Hiv整合酶抑制劑環狀嘧啶酮類化合物的制作方法

專利名稱：Hiv整合酶抑制劑環狀嘧啶酮類化合物的制作方法
本申請要求2004年5月12日提交的美國臨時申請60/570,348的權益。
背景技術：
人類免疫缺乏病毒(HIV)被鑒定為引起獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的病原，AIDS為致命的疾病，其特征在于破壞免疫系統及使其無法抵抗致命的機會性感染。最近統計(UNAIDSReport on the Global HIV/AIDS Epidemic，1998年12月)顯示全球多達3千3百萬人感染此病毒。除了已被感染的人數眾多以外，該病毒持續擴散。1998年中接近6百萬人感染。同年，約二百五十萬人的死亡與HIV及AIDS有關。
現在有許多抗病毒藥物可用于對抗該感染。基于所對抗的病毒蛋白質及作用模式，將這些藥物分成三類。特別地，沙奎那韋(saquinavir)、印地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、那非那韋(nelfinavir)及安潑那韋(amprenavir)是HIV表達的天冬氨酰蛋白酶的競爭性抑制劑。疊氮胸苷(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他賓(zalcitabine)及阿巴卡韋(abacavir)為核苷反轉錄酶抑制劑，其可作為底物仿真物以終止病毒cDNA合成。奈韋拉平(nevaripine)、地拉夫定(delavirdine)及依法韋侖(efavirenz)為非核苷反轉錄酶抑制劑，其經由非競爭機制抑制病毒cDNA的合成。當單獨使用時，這些藥物可有效地抑制病毒復制。然而，該效果僅為暫時性的，因為病毒很快地對所有這些已知藥物發展出抗藥性。現在，已證實在一些病患中，組合療法在減少病毒及抑制抗藥性的出現是非常有效的。在美國，組合療法廣泛使用的，與HIV有關的的死亡人數下降(Palella，F.J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853-860)。
不幸地，并非所有患者都對組合療法有反應，且組合療法對多數患者都失敗了。事實上，組合療法對于約30-50％患者最終都是失敗的。大部分情況中，治療失敗是因為病毒出現抗藥性。病毒抗藥性是因為在感染期間高病毒突變率下HIV-1快速反轉(turnover)所引起的。在這些情況下，由藥物效力不足所引起的不完全病毒抑制、復雜藥物治療(regiment)所引起的不良順從性(compliance)以及暴露所受到的內在藥理障礙為抗藥性的出現提供了良好的環境。近來發現有更多干擾，表明既使當血漿病毒濃度(viral plasma level)降低至低于可檢測的濃度以下(＜50 copies/ml)時，低水平的復制仍舊持續進行(Carpenter，C.C.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schechter，M.；Schooley，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381-390)。顯然地，需要新型的抗病毒藥劑，優選靶向其它病毒酶以降低抗藥性及進一步抑制病毒復制。
HIV表達三種酶反轉錄酶、天冬氨酰蛋白酶及整合酶。此三種酶為治療AIDS及HIV感染的目標。HIV整合酶催化病毒cDNA嵌入宿主細胞基因，這是病毒生命周期中的關鍵步驟。HIV整合酶抑制劑屬于二酮酸類化合物，其預防病毒整合作用及抑制細胞中的HIV-1復制氧代。(Hazuda et al.Science 2000，287，646)。近來，臨床研究使用HIV整合酶抑制劑來治療AIDS及HIV感染(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。

發明內容
本發明包括一系列嘧啶酮類化合物，其可抑制HIV整合酶，因而可預防病毒整合至人類DNA。此作用使該化合物可用于治療HIV感染及AIDS。本發明還包括用于制備嘧啶酮類化合物的中間體。此外，還包括用于治療被HIV感染者的藥物組合物及方法。
本發明的一方面涉及式I化合物，
其中R1是C1-6(Ar1)烷基；R2是氫、C1-6烷基、或OR6；R3是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、或Ar2；R4是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、或C1-6鹵烷氧基；R5是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、或C1-6鹵烷氧基；R6是氫或C1-6烷基；R7是C1-6烷基；R8及R9一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2、或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2；Ar1是 Ar2是四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、或二氧代噻嗪基(dioxothiazinyl)，且被選自如下0-2個取代基取代氨基、氧代、鹵素、氰基、及C1-6烷基；及X-Y-Z是C(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2、C(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2、或C(R8)(R9)OCH2CH2CH2；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中X-Y-Z是C(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2、或C(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2。
本發明另一方法涉及如下結構的式I化合物。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中X-Y-Z是C(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2、或C(R8)(R9)OCH2CH2CH2。
本發明另一方法涉及如下結構的式I化合物。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中R8及R9一起為CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、或CH2CH2N(R6)CH2CH2。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中R1是(Ar1)甲基。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中R2是氫。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中R3是氟、氯、甲基、CON(R6)(R6)、或Ar2。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中R4是氫、氟、氯、或甲基。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中R5是氫。
本發明另一方面涉及式I化合物，其中Ar1是 關于式I化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9一起、及X-Y-Z的任何范圍可獨立地與其它任何取代基的任何范圍組合。
本發明的另一方面涉及式II化合物， 其中R6a是氫、C1-6烷基、C1-6(Ar1)烷基、ArC1-6-、C-(C＝C)n-C、C1-6-O-C1-6-O-C1-6、C1-6-O-C1-6-Ar、C(Ar)2-3、CO(C1-6)1-3、或COAr；以及P是氫、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烯丙基、芐基、芴甲基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基、芴甲氧基羰基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基、ArC1-6、C-(C＝C)n-C、C1-6-O-C1-6-O-C1-6、C1-6-O-C1-6-Ar、CO(C1-6)1-3、COAr、或C(Ar)2-3；本發明另一方面硅關于式II化合物，其中R6a是氫、C1-6烷基、或C1-6(Ar1)烷基；及P是氫、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烯丙基、芐基、芴甲基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基、芴甲氧基羰基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基。
本發明的一些化合物為N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[3-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-(苯基甲基)-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氯苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[1-(4-氟苯基)乙基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2，5-二氯苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-2，3，5，6，7’，8’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-(苯基甲基)-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氯苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(2-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[(2-(二甲基氨基)磺酰基)-4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[3-(4-氟苯基)丙基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[哌啶-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；及N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；以及這些化合物的鹽及溶劑化物。
“烷基”、“烷氧基”“鹵烷基”及其它烴類的相關術語及經取代的烴取代基包括直鏈及支鏈異構體構型。如“C1-6(R)烷基”指經取代基R取代的具有1至6個碳的直鏈或支鏈烷基。“鹵烷基”及表示鹵代取代基的相關術語包括所有取代形式的鹵代(從單鹵代烷基至全鹵代烷基)。“芳基”指芳族環系統，包括碳環及雜環系統。一些取代基為二價的，例如，X-Y-Z。不對稱的二價取代基以其任意構型連接至母體分子。
“二氧代噻嗪基”系指 本發明包括該化合物的所有藥學上可接受的鹽的形式。藥學上可接受的鹽類中的抗衡離子對該化合物的生理活性或毒性沒有顯著貢獻，且所述鹽用作該化合物的藥理等同物。這些鹽類可根據常用有機技術使用市售試劑加以制備。一些陰離子性鹽類的形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽(acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucouronate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、巴莫酸鹽(pamoate)、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、及欣娜甫鹽(xinofoate)。一些陽離子鹽的形式包括銨、鋁、N，N-雙芐基乙撐二胺(benzathine)、鉍、鈣、膽堿、二乙基胺、二乙醇胺、鋰、鎂、甲葡胺、4-苯基環己基胺、哌嗪、鉀、鈉、緩血酸胺、及鋅。
本發明亦包括該化合物所有溶劑化物的形式，特別是水合物。溶劑化物中的溶劑對該化合物的生理活性或毒性沒有顯著貢獻，且所述鹽用作該化合物的藥理等同物。溶劑化物可以化學劑量形成或者可從另外加入的溶劑形成或者由二者的組合而形成。一種溶劑化物的形式為水合物，一些水合物的形式包括單水合物、半水合物及二水合物。
本發明包括該化合物的所有互變異構體形式。一對互變異構體的實例如下所示。
一些本發明化合物以立體異構體的形式存在。本發明包括該化合物的所有立體異構體形式，包括對映異構體及非對映異構體。對映異構體的實例如下所示。制備及分離立體異構體的方法是本領域中已知的。
合成方法本發明化合物可用本領域中已知的各種方法加以制備，包括如下方案及特定實施方式部分中所示。在以下方案中所示變量(例如，X、n及P)與權利要求書中的變量及說明書其它部分出現的變量是獨立的，不應混淆。在以下方案中的變量僅示例如何制備本發明化合物。“X”及“n”包括可包含醚或氨基官能基的亞烷基間隔基。“P”可包括適當保護基。起始物質可用本領域中已知方法加以制備。


生物方法為了評估對抗HIV-整合酶的體外活性，將5pmol經生物素標記的底物(substrate)DNA結合至100μg抗生物素蛋白鏈菌素(Streptavidin)涂覆的PVT SPA珠粒(Amersham Pharmacia Biotech)。重組整合酶用該珠粒在37℃下培養90分鐘。未結合的酶經由沖洗該復合物而被除去，接著加入抑制劑及0.1 fmol經P33標記的目標DNA。通過加入EDTA而終止反應，得到的最終濃度為10mM。樣品在TopCountNXT(Packard)中計數，CPM用作整合作用的測量手段。反應條件描述于Engelman，A.and Craigie，R.J.Virol.1995，69，5908中。底物及目標DNA的序列描述于Nucleic Acid Research 1994，22，1121。使用此分析方法，發現本發明化合物的IC50值低于0.1μM(見表1)。
表1HIV整合酶抑制作用



活性.A0.001-0.01μM；B0.01-0.1μM.
