t)，9.71(1H，s).MS(IS＞0)m/z249.1(M+H+).  
            
32.3.  N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁基]-萬古霉素。
            
按照在實施例31中所述的方法，從在3mL的無水二甲基甲酰胺中的100mg的鹽酸萬古霉素(0.1mmol)，32mg的“4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁醛”(實施例32.2)(0.1mmol)，0.04mL的二異丙基乙胺(0.2mmol)，和17mg的氰基硼氫化鈉(0.3mmol)制備PA 1158。通過具有等度梯度和17mL/min流速的半制備HPLC純化產物，所述等度梯度具有45分鐘的17％洗脫劑B。在凍干收集的級分后，獲得作為白色粉末的PA 1158的三氟乙酸鹽(10mg，9％)。
            
1H NMR(500MHz，DMSO d6)δppm0.86(3H，d，J＝6.0Hz)，0.92(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10(3H，d，J＝6.1Hz)，1.36(3H，s)，1.58-1.76(7H，m)，1.82(1H，寬d，J＝12.6 Hz)，1.99(1H，m)，2.17(1H，m)，2.56(1H，m)，2.65(3H，s)，2.82(2H，m)，3.28(2H，m)，3.31(1H，寬s)，3.47(1H，m)，3.53-3.59(4H，m)，3.70(1H，寬d，J＝10.5Hz)，3.96(1H，寬s)，4.10(1H，寬s)，4.20(1H，寬d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，寬s)，4.44(2H，m)，4.65(1H，m)，4.95(1H，寬s)，5.11-5.20(4H，m)，5.29-5.32(2H，m)，5.36(1H，寬s)，5.61(1H，s)，5.76(2H，m)，5.98(1H，寬s)，6.02(1H，寬s)，6.25(1H，d，J＝1.6Hz)，6.41(1H，d，J＝1.6Hz)，6.57(1H，寬s)，6.71(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.04-7.33(5H，m)，7.46-7.49(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.1Hz，，J＝1.7Hz)，7.85(1H，s)，8.01(2H，m)，8.32(1H，寬s)，8.53-8.58(4H，m)，8.68(1H，寬s)，9.01(1H，寬s)，9.11(1H，s)，9.19(1H，s)，9.31(1H，寬s)，9.42(1H，寬s)，9.48(1H，寬s).MS(IS＞0)m/z842.0(M+2H+).  
            
實施例33氨基喹啉-糖肽雜化分子，參考號PA 1159N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-萬古霉素 33.1.(7-氯-喹啉-4-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺。
            
按照在實施例32.1中所述的方法，從2.0g的“4，7-二氯喹啉”(10.0mmol)和3.3mL的氨基乙醛二甲基乙縮醛(30.0mmol)制備該化合物。在二氯甲烷/己烷混合物中再結晶后，獲得作為米色粉末的產物(2.3g，87％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm3.33(6H，s)，3.41(2H，t，J＝5.7Hz)，4.63(1H，t，J＝5.7Hz)，6.56(1H，d，J＝5.4Hz)，7.34(1H，t，J＝5.7Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z267(M+H+).  
            
33.2.(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙醛.按照在實施例32.2中所述的方法，從在5mL的80％乙酸水溶液和1mL的三氟乙酸(13.0mmol)中的0.3g的“(7-氯-喹啉-4-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺”(實施例33.1)(1.1mmol)制備該化合物。在將反應混合物蒸發到干燥后，獲得作為紅色粉末的產物(0.4g，100％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm4.67(2H，d，J＝5.7Hz)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.52(1H，α，J＝9.0Hz)，8.59(1H，d，J＝7.2Hz)，9.56(1H，寬t)，9.65(1H，s).MS(IS＞0)m/z221.1(M+H+).  
            
33.3.  N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-萬古霉素。
            
按照在實施例31中所述的方法，從在3mL的無水二甲基甲酰胺中的100mg的鹽酸萬古霉素(0.1mmol)，24mg的“(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙醛”(實施例33.2)(0.1mmol)，0.05mL的二異丙基乙胺(0.3mmol)和13mg的氰基硼氫化鈉(0.2mmol)制備PA 1159。通過具有等度梯度和17mL/min流速的半制備HPLC純化產物，所述等度梯度具有45分鐘的16％洗脫劑B。在凍干收集的級分后，獲得作為白色粉末的PA 1159的三氟乙酸鹽(9mg，8％)。
            
1H NMR(500MHz，DMSO d6)δppm0.86(3H，寬d，J＝4.6Hz)，0.91(3H，寬d，J＝4.6Hz)，1.11(3H，d，J＝5.0Hz)，1.38(3H，s)，1.60-1.76(3H，m)，1.89(1H，m)，2.01(1H，m)，2.17(1H，m)，2.55(1H，m)，2.65(3H，s)，3.13(2H，m)，3.25-3.50(4H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.69(1H，寬d，J＝10.1Hz)，3.83(2H，寬s)，3.96(1H，寬s)，4.08(1H，寬s)，4.21(1H，寬d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，寬s)，4.44(2H，m)，4.69(1H，d，J＝5.6Hz)，4.96(1H，寬s)，5.11-5.20(4H，m)，5.31(2H，寬s)，5.37(1H，寬s)，5.60(1H，s)，5.76(1H，d，J＝6.6Hz)，5.87(1H，寬s)，5.99(1H，寬s)，6.03(1H，寬s)，6.26(1H，s)，6.41(1H，s)，6.57(IH寬s)，6.71-6.77(3H，m)，6.90(1H，d，J＝6.1Hz)，7.03-7.57(8H，m)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，s)，8.02(1H，s)，8.39-8.78(7H，m)，9.10(1H，寬s)，9.12(1H，s)，9.20(1H，s)，9.49(1H，s).MS(IS＞0)m/z827.0(M+2H+).  
            
