專利名稱：制備對映體形式2,3－二氨基丙酸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過不對稱氫化來制備對映體形式的式(I)2，3-二氨基丙酸衍生物的方法。式I化合物為適用于制備IkB激酶抑制劑(WO01/30774A1；WO2004/022553)的中間體。
眾所周知，α，β-二氨基丙酸衍生物可以依據線路1(J Org Chem，Vol.66，11，2001，第4141-4147頁)通過Rh-催化的不對稱氫化來制備。但是，不對稱氫化只由在兩個氮原子均已被酰化時得以順利進行。
線路1 嘗試氫化N，N-二亞甲基胺或N，N-二亞甲基烯胺未獲得成功。
目前已發現，不對稱合成即使對于式II化合物也取代了成功。式I化合物的合成成功獲得高產率和高對映體選擇性(enantioselectivity)。
因此，本發明涉及一種獲得式I化合物的方法， 其中，R1和R2相同或不同，且各自獨立地為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，
3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由R11單取代的、二取代的或三取代的，其中R11為a)F、Cl、I或Br，b)-(C1-C4)-烷基，c)-CN，d)-CF3，e)-OR5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，f)-N(R5)-R6，其中R5和R6各自獨立地為氫原子或-(C1-C4)-烷基，g)-C(O)-R5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，或h)-S(O)x-R5，其中x為整數0、1或2，且R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基；4)-CH(R7)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-CH3、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，其中R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基，或5)4～15元Het環，其中Het環為未取代的或者獨立地由-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羥基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧基羰基單取代的、二取代的或三取代的；R3為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，4)-O-C(CH3)3，或5)-O-CH(R7)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-CH3、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，其中R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基；
R4為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，或3)-CH(R8)-芳基，其中R8為氫原子或-(C1-C4)-烷基，該方法包括在氫和催化劑的存在下氫化式II化合物 其中，R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，且該化合物可以存在E或Z構型的雙鍵。
本發明另外涉及一種獲得式I化合物的方法，其中R1為苯基或氫原子，R2為苯基、吡啶基或噻唑基，其中苯基、吡啶基或噻唑基為未取代的或者由氟或氯取代，和R3為苯基或-O-CH2-苯基，和R4為甲基或乙基。
本發明另外涉及一種獲得式III化合物或其鹽的方法， 其中，R1、R2和R4各自如式I中所定義，該方法包括a)在氫和催化劑的存在下氫化式II化合物，
其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義， 并使其轉化為式I化合物，和b)將獲得的式I化合物轉化為式III化合物。
方法步驟b)例如依據T.Greene，P.Wuts在Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley-Interscience中針對分離酰胺或氨基甲酸酯描述的反應條件來進行。依據所選的反應條件，尤其是強堿性反應條件，式I化合物向式III化合物的直接轉化導致不對稱氫化形成的手性中心的外消旋或其它不期望的副反應。當式I化合物轉化為化合物IV時，這點可以例如使用重碳酸叔丁酯或另一引入叔丁氧基羰基保護基團的試劑而受到阻止。將叔丁氧基羰基保護基團引入到適宜溶劑如乙腈、四氫呋喃或甲苯中，優選地借助于酰化催化劑如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
反應溫度為0℃～120℃，優選為20℃～40℃。
反應時間通常為0.5～24小時，取決于混合物組成和所選溫度范圍。
隨后在溫和條件如甲醇鎂下將獲得的式IV化合物轉化為式Ia化合物。
