抗耐藥性反轉錄病毒蛋白酶抑制劑的制作方法

專利名稱：抗耐藥性反轉錄病毒蛋白酶抑制劑的制作方法
本申請要求2004年5月7日申請的美國臨時申請系列號60/568,935的優先權，該臨時申請的內容全文結合到本發明中作為參考。
本發明涉及反轉錄病毒蛋白酶抑制劑，更具體地講，涉及新的抑制反轉錄病毒蛋白酶的化合物、組合物和方法。尤其是本發明涉及抗耐藥性HIV蛋白酶抑制劑(resistance-repellent HIV proteaseinhibitor)、組合物及其在治療HIV感染、尤其是由一種或多種耐藥性HIVV株引起的感染中的用途。本發明還提供抵抗體內降解并抑制其它蛋白酶抑制劑降解的化合物。
背景技術：
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是一種致命的疾病，據報道在過去的幾年中病例急劇增加。估計在不遠的將來所報告的病例還會繼續急劇增加。因此，迫切需要研制對抗AIDS的藥物和疫苗。
1983年首次鑒定出AIDS病毒。現已知有數種命名和縮寫。它是第三種已知的T-淋巴細胞病毒(HTLV-III)，具有在免疫系統的細胞內復制的能力，從而引起完全的細胞破壞。AIDS病毒是一種反轉錄病毒，一種在復制期間利用反轉錄酶的病毒。這種特殊的病毒也稱為淋巴結病相關病毒(LAV)、AIDS相關病毒(ARV)，但最近稱為人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今為止，已經描述了兩種不同的HIV病毒家族，稱為HIV-1和HIV-2。下文中使用縮寫HIV泛指HIV病毒。
具體地講，現在已知HIV使CD4+輔助性/誘導性T-細胞產生明顯的細胞病變，因此嚴重危及免疫系統。HIV感染也導致神經退化，最終導致感染個體的死亡。
病毒化療領域在針對有效抑制反轉錄病毒(尤其是HIV)的藥物需求上已有了發展。理論上講，在很多方面藥物可表現出抗反轉錄病毒活性。HIV基因組編碼數種病毒特異性酶，例如反轉錄酶(RT)、整合酶和蛋白酶(PR)；病毒特異性調節蛋白，例如tat、rev、nef和vif；大量的病毒特異性結構蛋白，例如衣殼蛋白、核衣殼蛋白、基質蛋白和包膜蛋白。這些蛋白中有很多對病毒復制十分必要。因此，理論上講，通過抑制與病毒復制有關的任何一種或所有的蛋白，從而可以抑制病毒的復制。但是，實際上，目前僅有RT和PR的抑制劑才能用于抗病毒治療。
核苷類似物(NRTI)，例如3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)和2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)，已知能抑制HIV RT。還存在對HIV-1 RT具有特異性的非核苷類抑制劑(NNRTI)，例如奈韋拉平和依法韋侖。
反轉錄病毒PR抑制劑(PI)也已鑒定為一類抗反轉錄病毒藥。反轉錄病毒PR將多聚蛋白前體加工成病毒結構蛋白和復制酶。這個加工過程對完整感染性病毒體的裝配和成熟是十分必要的。因此，在治療HIV感染和AIDS中，設計出選擇性抑制PR的PI，一直是重要的治療目的。設計HIV PI中使用的策略包括基于底物的、肽模擬物(peptidomimetic)的、基于過渡態的以及基于結構的藥物設計(Wlodawer&Erickson，Ann.Rev.Biochem.，62，543-585(1992))。
采用前體多聚蛋白的天然切割位點作為起始點，已設計出PR的很多有效的肽類抑制劑。這些抑制劑一般是肽底物類似物，其中易斷裂的P1-P1′酰胺鍵已被具有四面體幾何結構的非水解性電子等排體(isostere)取代(Moore等，Perspect.Drug Dis.Design，1，85(1 993)；Tomasselli等，Int.J. Chem.Biotechnology，6(1991)；Huff，J. Med.Chem.，34，2305(1991)；Norbeck等，Ann.Reports Med.Chem.，26，141(1991)；Meek，J. Enzyme Inhibition，6，65(1992))。
基于過渡態模擬物構思的HIV-1 PI設計，已導致產生很多種在體外對病毒復制具有高活性的肽衍生物(Erickson等，Science；249，527-533(1990)；Kramer等，Science，231，1580-1584(1986)；McQuade等，Science，247，454-456(1990)；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))。這些活性劑含有作為活性部分的非水解性二肽等排體，例如羥乙烯(McQuade等，出處同上；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Vacca等，J. Med. Chem.，34，1225-1228(1991))或羥乙胺(Rich等，J. Med. Chem.，33，1285-1288(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))，該活性部分模擬天冬氨酸蛋白酶催化反應的推定過渡態。
HIV蛋白酶的雙重(C2)對稱抑制劑代表另一類有效的HIV PI，它由Erickson等人根據酶活性位點的三維對稱關系所創造(Erickson等，出處同上)。
通常，目前在治療AIDS中所用的HIV PI一直受其血漿半衰期比較短、口服生物利用度差以及大規模合成技術困難所限制(Meek等，(1992)，出處同上)。雖然這些抑制劑能有效地抑制反轉錄病毒PR的功能，但是所述抑制劑仍有一些明顯的缺點。一般來講，肽模擬物因其潛在的不良藥理性質，即口服吸收差、穩定性差和代謝迅速，而不適于制成藥物(Plattner等，Drug Discovery Technologies，Clark等編著，Ellish Horwood，Chichester，England(1990))。此外，由于PR的活性位點受阻，即與PR的其余部分相比，活性位點的可及性降低，從而使該類抑制劑接近并結合在PR活性位點的能力受損。那些的確能結合的抑制劑一般水溶性差，從而在制劑和給藥上引起各種問題。
目前有六種被FDA批準臨床使用的PI-沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋和洛匹那韋。PI單用或者與RT抑制劑聯用時，能顯著地抑制HIV感染者體內的病毒復制。因此，PI已經成為控制HIV-1(HIV)感染的“一線”抗病毒藥物，并廣泛用于最高活性抗反轉錄病毒治療(HAART)方案中(Boden和Markowitz，Antimicrob.Agents Chemo.，42，2775-2783，(1998))。盡管PI取得了成功，但是PI的廣泛使用已導致出現數千種遺傳上不同的耐藥性HIV變異株，這些耐藥性HIV變異株中有許多對同類PI具有交叉耐藥性(Richnian，Adv.Exp.Med. Biol.，392，383-395(1996)；Boden&Markowitz(1998)，出處同上；Shafer等，Ann.Intern.Med.，128，906-911(1998))。
由于40-50％最初滿意地獲得將病毒抑制到不能檢測水平的患者都經歷了治療的失敗，因此HAART對HIV-1感染提供長期有效抗反轉錄病毒治療的能力已變成一個極其復雜的問題(Grabar等，AIDS，14，141-149(1999)；Wit等，J. Infect.Dis.，179，790-798(1999))。而且，在HAART下，10-40％感染HIV-1而未經抗病毒治療的個體具有持續的病毒復制(血漿HIV RNA＞500拷貝/ml)(Gulick等，N.Engl.J.Med.，337，734-739(1997)；Staszewski等，N.Engl.J. Med.，341，1865-1873(1999))，原因可能是耐藥性HIV-1變異株的傳播(Wainberg和Friedland，JAMA，279，1977-1983(1998))。另外，有證據表明，對于晚期HIV-1感染者，用這些抗HIV藥物僅能達到部分免疫重建作用。