下面的實施例34到37例示在氨基喹啉-噁唑烷酮家族中的雜化分子的產生實施例34氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子，參考號PA 1183(5S)-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯 將0.3mL的三乙胺(2.0mmol)在氬氣下，注射到“3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮”(按照S.J.Brickner et al.，J.Med.Chem.1996，39，673-679所述的方法制備)(0.6g，2.0mmol)在10mL的二氯甲烷中的溶液。在將該混合物攪拌5分鐘后，加入在2mL的二氯甲烷中的三光氣溶液(0.2g，0.8mmol)。在室溫將該反應混合物攪拌7小時30分鐘，之后添加″N1-(7-氯-喹啉-4-基)-乙烷-1.2-二胺”(按照B.Meunier et al.，ChemBioChem 2000，1，281-283所述的方法制備)(0.5g，2.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.0mmol)在15mL的二氯甲烷中的混合物。在室溫持續攪拌達17小時。接著，反應介質用20mL的二氯甲烷進行稀釋，并用10mL的1M純堿水溶液，隨后用2次50mL的水進行洗滌。將有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，接著在旋轉式蒸發器中濃縮。然后，通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑9∶1二氯甲烷/甲醇)純化產物。在二氯甲烷/正己烷混合物中再結晶后，獲得作為淺米色粉末的PA 1183(0.5g，49％)。
            
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm3.00(4H，m)，3.41(2H，m)，3.59(2H，m)，3.78(1H，m)，3.85(4H，m)，4.01(1H，t，J＝9.0Hz)，4.40(2H，m)，4.82(1H，m)，5.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.20(1H，寬s)，6.30(1H，d，J＝5.3Hz)，6.78(1H，t，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.9Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝14.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.9Hz)，7.90(1H，d，J＝2.9Hz)，8.47(1H，d，J＝5.3Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z544(M+H+).元素分析對于C26H27CIFN5O5·0.4CH2Cl2·0.15C6H12％理論值.C 55.52，N 11.86；％實驗值55.43，N 11.86.  
            
實施例35氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子，參考號PA 1185(5S)-3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-N-[3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺 將0.7g的“3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酸”(實施例4.1)(2.4mmol)，1.3g的PyBOP(2.4mmol)，和1.3mL的N-甲基嗎啉(12.2mmol)在氬氣下加入“5-氨基甲基-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-噁唑烷-2-酮”(按照S.J.Brickner et al.，J.Med.Chem.1996，39，673-679所述的方法進行制備)(0.7g，2.4mmol)在20mL的DMF中的溶液。在室溫攪拌24小時后，反應介質用100mL的氯仿稀釋，并用3次100mL的重碳酸水的飽和溶液進行洗滌。有機相在硫酸鈉上進行干燥，過濾，接著在旋轉式蒸發器中進行濃縮。然后，通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑85∶15二氯甲烷/甲醇)純化產物。在氯仿/正己烷混合物中再結晶后，獲得作為白色粉末的PA 1185(0.3g，24％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.52(2H，m)，2.93(4H，m)，3.46(4H，m)，3.68(1H，m)，3.70(4H，m)，4.01(1H，t，J＝9.0Hz)，4.71(1H，m)，6.48(1H，d，J＝5.6Hz)，7.00(1H，t，J＝9.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.0Hz)，7.44(2H，m)，7.53(1H，寬s)，7.77(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，m)，8.40(1H，d，J＝5.6Hz).MS(IS＞0)m/z528.50(M+H+).元素分析對于C25H27ClFN5O4·H2O％理論值.C 57.19，N 12.83；％實驗值57.02，N 12.66.  
            
實施例36氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子，參考號PA 1193(5S)-2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-N-[3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺 按照在實施例35中所述的方法，從在20mL的二甲基甲酰胺中的0.7g的“5-氨基甲基-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-噁唑烷-2-酮”(2.2mmol)，0.5g的“(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(2.2mmol)，1.2g的PyBOP(2.2mmol)，和1.2mL N-甲基嗎啉(11.2mmol)制備該化合物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑98∶2v/v氯仿/甲醇)進行純化，隨后在氯仿/正己烷混合物中再結晶后，獲得作為白色粉末的PA1193(0.5g，48％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.08(4H，m)，3.57(2H，m)，3.79(1H，m)，3.86(4H，m)，4.06(1H，d，J＝5.9Hz)，4.16(1H，t，J＝9.0Hz)，4.87(1H，m)，6.31(1H，d，J＝5.4Hz)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.0Hz)，7.59(2H，m)，7.85(1H，t，J＝5.9Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.34(2H，m)，8.39(1H，t，J＝5.3Hz).MS(IS＞0)m/z514.30(M+H+).元素分析對于C25H25CIFN5O4·0.7H2O％理論值.C 57.02，N 13.30；％實驗值57.02，N 13.07.  
            
實施例37氨基喹啉-噁唑烷酮雜化分子，參考號PA 1196(5S)-[2-(6-氯-喹啉-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯 按照在實施例34中所述的方法，從在10mL二氯甲烷中的0.6g的“3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮”(2.1mmol)，0.3mL的三乙胺(2.1mmol)，0.2g的三光氣(0.8mmol)，0.5g的“N1-(6-氯-喹啉-2-基)-乙烷-1.2-二胺”(2.1mmol)(按照T.J.Egan et al.，J.Med.Chem.2000，43，283-291所述的方法進行制備)，和0.3mL三乙胺(2.1mmol)制備該化合物。在通過在硅膠上的液相色譜法(SiO260 C.C 6-35μm，洗脫劑91.5∶8.5v/v氯仿/甲醇)進行純化，隨后在氯仿/正己烷混合物中再結晶后，獲得作為白色粉末的PA 1196(0.5g，48％)。
            
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.74(4H，m)，3.23(2H，m)，3.42(2H，m)，3.72(4H，m)，3.79(1H，m)，4.16(1H，t，J＝9.1Hz)，4.23(2H，m)，4.88(1H，m)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.04(1H，t，J＝9.1Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝9.1Hz)，7.23(1H，t，J＝5.4Hz)，7.39-7.59(4H，m)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝9.0Hz)，MS(DCI/NH3＞0)m/z544(M+H+).  
            
實施例38在生理pH和酸性pH下對于氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子的穩定性測試通過與UV-可見光檢測器偶聯的高壓液相色譜(Beckman Coulter ODSC18柱，5μm，4.6×250mm；洗脫劑A0.1％TFA，BCH3CN/H2O 90/100.1％TFA，梯度在30分鐘內從10％到100％的B，和接著10分鐘的100％的B，流速1mL/min，λ＝254nm，注射的體積10μL)，在37℃，在生理pH(pH 7，磷酸鹽緩沖液/乙腈，75/25v/v)和在酸性pH(pH 1，0.1MHCl/乙醇，70/30v/v)下，在溶液中測定被給作實例的氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子的穩定性。將關于實施例6，7和14的各種雜化分子獲得的在pH 7和pH 1的穩定性的結果列在下面的表I和II中。
            
表I在pH 7的穩定性雜化分子的純度(作為百分比)作為時間(小時)的函數  
            
     
            
表II在pH 1的穩定性雜化分子的純度(作為百分比)作為時間(小時)的函數  
            
     
            