向式III化合物的轉化通常在文獻中公知的反應條件下進行，如T.Greene，P.Wuts in Protective Groups在Organic Synthesis，Wiley-Interscience中針對分離叔丁氧基羰基(BOC)保護基團描述的那樣。
因此，本發明另外涉及一種獲得式III化合物的方法，該方法包括a)在氫和催化劑的存在下氫化式II化合物，其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，并且使其轉化為式I化合物，b)使獲得的式I化合物與重碳酸叔丁酯和酰化催化劑如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)反應，由此獲得式IV化合物，其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，和 c)隨后將獲得的式IV化合物轉化為式Ia化合物，其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，
和d)將獲得的式Ia化合物轉化為式III化合物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義。
式IV化合物向式Ia化合物的轉化例如通過用堿處理來實現，如氫氧化鋰、肼或甲醇鎂(文獻J.Org.Chem.1997，62，7054-7057)。在標準條件下分離叔丁氧基碳基，由此獲得式III化合物，如在適宜溶劑中用三氟乙酸(TFA)、鹽酸或對甲苯磺酸進行處理。
通過從適宜溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇和其酯中結晶式I或III化合物來排除不期望的對映體。在式III化合物情形中，優選以它們的(酸性)鹽形式如鹽酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽來進行結晶。這些條件下獲得了大于99％的光學純度。適宜地，可以在單罐工藝中進行全部反應序列，并不分離化合物IV和Ia。此時獲得產率和光學純度與上述值相一致。
術語“催化劑”表示例如E.N.Jacobson，A.Pfaltz，H.Yamamoto在Comprehensive Asymmetric Catalysis，Springer-Verlag，1999或X.Zhang，Chemical Reviews，2003，103，3029-3069和其引用文獻中描述的化合物，例如光學活性銠、釕或銥絡合物或其混合物。催化活性絡合物通過金屬絡合物與光活性膦的反應來形成。在上述酰化的2，3-二氨基丙酸衍生物的情形中，Me-Duphos或Et-Duphos-銠絡合物顯示極佳的對映體選擇性和轉化率。另外眾所周知的是，可以使用BICP、t-Bu-BisP、BDPMI、Et-FerroTANE、MalPHOS和MonoPHOS型銠絡合物作為催化劑來制備手性β-氨基酸。
術語“-(C1-C4)-烷基”或“-(C1-C5)-烷基”被認為其含義為其碳鏈為直鏈或支化的且含有1～4或1～5個碳原子的烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或戊基。
術語“-CH(R7)-”或“-CH(R8)-”被認為其含義為直鏈或支化的烴基，如亞甲基、亞乙基、亞異丙基、亞異丁基或亞戊基。例如，在R7為氫原子且芳基為苯基時，“-CH(R7)-”基團為芐基。
術語“-(C6-C14)-芳基”或“芳基”被認為其含義為環中具有6～14個碳原子的芳香碳基團。-(C6-C14)-芳基例如為苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基或芴基。優選的芳基為萘基、尤其是苯基。
術語“4～15元Het環”被認為其含義為具有4～15個碳原子的環體系，其存在于彼此鍵合的一個、兩個或三個環體系中，且其含有一個、兩個、三個或四個選自氧、氮或硫的相同或不同雜原子。這些環體系的實例為吖啶基、氮雜基、氮雜環丁基、氮丙啶基、benzimidazalinyl、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊基(dioxolyl)、二烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異四氫噻唑基、2-異四氫噻唑基、異噻唑基、異唑基、異唑烷基、2-異唑烷基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、oxothiolanyl、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻重氮基、1，2，4-噻重氮基、1，2，5-噻重氮基、1，3，4-噻重氮基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代嗎啉基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。
式I或II化合物中碳原子上的星號意味著，該特定碳原子為手性的且該混合物以R-或S-對映體存在。
式II化合物的不對稱氫化有益地在溫度為10℃～200℃和氫壓力為1巴～200巴下進行。催化劑-反應物摩爾比有益地為1∶100～1∶10000。