藥物組合物及使用方法本發明化合物可抑制HIV整合酶。已知HIV整合酶抑制劑可避免病毒整合(viral integration)及抑制HIV-1在細胞中復制(Hazuda et al.Science 2000，287，646)。近來，HIV整合酶抑制劑已經在臨床研究中用于治療AIDS及HIV感染(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。
因此，本發明另一方面涉及一種治療患者HIV感染的方法，其包括給藥治療有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，及藥學上可接受的載體。
本發明另一方面涉及一種治療患者HIV感染的方法，其包括給藥治療有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，及治療有效量的至少一種其它用于治療AIDS或HIV感染的藥劑。一些適當藥劑為核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV病毒融合抑制劑、HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑、及HIV整合酶抑制劑。
本發明本發明另一方面涉及一種藥物組合物，其包括治療有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，及藥學上可接受的載體。
“組合(combination)”、“共給藥”、“同時(concurrent)”及描述給藥式I化合物與至少一種抗HIV藥劑的類似術語是指所述組份為組合抗逆轉錄病毒療法或高度活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)的一部份，如AIDS及HIV感染領域中的醫生所理解的那樣。
“治療有效”系指對患者提供有意義的效用所需的藥劑用量，如AIDS及HIV感染領域中的醫生所理解的那樣。通常，治療的目標為抑制病毒負載、修復、及免疫作用的保存、改善生活品質、及降低HIV相關發病率及死亡率。
“患者”系指受到HIV病毒感染及適合加以治療的人，如AIDS及HIV感染領域中的醫生所理解的那樣。
“治療”、“療法”、“用藥法(regimen)”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”及相關術語如AIDS及HIV感染領域中的醫生所理解的那樣使用。
本發明化合物通常作為包含治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受載體的藥物組合物，及可包含常規賦形劑。治療有效量是指對患者提供有意義效用所需的用量。藥學上可接受的載體為具有可接受安全作用的常規載劑。所述組合物包括所有常用固體及液體劑型，包括膠囊、片劑、錠劑及粉末，以及液態懸浮液、糖漿、酏劑及溶液。所述組合物使用常用配方技術制備，常規賦形劑(如黏合劑及濕潤劑)及載劑(如水及醇)通常用于所述組合物。
固體組合物通常配制成劑量單位，且優選單位劑量的組合物提供約1至1000mg活性成分。一些劑量的實例為1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。通常，其它抗逆轉錄病毒藥劑的單位范圍(unit range)類似于臨床上所使用的那些藥劑。典型地為0.25-1000mg/單位。
液體組合物通常為劑量單位的范圍。一般，液體組合物的單位劑量范圍為1-100mg/mL。一些劑量的實例為1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及100mg/mL。一般，其它抗逆轉錄病毒的單位范圍系類似于臨床上所使用的那些藥劑。典型地為1-100mg/mL。
本發明包括所有已知給藥方式。優選口服及非腸道給藥方法。一般，給藥法類似于臨床上所用其它抗逆轉錄病毒藥劑。典型地，日劑量為1-100mg/kg體重。一般，口服需要更多化合物，而非腸道給藥則需要較少化合物。特定給藥法則需要醫生使用合理的醫療判斷加以決定。
本發明亦包括以組合療法提供本發明化合物的方法。亦即，本發明化合物可與用于治療AIDS及HIV感染的其它藥劑一起使用。一些這類藥劑包括HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、出芽或成熟抑制劑、免疫調節劑、及抗感染劑。在這些組合療法中，在與其它藥劑組合使用的情況下，本發明化合物日劑量通常為1-100mg/kg體重。通常以治療用量提供其他藥劑。特定服藥療法則需要醫生使用合理的醫療判斷加以決定。
表2示例用于治療AIDS及HIV感染的一些藥劑，其適合用于此療法。
表2抗病毒劑







免疫調節劑




抗感染劑



具體實施方式
中間體1

1-(3-氯丙基)環戊烷甲腈。在-78℃下，向環戊烷甲腈(1.04mL，10mmol)THF(20mL)攪拌溶液經由注射器加入LiHMDS(1M，在THF中，11mL)。30分鐘后，一次加入1-氯-3-碘丙烷(1.6mL，15mmol)，及緩慢地溫熱至室溫。20小時后，反應混合物以飽和氯化銨(1mL)終止反應，以EtOAc(100mL)稀釋，加以干燥(MgSO4)、過濾及濃縮，制得呈黃色油狀物的中間體1，其未進一步純化而直接用于下一步驟。
中間體2
歷時5分鐘，向得自前一步驟的中間體1及羥基胺鹽酸鹽(1.39g，20mmol)于1∶1 EtOH/水(30mL)中的攪拌混合物中加入碳酸鈉(1.6g，15mmol)。然后，反應混合物攪拌升溫至80℃，歷時15小時，并濃縮至干燥。所得白色殘余物再溶解在1∶1 EtOH/水(30mL)中，并加入乙炔二羧酸二乙酯(2.4mL，15mmol)。1小時后，反應混合物以水稀釋(50mL)及以EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得棕色油。使用9∶1、4∶1及7∶1己烷/EtOAc混合物進行急驟層析，制得呈淡黃色油狀物的中間體2(1.03g，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.34--4.11(4H，m)，3.50-3.46(1H，m)，3.38-3.34(1H，m)，3.31(1H，d，J＝16.2 Hz)，2.91(1H，d，J＝16.2 Hz)，2.23-2.13(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.74-1.69(2H，m)，1.62(2H，t，J＝5.9Hz)，1.54-1.48(2H，m)，1.34-1.23(8H，m)。C17H27N2O5的HRMS(M+H)計算值339.1920；實驗值339.1923。
中間體3 將中間體2(1.0g，2.955mmol)的3，4-二氯甲苯(10mL)溶液在210℃下加熱15小時。然后，反應混合物在真空下濃縮，殘余物使用MeOH/水(含0.1％TFA)(梯度洗脫)通過制備性HPLC而加以純化。含產物的級分加以合并及濃縮，制得深色糊狀的中間體3(0.8639g，28.6％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.75(1H，br s)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，2.25-2.20(2H，m)，1.99-1.93(4H，m)，1.79-1.64(6H，m)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)。C15H21N2O4的HRMS(M+H)計算值293.1501；實驗值293.1513。
中間體4 四氫-2H-吡喃-4-甲腈。將四氫-4H-吡喃-4-酮(25g，250mmol)及甲苯磺酰基甲基氰化物(53.7g，275mmol)于乙二醇二甲基醚(1L)中的溶液冷卻至0℃。歷時30分鐘，將叔丁醇鉀(56g，500mmol)溶于叔丁醇(350mL)及乙二醇二甲基醚(1L)中的溶液逐滴加入。在室溫下攪拌所得混合物3小時后，加入二乙基醚(1L)，有機相以飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)及濃縮。殘余物在39℃及1.7mmHg下蒸餾，制得為呈無色油狀物的標題化合物(10.87g，39％產率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91-3.83(2H，m)，3.61-3.54(2H，m)，2.89-2.80(1H，m)，1.97-1.78(4H，m)。
中間體5 4-(3-氯丙基)-四氫-2H-吡喃-4-甲腈。歷時10分鐘，在-78℃下向1M的LiHMDS(25mL，25mmol)的THF(10mL)攪拌溶液中逐滴加入中間體4(2.23g，20mmol)的THF(15mL)溶液。40分鐘后，一次加入1-氯-3-碘丙烷(2.7mL，25mmol)，在-78℃下攪拌1小時及在室溫下攪拌4小時。然后，反應混合物以醚(100mL)稀釋，以水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，加以干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得黃色油狀物，其使用10-30％EtOAc/己烷進行快速柱層析而純化，制得呈無色液體的中間體5(3.737g，99％)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.97(2H，dd，J＝11.3，3.7Hz)，3.71(2H，td，J＝12.2，1.8Hz)，3.61(2H，t，J＝6.3Hz)，2.05-1.98(2H，m)，1.88(2H，dd，J＝13.4，1.8Hz)，1.77-1.74(2H，m)，1.65-1.59(2H，m)。
中間體6 中間體5(1.83g，9.75mmol)及NaI(3.0g，20mmol)的混合物在環境溫度下攪拌1小時。向此反應混合物加入50％羥基胺水溶液(1mL，10.87mmol)，在環境溫度下攪拌3天。向其中加入乙炔二羧酸二乙酯(1.6mL，10mmol)，及攪拌1小時。然后，反應混合物以EtOAc(100mL)稀釋，以水(50mL)、鹽水(10mL)洗滌，加以干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得黃色油狀物。使用10-50％EtOAc/己烷進行急驟層析，制得呈淡黃色由的預期中間體6(0.627g，18％)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ.C17H27N2O5的HRMS(M+H)計算值實驗值。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.32-4.20(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，3.86(1H，td，J＝11.0，2.7Hz)，3.79-3.70(3H，m)，3.52-3.46(1H，m)，3.38-3.34(1H，m)，3.26(1H，d，JAB＝16.2 Hz)，2.97(1H，d，JAB＝16.2Hz)，2.06-1.89(4H，m)，1.66--1.66(2H，m)，1.60-1.53(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)。