耐藥性的臨床特征是，在持續給藥中，病毒RNA再結合，CD4細胞數量仍降低。大多數臨床耐藥性病例都是由于病毒各代的適應性以及PR和RT基因的突變選擇性所致。突變病毒可通過病毒RNA反轉錄、病毒RNA合成以及重組事件中出現錯誤而產生(Coffin，Retroviruses，第143-144頁，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Plainview(1997))。對于所有被FDA批準的HIV PR抑制劑，在具有臨床耐藥性的蛋白酶基因內均已出現了突變。PI耐藥性的快速發展，并結合耐藥性HIV株對新感染的個體的可傳播性，已導致出現了新的流行性多藥耐藥性AIDS(multi-drug resistant AIDS，mdrAIDS)。多藥耐藥性AIDS是由復雜譜系的遺傳性不同的、感染性新HIV株所引起，此種新HIV株抵抗大多數或者所有形式的目前現有的療法。
因此，耐藥性HIV株代表與治療觀點不同的感染實體，并對藥物設計以及現有感染的藥物療法造成新的挑戰。對應于蛋白酶抑制劑的治療，在HIV蛋白酶單體的99個氨基酸中已證明有超過45個氨基酸的取代(Mellors等，International Antiviraf News，3，8-13(1995)；Eastman等，J. Virol.，72，5154-5164(1998)；Kozal等，Nat.Med.，2，753-759(1996))。據信PI所選擇的具體的突變序列和模式具有某些藥物特異性，并通常具有患者特異性，但是高水平抗性一般由能對所有PI產生交叉抗性的蛋白酶基因中的多點突變所引起。
通過思考一般HIV感染的動力學可很好地說明解決耐藥性的需要。每日在HIV感染個體中產生大約1012病毒體。HIV的突變率大約為每個基因組1次，每個基因組共有104個核苷酸堿基。因此，在患者中，基因組內的每個核苷酸每個復制循環突變108次。這就意味著單一位點突變的所有可能性在至少0.01％的水平上。因此，可由野生型的單一突變使其失效的藥物在單一療法治療中具有最短的有效期。這些明顯大量的可能的突變途徑、可能突變組合以及產生類別特異性交叉抗性的危險都可能使得在做出“搶救性治療(salvagetherapy)”的后來的含蛋白酶抑制劑組合治療方案的選擇上顯得非常復雜和危險。甚至選擇用于啟動治療(稱為“一線”治療)的蛋白酶抑制劑，都可能是一件危險的事情，有可能非故意地選擇了一條不合乎要求的抗性途徑。未用過藥的HIV感染者甚至面臨著多種對一線治療產生抗性的危險。
出于以上所列的原因，研制新的抗HIV-1治療劑面臨著不同于設計一線藥物的艱難挑戰，尤其是除考慮功效、藥理學、安全性和藥物作用機理的一般問題之外，還需考慮選擇壓力的機理。實際上，HIV-1可對任何現有的抗HIV-1治療劑明顯產生抗性。尤其是，歸因于RTI和PI的特異性和有效性的這些特征提供了能產生耐藥性的病毒(Erickson和Burt，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36，545-571(1996)；Mitsuya和Erickson，Textbook of AIDS Medicine，笫751-780頁，Williams和Wilkins，Baltimore(1999))，并且似乎很可能這種耐藥性問題將一直是未來幾年要面對的問題。
盡管對PI耐藥性進行了大量研究，但一直缺乏設計出直接靶向耐藥性HIV的抑制劑的成功策略。取而代之的是，針對具有對野生型病毒作用增強且具有較長藥理半衰期的藥物的鑒定一直進行著努力(例如安普那韋)。利用利托那韋，一種也是有效的細胞色素酶抑制劑的PI，研制對藥理“加速”敏感的PI，一直作為另一種途徑。后一種途徑由Kaletra(洛匹那韋/利托那韋組合)所證實。基于對改善血漿半衰期和生物利用度的努力，已確定了幾種其它的PI。例如，PI合用2，5-二氨基-3，4-二取代的-1，6-二苯基己烷等排體參見Ghosh等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，687-690(1998)和美國專利第5,728,718號(Randad等)，此兩篇文獻均全文結合到本發明中作為參考。結合所述羥乙胺等排體的HIV PI參見美國專利第5,502,060號(Thompson等)、第5,703,076號(Talley等)和第5,475,027號(Talley等)。
近年來研究披露HIV的PR基因中突變的結構和生化機理賦予了PI存在下的耐藥性。從機體對PI抗性證據得出的重要結論是，對一線PI呈現交叉抗性的HIV變異株應被認定為是獨特的感染因子。需要研制新的成功治療感染這些病毒的患者的治療劑。需要探索新的發現藥物的策略，以研制用于治療感染多藥耐藥性病毒的患者的有效蛋白酶抑制劑。HIV蛋白酶是感染性疾病歷史上最為集中研究的一種分子靶標。
最近，已出現了新的HIV突變株，該突變株對多種結構不同、實驗性和化療性HIV PI都具有抗性。這些mdrHIV株一般存在于已用PI聯合療法或用一系列不同PI進行治療過的感染者中。現報道的mdrHIV感染者的病例數目穩定上升。遺撼的是，對于這些患者，目前可選擇的AIDS化療和/或HIV治療十分有限，或者完全沒有。
最近，采用生化適合性分布策略，已鑒定出一亞類新的有效的具有廣譜抗mdrHIV活性的PI(Gulnik等，(1995)，出處同上；Erickson等，WO 99/67254；Erickson等，WO 99/67417)。
鑒于上述問題，目前需要針對耐藥性HIV株和抗mdrHIV株的抑制劑。此外，目前還需要針對耐藥性和多藥耐藥性HIV蛋白酶(mdrPR)的抑制劑。再者，目前對可在感染者中阻止或減慢耐藥性HIV株和mdrHIV株出現的HIV抑制劑也存在需求。將具有抑制mdrHIV株并減慢野生型HIV感染中耐藥性株出現能力的抑制劑定義為“抗耐藥性”抑制劑(“resistance-repellent”inhibitor)。目前，對可用于設計“抗耐藥性”抑制劑的有效方法存在著需求。
發明概述本發明提供這樣的mdrPR抗耐藥性抑制劑、其組合物、設計方法及其在搶救性治療和一線治療形式中治療mdrHIV和wtHIV感染的用途。
更具體地講，本發明提供由下式I表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’I其中X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與HIV蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與游離水(flap water)相互作用的氫鍵受體以及一個與殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述游離水相互作用的氫鍵受體；X’為可以與殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分，前提條件是式I化合物不是以下文獻中所述的任何化合物J. Med.Chem.393278-3290(1996)、Bioorg.Med.Chem.Lett.8687-690(1998)或Bioorg.Med.Chem.Lett.8979-982(1998)。
本發明還提供一種與野生型或耐藥性突變型HIV-1蛋白酶結合形成復合物的上述化合物。
本發明還提供藥物組合物，它包含上述抑制劑以及藥學上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。所述組合物還可包含另外的HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV反轉錄酶抑制劑。
具體地講，本發明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’其中X為5-7元非芳族單環雜環，其中所述雜環任選與一個或多個3-7元非芳族單環雜環稠合或橋連而形成多環體系，其中任何所述雜環體系含有一個或多個選自O、N、S或P的雜原子；其中構成雜環部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基；A為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；A’為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-；X’為