適用于不對稱氫化的溶劑例如為水，低級醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，芳烴如甲苯，酮如丙酮，鹵代烴如二氯甲烷，羧酸酯如乙酸乙酯，和醚如四氫呋喃。
此種形式的式I、III或IV的光活性2，3-二氫基丙酸衍生物(包括它們的對映體混合物和它們的鹽形式)同樣構成本發明的一部分主題。本文中對映體混合應當認為尤其是表示其中一種對映體相對于其它對映體富集的那些。
式II化合物是公知的，或者可以例如通過式IV化合物(其中R3和R4各自如上所定義)與式V胺(其中R1和R2各自如上所定義)反應來制備。
反應溫度為0℃～120℃、優選為20℃～60℃。
反應時間通常為0.5～8小時，取決于混合物組成和所選溫度范圍。隨后通過水性處理和用適宜溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取、或通過結晶，從反應混合物中除去獲得的式II化合物。
本發明另一方面涉及新的式II化合物，其中R1和R2相同或不同，且各自獨立地為1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由R11單取代的、二取代的或三取代的，其中R11為a)F、Cl、I或Br，b)-(C1-C4)-烷基，c)-CN，d)-CF3，e)-OR5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，f)-N(R5)-R6，其中R5和R6各自獨立地為氫原子或-(C1-C4)-烷基，g)-C(O)-R5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，或h)-S(O)x-R5，其中x為整數0、1或2，且R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基；或2)4～15元Het環，其中Het環為未取代的或者獨立地由-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羥基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧基羰基單取代的、二取代的或三取代的；R3為1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，2)-O-C(CH3)3，3)-O-CH(R7)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-CH3、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，其中R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基；R4為1)氫原子，
2)-(C1-C4)-烷基，或3)-CH(R8)-芳基，其中R8為氫原子或-(C1-C4)-烷基。
本發明另一方面涉及新的式IV化合物， 其中，R1和R2相同或不同，且各自獨立地為1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由R11單取代的、二取代的或三取代的，其中R11為a)F、Cl、I或Br，b)-(C1-C4)-烷基，c)-CN，d)-CF3，e)-OR5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，f)-N(R5)-R6，其中R5和R6各自獨立地為氫原子或-(C1-C4)-烷基，g)-C(O)-R5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，或h)-S(O)x-R5，其中x為整數0、1或2，且R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基；或2)4～15元Het環，其中Het環為未取代的或者獨立地由-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羥基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧基羰基單取代的、二取代的或三取代的；R3為1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，2)-O-C(CH3)3，或3)-O-CH(R7)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-CH3、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，其中R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基；R4為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，或3)-CH(R8)-芳基，其中R8為氫原子或-(C1-C4)-烷基。
因此，本發明涉及一種獲得新的式IV化合物的方法，該方法包括a)在氫和催化劑的存在下氫化式II化合物，其中R1、R2、R3和R4各自如新的式II化合物中所定義，并且使其轉化為式I化合物，和b)使獲得的式I化合物與重碳酸叔丁酯和酰化催化劑如二甲基氨基吡啶(DMAP)反應，由此獲得式IV化合物， 其中R1、R2、R3和R4各自如新的式II化合物中所定義。