中間體7 中間體6(1.0g，2.955mmol)的環己基苯(25mL)溶液在200℃下加熱15小時。然后，反應混合物在真空中濃縮，殘余物使用MeOH/水(含0.1％TFA)(梯度洗脫)通過制備性HPLC而純化的。將包含產物的級分合并及濃縮，制得呈灰白色固體的中間體7(0.1263g，23％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.35(1H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.09--4.05(2H，m)，4.01-3.99(2H，m)，3.74-3.69(2H，m)，2.35-2.29(2H，m)，2.02-1.93(4H，m)，1.59-1.54(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz).C15H21N2O4的HRMS(M+H)計算值309.1451；實驗值309.1463。
中間體8 (E)-2-{[1-(2-羥基乙氧基)環戊烷羧亞氨基]-氨基氧}丁-2-烯二酸二乙酯((E)-2-{[1-(2-Hydroxyethoxy)cyclopentanecarboximidoyl]-aminooxy}but-2-enedioic acid diethyl ester)。環戊酮亞乙基縮酮(12.82g，100mmol)與ZnI2(45mg，催化性)的攪拌混合物置于水浴中，及歷時10分鐘，經由注射管向其中加入三甲基甲硅烷基氰化物(13.35mL，100mmol)。16小時后，先后加入EtOH(100mL)及50％羥基胺水溶液(6.43mL，100mmol)，及在80℃下攪拌2小時。然后，反應混合物在冰-水浴中冷卻，歷時5分鐘加入乙炔二羧酸二乙酯(16mL，100mmol)。然后，移除冷浴，在室溫下攪拌4小時，及加以濃縮，制得呈深棕色油狀物的中間體8，其未進一步純化直接用于下一步驟。LRMS(M+H)對于C16H27N2O7的計算值359.2；實驗值359.2。
中間體9 5-羥基-2-[3-(2-羥基-乙氧基)四氫呋喃-3-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸乙酯。粗中間體8(100mmol)的二甲苯(200mL)溶液在回流下加熱24小時，加以冷卻及濃縮。所得深殘余物與0.5M Na2CO3(150mL)攪拌30分鐘，及以EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機相以0.5M Na2CO3(50mL)再萃取，將EtOAc萃取液丟棄。合并水相小心地以濃HCl(20mL)酸化，及以CH2Cl2(4×50mL)萃取。合并CH2Cl2層加以干燥(Na2SO4/活性木炭)、過濾及濃縮，制得棕色固體，其以醚研磨，并進行過濾，制得呈淡棕色粉末的中間體9(11.81g，38％)。此物質約含15％雜質，其M+1＝295。C14H21N2O6的LRMS(M+H)計算值313.32；實驗值313.27。
中間體10
在5℃下向粗中間體9(11.67g)的THF(100mL)攪拌溶液中先后加入MsCl(8.7mL，112.4mmol)及Et3N(15.8mL，112.5mmol)。所得混濁反應混合物攪拌4小時，同時令其溫熱至室溫。然后以EtOAc(200mL)稀釋，以水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，加以干燥(Na2SO4)，加以過濾及濃縮，制得粘稠黃色油狀物。此油狀物再溶解于無水EtOH(100mL)中并以K2CO3(4.15g，30mmol)攪拌。4小時后，粘稠漿液以EtOAc(150mL)稀釋，及繼續攪拌另1小時。然后，過濾及濃縮反應混合物，制得白色固體，以醚對其進行研磨，并進行過濾，制得呈白色松軟固體的中間體10(8.284g，64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，3.99(4H，s)，3.53(3H，s)，2.33--2.28(2H，m)，2.09-2.05(2H，m)，1.93-1.82(4H，m)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。C15H21N2O7S的HRMS(M+H)計算值373.1069；實驗值373.1053。
中間體11 向中間體10(0.6861g，1.84mmol)的THF(50mL)攪拌懸浮液中加入lM EtONa/EtOH(10mL)。1小時后，濃縮得到的黃色溶液，及以1M HCl水溶液(20mL)酸化，以CH2Cl2(3×35mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得呈棕色固體的中間體11(0.4668g，86％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.49(1H，s)，4.44(2H，q，J＝7.0 Hz)，4.03-3.97(4H，m)，2.28-2.22(2H，m)，2.06-2.01(2H，m)，1.93-1.81(4H，m)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)。C14H19N2O5的HRMS(M+H)計算值295.1294；實驗值295.1293。
中間體12 二氫呋喃-3(2H)-酮。3-羥基呋喃(24g，272mmol)及TEMPO(0.86g，5.5mmol)的CH2Cl2(175mL)溶液與KBr(7.141g，60mmol)的水溶液的混合物劇烈攪拌及在冰-水浴中冷卻。藉由使用前立即溶解NaHCO3(8.632g，102.75mmol)而將NaOCl(市售等級的漂白劑，600mL，806mmol)的pH調整至9.5。歷時40分鐘，加入此NaOCl溶液，同時將反應混合物的內部溫度維持在0℃至5℃。2小時后，將微綠的黃色有機相分離出，以NaCl飽和水相，及用CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并的有機相以10％HCl水溶液(1×300mL)(含KI(12g))及10％Na2CO3(2×150mL)洗滌。將有機層干燥(Ns2SO4)、過濾及濃縮，制得呈淡黃色液體的中間體12(15.79g，67％)，其未純化直接使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.24(2H，t，J＝7.3Hz)，3.86(2H，s)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)。
中間體13 1，4，7-三氧雜螺[4.4]壬烷。將中間體12(15.79g，183.5mmol)、乙二醇(16.7mL，300mmol)及催化劑TsOH·H2O(100mg)于苯(100mL)中的混合物使用Dean-Stark分水器在回流下加熱。17小時后，將反應混合物冷卻，以醚稀釋(150mL)，以飽和Na2CO3及鹽水(各50mL)洗滌，加以干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得黃色液體。在減壓下蒸餾，制得呈黃色液體的中間體13(19.13g，80％)。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.94--3.90(4H，m)，3.68(2H，s)，2.09(2H，t，J＝7.0Hz)。
中間體14 (E)-2-{[3-(2-羥基-乙氧基)四氫呋喃-3-羧亞氨基]-氨基氧}丁-2-二烯二酸二乙酯。根據中間體8的步驟加以制備。產率38％；粘稠黃色糊狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.78(1H，d，J＝7.6Hz)，5.59(1H，br s)，5.38(1H，s)，4.37-4.27(2H，m)，4.20-4.13(2H，m)，4.03-3.87(4H，m)，3.79-3.75(2H，m)，3.53-3.45(2H，m)，1.60(1H，br s)，1.38-1.23(6H，m)。C15H25N2O8的HRMS(M+H)計算值361.1611；實驗值361.1620。
中間體15 根據中間體11的步驟加以制備。產率29％；棕色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.63(1H，br s)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，4.18-4.11(4H，m)，4.08-4.01(4H，m)，2.66-2.60(1H，m)，2.35-2.30(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz).C13H17N2O6的HRMS(M+H)計算值297.1087；實驗值297.1071。
中間體16 1，4，8-三氧雜-螺[4.5]癸烷。四氫-4-吡喃酮(10g，99.9mmol)、乙二醇(20mL，150mmol)及催化性甲苯磺酸的混合物在苯(120mL)中回流5小時。冷卻至室溫后，從燒瓶底部深色油狀物傾析出苯層，及加以濃縮。將所得油狀物溶解于二氯甲烷，及在分離用漏斗中攪拌。CH2Cl2層從不溶性油中傾析出。將CH2Cl2層濃縮，制得呈淡黃色油狀物的中間體16(11.62g，81％產率)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.91(4H，s)，3.71(4H，t，J＝5.5 Hz)，1.68(4H，t，J＝5.7Hz)。
中間體17 (E)-2-{[4-(2-羥基乙氧基)四氫吡喃-4-羧亞氨基]-氨基氧}丁-2-烯二酸二乙酯。根據中間體8的步驟加以制備。產率60％；黃色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.72(1H，d，J＝22.7Hz)，5.50(1H，bs)，5.29(1H，bs)，4.33-4.23(2H，m)，4.19-4.04(2H，m)，3.95-3.87(1H，m)，3.79-3.63(6H，m)，3.43-3.39(2H，m)，2.15-1.74(4H，m)，1.35-1.19(6H，m).C16H27N2O8的LCMS[M+H]+計算值375.17；實驗值375.19。
中間體18 5-羥基-2-[4-(2-羥基乙氧基)四氫吡喃-4-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸乙酯。中間體17(9.3g，25mmol)的二甲苯(150mL)溶液回流18小時。冷卻至室溫后，混合物與0.2M Na2CO3一起攪拌。水層以EtOAc洗滌，以濃鹽酸酸化，及以CH2Cl2萃取。將有機相干燥(Na2SO4)及濃縮。所得殘余物以醚研磨，制得呈棕色固體的中間體18(0.87g，10％產率)及不純產物(2.36g)。C14H21N2O7的LCMS[M+H]+計算值329.13；實驗值329.15。
中間體19 中間體18(0.86g，2.6mmol)的THF(10mL)溶液冷卻至0℃。向其中加入甲磺酰氯(0.613mL，7.9mmol)，接著緩慢地加入三乙胺(1.07mL，7.9mmol)。在以EtOAc稀釋前，攪拌混合物4小時，同時使之逐漸溫熱至室溫。混合物以水及鹽水洗滌，加以干燥(Na2SO4)及濃縮，制得深色油狀物。將其溶解于EtOH(20mL)及THF(10mL)，加入碳酸鉀(0.56g，4.04mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時，以EtOAc(200mL)稀釋，及經由過濾除去固體。將溶液濃縮，殘余物以甲醇研磨。過濾，制得呈白色固體的中間體19(0.23g，23％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03-3.98(4H，m)，3.88-3.82(2H，m)，3.74(2H，t，J＝11.2Hz)，3.50(3H，s)，2.44(2H，dt，J＝13.1，4.9Hz)，1.76(2H，d，J＝13.9Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)。C15H21N2O8S3的LCMS[M+H]+計算值389.10；實驗值389.13。