其中G1為NH或O；其中G2為CZ″或N；其中Z″選自鹵素、R2、R3或R6；其中Z選自H或R2、R3、R6、鹵素、鹵代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；其中X’任選被一個或多個各自獨立選自下列(a)-(h)的取代基取代(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)被R3、R5、R6取代的烷基；(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；(d)芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7環烷基；(f)CO2H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；R為H或者選自烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基；所述各基團任選被以下基團取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷酰基、環烷酰基、芳酰基、雜芳酰基、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、環烷基亞磺酰基、環烷基磺酰基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基；R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、 N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基或雜環基；所述基團可任選被-個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4選自鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8 、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；R5選自OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7選自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；R9為任選被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6；任選被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；m為0、1或2；和各n獨立地為1或2。
在一個實施方案中，X為 Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；和任何環碳原子可任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個實施方案中，X為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數；和任何環碳原子可任選被R2、R3、R5或R6取代。
在又一個實施方案中，X為
其中J獨立地為CH2或O，和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在再一個實施方案中，X為 其中任何環碳原子可任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個實施方案中，X為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環或雜環；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M與Q形成碳環或雜環，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環或雜環；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環或雜環。
在一個具體的實施方案中，X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和A’為N(D’)E’，其中D’為任選被烷基、鹵素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，E’為-SO2-。
在再一個實施方案中，X為四氫呋喃并四氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D為芐基；和A’為N(D’)E’，其中D’為異丁基，E’為-SO2-。
在另一個實施方案中，X為
其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和n為1-2的整數。
或者，X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環；Z′為O、NR2或S；和n為1-3的整數。
在其它實施方案中，X’選自 其中所述基團任選被一個或多個下列基團取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；
任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
在上述各實施方案中，Z可以為H，Z″可以為CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R，R可以為H或C1-C6烷基。
在上述各實施方案中，Z″可以為H，Z可以選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
在各具體的實施方案中，Z可以選自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-嗎啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NmeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH環戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2環己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
所述抑制劑選自

圖1-3中的化合物。
本發明還提供一種與野生型或抗藥突變型HIV-1蛋白酶結合形成復合物的上述化合物。
本發明還提供一種藥物組合物，它包含有效量的如上所述的抑制劑以及藥學上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。所述組合物還可包含其它的抗反轉錄病毒藥，例如第二種HIV抑制劑。所述其它的HIV抑制劑可以為HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV反轉錄酶抑制劑。
本發明還提供一種治療罹患HIV感染(例如多藥耐藥性HIV感染)的患者的方法，該方法包括給予所述患者如上所述的化合物或組合物。
本發明還提供一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的上述化合物。可將所述化合物與所述抑制劑基本上同時給藥和/或先于所述抑制劑給藥。
本發明還提供具有以下結構的HIV蛋白酶抑制劑 其中各R2可以相同或不同，并且R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；其中D′選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基和芳烷基，且任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、鹵代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基。
附圖簡述圖1顯示一類含有苯并呋喃的HIV蛋白酶抑制劑的結構。
圖2顯示含有苯并異嗯唑的HIV蛋白酶抑制劑的結構。
圖3顯示含有吲唑的HIV蛋白酶抑制劑的結構。