在表I和II中的結果顯示，獲得的雜化分子在測試的pH，特別是在pH 1(胃的pH)下具有優越的穩定性。
            
實施例39雜化分子的抗菌活性通過在液體培養基中的微量測定法確定以μg/mL表示的最小抑菌濃度(MIC)和通過在瓊脂培養基上進行繼代培養確定以μg/mL表示的最小殺菌濃度(MBC)來評估在實施例中給出的雜化分子對下列各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性，好氧和厭氧細菌物種的抗菌活性金黃色葡萄球菌MSSA(甲氧西林-敏感性)CIP 4.83，金黃色葡萄球菌MRSA(甲氧西林-抗性臨床分離株)，金黃色葡萄球菌NorA(通過流出抗喹諾酮)1199B，金黃色葡萄球菌MsrA(通過流出抗大環內酯)PUL5054(pMS97)，金黃色葡萄球菌VISA(對萬古霉素中度敏感)CIP 106757，表皮葡萄球菌MSCNS(甲氧西林-敏感性凝固酶陰性葡萄球菌)E93，表皮葡萄球菌MRCNS(甲氧西林抗性凝固酶陰性葡萄球菌)D10，肺炎鏈球菌PSSP(青霉素-敏感性)CQI201和CIP 69.2，肺炎鏈球菌PRSP(青霉素G抗性)CQR 162，臨床分離株和CIP 104471，肺炎鏈球菌mefE(大環內酯-抗性流出)(臨床分離株)，釀膿鏈球菌CIP 56.41T，糞腸球菌VRE(萬古霉素-抗性)CIP 104 676，糞腸球菌VRE VanA(萬古霉素-抗性)CIP 106996，糞腸球菌VRE VanB(萬古霉素-抗性)CIP 106998，流感嗜血桿菌(β-內酰胺酶產生者)CIP 102514，粘膜炎莫拉氏菌CIP 7321T，大腸埃希氏菌(Escherichia coli)CIP 54127，枯草桿菌CIP 5262，蘇云金桿菌CIP 104676，脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)AIP 7716(接種混懸液108細菌/mL，在37℃，對于鏈球菌屬，嗜血菌屬和腸球菌屬在5％CO2下培養)。
            
關于按照本發明的雜化分子對上面指出的各種細菌物種具有的作用獲得的結果在下面的表III和XIII中列出。
            
氨基喹啉-β-內酰胺雜化分子表III氨基喹啉-青霉素雜化分子的氨基喹啉-青霉素雜化分子的實例對金黃色葡萄球菌MSSA CIP 4.83的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC和MBC值)  
            
     
            
表IV氨基喹啉-頭孢菌素雜化分子的實例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC和MBC值)  
            
     
            
在上面表III和IV中的結果清楚地顯示按照本發明的氨基喹啉-β-內酰胺雜化分子的抗菌活性，特別是對于革蘭氏陽性細菌諸如肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌的抗菌活性是非常顯著的，這是本領域技術人員完全沒有預料到的。
            
表V分別測試的和以1∶1(摩爾/摩爾)結合測試的雜化的氨基喹啉-頭孢菌素分子的實例的組成結構的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
7-ACA7-氨基頭孢子菌素酸；PA 1117(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸；PA10467-ACA和PA 1117的偶聯產物。
            
在表V中顯示的結果清楚地顯示當Q和A通過共價結合連接時的抗生素活性的增大的效果。
            
表VI在存在人血清時，雜化的基喹啉-頭孢菌素分子的實例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
該表顯示，不象參比分子，雜化的氨基喹啉-頭孢菌素分子的實例在體外，在存在人血清的情況下仍舊保持活性。
            
雜化的氨基喹啉-喹諾酮分子表VII雜化的氨基喹啉-喹諾酮分子的實例在存在人血清的情況下的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
     
            
這些結果顯示當其結合于在喹諾酮家族中的抗生素時，氨基喹啉對在抗菌活性中的非常顯著的增加的貢獻。
            
雜化的氨基喹啉-硝基咪唑分子表VIII雜化的氨基喹啉-硝基咪唑分子的實例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
雜化的氨基喹啉-硝基咪唑分子針對厭氧性細菌的菌株具有活性。
            
雜化的氨基喹啉-鏈陽性菌素分子表IX雜化的氨基喹啉-鏈陽性菌素分子的實例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
     
            
氨基喹啉顯著改善鏈陽性菌素的活性，如在前面的表中給出的實例所顯示的那樣。
            
雜化的氨基喹啉-大環內酯分子表X雜化的氨基喹啉-大環內酯分子的實例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
在雜化的氨基喹啉-大環內酯分子的實例中，氨基喹啉對針對青霉素敏感性肺炎鏈球菌以及針對通過流出對大環內酯具有抗性的菌株的活性的顯著增加起作用。
            
雜化的氨基喹啉-糖肽分子表XI雜化的氨基喹啉-糖肽分子的實例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
     
            
氨基喹啉與在糖肽家族中的抗生素殘基的共價結合的效果是非常顯著的，其中對敏感性菌株和抗性菌株都具有明顯改善的細菌活性。
            
雜化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子表XII雜化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子的實例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).  
            
     
            
在實施例中測試的雜化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子顯示了與參比分子的抗菌活性等價的抗菌活性。
            