式I、II、III和IV化合物適合作為制備IkB激酶抑制劑的中間體(WO01/30774A1)。
下文中參照實施例詳細地描述本發明。通過1H NMR(400MHz，于DMSO-D6中)確定最終產物；每種情形中，給出了主峰或兩個主峰。溫度以攝氏度給出；RT含義為室溫(22℃～26℃)。所用縮寫解釋為或者對應于常規慣例。
實施例12-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯的制備 將66g(266mmol)2-苯甲酰基氨基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯和50g(295mmol)二苯基胺在40℃下溶解于1300ml異丙醇中。將該溶液與60ml(725mmol)濃鹽酸在5分鐘(min)內混合，并且再攪拌10min。減壓下蒸發掉550ml溶劑，將懸浮液冷卻到10℃并過濾出結晶產物。
產物83.5g(理論值的84％)1H NMR3.62(s，3H)，6.95-7.10(m，6H)，7.20-7.30(m，8H)，7.32-7.40(m，1H)，7.61(s，1H)，8.70(s，1H)。
實施例22-芐氧基羰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯的制備 將36g(129mmol)2-芐氧基羰基氨基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯和24.12g(142mmol)二苯基胺在40℃下溶解于630ml異丙醇中。隨后，將該溶液與17.4ml濃鹽酸在5min內混合，并且在40℃下再攪拌30min。將反應溶液濃縮到300ml，并緩慢與300ml水混合。吸濾出結晶產物，并在減壓下在40℃下干燥。
產物30.5g(理論值的59％)1H NMR3.62(s，3H)，4.68(s，2H)，6.95-7.10(m，6H)，7.20-7.50(m，9H)，7.61(s，1H)。
實施例3外消旋的2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯的制備 排除氧氣之后，在高壓釜中裝入1g(2.68mmol)2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯和40mg(0.042mmol)氯化三(三苯基膦)銠(I)。用氬氣吹掃之后，加入40ml無氧甲醇。將高壓釜氣密封閉，在RT下氫化該溶液20小時(h)。使高壓釜減壓并用氮氣吹掃。減壓下蒸發掉溶劑，將殘余物通過用硅膠60填充的柱子層析(洗脫液1∶1乙酸乙酯/庚烷)。在減壓下已蒸餾掉溶劑之后，剩余白色固體，其用于方法的配方，并且用作通過手性相上HPLC測量對映體純度的測試體系。
HPLC柱子Chiralpak OD 4×250洗脫液45∶2∶1己烷/EtOH/MeOH+0.1％二乙胺溫度30℃反應物停留時間13.2分鐘S-對映體停留時間11.8分鐘R-對映體停留時間14.2分鐘產物0.5g(理論值的50％)1H NMR3.62(s，3H)，4.15-4.35(m，2H)，4.75-4.90(m，1H)，6.90-7.05(m，6H)，7.20-7.30(m，4H)，7.40-7.48(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.70-7.78(d，2H)，8.85(d，1H)。
實施例4(S)-2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯的制備 排除氧氣和水份之后，在安瓿中裝入100mg 2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯(0.255mmol)和1.9mg(0.0026mmol，0.01當量)[(S，S)-Et-FerroTANE-Rh]BF4。用氬氣吹掃之后，加入5ml無氧甲醇。將安瓿氣密封閉，并且在20巴氫壓力下在高壓釜中氫化24h。使高壓釜減壓并用氮氣吹掃。通過HPLC測量氫化轉化率。通過實施例4中所述方法，通過手性相上HPLC測量對映體選擇性。[(R，R)-Et-FerroTANE-Rh]BF4催化劑生產出相同產率和對映體純度的相應R衍生物。
ee87％實施例5(S)-和(R)-2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯的制備類似于實施例4，用各種催化劑和溶劑來氫化2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯。在未預先制備的催化劑情形中，由光活性膦配體和等摩爾量作為銠(I)鹽的[Rh(cod)Cl]2原位制得活性催化劑。結果匯編于下面表1中。
表1
RCS＝催化劑與基質的摩爾比例NC＝無轉化nd＝未檢測“ee[％]”欄中R或S含義為特定的R或S對映體實施例6排除氧氣之后，在高壓釜中裝入表1中規定用量的2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯和[(R，R)-Me-DUPHOS-Rh]CF3SO3。用氬氣吹掃之后，加入下面規定用量的無氧甲醇。將高壓釜氣密封閉，在RT和30巴氫壓力下氫化該溶液20h。使高壓釜減壓并用氮氣吹掃。通過HPLC測量氫化轉化率。通過實施例4中所述方法，通過手性相上HPLC測量對映體選擇性。結果示于下面表2中。