發明詳述本發明提供新的“抗耐藥性”反轉錄病毒蛋白酶抑制劑以及新的抑制反轉錄病毒蛋白酶抑制劑的代謝性降解的化合物。更具體地講，本發明提供對廣泛代表性的HIV株具有活性的化合物。本發明還提供不僅抑制HIV蛋白酶而且還抑制一種或多種體內降解蛋白酶抑制劑的代謝酶的化合物。可將這些化合物單獨或者與其它抗HIV藥物聯合用于治療HIV/AIDS。尤其是，可將抑制蛋白酶抑制劑降解的化合物作為單一蛋白酶抑制劑或者與一種或多種不同的蛋白酶抑制劑聯合用于抑制其它抑制劑的降解，從而在一段可持續的時間內，使所述蛋白酶抑制劑的細胞內濃度保持在治療水平上。在此種治療方案下治療的患者優選還接受治療量的其它抗HIV藥物，例如反轉錄酶抑制劑、細胞融合抑制劑等。
“抗耐藥性”蛋白酶抑制劑(“PI”)是一種對廣譜的相關但不相同的反轉錄病毒蛋白酶保留抑制活性或功效的化合物。抗耐藥性PI的實例包括但不限于抑制源于任何進化枝B病毒的野生型HIV-1蛋白酶以及下列蛋白酶的PI1)源于一種或多種不同反轉錄病毒的野生型反轉錄病毒蛋白酶，例如HIV-2蛋白酶；或2)在殘基30、82和84具有單活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或3)在殘基47、48和50具有單活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或4)在殘基82和84具有雙活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或5)在殘基47和48、47和50或者48和50具有雙活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或6)在殘基48和82、48和90或者82和90具有雙活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或7)以在殘基32、47、48、50、82、84或90任何組合具有3個以上活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶。
術語“藥用有效量”是指或者以單一療法或者以與其它藥物的聯合療法有效治療患者病毒感染(例如HIV感染)的量。本文所用術語“治療”是指緩解患者具體疾病的癥狀或者改善與具體疾病有關的可確定的度量結果。術語“預防有效量”是指有效預防患者的病毒感染(例如HIV感染)的量。本文所用術語“患者”是指哺乳動物，包括人。
本發明申請人已發現具有以下通式I的化合物能有效抑制各種各樣的PI-抗性HIV株X-A-B-A’-X’I其中X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與HIV蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與游離水相互作用的氫鍵受體以及一個與殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述游離水相互作用的氫鍵受體；X’為可以與殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分。符合該通式的某些化合物文獻已有公開，本發明特別排除那些化合物。
抗耐藥性PI對廣譜的相關但不相同的反轉錄病毒通常還應該保留抑制活性或功效。具體地講，抗耐藥性PI應該能抑制所有含有HIV-1pol基因的蛋白酶區的基因序列的HIV-1病毒株，其特征為具有一種或多種源于進化枝B的“野生型”株，以及1)含有HIV-1pol基因的蛋白酶區的基因序列的HIV-1病毒株，所述HIV-1pol基因源于野生型、非進化枝B的病毒；或者2)野生型HIV-2病毒株；或者3)源于感染蛋白酶基因中含有突變的HIV-1的患者的HIV-1病毒株。
在一個優選實施方案中，本發明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’其中，X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與所述蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體以及一個與所述蛋白酶的殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體；X’為可以與所述蛋白酶中殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分。X’優選含有雙環部分，其為取代或未取代的取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并異嗯唑、苯并吲唑、苯并二氫吡喃-4-酮和吲唑。
在一個具體的實施方案中，本發明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’ I其中X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與HIV蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體以及一個與所述蛋白酶的殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體；和X’為可以與所述蛋白酶中殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分。X’優選含有雙環部分，其為取代或未取代的取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并異唑、苯并吲唑、苯并二氫吡喃4-酮和吲唑。
在另一個實施方案中，本發明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑、其立體異構體形式以及其藥理上可接受的鹽X-A-B-A’-X’
其中X為5-7元非芳族單環雜環，其中所述雜環任選與一個或多個3-7元非芳族單環雜環稠合或橋連而形成多環體系，其中任何所述雜環體系含有一個或多個選自O、N、S或P的雜原子；其中構成雜環部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基；A為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；A’為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-；X’選自芳基和雜芳，它們任選被一個或多個下列基團取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為氫或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；
芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；前提條件是R2不為氫；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為氫或甲基；n為1或2。
R為H或烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烷基、雜芳基；所述各基團任選被以下基團取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷酰基、環烷酰基、芳酰基、雜芳酰基、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、環烷基亞磺酰基、環烷基磺酰基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基；R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2、＝NNRS(O)n(R)，或者其中兩個R基團一起是任選被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、N-(羧基(低級烷基))或N-(任選取代的C1-2烷基)間隔開的-(CH2)4-6-；