權利要求
            
1.一種雜化的氨基喹啉-抗生素化合物，其特征在于其由通式(I)Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A(I)表示其中-Q表示如下的氨基喹啉-型分子(IIa)，(IIb)，(IIIa)，(IIIc)或(IIId) 在上述式中-符號 表示其它片段，例如Y1，或U，或Y2，或A的固定位；-n和n’彼此獨立地表示0，1，2或3；-R1a和R1b(通稱R1)表示一個或多個取代基，其相同或不同，占據任意位置并且表示選自由下列各項組成的組的取代基鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺、硫酸鹽(酯)、磺酸鹽(酯)、磷酸鹽(酯)、膦酸鹽(酯)、硝基、氰基、芳基或雜芳基或烷基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基，烷基羰基氨基，所述烷基包含1，23，4，5或6個碳原子，其是直鏈、支鏈或環狀的，飽和的或不飽和的，如果必要，包含一個或多個胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酰胺、羧基、硫代羧基、羰基、硫代羰基、羥基亞胺、醚或硫醚取代基并且它們本身能夠具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同的或不同的，并且其選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羰基、胺、硝基、脲、芳基、或雜芳基，-R2a和R2b(通稱R2)是相同或不同的取代基，如果必要能夠一起形成環結構或與Y1，Y2，U或A形成環結構，并且表示氫原子或直鏈、支鏈或環狀的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，所述烷基取代基，如果必要，包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基并且可以具有14個取代基，所述1-4個取代基是相同或不同的并且選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、胺、硝基、芳基或雜芳基，-p，p’，p”彼此獨立地是0或1，-Y1和Y2是相同的或不同的，并且可以通過單鍵或多重鍵連接于Q，U或A，并且表示飽和或不飽和，直鏈，支鏈或環狀的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈，所述烷基鏈，如果必要，包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚，芳基或雜芳基取代基，其中所述烷基鏈可以另外具有1-4個取代基，所述1-4個取代基相同或不同并且優選地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，肟，芳基或雜芳基諸如在本文后面定義的那些，或選自下面類型的取代基烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰氨基，烷基氨磺酰基，烷基脲基，烷基氨基甲酰基氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷氧基羰基，烷氧基亞胺，所述烷基包含1-6個直鏈、支鏈或環狀碳原子，其可以本身包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，醚，硫醚，芳基或雜芳基取代基諸如在本文后面定義的那些，其中所述C1，C2，C3，C4，C5或C6鏈可以與包含來自氨基喹啉部分Q的N的R2和/或官能團U形成環狀結構并且Y1和Y2通過單鍵或多重鍵可以與Q，U或A一起連接，或連接到Q，U或A，-U，其可以通過單鍵或多重鍵連接于Q，Y1，Y2或A，并且是胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，醚，硫醚，硫代羰基，磺酸酯，肟，羥基胺，烷氧基亞胺(C＝N-OR)或烷氧基亞氨基羰基(C(O)-C＝N-OR)官能團，其中R表示氫原子或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，所述C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基是直鏈、支鏈或環狀的，如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基，-A表示抗生素殘基，但是下列化合物除外1)當A是1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸或1-環丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸時，并且當在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是哌嗪時，那么Q不是7-氯-4-氨基喹啉；即具有式 的化合物2)當A是(4S，5R，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸并且當在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是3-硫代氮雜環丁烷時，那么取代基Q的喹啉部分不能通過2位連接于所述連接體，即，例如具有式 的化合物3)當A是具有在4位取代的式3-氯-氮雜環丁烷-2-酮的β-內酰胺時，并且當所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-，p，p’，和p”等于0，由此在A的氮N1和2-氨基喹啉的環外氮之間形成直接的共價鍵時，那么Q不是2-氨基-4-甲基喹啉，即，例如具有式 的化合物4)當A是頭孢菌素時，并且當所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-位于所述頭孢菌素的3位，且該連接體包含酰胺官能團時，那么Q不是6，7-二羥基-4-二甲基氨基喹啉-3-基，即例如具有式 的化合物5)當A是青霉素，并且當所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能團時，且當Q是通過3位連接的4-氨基喹啉時，那么所述4-氨基喹啉的胺官能團不能是游離胺，即，例如具有式 的化合物6)當A是在3位由所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代的青霉素或頭孢菌素，并且所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺，硫代酰胺，脲或硫脲官能團時，那么Q不是3-氨基喹啉或6-氨基喹啉，即，例如，具有下式的化合物 A形成青霉素或頭孢菌素即A＝-CMe2CH(COOH)-或-CH2-CE＝C(COOH)-E＝鹵素，烷氧基，甲基，CH2OH，OCOCH3，OCONH2，或 B＝H，OMeR6＝H，CONH2W＝H，OH，烷基X＝O，SZ＝苯基，烷氧基苯基，環己烯-1-基，環己-1，4-二烯基，噻吩基R4，R5＝烷基，烷氧基，鹵素，二烷基氨基7)當A是青霉素，并且所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能團時，那么Q不是4-羥基-6-乙酰基氨基-喹啉-3-基，即，例如具有式 的化合物8)當A是(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯羧酸，并且所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亞甲基連接體時，那么Q不是5-氨基喹啉-1-基，即具有式 的化合物9)當A是(5S)-4-{5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3基}-2-氟-苯基，并且所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是包括R2和氨基喹啉的N的4-哌嗪-1-基連接體時，那么Q不是喹啉-4-基，即具有式 的化合物10)當A是二氨基嘧啶并且所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亞甲基連接體時，那么Q不是下列喹啉“2-嗎啉代-4-甲基-喹啉-7-基”，“4-甲基-8-氨基喹啉-6-基”，“4-甲基-5-氨基喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4-甲基-喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-嗎啉代-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-甲基-4-二甲基氨基-8-甲氧基喹啉-6-基”，即，例如具有式 R2＝H，OMe，NMe2嗎啉，R4＝Me，OMe NMe2，R5＝H，NH2R8＝H，Me，NH2的化合物11)當A是直接連接于所述氨基喹啉Q的環外氮原子的2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基(p＝p’＝p”＝0)時，那么Q不是下列喹啉“7-氯-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-3-正丙基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-5-硝基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，即，具有式 的化合物12)當A是2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基，并且所述連接體-(Y1)p-(U)p′-(Y2)p″-是2-乙基-(1-環己烷-4-基)-胺時，那么Q不是7-氯-喹啉-4-基氨基，即具有式 的化合物。
            
2.按照權利要求1的化合物，其特征在于，所述部分A表示選自由下列各項組成的組的抗生素，其衍生物或前體之一β-內酰胺，喹諾酮，噁唑烷酮，磷霉素衍生物，硝基咪唑，硝基呋喃，硫酰胺，鏈陽性菌素，協同菌素，林可酰胺，四環素，氯霉素衍生物，梭鏈孢酸衍生物，二氨基嘧啶，氨苷(aminoside)，大環內酯，多肽，糖肽，利福霉素和脂酯肽。
            
3.按照權利要求1的化合物，其特征在于，抗生素部分A選自包含下列各項的β-內酰胺的家族具有式(IV)的青霉烷(或青霉素)，具有式(V)的氧青霉烷類，具有式(VI)的青霉烯類，具有式(VII)的卡巴培南，具有式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)或(IXb)的頭孢菌素類，具有式(VIIIc)或(VIIId)的頭霉素，具有式(Xa)或(Xb)的氧頭孢烯類，具有式(XIa)或(XIb)的甲烯基取代7-氨基頭孢烷酸核上的S產生的新頭孢類抗生素，和具有式(XII)的單菌胺環，如下 其中-R1如權利要求1所定義，-R3a和R3b(通稱R3)表示相同或不同的取代基，并且所述取代基選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，醛，胺，硫酸鹽(酯)，磺酸鹽(酯)，磷酸鹽(酯)，膦酸鹽(酯)，硝基，氰基，芳基或雜芳基或烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，烷基氨磺酰基，烷基脲基，烷基氨基甲酰基氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷基氧基羰基，烷氧基亞胺，所述烷基包含1，2，3，4，5或6個碳原子，其是飽和的或不飽和的，直鏈，支鏈或環狀的，如果必要包含一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚取代基，它們本身可以具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同或不同的，并且選自鹵素，羥基，三氟甲基，甲基，三氟甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，脲，芳基或雜芳基或雜環，-R4a和R4b(通稱R4)是相同的或不同的，如果必要能夠在一起形成環狀結構或多重鍵，所述R4a和R4b表示氫原子或飽和的或不飽和的，直鏈，支鏈或環狀C1-C6烷基取代基，所述烷基取代基包含，如果必要，一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，脲，氨基甲酸酯，醚或硫醚取代基并且能夠具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同的或不同的并且選自鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，胺，硝基，芳基，或雜芳基，-R5是氫原子或飽和的或不飽和的直鏈、支鏈或環狀C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，-V表示甲氧基或氫原子-“HetAr”表示雜環。
            