中間體20 1-羥基環丁烷甲腈。向含環丁酮(13.41g，191mmol))的燒瓶中加入一堿價磷酸鉀(29.10g，214mmol)的水(50mL)溶液，接著加入氰化鈉(10.39g，210mmol)的水(50mL)溶液，反應物攪拌16小時。反應以二乙醚處理(100mL)及攪拌30分鐘。分離的水層以醚(2×100mL)洗滌，將合并的萃取液濃縮成油狀物。將該油狀物溶解于二氯甲烷，加以干燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮，制得琥珀色油狀物(15.10g)，其含有約15％中間體20。中間體未進一步純化或處理而直接使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.15(1H，br s)，2.60-2.68(2H，m)，2.29-2.38(2H，m)，1.89-2.03(2H，m).
中間體21 1-(2-氯乙氧基)環丁烷甲腈。在真空下用丙烷焰炬使氯化鋅(36.03g，264mmol)熔化。將熔融鋅冷卻，以氮吹掃排空的燒瓶。將中間體2(15.10g)及2-氯乙醇(17.7g，218mmol)加至燒瓶中，在加熱下(90℃)攪拌20小時。反應混合物以水(200mL)稀釋，及以乙酸乙酯萃取(1×150mL，4×100mL)。將合并的有機層干燥(硫酸鈉)、過濾，及在真空濃縮。粗產物經由真空蒸餾(b.p.1285℃)而純化，制得呈透明液體的中間體21(5.00g，31.3mmol，16.4％，二步驟)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.75(2H，t，J＝5.5Hz)，3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，2.52-2.61(2H，m)，2.31--2.43(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)。
中間體22 中間體21(2.64g，16.5mmol)的乙醇(10mL)溶液以50重量％羥基胺水溶液(3.34g，50mmol)處理，及在加熱(60℃)下攪拌16小時。在真空中除去溶劑，殘余物自乙醇-水(1∶1，10mL)干燥兩次，制得油性固體。其直接用于下一步驟。
上述油性固體在乙醇(5mL)及水(10mL)中的冷(0℃)溶液用乙炔二羧酸二乙酯(4.22g，25mml)的乙醇溶液處理。反應攪拌5分鐘，然后溫熱至室溫，及攪拌2小時。反應以水(50mL)稀釋，及以乙酸酯(3×50mL)萃取。將合并的萃取液干燥(硫酸鈉)、過濾，及在真空中濃縮。粗物質用快速硅膠柱層析(用10％至35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)部分地純化。倒出產物級分及在真空中濃縮，制得呈黃色油狀物的中間體22(2.58g，48％)，其直接用于下一步驟。LC/MS[M+H]+＝327.14中間體23
中間體22(2.51g，7.7mmol)于1，2，4-三甲基苯(25mL)中的溶液在回流下加熱(180℃)3小時，然后冷卻至室溫。在真空下除去溶劑，粗產物溶解于乙酸乙酯(75mL)，及以碳酸氫鈉飽和水溶液萃取(4×75mL)。用6N鹽酸使合并的萃取液的pH達到1-2，所得固體以乙酸乙酯萃取(4×50mL)。將合并的萃取液干燥(硫酸鈉)、過濾，及在真空中濃縮，制得呈棕色固體的中間體23(0.235g，5.2％，兩步驟)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.54(1H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，3.95-4.00(4H，m)，2.67-2.74(2H，m)，2.30(2H，ddd，J＝12.4，9.9，7.3Hz)，2.09-2.19(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz).LC/MS[M+H]+＝281.11。
制備中間體23的另一方法是從環丁酮制得。
中間體24 5，8-二氧雜-螺[3.4]辛烷。環丁酮(7.7g，0.11mol)、乙二醇(6.82g，0.11mol)及對甲苯磺酸單水合物(200mg，1mmol)的苯(200mL)溶液以Dean-Stark分水器回流加熱14小時。冷卻后，混合物先后以碳酸氫鈉水溶液(飽和，15mL)、鹽水洗滌，加以干燥(硫酸鎂)、過濾及濃縮，制得9.37(82％)呈無色液體的中間體24。1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 3.87(4H，s，CH2)，2.31(4H，t，J＝8Hz，CH2)，1.67(2H，qt，J＝8Hz，CH2)；13C NMR(CDCl3，125.77Hz)δ109.08(C)，63.87(CH2)，35.58(CH2)，11.42(CH2)。
中間體25 2-{[1-(2-羥基乙氧基)環丁烷羧亞氨基]-氨基氧}丁-2-烯二酸二乙酯。于冷水浴(約10℃)中，向中間體24(5.70g，50mmol)及三甲基甲硅烷基氰化物(5.05g，50mmol)的混合物中加入催化量的ZnI2(12mg)，混合物在室溫攪拌5小時，制得10.7g呈流性油的1-(2-三甲基甲硅烷氧基乙氧基)環丁烷甲腈。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.75(2H，t，J＝5Hz，OCH2)，3.55(2H，t，J＝5Hz，OCH2)，2.51-2.56(2H，m，CH2)，2.30-2.37(2H，m，CH2)，1.91-1.98(2H，m，CH2)，0.124(9H，s，SiCH3)；13C NMR(CDCl3，125.77Hz)δppm 120.43(CN)，72.05(C)，67.71(CH2)，61.49(CH2)，34.02(CH2)，12.91(CH2)，-0.29(CH3).LC/MS m/z 142(M+H-SiMe3)。
1-(2-三甲基甲硅烷氧基乙氧基)環丁烷甲腈(3.5g，16.4mmol)及50％羥基胺水溶液(1.08g，16.4mmol)的EtOH(16mL)溶液在油浴中攪拌及加熱(80℃)2.5小時，然后冷卻至室溫。于冰浴中，向溶液中逐滴加入乙炔二羧酸二乙酯(2.93g，17.2mol)，混合物在室溫下攪拌5小時。混合物在真空中濃縮，制得6.16g含中間體25的棕色粗制油狀物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.19-1.38(6H，m)1.72--1.86(2H，m)2.06-2.24(2H，m)2.29-2.49(2H，m)3.26-3.38(2H，m)3.65-3.76(2H，m)4.11-4.19(2H，m)4.24-4.38(2H，m)5.67(0.25 H，s)5.85(0.5H，s).C15H25N2O7的HRMS[M+H]計算值345.1662，實驗值345.1648。
中間體26
5-羥基-2-[1-(2-羥基-乙氧基)-環丁基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酸乙酯。粗中間體25(5.9g)于二甲苯(30mL)中的溶液在150-155℃下加熱20小時。混合物在真空中濃縮，殘余物再溶解于EtOAc(30mL)，以1M碳酸鈉水溶液萃取(3×20mL)。藉由小心地加入濃鹽酸而酸化水相萃取液，此混合物以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得呈棕色油狀物的中間體26(1.19g，24％，三步驟)。LC/MS m/z 299(M+H)。
中間體27 1-(甲基磺酰基)-5-(甲基磺酰氧基)-2-(1-(2-(甲基磺酰氧基)乙氧基)環丁基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸乙酯。中間體26(7.23g，25mmol)于無水四氫呋喃中的冷溶液(0℃)以逐滴加入的甲磺酰氯(Aldrich)處理。溶液溫熱至室溫及攪拌4小時。反應在真空中濃縮，粗產物再溶解于乙酸乙酯(75mL)，及用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。將有機溶液干燥(硫酸鈉)，過濾以除去固體，及在真空中濃縮，制得呈棕色油狀物的中間體27。其未進一步純化，直接用于后續反應。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.49(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35-4.38(2H，m)，3.93-4.00(1H，m)，3.66-3.67(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，3.44-3.46(3H，s)，3.05-3.07(3H，s)，2.74-2.82(1H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.41-2.49(2H，m)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(M+H)532.94。
中間體28 向上述所得中間體27于無水乙醇(50mL)及無水四氫呋喃(75mL)中的溶液加入無水碳酸鉀(3.46g，25mmol)，攪拌反應物及加熱(65℃)20小時。在真空中除去溶劑，粗產物溶解于水(150mL)及以乙酸乙酯萃取(2×100mL)。使用6.0N鹽酸將水層酸化(pH～1-2)，所得固體以乙酸乙酯萃取(2×75mL)。將合并的萃取液干燥(硫酸鈉)，過濾以除去固體，及濃縮，制得呈淡棕色固體的中間體28(4.30g，61％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.57(1H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，3.97(4H，s)，2.67-2.73(2H，m)，2.27-2.33(2H，m)，2.10-2.18(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2 Hz).13C NMR(126 MHz，CDCl3)δ169.56，157.68，150.41，148.19，125.24，79.09，62.63，58.52，42.66，34.72，14.18，13.87；LC/MS(M+H)281.13。
中間體29 中間體29根據中間體24的步驟加以制備(50％產率)。1H NMR(500MHz，C6D6)δ3.49(4H，t，J＝5.5Hz)，2.23(4H，t，J＝8Hz)，1.63(2H，qt，J＝8Hz)，1.24(2H，qt，J＝5.5Hz)。
中間體30 中間體30根據中間體25的步驟加以制備(52％產率)。1H NMR (500MHz，C6D6)δ3.54(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，2.06-2.12(2H，m)，1.87(2H，dq，J＝9.7，2.6 Hz)，1.68(2H，qt，J＝6.1Hz)，1.43-1.51(1H，m)，1.26-1.34(1H，m)，0.10(9H，s).LC/MS[M+H]+＝359.20。
中間體31 中間體31根據中間體26的步驟加以制備(69％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.84(2H，t，J＝5.5Hz)，3.41(2H，t，J＝5.5Hz)，2.51-2.58(2H，m)，2.29-2.38(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，1.82-1.90(3H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0 Hz)，1.31-1.41(1H，m).LC/MS(ESI)[M+H]+＝313.05。