表2
實施例7排除氧氣之后，在高壓釜中裝入表2中規定用量的2-苯甲酰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯和[(S，S)-Et-FerroTANE-Rh]BF4。用氬氣吹掃之后，加入下面規定用量的無氧甲醇。將高壓釜氣密封閉，在RT和30巴氫壓力下氫化該溶液20h。使高壓釜減壓并用氮氣吹掃。將該溶液過濾，與相同量水在40℃下混合并在RT下攪拌2h。吸濾出結晶產物，并在減壓下在45℃下干燥到恒重。通過HPLC測量氫化轉化率。通過實施例4中所述方法，通過手性相上HPLC測量對映體選擇性。結果示于下面表3中。
表3
n.i.＝未分離實施例8
排除氧氣之后，在高壓釜中裝入1g(2.68mmol)2-芐氧基羰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯和40mg(0.042mmol)氯化三(三苯基膦)銠(I)。用氬氣吹掃之后，加入40ml無氧甲醇。將高壓釜氣密封閉，在RT下氫化該溶液20h。使高壓釜減壓并用氮氣吹掃。減壓下蒸發掉溶劑，將殘余物通過用硅膠60填充的柱子來純化(洗脫液1∶1乙酸乙酯/庚烷)。在減壓下已蒸餾掉溶劑之后，剩余白色固體，其用于方法的配方，并且用作通過手性相上HPLC測量對映體純度的測試體系。
HPLC柱子Chiralpak OD 4×250洗脫液50∶2∶1己烷/EtOH/MeOH+0.1％二乙胺溫度30℃反應物停留時間19.2分鐘S-對映體停留時間14.6分鐘R-對映體停留時間16.0分鐘產物0.2g(理論值的20％)1H NMR3.60(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)，4.92-5.05(m，2H)，6.90-7.00(m，6H)，7.15-7.40(m，9H)，7.85-7.90(d，1H)。
實施例9 類似于實施例5，用各種催化劑和溶劑來氫化2-芐氧基羰基氨基-3-二苯基氨基丙烯酸甲酯。在未預先制備的催化劑情形中，由光活性膦配體和等摩爾量作為銠(I)鹽的[Rh(cod)Cl]2原位制得活性催化劑。結果匯編于下面表4中。
表4
RCS＝催化劑與基質的比例NC＝無轉化nd＝未測量＜＝小于實施例10(S)-2-(苯甲酰基-叔丁氧基羰基氨基)-3-二苯基氨基丙酸甲酯的制備
將18.7g(S)-2-(苯甲酰基-叔丁氧基羰基氨基)-3-二苯基氨基丙酸甲酯(ee＝85％)、20.6g重碳酸二叔丁酯和1.2g N，N-二甲基氨基吡啶溶解于90ml乙腈中，并在40℃下攪拌3小時。減壓下蒸餾掉乙腈，將剩余殘留物在300ml二異丙基醚中收取(take up)并熱過濾。過夜之后結晶出無色固體產物。
產物23.7g(理論值的88％)1H NMR1.38(s，9H)，3.70(s，3H)，4.35-4.58(m，2H)，5.45-5.52(m，1H)，6.93-7.05(m，6H)，7.13-7.18(m，2H)，7.22-7.30(m，4H)，7.32-7.30(m，2H)，7.45-7.52(m，1H)。
實施例11(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-二苯基氨基丙酸甲酯的制備 將1.3g(S)-2-(苯甲酰基-叔丁氧基羰基氨基)-3-二苯基氨基丙酸甲酯溶解于13ml甲醇中，并與2.74ml甲醇鎂在甲醇中的1M溶液混合。將溶液在RT下攪拌過夜和在減壓下濃縮。將殘余物在乙酸乙酯中收取并用水洗滌。將乙酸乙酯相在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下濃縮。從少量二異丙基醚/庚烷中結晶殘余物。
產物0.95g(理論值的90％)1H NMR1.38(s，9H)，3.55(s，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4.50-4.62(m，1H)，5.10-5.25(m，1H)，6.90-7.05(m，6H)，7.20-7.30(m，4H)。
實施例12(S)-2-氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯對甲苯磺酸鹽的制備 將18.5g(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-二苯基氨基丙酸甲酯(ee＝85％)溶解于100ml二氯甲烷中，并與50ml三氟乙酸(TFA)混合。將溶液在回流下加熱30分鐘，并隨后在減壓下濃縮至體積100ml。將溶液用水洗滌并與9g對甲苯磺酸混合。加入125ml正丁醇，并蒸發掉剩余的二氯甲烷。為了結晶對甲苯磺酸鹽，將該溶液冷卻到RT并攪拌過夜。吸濾出固體，并在減壓下干燥到恒重。
產物16.6g(理論值的81％，基于期望的異構體)，1H NMR2.38(s，3H)，3.30(s，3H)，4.10-4.35(m，3H)，5.45-5.52(m，1H)，6.73-6.95(m，6H)，7.01-7.05(m，2H)，7.10-7.18(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)，8.30-8.55(s，寬，3H，NH)。
ee99％。