4.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示通過下式(XIIIa)或(XIIIb)所表示的喹諾酮部分， 其中-R3和R4如上定義，-R6和R7是相同或不同的取代基，如果必要能夠在一起形成環狀結構，并表示氫原子或選自由下列各項組成的組的取代基鹵素，羥基，雜環，芳基或雜芳基，或烷基，烷氧基或烷基胺取代基，所述烷基包含1，2，3，4，5或6個碳原子，其是飽和的或不飽和的，直鏈，支鏈或環狀的，包含任選的一個或多個胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基并且能夠具有1-4個取代基，所述1-4個取代基是相同或不同的并且選自鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，胺，硝基，芳基，或雜芳基，-Z是氮或碳原子。
            
5.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示由下式(XIVa)，(XIVb)或(XIVc)表示的噁唑烷酮殘基， 其中R3，R6和R7如上定義。
            
6.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示具有下式(XV)的磷霉素衍生物， 其中R4a和R4b如上定義，其是相同的或不同的，并且如果必要能夠一起形成環狀結構。
            
7.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示具有下式(XVIa)或(XVIb)的硝基咪唑或具有下式(XVII)的硝基呋喃殘基， 其中R3如上定義。
            
8.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示具有下式(XVIII)的硫酰胺
            
9.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示具有下式(XIXa)，(XIXb)或(XX)的鏈陽性菌素殘基或協同菌素殘基 其中R3，R4a，R4b，R5和m如上定義。
            
10.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示具有下式(XXI)的林可酰胺，
            
11.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示具有下式(XXIIa)，(XXIIb)和(XXIIc)的四環素殘基， 其中-R3，R4和R6如上定義，-R8和R9a，R9b，是相同的或不同的，表示氫原子或選自由羥基或甲基組成的組的取代基。
            
12.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示具有下式(XXIIIa)或(XXIIIb)的氯霉素， 其中-R3如上定義，-W表示NO2或SO2R5取代基，R5如上定義。
            
13.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示梭鏈孢酸的衍生物諸如由下式(XXIVa)，(XXIVb)或(XXIVc)描述的梭鏈孢酸的衍生物，
            
14.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示二氨基嘧啶諸如通過下式(XXV)描述的二氨基嘧啶， 其中R5如上定義；
            
15.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示氨苷，所述氨苷通過來自氨基環多醇基團的配基部分與至少其中之一是氨基糖的一種或多種糖的結合形成，配基部分和糖是通過配糖橋鍵連接在一起的；
            
16.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示大環內酯-具有14個原子諸如描述式(XXVIa)，(XXVIb)，(XXVIc)和(XXVId)的那些， -具有15個原子諸如描述下式(XXVIIa)，(XXVIIb)，(XXVIIc)和(XXVIId)的那些， -或具有16個原子諸如描述下式(XXVIIIa)，(XXVIIIb)，(XXVIIIc)，(XXVIIId)和(XVIIIe)的那些， 其中-R3，R4，R6和R7如上定義，-R10是氧原子，或羥基，或通過配糖橋鍵連接于所述大環的糖苷衍生物，所述氧原子通過羰基型的雙鍵連接于所述大環，并且R10可以具有1-6個取代基，所述1-6個取代基是相同或不同的并且選自羥基，烷基，烷基氨基，二烷基氨基，或烷氧基，所述烷基包含1，2，3，4，5，或6個碳原子，所述烷基是直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，并且可以具有羧基取代基。
            
17.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示多肽殘基諸如連接各種肽結構的多粘菌素或桿菌肽的衍生物。
            
18.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示糖肽殘基，所述糖肽殘基選自下列各項-由如下的式(XXIXa)，(XXIXb)，(XXIXc)，(XXIXd)，(XXIXe)和(XXIXf)所述的萬古霉素的衍生物， -或由如下的式(XXXa)或(XXXb)所述的替考拉寧的衍生物， 其中R3，R4和R6如上定義。
            
19.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示利福霉素諸如由下式(XXXIa)或(XXXIb)所述的一種 其中R6如上定義，占據任意位置并且可以與Y1，Y2或U形成環狀結構。
            
20.按照權利要求1的化合物，其特征在于所述抗生素殘基A表示由下式(XXXII)所述的脂酯肽，
            
21.按照權利要求1-20中任一項所述的化合物，其特征在于Q選自具有下式(XXXIIIa)，(XXXIIIb)，(XXXIIIc)，(XXXIIId)和(XXXIIIe)的4-氨基喹啉，2-氨基喹啉和8-氨基喹啉 其中R1a，R1b(通稱R1)，R2，n和n’如上定義。
            
22.按照權利要求23的化合物，其特征在于R1表示在式(XXXIIIa)，(XXXIIIb)和(XXXIIIe)中占據任意位置的鹵素原子或羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氰基、胺或硝基，R2在式(XXXIIIb)和(XXXIIId)中表示氫原子或甲基或與包含所述氨基喹啉的N的Y1形成環狀結構，并且當R2a和R2b在一起形成環狀結構時，R2a和R2b表示氫原子或甲基，環丙基，或2-(二乙基氨基)乙基，或雜環。
            