中間體32
中間體31(3.0g，9.6mmol)于四氫呋喃(25mL)中的冷溶液(0℃)先后以甲磺酰氯(3.30g，29mmol)及三乙胺(4.7mL，33.6mmol)處理，其中三乙胺是逐滴加入的。反應在室溫下攪拌16小時。在真空中除去溶劑，混合物溶解于乙醇(50mL)及二甲基甲酰胺(25mL)。向漿液中加入碳酸鉀(1.36g，9.7mmol)，反應在室溫下攪拌16小時，之后加熱(80℃)3小時。在真空中除去溶劑。粗產物以乙酸乙酯(50mL)稀釋，以1N鹽酸洗滌(2×50mL)，及先后以乙酸乙酯(2×25mL)及鹽水(50mL)萃取。然后將溶液干燥(硫酸鈉)，加以過濾及濃縮，制得呈棕色固體的中間體32(0.534g，19％)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ10.64(1H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38(2H，br)，3.91(2H，t，J＝5.0Hz)，2.81(2H，br)，2.36-2.44(2H，m)，1.87-1.97(1H，m)，1.82-1.86(2H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)。
中間體33及34 4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(33)及4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟苯甲腈(34)。向2，4-二氟苯甲腈(10g，72mmol)溶解于THF(20mL及DMF(40mL)得到的溶液中加入1，2，4-三唑鈉衍生物(6.3g，70mmol)，混合物在90℃下攪拌3小時，加以過濾及濃縮。殘余物吸附至硅膠，經由用0％-10％-30％EtOAc/己烷洗脫進行急驟層析而純化，制得呈無色針狀中間體33(2.46g，18％)及白色固體的中間體34(0.7455g，6％)。
中間體331H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.89(1H，s)，8.19(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.24(1H，m)。C9H6N4F的LCMS(M+H)計算值189.05；實驗值189.13。
中間體341H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.5，6.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)，7.65-7.63(1H，m)。C9H6N4F的LCMS(M+H)計算值189.05；實驗值189.13。
中間體35 (4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。腈33(2.46g，13.13mmol)溶于熱乙醇(150mL)。加入HCl水溶液(15mL，1N)，接著加入10％Pd/C(200mg)。在H2、55psi下攪拌混合物4小時，混合物經由硅藻土(celite)過濾及加以濃縮。殘余物在EtOAc及水之間分配。將水相凍干，制得呈白色粉末的中間體35(2.96g，99％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)9.51(1H，s)，8.63(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.5，5.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.49(1H，td，J＝8.3，2.4Hz)，4.20(2H，s).C9H10N4F的LCMS(M+H)計算值193.08；實驗值193.16。
中間體36
(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。根據中間體35的步驟使用中間體34制備中間體36(79％產率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.25(1H，s)，8.46(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.44(1H，td，J＝8.3，2.6Hz)，4.17(2H，s)。C9H10N4F的LCMS(M+H)計算值193.08；實驗值193.16。
中間體37 4-氟-2-甲硫基-芐胺。將4-氟-2-(甲硫基)苯甲腈(制備方式描述于Anthony，N.J.et al.PCT Appl.WO 02/30931，2002)(1.67g，0.1mol)溶于20mL THF中，在N2中以10mL 2M BH3.Me2S處理。將其在60℃下加熱2小時。停止加熱，及小心地加入5mL MeOH，接著小心地加入4mL 6N HCl。然后，加入20mL H2O及EtOAc，及分離各層。用1N NaOH使水層變成堿性，及以CH2Cl2萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，加以過濾，及在真空中濃縮及干燥，制得呈固體的中間體37(1.3g，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20-7.31(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝2.4Hz)，6.75-6.86(1H，m)，3.86(2H，s)，2.47(3H，s).LC/MS(M+H)172。
中間體38
N-叔丁氧基羰基-(4-氟-2-(甲硫基)苯基)甲胺。中間體37(5.1g，0.03mol)及3.3g三乙胺于100mL CH2Cl2中的攪拌溶液在N2中逐份地加入二碳酸二叔丁酯(7.2g，0.033mol)對其進行處理，并在室溫下攪拌30分鐘。然后，用稀HCl和水洗滌反應混合物。將有機層干燥(MgSO4)、過濾及濃縮，制得8.1g(100％)呈透明油狀物的中間體38。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22-7.29(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝9.61，2.29Hz)6.75-6.83(1H，m)，4.93(1H，s)，4.31(2H，d，J＝5.49Hz)，2.47(3H，s)，1.44(9H，s)。LC/MS(M+H)272。
中間體39 (4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺鹽酸鹽。中間體38(8.1g，0.03mol)于100mL丙酮及50mL水中的溶液用過硫酸氫鉀制劑(oxone)(18.5g，0.03mol)處理，及攪拌10分鐘。然后，另外加入18.5g過硫酸氫鉀制劑，混合物在60℃下溫熱1.5小時。將其冷卻，濃縮以除去丙酮，及用CH2Cl2萃取。將其濃縮成油狀物，溶解于20mL乙醇，及以10mL 6N HCl處理，及在60℃下溫熱2小時。除去溶劑，制得膠狀物，將其自乙醇中結晶，而制得呈晶體的中間體39(2.0g)。用氫氧化銨使水層變成堿性，進一步以CH2Cl2萃取，及濃縮萃取液，制得膠狀物，以存在乙醇中的HCl對其進行處理，另制得0.9g中間體39。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ8.54(3H，s)，7.89(1H，dd，J＝8.54，5.19Hz)，7.67-7.85(2H，m)4.40(2H，s)，3.41(3H，s)。LC/MS(M+H)＝204。
中間體40
5-氟-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺。在氮中，歷時15分鐘，向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18g，20mmol)的THF(25mL)溶液中逐滴加入二甲胺的THF(2M，25mL，50mmol)溶液及攪拌混合物5分鐘。將所形成不溶性物質過濾，及將濾液濃縮。殘余物經由柱層析(SiO2，5％Et2O，于CH2Cl2中)純化，制得呈透明油狀物的中間體40(4.3g，90％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.57(3H，s)，2.82(3H，s)，2.82(3H，s)，7.12-7.18(1H，m)7.28(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)。LC/MC(M+H)218。
中間體41 2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。中間體40(435mg，2.0mmol)及N-溴丁二酰亞胺(391mg，2.2mmol)于CCl4(20mL)中的混合物在加熱至80-90℃的油浴中在氮氛圍中攪拌5分鐘。向此混合物加入2，2’-偶氮雙異丁腈(AIBN，100mg)，混合物在80-90℃下持續加熱30分鐘。冷卻后，過濾不溶性沉淀物，將濾液濃縮，及用柱層析(SiO2，CH2Cl2)純化，制得中間體41(440mg，74％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.87(6H，s)，4.86(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.55，2.75Hz)7.61-7.65(2H，m)。LC/MC(M+H)296/298。
中間體42
2-疊氮甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。中間體41(880mg，2.97mmol)及疊氮化鈉(200mg，3mmol)于DMF(4mL)中的混合物在氮氛圍中攪拌并在55-60℃油浴中加熱30分鐘，在真空中除去溶劑。殘余物在CH2Cl2及水間分配，有機相以水洗滌，加以干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得呈黃色油狀物的中間體42(670mg，87％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(6H，s)，4.78(2H，s)，7.29-7.34(1H，m)，7.59-7.64(2H，m)。
中間體43 2-(氨基甲基)-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺鹽酸鹽。至中間體42(660mg，2.6mmol)于THF(10mL)及水(2mL)中的溶液加入三苯基膦(740mg，2.8mmol)，混合物在氮氛圍中攪拌1小時。在真空中蒸發THF，殘余物及6N HCl(3mL)于MeOH(5mL)中的混合物在80℃油浴中加熱20小時。用CH2Cl2洗滌此混合物，水相以稀NH4OH堿化，及用CH2Cl2萃取。將有機萃取液干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得油狀的游離胺43(210mg，35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(6H，s)，4.10(2H，s)，7.23-7.29(1H，m)，7.53-7.60(2H，m)；LC/MS(M+H)233。