實施例132-苯甲酰基氨基-3-苯基氨基丙烯酸甲酯的制備 將10g(39.5mmol)2-苯甲酰基氨基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯和11.1g(118mmol)苯胺在40℃下溶解于200ml異丙醇中。將該溶液與3.6ml(43.5mmol)濃鹽酸在5分鐘(min)內混合，并再攪拌10min。加入200ml去離子水，將懸浮液冷卻到10℃并過濾出結晶產物。
產物11.5g(理論值的92％)1H NMR3.62(s，3H)；6.90-7.00(m，1H)；7.19(d，2H)；7.25-7.30(m，2H)；7.48-7.61(m，3H)；7.93(d，1H)；8.02(d，2H)；8.90(d，1H)；9.15(s，1H)。
實施例142-苯甲酰基氨基-3-(4-氟代苯基氨基)丙烯酸甲酯的制備 將10g(39.5mmol)2-苯甲酰基氨基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯和11.4g(118mmol)4-氟苯胺在40℃下溶解于200ml異丙醇中。將該溶液與3.6ml(43.5mmol)濃鹽酸在5分鐘(min)內混合，并再攪拌30min。將懸浮液冷卻到10℃并過濾出結晶產物。
產物12.4g(理論值的94％)1H NMR3.62(s，3H)；7.05-7.24(m，4H)；7.48-7.52(m，3H)；7.88(d，1H)；8.00-8.04(m，2H)；8.90(d，1H)；9.15(s，1H)。
實施例152-苯甲酰基氨基-3-(吡啶-2-基氨基)丙烯酸甲酯的制備 將10g(39.5mmol)2-苯甲酰基氨基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯和11.3g(118mmol)2-氨基吡啶在40℃下溶解于200ml異丙醇中。將該溶液與3.96ml(48mmol)濃鹽酸在5分鐘(min)內混合，并再攪拌30min。將懸浮液冷卻到10℃并過濾出結晶產物。
產物7.3g(理論值的60％)1H NMR3.62(s，3H)；6.92-6.97(m，1H)；7.02(d，1H)；7.45-7.70(m，4H)；8.02(d，2H)；8.22-8.24(m，1H)；8.60(d，1H)；9.22(s，1H)；9.45(d，1H)。
實施例162-苯甲酰基氨基-3-(噻唑-2-基氨基)丙烯酸甲酯的制備 將10g(39.5mmol)2-苯甲酰基氨基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯和11.3g(118mmol)2-氨基噻唑在40℃下溶解于200ml異丙醇中。將該溶液與3.96ml(48mmol)濃鹽酸在5分鐘(min)內混合，并再攪拌60min。加入75ml去離子水，將懸浮液冷卻過夜并過濾出結晶產物。
產物8.6g(理論值的70％)1H NMR3.62(s，3H)；7.08(d，1H)；7.32(d，1H)；7.45-7.60(m，3H)；8.02(d，2H)；8.22(d，1H)；9.28(s，1H)；10.45(d，1H)。
權利要求
1.式II化合物 其中，R1和R2相同或不同，且各自獨立地為1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由R11單取代的、二取代的或三取代的，其中R11為a)F、CI、I或Br，b)-(C1-C4)-烷基，c)-CN，d)-CF3，e)-OR5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，f)-N(R5)-R6，其中R5和R6各自獨立地為氫原子或-(C1-C4)-烷基，g)-C(O)-R5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，或h)-S(O)x-R5，其中x為整數0、1或2，且R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基；或者2)4～15元Het環，其中Het環為未取代的或者獨立地由-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羥基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧基羰基單取代的、二取代的或三取代的；R3為1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，2)-O-C(CH3)3，或3)-O-CH(R7)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-CH3、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，其中R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基；R4為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，或3)-CH(R8)-芳基，其中R8為氫原子或-(C1-C4)-烷基。
2.式IV化合物 其中，R1、R2、R3和R4各自如權利要求1中式II化合物中所定義。