或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基或雜環基；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4為鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、S OnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2；R5為OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8 S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8；前提條件是當n＝2時，R8不為氫；CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8 S(O)nN(R8)2或＝NNR8 S(O)n(R8)或R3；R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7為C(O)nR8；前提條件是當n＝2時，R8不為H；C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；各n獨立地為1或2。
在一個變化方案中，X為 Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數；和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中J獨立地為CH2或O，和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環或雜環；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M與Q形成碳環或雜環，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環或雜環；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環或雜環。
在另一個變化方案中，X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和A’為N(D’)E’，其中D’為任選被烷基、鹵素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，E’為-SO2-。
在另一個變化方案中，X為四氫呋喃并四氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D為芐基；和A’為N(D’)E’，其中D’為異丁基，E’為-SO2-；根據另一個變化方案，X為
其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和n為1-2的整數。
根據另一個變化方案，X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環；Z′為O、NR2或S；和n為1-3的整數。
在一個實施方案中，X’選自 其中所述基團任選被一個或多個下列基團取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7，前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
在另一個實施方案中，X’選自 其中G′和R′不能同時為H；G′和R′各自獨立地為H或被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R2不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
具體的化合物選自圖1-3中的化合物。
在另一個變化方案中，優選X為 其中A2、B2和C各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
優選X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A和B可以形成3-7元雜環；Z為O、NR2或S；n為1-3的整數。
其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5、R6取代。
對于X，X還可以為5-7元非芳族單環雜環，其中所述雜環任選與一個或多個3-7元非芳族單環雜環稠合或橋連而形成多環體系，其中任何所述雜環體系含有一個或多個選自O、N、S或P的雜原子；其中構成雜環部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基。
X還可以為 其中，Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數；其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為 其中J獨立地為CH2或O，其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為
其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環或雜環；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M與Q形成碳環或雜環，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環或雜環；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環或雜環。
X還可以為 其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；n為1-2的整數。
X還可以為
其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環；Z′為O、NR2或S；n為1-3的整數。
優選X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基。更優選X為四氫呋喃并二氫呋喃基。
對于A，A可以為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2。A優選為OCONH。
對于B，B可以為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6。
對于A’，A’可以為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-。優選D’為烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被烷基、鹵素或CF3取代，E’為-SO2-。更優選，D’為異丁基，E’為-SO2-。
對于X’，X’選自取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并異唑、苯并吲唑、苯并二氫吡喃-4-酮和吲唑。當被取代時，X’可以被以下基團取代-Me、-CH2NH2、-CH2NHCOMe、-CH2-嗎啉、-CH2-哌啶、-CH2NHBoc、-CH2SO-Bu、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCOPh、-CH2NHCBz、-CH2NH(CH2)2-2-吡啶、-NH2、-CH2NH-異丙基、-CH2NHSO2-異丙基、-CH2OAc、-CH2CH(Me)CO2Et、-CH2NSO2Me、-CH2SOBu、-CH2S-異丙基、-CH2NMeSO2Me、-CH2NMeTs、-NH(2-丁基)、-NH(2-戊基)、-NH-環己基、-NH-丙基、-NHCH2Ph、-NH-3-戊基、-NH-丁基和-NHCH2-叔丁基。
另外，當被取代時，X’可以被芳基和雜芳基取代，所述芳基和雜芳基可被一個或多個下列基團取代OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述各基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
優選，R為H或烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、雜芳基；所述各基團任選被以下基團取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷酰基、環烷酰基、芳酰基、雜芳酰基、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、環烷基亞磺酰基、環烷基磺酰基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基。