23.按照權利要求1-22中任一項的化合物，其特征在于由式(I)描述的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-基團的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-基團是選自下列各項的基團其中p＝p’＝p”＝0，Q和A之間直接連接的基團；其中p’＝1且p＝p”＝0，U如前定義并有利地表示羰基的基團；其中p’＝1且p＝p”＝0，U如前定義并有利地表示硫醚基團的基團；其中p’＝1且p＝p”＝0，U如前定義并有利地表示烷氧基亞氨基羰基(優選羥基亞氨基羰基或甲氧基亞氨基羰基)的基團；其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定義并有利地表示能夠與A或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈的基團；其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定義并有利地表示由氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈的基團；其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定義并有利地表示包含胺或醚原子團的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈的基團；其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并有利地表示羰基且Y1如前定義并有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基鏈，并能夠與包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構的基團；其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并有利地表示胺基團且Y1如前定義并有利地表示可以包含胺，醚，酰胺或脲原子團的直鏈或支鏈的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并能夠與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構的基團；其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并有利地表示硫醚官能團且Y1如前定義并有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并能夠被氟原子取代的基團；其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并有利地表示醚官能團且Y1如前定義并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團；其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定義并有利地表示氨基甲酸酯官能團且Y1如前定義并有利地表示直鏈或支鏈，飽和或不飽和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并能夠包含醚和/或芳基原子團的基團；其中p’＝p”＝1且p＝0，U如前定義并有利地表示酰胺官能團且Y2如前定義并有利地表示可以包含胺或硫醚原子團的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團；其中p＝p’＝1，U如前定義并有利地表示胺官能團，且Y1和Y2如前定義并有利地表示能夠被氟原子或羥基取代的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，并能夠與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構的基團；其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并有利地表示醚官能團且Y1和Y2如前定義并有利地表示能夠包含芳基原子團的直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團；其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并有利地表示硫醚官能團且Y1和Y2如前定義并有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團；其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并有利地表示酰胺官能團，且Y1和Y2如前定義并有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈且可以由氟原子取代的基團；其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并有利地表示氨基甲酸酯官能團且Y1和Y2如前定義并有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，并能夠被氟原子取代的基團；其中p＝p’＝p”＝1，U如前定義并有利地表示脲官能團，Y1和Y2如前定義并有利地表示直鏈或支鏈C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈且能夠被氟原子取代的基團。
            
24.按照權利要求1的化合物，其特征在于，其由結構(XXXIVa)，(XXXIVb)，或(XXXIVc)表示，其中R1a，R1b，R2，R3a，R3b，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n，和n’如前定義 由結構(XXXVa)，(XXXVb)，或(XXXVc)表示，其中R1，R2，R3，R3，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n，和n’如前定義 由結構(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)，或(XXXVh)表示，其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n，和n’如前定義
            
25.按照權利要求1的化合物，其特征在于，其由結構(XXXVIa)或(XXXVIb)表示，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，Y1，Y2，U，Z，p，p’，p”，n，和n’如前定義
            
26.按照權利要求25的化合物，其特征在于，在由式(XXXVIa)定義的雜化的氨基喹啉-喹諾酮分子中，-R6是直鏈，支鏈或環狀C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈或與R7形成環狀結構，R7是氫或鹵素原子，甲氧基，或與R6形成環狀結構，諸如3-甲基-3，4-二氫-2H-[1，4]-噁嗪；-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是其中p＝p’＝p”＝0，Q直接連接于A的基團，或這樣的基團其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定義并且有利地表示胺官能團胺，Y1如上定義并且表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，并且可以與U或R2(包含氨基喹啉的N)形成環狀結構并且可能包含胺原子團。
            
27.按照權利要求25的化合物，其特征在于，在由式(XXXVIb)定義的雜化的氨基喹啉-喹諾酮分子中，-R6是包含1或2個雜原子的雜環；-所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，是其中p＝p’＝p”＝0，Q直接連接于A，并且氨基喹啉的環外氮原子對應于所述喹諾酮的橋環氮原子的基團，或其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如上定義，并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并且其可以與R2形成環狀結構的基團。
            
28.按照權利要求1的化合物，其特征在于其由式(XXXVII)表示，其中R1，R2，R3，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n，和n’如上定義
            
29.按照權利要求28的化合物，其特征在于，在由式(XXXVII)定義的雜化的氨基喹啉-硝基咪唑分子中，R1表示占據任意位置的鹵素原子或羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基胺，或硝基，R2表示氫原子或甲基或與包含氨基喹啉的N的Y1形成環狀結構，R3是甲基，并且(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是這樣的基團，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1表示C 1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，或這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U表示胺官能團，Y1表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈并且其可以與包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構，Y2表示具有羥基取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
30.按照權利要求1的化合物，其特征在于其由式(XXXVIII)表示，其中R1，R2，R4a，R4b，R5，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n，和n’如上定義
            
31.按照權利要求30的化合物，其特征在于在由式(XXXVIII)定義的雜化的氨基喹啉-鏈陽性菌素分子中，-R1表示占據任意位置的鹵素原子或羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺，或硝基，且R2表示氫原子或甲基或與包含氨基喹啉的N的Y1形成環狀結構，R4和R5是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈；-所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是其中p＝p’＝p”＝1，U表示硫醚官能團，且Y1和Y2表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團。
            
32.按照權利要求1的化合物，其特征在于其由式(XXXIX)表示，其中R1，R2，R4，R5，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n，和n’如上定義
            
33.按照權利要求32的化合物，其特征在于，在由式(XXXIX)定義的雜化的氨基喹啉-二氨基嘧啶分子中，R1表示占據任意位置的鹵素原子或羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺，或硝基，R2表示氫原子或甲基或與包含氨基喹啉的N的Y1形成環狀結構，R5是氫原子，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是其中p＝p’＝p”＝1，U有利地表示醚官能團，Y1表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，Y2表示包含其本身可以具有1-4個相同或不同的取代基的芳基原子團的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
34.按照權利要求1的化合物，其特征在于其由式(XLa)，(XLb)，或(XLc)表示，其中R1，R2，R5，R6，R7，R10，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n，和n’如上定義
            
35.按照權利要求34的化合物，其特征在于，在具有式(XLa)，(XLb)和(XLc)的雜化的氨基喹啉-大環內酯分子中，R1表示占據任意位置的鹵素原子或羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺，或硝基，R2表示氫原子或甲基，或與包含氨基喹啉的N的Y1形成環狀結構，R3是羥基或甲氧基，R4是氫原子，R5和R6是羥基，R10是通過羰基型的雙鍵連接于所述大環的氧原子或通過配糖橋鍵連接于所述大環并可以具有1-6個取代基的糖苷衍生物；在具有式(XLa)的雜化的氨基喹啉-大環內酯分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示通過雙鍵連接于A的羥基胺官能團(由此形成肟官能團)且Y1表示可以包含醚原子團的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團；在具有式(XLb)的雜化的氨基喹啉-大環內酯分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是其中p＝1和p’＝p”＝0，U表示可以包含醚原子團的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團；在具有式(XLc)的雜化的氨基喹啉-大環內酯分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示醚或氨基甲酸酯官能團，Y1表示可以包含醚原子團和/或芳基原子團的飽和或不飽和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈的基團。
            
36.按照權利要求1的化合物，其特征在于其由式(XLIa)或(XLIb)表示，其中R1，R2，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n，和n’如上定義
            