3.一種獲得式I化合物的方法， 其中，R1和R2相同或不同，且各自獨立地為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由R11單取代的、二取代的或三取代的，其中R11為a) F、Cl、I或Br，b)-(C1-C4)-烷基，c)-CN，d)-CF3，e)-OR5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，f)-N(R5)-R6，其中R5和R6各自獨立地為氫原子或-(C1-C4)-烷基，g)-C(O)-R5，其中R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基，或h)-S(O)x-R5，其中x為整數0、1或2，且R5為氫原子或-(C1-C4)-烷基；4)-CH(R7)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-CH3、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，其中R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基，或5)4～15元Het環，其中Het環為未取代的或者獨立地由-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羥基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧基羰基單取代的、二取代的或三取代的；R3為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，4)-O-C(CH3)3，或5)-O-CH(R7)-芳基，其中芳基為未取代的或者獨立地由-NO2、-O-CH3、F、Cl或溴單取代的、二取代的或三取代的，其中R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基；R4為1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，或3)-CH(R8)-芳基，其中R8為氫原子或-(C1-C4)-烷基，該方法包括在氫和催化劑的存在下氫化式II化合物 其中，R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，且式II化合物可以存在E或Z構型的雙鍵。
4.權利要求3的方法，其中獲得式I化合物，其中R1為苯基或氫原子，R2為苯基、吡啶基或噻唑基，其中苯基、吡啶基或噻唑基為未取代的或者由氟或氯取代，和R3為苯基或-O-CH2-苯基，和R4為甲基或乙基。
5.權利要求3或4的方法，其中所用催化劑包含銠絡合物、釕絡合物或銥絡合物或其混合物。
6.權利要求3～5中一項或多項的方法，其中催化劑與式II化合物的摩爾比例為1∶100～1∶10000。
7.權利要求3～6中一項或多項的方法，其中在溫度為10℃～200℃和氫壓力為1巴～200巴下進行氫化。
8.權利要求3～7中一項或多項的方法，其中所用溶劑包括水，醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，芳烴如甲苯，酮如丙酮，鹵代烴如二氯甲烷，羧酸酯如乙酸乙酯，和醚如四氫呋喃，或其混合物。
9.一種獲得式III化合物或其鹽的方法， 其中，R1、R2和R4各自如式I中所定義，該方法包括a)在氫和催化劑的存在下氫化式II化合物， 其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，并使其轉化為式I化合物， 和b)將獲得的式I化合物轉化為式III化合物。
10.權利要求9的獲得式III化合物的方法，其包括a)在氫和催化劑的存在下氫化式II化合物，其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，并且使其轉化為式I化合物，b)使獲得的式I化合物與重碳酸叔丁酯和酰化催化劑如N，N-二甲基氨基吡啶反應，由此獲得式IV化合物， 其中R1、R2、R3和R4各自如式I中所定義，和c)將獲得的式IV化合物轉化為式Ia化合物， 和d)將獲得的式Ia化合物轉化為式III化合物或其鹽，其中R1、R2和R4各自如式I中所定義。
11.一種獲得權利要求1的式II化合物的方法，其包括使式VI化合物 其中R3和R4各自如權利要求1中式II中所定義，與式V的胺反應，R1-N(H)-R2(V)其中R1和R2各自如權利要求1中式II中所定義，由此獲得式II化合物。
12.一種獲得權利要求2的式IV化合物的方法，其包括a)在氫和催化劑的存在下氫化權利要求1的式II化合物，其中R1、R2、R3和R4各自如權利要求2中所定義，并且使其轉化為式I化合物，和b)使獲得的式I化合物與重碳酸叔丁酯和酰化催化劑如二甲基氨基吡啶反應，由此獲得式IV化合物， 其中R1、R2、R3和R4各自如權利要求2中所定義。
全文摘要
本發明涉及一種通過不對稱氫化式(II)化合物來制備對映體形式的式(I)2，3－二氨基丙酸衍生物的方法。
文檔編號C07C233/85GK1984881SQ200580023329
公開日2007年6月20日 申請日期2005年6月28日 優先權日2004年7月10日
發明者J·里克-察普, G·比倫 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司