或者，中間體42(23.6g，91.37mmol)于EtOH(100mL)及5M HCl水溶液(22mL)中的溶液藉由通入N2脫氣，歷時5分鐘，及加入10％Pd/碳(2.0g)。將此混合物排出，及通入H2(重復三次)，置于Parr攪拌器上在H2氛圍(40psi)下攪拌20小時。將反應混合物過濾、濃縮，將所得殘余物溶解于水中(200mL)。其以EtOAc萃取(3×50mL)。棄去有機層，將水層冷凍干燥，制得呈淡黃色粉末的中間體43(16.3g，66％)。
中間體44 向中間體28(0.103g，0.367mmol)的無水二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入無水碳酸鉀(0.206g，1.47mmol)和芐基溴(0.071g，0.39mmol)，將反應物在加熱下(60℃)及氮氛圍中攪拌18小時。向反應混合物中加入氫氧化鋰(0.024g，0.92mmol)、水(5mL)及乙醇(5mL)。攪拌(60℃)反應2小時，之后，HPLC顯示反應完全。在真空中除去溶劑，將粗產物溶解于水(～10mL)中，用6N鹽酸使pH達到1-2。產物以乙酸乙酯萃取(3×30mL)，加以干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得0.13g(100％)油狀的中間體44，其靜置后固化。該中間體未進一步純化而直接用于下一反應。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝7.3Hz)，7.30-7.38(3H，m)，5.49(2H，s)，3.95-4.01(4H，m)，2.67-2.74(2H，m)，2.33-2.41(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)。
中間體45
向中間體44(如上所制得)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU，0.167g，0.44mmol)，攪拌混合物20分鐘。向其中加入2-(氨基甲基)-5-氟-N-甲基]苯甲酰胺鹽酸鹽(制法描述于M.Egbertson et al PCT Appl.WO 03077850)及N，N-二甲基氨基吡啶(0.068g，0.55mmol)，攪拌反應16小時。在真空中除去溶劑，存在于乙酸乙酯(25mL)中的粗產物以1.0N鹽酸(25mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，制得橙棕色固體。其經由快速硅膠柱層析(用30％至60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)純化，制得無色油狀物。用二乙醚研磨該油狀物，并真空干燥，得到呈白色玻璃狀的中間體45(0.101g，54％，兩步驟)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(1H，t，J＝6.1Hz)，7.44-7.51(3H，m)，7.27-7.33(3H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.2，2.7Hz)，6.49-6.58(1H，m)，5.28(2H，s)，4.56(2H，d，J＝6.4Hz)，3.90-4.00(4H，m)，2.98(3H，d，J＝4.9Hz)，2.71-2.79(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，2.14-2.24(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)。LC/MS(M+H)507.13。
中間體46 2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。2-氟苯甲腈(3.0g，25mmol)及1，2，4-三唑鈉復合物(2.4g，27mmol)的懸浮液在THF(7mL)及DMF(14mL)中于95℃下攪拌18小時。冷卻及濃縮后，產物自熱CH2Cl2/己烷(1∶1)中結晶，制得白色固體的標題化合物(4.25 g，100％產率)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.74(1H，s)，8.16(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.77-7.25(2H，m)，7.57-7.51(1H，m)。C9H7N4的LCMS[M+H]+計算值171.06；實驗值171.12。
中間體47 2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。中間體46(4.25g，25mmol)溶于EtOH(50mL)及1N HCl(25mL)。加入Pd/C(1g)，混合物在H2氛圍、50psi下攪拌2小時。經由硅藻土過濾，及濃縮，殘余物以二乙基醚研磨，收集標題化合物，為白色固體(3.94g，75％產率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.01(1H，s)，8.32(1H，s)，7.78-7.64(4H，m)，4.15(2H，s).C9H11N4的LCMS[M+H]+計算值175.09；實驗值175.17。
中間體48 4-氟-2(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲腈。向1H-1，2，3-三唑(3.5g，50.7mmo1)于THF(10mL)及DMF(20mL)中的溶液中逐份地加入NaH(1.3g，51mmol，95％)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入2，4-二氟苯甲腈(7.6g，55mmol)，混合物在85℃下攪拌3小時。將白色混合物濃縮，及經由急驟層析(用0％-5％-10％EtOAc/己烷洗脫)純化，制得白色針狀的標題化合物(0.34g，3％產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(2H，s)，7.88-7.79(2H，m)，7.19-7.12(1H，m)。C9H6N4F的LCMS[M+H]+計算值189.05；實驗值189.12。
中間體49 4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。中間體48(0.34g，1.8mmol)溶于EtOH(50mL)。向此溶液中加入1N HCl(10mL)及催化劑Pd/C。混合物在H2氛圍、55psi下攪拌4小時，經由硅藻土過濾，及濃縮，制得成黃色固體的標題化合物(0.4021g，98％產率)。
1H-NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.13(2H，s)，7.87(1H，dd，J＝4.9，2.6 Hz)，7.73(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.34(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，4.35(2H，s)。C9H10N4F的LCMS[M+H]+計算值193.08；實驗值193.16。
中間體50 2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(3.37g，25mmol)DMF(35mL)溶液中加入氫化鈉(0.675g，25mmol，95％)，混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入2-氟苯甲腈(3.37ml，31.3mmol)，混合物在80℃下攪拌18小時。將混合物冷卻，以水稀釋及以EtOAc萃取。有機相用水及鹽水洗滌，加以干燥(Na2SO4)及濃縮。殘余物經由急驟層析(用10％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化。所分離的固體自熱EtOAc/己烷(2∶1)重結晶，制得成白色晶體的標題化合物(4.15g，70％產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.3，1.6Hz)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40-2.32(2H，m)，2.05-1.97(2H，m)。C11H12N2O2S的LCMS[M+H]+計算值237.06；實驗值237.10。
中間體51 2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲胺鹽酸鹽。將中間體50(2.63g，11.14mmol)溶于EtOH(150mL)及1N HCl(13mL)。向其中加入Pd/C(0.5g)，混合物在H2氛圍、55psi下攪拌24小時。經由硅藻土過濾及濃縮，制得呈白色固體的標題化合物(2.93g，95％產率)。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.61-7.47(4H，m)；4.30(2H，q，J＝13.7Hz)，3.96-3.87(1H，m)，3.49-3.36(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.05-1.96(2H，m)。C11H17N2SO2的LCMS[M+H]+計算值241.10；實驗值241.10。
中間體52 4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(8.84g，65.4mmol)于DMF(20mL)及THF(10mL)中的溶液中逐份地加入氫化鈉(1.65g，65.5mmol，95％)。攪拌30分鐘后，加入2，4-二氟苯甲腈(10.0g，72mmol)，混合物在90℃攪拌2.5小時。將混合物冷卻及濃縮，殘余物經由急驟層析(用0％-10％EtOAc/己烷洗脫)純化，制得白色針狀的標題化合物(1.37g，8％產率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.15-7.12(1H，m)，3.72(2H，t，J＝5.3Hz)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，2.40-2.35(2H，m)，2.05-2.01(2H，m)。C11H12N2FO2S的LCMS[M+H]+計算值255.06；實驗值255.19。
中間體53 4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲胺鹽酸鹽。根據中間體51的步驟使用中間體52(1.37g，5.4mmol)，制得成白色固體的標題化合物(1.58g，100％產率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(1H，dd，J＝8.4，6.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.28(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，7.26(2H，dd，J＝21.4，13.7Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.50--3.41(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.04-1.96(2H，m).C11H16N2FO2S的LCMS[M+H]+計算值259.09；實驗值259.24。
中間體54 向1-(2-氯乙基)環戊烷甲腈(1.38g，8.73mmol；制法根據R.M.Burket al Heterocycles 1993，35，205)的40mL MeOH溶液中加入1mmol碘化鈉，以氨飽和該溶液。密封反應瓶，及溫熱至90℃，并攪拌20小時。冷卻后，打開反應瓶，在真空下蒸發溶劑。LC/MS(M+H)139。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.50-2.33(10H，m)，3.53-3.78(2H，m)。