優選，R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)。
優選，R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基或雜環基；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2 S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)。
優選，R4為鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)NR8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2。
優選，R5為OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8；前提條件是當n＝2時，R8不為H；CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)或R3。
優選，R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2。
優選，R7為C(O)nR8；前提條件是當n＝2時，R8不為H；C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2。
優選，R8為R2、R3或R6；Z為N、O或S。
在另一個實施方案中，本發明還提供一種與野生型或耐藥性突變型HIV-1蛋白酶結合形成復合物的本發明化合物。
在再一個實施方案中，本發明還提供一種組合物，它包含本發明的抑制劑和藥學上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。
在又一個實施方案中，本發明還提供一種藥物組合物，它包含本發明的抑制劑和其它的抗反轉錄病毒藥。
在再又一個實施方案中，本發明還提供一種組合物，它包含本發明的抑制劑和第二種HIV抑制劑。
在還又一個實施方案中，本發明還提供本發明的抑制劑和其它的HIV蛋白酶抑制劑。
在還再又一個實施方案中，本發明還提供本發明的抑制劑和HIV反轉錄酶抑制劑。
在另一個實施方案中，本發明還提供一種治療罹患HIV感染的患者的方法，該方法包括給予所述患者一種或多種本發明的化合物和/或組合物。所述患者可能被多藥耐藥性HIV感染。
在另一個實施方案中，本發明提供一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的根據上述實施方案和變化方案的化合物。
在其它實施方案中，X’為 其中G1為NH或O；其中G2為CZ"或N；其中Z″選自鹵素、R2、R3或R6；其中Z選自H或R2、R3、R6、鹵素、鹵代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；其中X’任選被一個或多個各自獨立選自下列(a)-(h)的取代基取代(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)被R3、R5、R6取代的烷基；
(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；(d)芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7環烷基；(f)CO2H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；R為H或者選自烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基；所述各基團任選被以下基團取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷酰基、環烷酰基、芳酰基、雜芳酰基、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、環烷基亞磺酰基、環烷基磺酰基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基；R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、 NRC[＝N(R)]N(R)2、 N(R)N(R)COnR、 NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基或雜環基；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2 S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4選自鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；R5選自OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8 S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；
R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7選自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；R9為任選被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6；任選被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；m為O、1或2；和各n獨立地為1或2。
在其它實施方案中，X’選自
其中所述基團任選被一個或多個下列基團取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
在上述各實施方案中，Z可以為H，Z″可以為CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R，R可以為H或C1-C6烷基。
在上述各實施方案中，Z″可以為H，Z可以選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
在各具體的實施方案中，Z可以選自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-嗎啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH環戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2環己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
所述抑制劑選自圖1-3中的化合物。
本發明還提供一種與野生型或抗藥突變型HIV-1蛋白酶結合形成復合物的上述化合物。
本發明還提供一種藥物組合物，它包含有效量的如上所述的抑制劑以及藥學上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。所述組合物還可包含其它的抗反轉錄病毒藥，例如第二種HIV抑制劑。所述其它的HIV抑制劑可以為HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV反轉錄酶抑制劑。
本發明還提供一種治療罹患HIV感染(例如多藥耐藥性HIV感染)的患者的方法，該方法包括給予所述患者如上所述的化合物或組合物。
本發明還提供一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的上述化合物。可將所述化合物與所述抑制劑基本上同時給藥和/或先于所述抑制劑給藥。