37.按照權利要求36的化合物，其特征在于，在具有所述式(XLIa)或(XLIb)的雜化的氨基喹啉-糖肽分子中，R1表示占據任意位置的鹵素原子或羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺，或硝基，且當R2a和R2b在一起形成環狀結構時，R2表示氫原子，甲基，環丙基，或2-(二乙基氨基)乙基，或與包含氨基喹啉的N的Y1形成環狀結構，或雜環，R4是氫原子，并且R3是羥基；在具有所述式(XLIa)的雜化的氨基喹啉-糖肽分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是這樣的基團，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1表示可以與A殘基的氮原子和R2(包含氨基喹啉的N)形成環狀結構并可以被氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，或這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U表示醚或胺官能團，Y1表示可以與U和R2(包含氨基喹啉的N)形成環狀結構的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，Y2表示可以包含如上定義的芳基原子團并且其本身可以具有1-4個相同或不同的取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈；在具有所述式(XLIb)的雜化的氨基喹啉-糖肽分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是這樣的基團，其中p＝1和p’＝p”＝0，Y1表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，或這樣的基團，其中p＝0且p’＝p”＝1，U表示酰胺官能團，Y2表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
38.按照權利要求1的化合物，其特征在于其由式(XLIIa)，(XLIIb)，或(XLIIc)表示，其中R1，R2，R6，R7，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n，和n’如上定義
            
39.按照權利要求38的化合物，其特征在于，在具有所述式(XLIIa)，(XLIIb)，或(XLIIc)的雜化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子中，在優選的實施方案中，R1表示占據任意位置的鹵素原子，或羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺，或硝基，當R2和R2b在一起形成環狀結構時，R2表示氫原子或甲基，環丙基，或2-(二乙基氨基)乙基，或與包含氨基喹啉的N的Y1形成環狀結構，或雜環，R6是氫或氟原子，R7是包含5-6元并包含1-4個選自氮、硫和氧的雜原子的雜環(優選地嗎啉-4-基或哌嗪-1-基)，R3是可以包含酰胺，氨基甲酸酯，或醚原子團并可以由雜環取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈；在具有式(XLIIa)的雜化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U表示酰胺或氨基甲酸酯官能團，Y1和Y2表示可以與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈；在具有式(XLIIb)的雜化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能團，Y1和Y2表示可以與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈，在具有所述式(XLIIc)的雜化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子中，所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團是這樣的基團，其中p＝p’＝p”＝0，在Q和A之間直接連接，或這樣的基團，其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示胺官能團，Y1表示可以與U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成環狀結構并任選地包含胺，酰胺，脲或氨基甲酸酯原子團的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基鏈。
            
40按照權利要求1的化合物，其特征在于其選自-(2S，5R，6R)-6-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯；-(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-6-[3-(喹啉-8-基氨基)-丙酰氨基]-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯；-(2S，5R，6R)-6-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯；-(2S，5R，6R)-6-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-嗎啉-4-基-喹啉-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-3-乙酰氧基-7-{[(4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基)8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽；-7-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽；-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-胺；-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-胺；-1-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基]-3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇；-5δ-{1-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基]-甲基硫烷基}普那霉素IA；-5-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺；-5-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺；-5-{3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺；-10-{O-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙基]-肟}-紅霉素；-N-4-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-萬古霉素；-N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁基]-萬古霉素；-N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-萬古霉素；-(5S)-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯；-(5S)-3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-N-[3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；-(5S)-2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-N-[3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；-(5S)-2-(6-氯-喹啉-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯
            
41.按照權利要求1-40中任一項的化合物，其特征在于其以鹽，例如諸如堿金屬的鹽，或堿土金屬的鹽，或銨鹽或含氮的堿的鹽的形式存在。
            
42.按照權利要求1-40中任一項的化合物，其特征在于其用作抗菌劑。
            
43.一種藥物組合物，其特征在于其包含混合以藥用賦形劑的按照權利要求1-42中任一項的至少一種化合物作為活性成分。
            
44.按照權利要求43的藥物組合物，其特征在于其以能夠以可注射的，可粉碎的或可攝食的形式，例如通過肌內、靜脈內、皮下、真皮內，口服，局部，直腸，陰道，眼，鼻，透皮或腸胃道外路徑進行施用的形式存在。
            
45.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物在用于制備藥物組合物，用于進行醫用材料的消毒處理中的應用。
            
46.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備組合物的應用，所述組合物包含以治療動物，或人的細菌感染的有效量存在的所述化合物。
            
47.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物特別用于處理由于下列各項引起的感染或細菌污染金黃色葡萄球菌，金黃色葡萄球菌MSSA(甲氧西林敏感的)，金黃色葡萄球菌MSRA(甲氧西林抗性的)，金黃色葡萄球菌NorA(通過流出抗喹諾酮)，金黃色葡萄球菌MsrA(通過流出抗大環內酯)或金黃色葡萄球菌VISA(或GISA)(萬古霉素抗性的)，表皮葡萄球菌，表皮葡萄球菌MSCNS(甲氧西林敏感凝固酶陰性)或表皮葡萄球菌MRCNS(甲氧西林-抗性凝固酶陰性)，肺炎鏈球菌，肺炎鏈球菌PSSP(青霉素敏感的)，肺炎鏈球菌PRSP(青霉素抗性的)或肺炎鏈球菌mefE(通過流出抗大環內酯)，釀膿鏈球菌，糞腸球菌，糞腸球菌VRE(萬古霉素抗性的)，流感嗜血桿菌，粘膜炎莫拉氏菌，大腸埃希氏菌，枯草芽孢桿菌，或脆弱擬桿菌。
            
48.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由肺炎鏈球菌引起的肺炎，腦膜炎，耳炎或鼻竇炎，其中所述化合物選自針對肺炎鏈球菌具有活性的化合物。
            
49.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由金黃色葡萄球菌導致的皮膚和/或粘膜感染，醫院感染或骨髓炎，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
50.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由表皮葡萄球菌引起的醫院和醫源性的感染，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
51.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療選自由糞腸球菌引起的醫院，泌尿，皮膚，生殖器，膽管，牙，和耳炎-鼻竇炎或心內膜炎感染，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
52.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由釀膿鏈球菌引起的感染，所述感染選自細菌性絞痛，ORL病癥，皮膚感染，猩紅熱，丹毒，膿庖病或皮下壞疽，其中所述化合物選自針對釀膿鏈球菌具有活性的化合物。
            
53.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由流感嗜血桿菌引起的ORL病癥或者流感或腦膜炎的并發癥，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
54.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由粘膜炎莫拉氏菌導致的ORL病癥，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
55.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由大腸埃希氏菌引起的泌尿和腹部感染或嬰兒腹瀉，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
56.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由芽孢桿菌物種引起的胃腸道中毒和食物中毒，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
57.按照權利要求1-42中任一項定義的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物意欲用于治療由脆弱擬桿菌引起的菌血癥，膿腫和損害，腹膜炎，心內膜炎或傷口感染，其中所述化合物選自針對該細菌具有活性的化合物。
            