中間體55 向2-(芐氧基)-3-羥基反丁烯二酸二乙酯(制法芐氧基乙基乙酸酯(2.91g，0.015mol)及草酸二乙酯(2.19g，0.15mol)以及等當量的氫化鈉，于40mL THF溶液中，加入2滴EtOH處理，攪拌30分鐘)于20mL EtOH中的溶液中加入中間體54于10mL EtOH中的溶液，并在攪拌下逐份地加入60％NaH(300mg，0.0075mol)。將其在室溫下攪拌3小時及加以濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2，以水洗滌。CH2Cl2層用MgSO4干燥的，加以過濾及濃縮。在硅膠上層析，用9∶1 CH2Cl2∶Et2O洗脫，制得600mg標題化合物55(產率＝19％)。LC/MS(M+H)369。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(1H，s)，1.68-1.80(3H，m)，1.85-1.96(1H，m)，2.04--2.17(3H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.03-4.10(2H，m)，4.22(1H，q，J＝7.0Hz)，4.32(1H，q，J＝7.0Hz)，4.63(1H，s)，5.24(2H，s)，7.28-7.40(3H，m)，7.47(2H，d，J＝6.7Hz)。
中間體56
將中間體55溶于15mL TFA及在室溫下攪拌16小時。除去TFA，最初使用10％CH3CN/H2O作為洗脫液，在C18上層析粗產物。產物以20％CH3CN洗脫。將純級分濃縮，及以CH2Cl2萃取。蒸發溶劑，得300mg(產率＝51％)標題化合物56。LC/MS(M+H)279。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.79(4H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.00-2.12(4H，m)，3.98-4.08(4H，m)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)。10.78(1H，s)。
中間體57 將1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(10.0g，70mmol)及三乙胺(20mL.142mmol)于二乙醚(50mL)中的溶液冷卻至0℃，及逐滴地加入甲苯磺酰氯(13.5g，71mmol)溶于CH2Cl2中的溶液。所得懸浮液在室溫下攪拌5小時，及以NaHCO3飽和水溶液和水洗滌，加以干燥(Na2SO4)。濃縮，制得呈白色固體的中間體57(20.20g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，3.86(4H，s)，3.11(4H，t，J＝5.8Hz)，2.40(3H，s)，1.75(4H，t，J＝5.8Hz)。C14H20NO4-S的LCMS(M+H)298.11；實驗值298.16。
中間體58
向碘化鋅(2.05g，6.26mmol)及中間體57(9.3g，31.3mmol)于二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(4.29mL，31.3mmol)，同時用水浴冷卻。所得混合物在室溫下攪拌2小時及濃縮。所得琥珀色油狀物未進一步純化直接用于下一步驟。
向上述粗產物于EtOH(60mL)中的溶液中加入羥基胺(2.1mL，31.3mmol，50重量％于水中)，所得混合物在室溫下攪拌。18小時后，加入乙炔二羧酸二乙酯(6.0mL，37.5mmol)，繼續攪拌3天，并濃縮。殘余物經由急驟層析(以0％-25％-50％EtOAc/己烷洗脫)純化，制得呈黃色泡沫的中間體58(11.72g，71％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(2H，t，J＝7.7Hz)，7.30(2H，t，J＝8.2，2.0Hz)，5.27(1H，s)，4.34-4.23(2H，m)，4.19-4.05(2H，m)，3.68-3.66(2H，m)，3.54-3.49(2H，m)，3.34-3.28(2H，m)，2.72(1H，dt，J＝11.4，2.5Hz)，2.66-2.57(1H，m)，2.40(3H，d，J＝1.6 Hz)，2.05-1.89(4H，m)，1.35-1.22(6H，m)。C23H34N3O9S的LCMS(M+H)計算值528.20；實驗值528.13。
中間體59將1，2，4-三甲基苯(100mL)加入到中間體58(11.7g，22mmol)中，
混合物在140℃下攪拌3小時。混合物冷卻至室溫及濃縮的。殘余物溶于CH2Cl2，經由過濾除去不溶固體及棄去。濃縮，制得呈棕色泡沫的中間體59(5.02g，47％產率)。C21H28N3O8S的LCMS(M+H)計算值482.16；實驗值482.11。
中間體60 中間體59(3.0g，6.2mmol)及三乙胺(2.5mL，18.7mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液冷卻至0℃。向其中加入甲磺酰氯(0.47mL，6.3mmol)，攪拌所得混合物，同時逐漸地溫熱至室溫，歷時18小時。混合物以水洗滌，將有機相干燥(Na2SO4)，制得棕色泡沫，其經由急驟層析(以10％-50％EtOAc/己烷洗脫)純化，制得呈黃色泡沫的中間體60(0.477g，14％產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，3.92--3.89(2H，m)，3.73-3.68(1H，m)，3.49(3H，s)，3.49-3.42(1H，m)，2.63-2.48(2H，m)，2.43-2.41(4H，m)，1.94-1.90(2H，d，J＝13.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)。C22H28N3O9S2的LCMS(M+H)計算值542.12；實驗值542.03。
中間體61
向冷卻至-78℃的中間體60(0.411g，0.76mmol)的THF(10mL)攪拌溶液中逐滴加入新鮮制備的鈉(0.42g，20mmol)溶于1-萘胺(2.56g，20mmol)及THF(20mL)中的混合物，直到出現持續的藍色。另攪拌所得混合物1小時，及以1N HCl終止反應。水層以EtOAc洗滌，并冷凍干燥。固體經由制備性HPLC(YMC Combiprep ODS-A，30mm×50mm，MeOH/H2O/0.1％TFA)純化，制得呈白色固體的中間體61(0.024g，10％產率)。C14H20N3O5的LCMS(M+H)的計算值310.14；實驗值310.10。
中間體62 (4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。中間體62系根據中間體35的步驟加以制備。LCMS(M+H)207.2。
中間體63 (4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。中間體63系根據中間體35的步驟加以制備。LCMS(M+H)207.2。
中間體64及65 4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈及4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。2，4-二氟苯甲腈(7.07g，50.8mmol)及3-甲基-1H-1，2，4-三唑(4.22g，50.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45mL)溶液以粉末狀無水碳酸鉀(10g)處理，所得混合物在22℃下攪拌18小時。然后過濾固體，濾液在真空中濃縮。殘余物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，及加以濃縮。包含2及4-三唑基-苯甲腈的混合物經由在硅膠上(使用乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫)及在反相硅膠上的組合層析而純化，制得1.86g(18％產率)中間體64及0.526g(5％產率)中間體65。
4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶體(乙酸乙酯-己烷)；mp 117-118℃。1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)2.54(3H，s，CH3)，7.24(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.82(1H，s，CH)。C10H7FN4元素分析的計算值C59.40，H3.49，N27.71；實驗值C59.25，H3.32，N27.81。
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶體(乙酸乙酯-己烷)；mp 120-121℃。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.56(3H，s，CH3)，7.30(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.1Hz，CH)，7.39(1H，m，CH)，7.91(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.06(1H，s，CH)。
C10H7FN4元素分析的計算值C59.40，H3.49，N27.71；實驗值C59.35，H3.70，N27.77。
中間體66 (4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。對4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(0.680g，3.36mmol)進行氫化，制得0.720g(88％產率)呈白色固體的標題鹽酸鹽。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.40(3H，s，CH3)，4.02(2H，m，NCH2)，7.50(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝9.1Hz，CH)，9.00(1H，s，CH).C10H12FN4[M+H+]的HRMS(ESI+)計算值207.1046；實驗值207.1047。
中間體67 (4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。對4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(0.244g，1.20mmol)進行氫化，制得0.290g(100％產率)呈白色固體的標題鹽酸鹽。1HNMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.42(3H，s，CH3)，3.78(2H，m，NCH2)，7.58(1H，m，CH)，7.67(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.90(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.22(1H，s，CH)。C10H12FN4[M+H+]的HRMS(ESI+)計算值207.1046；實驗值207.1041。