本發明還提供具有以下結構的HIV蛋白酶抑制劑 其中各R2可以相同或不同，并且R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；其中D′選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基和芳烷基，且任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、鹵代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基取代。
本文所用的化合物的藥學上可接受的衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、溶劑合物、水合物、互變異構體或前藥。這些衍生物可以通過本領域技術人員利用已知的這些衍生化的方法很容易地制備。可將所制備的化合物給予動物或人體，而基本上無毒性作用，且它們或者作為藥物活性成分或者作為前藥。藥學上可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺和其它羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇、鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限于鋅；以及其它金屬鹽，例如但不限于磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉；并且還包括但不限于硝酸鹽、硼酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、無機酸鹽，例如但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和硫酸鹽；和有機酸鹽，例如但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。藥學上可接受的酯包括但不限于酸性基團的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、雜芳基酯、芳烷基酯、雜芳烷基酯、環烷基酯和雜環基酯，所述酸性基團包括但不限于羧酸、磷酸、亞磷酸、磺酸、亞磺酸和硼酸。藥學上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環基。藥學上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環基。藥學上可接受的溶劑合物和水合物是化合物與一個或多個溶劑分子或水分子的絡合物，或者與1至約100、或者1至約10、或者1至約2、3或4個溶劑分子或水分子的絡合物。
本文所用的前藥是一種化合物，該化合物當體內給藥后，可以通過一個或多個代謝步驟或過程或者其它方式轉化為該化合物的生物學上、藥學上或治療上有效的形式。為制備前藥，可將所述藥學上活性的化合物修飾，使得該活性化合物通過代謝過程再生。可設計前藥以改變藥物的代謝穩定性或轉運特征、掩蓋副作用或毒性、改善藥物的味道或者改變藥物的其它特征或性質。借助于有關體內藥效動力學過程和藥物代謝的知識，本領域技術人員一經了解藥用活性化合物，就能設計出該化合物的前藥(參見例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，笫388-392頁)。本文所用的前藥包括膦酸鹽。
本申請還包括所述化合物的一種多晶型物或者多種不同的多晶型物。本申請中所公開的結晶化合物可以為一種多晶型物或者可以為多種多晶型物，這些多晶型物也包括在本申請的化合物之內。另外，當注明是一種多晶型物時，該多晶型物還可以改變或者互變為另一種多晶型物或者多種不同的多晶型物，并且本申請中包括這樣的多晶型物或混合多晶型物。應當清楚本發明提供的化合物可含有手性中心。這些手性中心可具有(R)構型或(S)構型，或者可以是它們的混合物。因此，本發明提供的化合物可以是對映體純的化合物、或者是立體異構體混合物或非對映異構體混合物。當為氨基酸殘基時，這些殘基可以是L-型或D-型。天然存在的氨基酸殘基的構型通常為L。當未具體說明時，所述殘基為L-型。本文所用術語“氨基酸”是指為外消旋體或者為D-構型或L-構型的α-氨基酸。氨基酸名稱前加上符號“d”(例如dAla、dSer、dVal等)是指氨基酸的D-異構體。氨基酸名稱前加上符號“dl”(例如dlPip)是指氨基酸的L-異構體和D-異構體的混合物。應當清楚，本發明提供的化合物的手性中心可在體內進行差向異構化。因此，本領域技術人員能理解，給予(R)形式的化合物等同于給予(S)形式的化合物，因為化合物在體內會進行差向異構化。
還應當清楚的是，本發明提供的化合物可以具有互變異構體形式。所有這些互變異構體形式都包括在本發明公開范圍內。例如，3-烯氨基-2-羥吲哚(其中該烯胺的氨基具有氫取代基)具有互變異構形式3-亞氨基-2-羥吲哚。
術語“烷基”單獨使用或者與任何其它術語聯用時，是指直鏈或支鏈飽和脂族烴基，含有特定數目碳原子，或者在未指定碳原子數目時，優選含有1個至約15個，更優選含有1個至約10個碳原子。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等。
術語“烯基”單獨使用或者與任何其它術語聯用時，是指直鏈或支鏈單不飽和或多不飽和的脂族烴基，含有特定數目碳原子，或者在未指定碳原子數目時，優選含有2-10個碳原子，更優選含有2-6個碳原子。烯基的實例包括但不限于乙烯基、E-丙烯基、Z-丙烯基、異丙烯基、E-丁烯基、Z-丁烯基、E-異丁烯基、Z-異丁烯基、E-戊烯基、Z-戊烯基、E-己烯基、Z-己烯基、E，E-己二烯基、E，Z-己二烯基、Z，E-己二烯基、Z，Z-己二烯基等。
術語“炔基”單獨使用或者與任何其它術語聯用時，是指具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基，含有特定數目碳原子，或者在未指定碳原子數目時，優選含有2-10個碳原子。炔基的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等。
術語“烷氧基”是指烷基醚基，其中術語“烷基”的定義同上。合適的烷基醚基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術語“芳基”單獨使用或者與任何其它術語聯用時，是指碳環芳族基(例如苯基或萘基)，含有特定數目碳原子，優選含有6-15個碳原子，更優選含有6-10個碳原子，任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基(例如甲氧基)、硝基、鹵素(例如氯)、氨基、羧酸酯基和羥基。芳基的實例包括但不限于苯基、對甲苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、1，2-二氫化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
術語“芳烷基”單用或聯用時，是指如上定義的烷基中的一個氫原子被苯基、芐基、2-苯乙基等取代所形成的基團。
術語“芳烷氧基羰基”單用或聯用時，是指-C(O)-O-芳烷基，其中術語“芳烷基”具有上文中給出的含義。芳烷氧基羰基的實例是芐氧基羰基。
術語“芳氧基”單用或聯用時，是指芳基-O-，其中術語“芳基”具有上文中給出的含義。
術語“烷酰基”單用或聯用時，是指衍生自鏈烷羧酸的酰基，其實例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
術語“芳氧基烷酰基”是指芳基-O-烷酰基的酰基，其中芳基和烷酰基具有上文中給出的含義。
術語“芳烷酰基”是指衍生自芳基取代的鏈烷羧酸的酰基，例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氫化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂酰基、4-苯基丁酰基、(1-萘基)乙酰基、4-氯氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂酰基、4-甲氧基氫化肉桂酰基等。