58.按照權利要求48-57中任一項的應用，其特征在于所述化合物選自具有所述式(XXXIVa)，(XXXIVc)，(XXXVa)，和(XXXVb)的雜化的氨基喹啉-β-內酰胺分子，所述雜化氨基喹啉-頭孢菌素分子具有所述式(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)，(XXXVh)，所述雜化氨基喹啉-喹諾酮分子具有所述式(XXXVIa)，所述雜化氨基喹啉-硝基咪唑分子具有所述式(XXXVII)，所述雜化氨基喹啉-鏈陽性菌素分子具有式(XXXVIII)，所述雜化氨基喹啉-二氨基嘧啶分子具有式(XXXIX)，所述雜化分子具有已知為“macroliquines”的式(XLa)，所述雜化氨基喹啉-糖肽分子具有所述式(XLIa)，并且所述雜化氨基喹啉-噁唑烷酮分子具有所述式(XLIIa)。
            
59.按照權利要求48-57中任一項的應用，其特征在于所述化合物選自所述雜化分子，并且所述化合物具有下列式(I)-其中A是1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸或1-環丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸，所述在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是哌嗪，且Q是7-氯-4-氨基喹啉；-其中A是1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸或1-環丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸，所述在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是哌嗪，且Q是7-氯-4-氨基喹啉；-其中A是(4S，5R，6S)-6-[(R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，所述在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是3-硫代氮雜環丁烷，且所述取代基Q的喹啉部分通過2位連接于所述連接體；-其中A是具有在4位取代的式3-氯-氮雜環丁烷-2-酮的β-內酰胺，在所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-中，p，p’，和p”等于0，因此在A的氮N1和2-氨基喹啉的環外氮之間形成直接的共價鍵，且Q是2-氨基-4-甲基喹啉；-其中A是頭孢菌素，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-位于所述頭孢菌素的3位，所述連接體包含酰胺官能團，且Q是6，7-二羥基-4-二甲基氨基喹啉-3-基；-其中A是青霉素，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能團，且Q是通過3位連接的4-氨基喹啉，其中所述4-氨基喹啉的胺官能團是游離的；-其中A是在3位被所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代的青霉素或頭孢菌素，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺，硫代酰胺，脲或硫脲官能團，且Q是3-氨基喹啉或6-氨基喹啉；-其中A是青霉素，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能團，且Q是4-羥基-6-乙酰基氨基-喹啉-3-[基]；-其中A是(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯羧酸，且所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亞甲基連接體，且其中Q是5-氨基喹啉-1-基；-其中A是(5S)-4-{5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3基}-2-氟-苯基，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是包含R2和氨基喹啉的N的4-哌嗪-1-基連接體，且Q是喹啉-4-基；-其中A是二氨基嘧啶，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亞甲基連接體，且Q是下列喹啉之一“2-嗎啉代-4-甲基-喹啉-7-基”，“4-甲基-8-氨基喹啉-5-基”，“4-甲基-5-氨基喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4-甲基-喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-嗎啉代-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-甲基-4-二甲基氨基-8-甲氧基喹啉-6-基”；-其中A是直接連接于所述氨基喹啉Q的環外氮原子的2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基，(p＝p’＝p”＝0)，且Q是下列喹啉之一“7-氯-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-3-n-丙基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-5-硝基-8-羥基-喹啉-4-基氨基”；-其中A是2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是2-乙基-(1-環己烷-4-基)-胺連接體，且Q是7-氯-喹啉-4-基氨基。
            
60.按照本發明的藥物組合物，其包含有效量的至少一種具有按照權利要求1-42中任一項定義的式(I)的化合物，以及其它藥用活性物質。
            
61.按照權利要求59的藥物組合物，其特征在于至少一種具有按照權利要求1-42中任一項定義的式(I)的化合物與抗性酶抑制劑組合。
            
62.按照權利要求60的藥物組合物，其特征在于所述抗性酶抑制劑是β-內酰胺酶抑制劑，其優選地選自克拉維酸(3-(2-羥基亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸)，舒巴坦鈉(鈉4，4二氧化物[2S-(2α，5α)]3，3-二甲基-4，4，7-三氧代-4λ6-噻-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-羧酸鹽)和三唑巴坦鈉(鈉[2S-(2α，3，β，5α)]-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(1H-[1，2，3]-1-三唑-1-基甲基)-4λ6-噻-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-羧酸鹽)。
            
63.按照權利要求1-42中任一項的化合物用于制備意欲用于農業食品工業的組合物的應用。
            
64.按照權利要求1的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述化合物的特征在于A是1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸或1-環丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸，所述在A和Q之間的連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是哌嗪，且Q是7-氯-4-氨基喹啉，所述藥物組合物包含混合以藥用賦形劑的，以某種量存在的所述化合物，所述量能有效治療動物或人除了支原體物種引起的感染之外的細菌感染。
            
65.至少一種具有式(I)的化合物用于制備藥物組合物的應用，所述式(I)中，A是直接連接于所述氨基喹啉Q的環外氮原子的2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基(p＝p’＝p”＝0)，其中Q選自7-氯-喹啉-4-基氨基，2-甲基-8-羥基-喹啉-4-基氨基，2-甲基-3-n-丙基-8-羥基-喹啉-4-基氨基，和2-甲基-5-硝基-8-羥基-喹啉-4-基氨基，或至少一種具有式(I)的化合物，其中A是2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基，所述連接體-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是2-乙基-(1-環己烷-4-基)-胺連接體，且Q是7-氯-喹啉-4-基氨基，所述組合物包含混合以藥用賦形劑，以有效治療動物或人的細菌感染的量存在的所述化合物。
            
66.一種制備按照權利要求1-42中任一項定義的化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A的方法，所述方法特征在于，其包括a)將所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團固定在氨基喹啉Q上，然后使這種中間體化合物與A反應；b)或用A固定所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團，然后將這種中間體固定到氨基喹啉Q上；c)或將氨基-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基團固定在相應的喹啉上，以使獲得中間體化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”，然后將這種中間體化合物固定在A上。
            
全文摘要
            
本發明涉及通式(I)的氨基喹啉－抗生素雜化化合物Q－(Y
            
文檔編號C07D501/34GK101068821SQ200580025796 
            
公開日2007年11月7日 申請日期2005年7月26日 優先權日2004年7月30日
            
發明者M·桑切斯, B·默尼耶 申請人:帕盧麥迪有限公司, 法國國家科學研究中心
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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