實例1 酯3(0.146g，0.499mmol)、4-氟芐胺(0.156g，1.25mmol)及三乙胺(0.14mL，1mmol)于1∶1 DMF/EtOH(2mL)中的混合物在110℃下加熱1.5小時。然后，將反應混合物冷卻，及經由制備性HPLC使用MeOH/水(含0.1F TFA)(梯度洗脫)洗脫而純化。將含產物的級分合并，并蒸發，制得呈白色固體的產物(0.0955 g，51.5％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.70(1H，s)，7.86(1H，br t)，7.32-7.29(2H，m)，7.05(2H，t，J＝8.6Hz)，4.59(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.16-2.11(2H，m)，1.99-1.94(2H，m)，1.82-1.65(8H，m)。C20H23FN3O3的HRMS(M+H)計算值372.1724；實驗值371.1714。C20H22FN3O3元素分析的計算值C，64.67；H，5.97；N，11.31。實驗值C，64.58；H，6.24；N，11.11。
其它實例的制備系經由類似方法，使用胺(2-10當量)、Et3N(2-10當量)及存在于DMF、DMF/EtOH或其它溶劑體系中的合適的酯，在60℃-140℃進行，示例于下表3。























中間體89 實例18(52mg，0.124mmol)和mCPBA(64.2mg，0.372mmol)于CH2Cl2中的混合物在室溫下攪拌4小時。然后，濃縮，及經由制備性HPLC純化，制得呈紫色固體的實例89(26.2mg，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.69(1H，s)，8.54(1H，t，J＝6.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.34(1H，td，J＝7.9，2.5Hz)，4.81(2H，d，J＝6.7Hz)，3.99-3.94(4H，m)，3.16(3H，s)，2.21-2.16(2H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.94-1.82(4H，m)。C20H23FN3O6S的HRMS(M+H)計算值452.1292；實驗值452.1286。
中間體90 實例90系根據實例89的步驟使用實例39而制得的紫色固體產物(38％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.82(1H，bs)，8.57(1H，t，J＝5.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4，5.0Hz)，7.33(1H，td，J＝7.9，2.4Hz)，4.87-4.74(2H.m)，4.20-3.98(8H，m)，3.18(3H，s)，2.61-2.56(1H，m)，2.34-2.29(1H，m)。C19H21FN3O7S的HRMS(M+H)計算值454.1084；實驗值454.1096。
中間體91 攪拌中間體45(0.096g，0.190mmol)于二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(5mL)中的溶液2小時，然后在真空中除去溶劑，制得黃色油狀物。該油狀物用最少體積95％乙醇研磨，經由過濾收集固體，于真空泵干燥后制得白色固體91(0.056g，71％)。1H NMR(500 MHz，DMSO-D6)δ12.19(1H，s)，9.37(1H，t，J＝6.4 Hz)，8.56-8.61(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.5，5.8 Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.3，2.6 Hz)，7.31(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，4.58(2H，d，J＝6.7Hz)，3.92(2H，t，J＝5.3Hz)，3.80(2H，t，J＝5.2Hz)，2.79(3H，d，J＝4.6Hz)，2.65-2.72(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.12-2.18(1H，m)，1.88-1.96(1H，m)。13C NMR(126MHz，DMSO-D6)167.68，161.68，159.73，156.73，150.37，145.81，137.24，137.19，132.61，131.33，131.27，125.22，116.87，116.70，114.88，114.70，77.99，57.88，41.96，40.33，33.95，26.06，13.08。C20H22N4O5F的HRMS(M+H)計算值417.1574；實驗值417.1589。
權利要求
1.一種式I化合物 其中R1是C1-6(Ar1)烷基；R2是氫、C1-6烷基、或OR6；R3是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、或Ar2；R4是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、或C1-6鹵烷氧基；R5是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、或C1-6鹵烷氧基；R6是氫或C1-6烷基；R7是C1-6烷基；R8及R9一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2、或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2；Ar1是 Ar2是四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、或二氧代噻嗪基，且被選自如下0-2個取代基取代氨基、氧代、鹵素、氰基、及C1-6烷基；及X-Y-Z是C(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2、C(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2、或C(R8)(R9)OCH2CH2CH2；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
2.權利要求1的化合物，其中X-Y-Z是C(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2、或C(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2。
3.權利要求2的化合物，其中R8及R9一起為CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、或CH2CH2N(R6)CH2CH2。
4.權利要求2的化合物，其選自N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[3-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-(苯基甲基)-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮雜]-2’-甲酰胺；及或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
5.權利要求1的化合物，其中X-Y-Z是C(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2、或C(R8)(R9)OCH2CH2CH2。
6.權利要求5的化合物，其中R8及R9一起為CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、或CH2CH2N(R6)CH2CH2。
7.權利要求5的化合物，其選自N-[(4-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氯苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[1-(4-氟苯基)乙基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(2，5-二氯苯基)甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；7’，8’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-螺[環丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[2-(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-2，3，5，6，7’，8’-六氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；N-(苯基甲基)-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氯苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(2-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[(2-(二甲基氨基)磺酰基)-4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[3-(4-氟苯基)丙基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-N-[[2-(四氫-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[哌啶-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；及N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-6’，7’-二氫-3’-羥基-4’-氧代-螺[環丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
8.一種組合物，其包括治療量的權利要求1的化合物及藥學上可接受的載體。
9.一種用于抑制HIV整合酶的方法，其包括使權利要求1的化合物接觸HIV整合酶。
10.一種用于抑制HIV病毒DNA整合至人類DNA的方法，其包括向感染HIV的患者給藥有效量的權利要求1的化合物。
11.一種用于治療HIV感染的方法，其包括向感染HIV的患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
12.權利要求11的方法，其進一步包括治療有效量的其它一種或多種選自如下的HIV治療藥劑HIV蛋白酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV整合酶抑制劑、免疫調節劑，或其組合物。
全文摘要
本發明包括一系列嘧啶酮類化合物，其可抑制HIV整合酶，因此可避免病毒整合至人類DNA。該作用使所述化合物可用于治療HIV感染和AIDS。本發明還包括用于制備嘧啶酮類化合物的中間體。另外，還包括用于治療HIV感染者的藥物組合物及方法。
文檔編號C07D498/14GK1984917SQ200580023641
公開日2007年6月20日 申請日期2005年4月22日 優先權日2004年5月12日
發明者B·納拉辛赫魯·奈杜 申請人:布里斯托爾-邁爾斯·斯奎布公司