術語“芳酰基”是指衍生自芳族羧酸的酰基。這類基團的實例包括芳族羧酸、任選取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(芐氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(芐氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-芐氧基-2-萘甲酰基、3-羥基-2-萘甲酰基、3-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基等。
術語“氨基羰基”單用或聯用時，是指衍生自氨基取代的羧酸的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基可以是選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基等的伯氨基、仲氨基或叔氨基連續取代基。
術語“氨基烷酰基”是指衍生自氨基取代的鏈烷羧酸的酰基，其中氨基可以是含有選自氫、環烷基、環烷基烷基等取代基的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其實例包括N，N-二甲基氨基乙酰基和N-芐基氨基乙酰基。
術語“碳環”是指可以是飽和、單不飽和或多不飽和的非芳族穩定的3-8元碳環。所述碳環可以連接在能得到穩定結構的任何內環碳原子上。優選的碳環具有5-7個碳原子。
術語“環烷基”單用或聯用時，是指含有約3個至約8個碳原子并且是環狀的烷基。這種環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“環烷基烷基”是指如上定義的烷基，其被含有約3個至約8個、優選約3個至約6個碳原子的環烷基取代。
術語“環烷基羰基”是指衍生自單環或橋環環烷羧酸的酰基，例如環丙基羰基、環己基羰基、金剛烷基羰基等，或者衍生自苯并稠合單環環烷羧酸的酰基，其任選被諸如烷酰基氨基取代，例如1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基。
術語“環烷基烷氧基羰基”是指衍生自環烷基烷基-O-COOH的環烷基烷氧基羧酸的酰基，其中環烷基烷基具有上文中給出的含義。
術語“雜環基”或“雜環”是指穩定的3-7元單環雜環或者8-11元雙環雜環，其或者是飽和的或者是部分飽和的，并且如果是單環可任選是苯并稠合的，并且可任選在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即+N-)上被氧代基取代，并通過碳原子相連接。各雜環由一個或多個碳原子以及1-4個選自氮、氧和硫的雜原子組成。本文所用術語“氮和硫雜原子”包括氮和硫的任何氧化形式以及任何堿性氮的季銨化形式。雜環基可以連接在能產生穩定結構的任何內環碳原子或雜原子上。優選的雜環包括5-7元單環雜環和8-10元雙環雜環。這些基團的實例為咪唑啉酰基、咪唑啉烷基、吲唑啉酰基、全氫噠嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、硫嗎啉基砜、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、二氧雜環己烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、二硫雜環戊二烯基(dithiolyl)、四氫噻吩基、環丁砜基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫吡喃并二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃并呋喃基和四氫吡喃并呋喃基。
術語雜芳基是指穩定的5-6元單環或8-11元雙環芳族雜環，其中雜環的定義同上。這些基團的非限制性實例包括咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、苯并呋喃甲酰基、硫嗎啉基砜、唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜基、氮雜基、異唑基、異噻唑基、呋咱基、噻唑基、噻二唑基、氧硫雜環戊烯基(oxathiolyl)。
術語“雜環烷酰基”是指衍生自雜環基取代的鏈烷羧酸的酰基，其中雜環基具有上文中給出的含義。
術語“雜環氧基羰基”是指衍生自雜環基-O-COOH的酰基，其中雜環基的定義同上。
術語“雜環基烷氧基羰基”是指衍生自雜環基-取代的鏈烷-O-COOH的酰基，其中雜環基具有上文中給出的含義。
術語“雜芳基氧基羰基”是指衍生自雜芳基-O-COOH所表示的羧酸的酰基，其中雜芳基具有上文中給出的含義。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語鹵代烷基是指一個或多個氫被鹵素取代的烷基。鹵代烷基還包括全鹵代烷基或部分鹵代的烷基，包括例如鹵代-C1-C6烷基。鹵代烷基的非詳盡實例包括-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3等。
術語“硫烷基”是指至少具有一個硫原子的烷基，其中烷基具有上文中給出的含義。硫烷基的實例為CH3SCH3。該硫烷基的相應亞砜和砜分別為CH3S(O)CH3和CH3S(O)2CH3。除非相反表示，本文所用的術語“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或砜衍生物(即兩個連接于S的附加基團)，而不是亞磺酸酯。
術語“取代”，無論在其前面是否有術語“任選”，以及本發明各式中包含的取代，是指用特定的取代基置換給定結構中一個或多個氫基團。取代基的實例包括但不限于醛基、脂肪族基、(C1-10)烷基、(C1-10)亞烷基、氨基、酰胺基、芳基、雙環烷基、羧基、羰基、酯基、鹵素、氧代、羥基、硝基等。各取代基還可以進一步被取代。當在給定的結構中不止一個位置可被選自特定基團的不止一個取代基取代時，各取代基在各個位置上可以相同或不同(例如-N(R2)(R2)部分)。通常，當結構可被任選取代時，優選0-3個取代，更優選0-1個取代。最優選的取代基是那些與未取代的化合物相比，在允許的哺乳動物細胞或無限增殖化哺乳動物細胞系中能增強蛋白酶抑制活性或細胞內抗病毒活性的取代基，或者能通過增強溶解度特性或增強藥代動力學或藥效動力學特性而增強轉運能力的取代基。本發明提出的取代基和可變基團的組合僅僅是那些能導致形成穩定化合物的組合。本文所用術語“穩定的”是指具有穩定性的化合物，該穩定性足以允許通過本領域已知的方法進行制備并對哺乳動物進行給藥。通常，在溫度為40℃以下時，在不存在潮濕條件或者其它化學反應條件下，這些化合物至少在1周內是穩定的。
本發明還包括本文所公開的化合物的任何含堿性氮基團的季銨化。可將所述堿性氮用本領域普通技術人員已知的任何試劑季銨化，所述試劑包括例如低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，包括硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯；長鏈鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基鹵化物，包括芐基溴和苯乙基溴。水溶性產物或油溶性產物或分散性產物可通過這種季銨化而獲得。
本文所用的本發明化合物，包括式I化合物，被定義為包括所述化合物的藥學上可接受的衍生物或前藥。“藥學上可接受的衍生物或前藥”是指本發明化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽、或其它衍生物，當將它們給予患者時，能夠提供(直接或間接)本發明化合物或其抑制活性的代謝物或殘基。特別有利的衍生物和前藥是那些當將本發明化合物給予哺乳動物時，能夠提高本發明化合物的生物利用度的物質(例如通過使口服給藥的化合物更易吸收進入血液)，或者相對于母體分子增強母體化合物轉運至生物組織器官(例如腦或淋巴系統)的物質。
衍生自合適堿的鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽)、銨鹽和N-(C1-4烷基)4+鹽。
本發明化合物含有一個或多個不對稱碳原子，因此出現外消旋體和外消旋體混合物、單一對映體、非對映體混合物以及各非對映體。這些化合物的所有這些異構體形式顯然都包括在本發明之內。各種產生立體構型的碳原子都可以是R或S構型。雖然本申請中列舉的各特定化合物可能表示出具體的立體化學構型，但是在任何給定的手性中心上具有相反的立體化學或其混合物的各化合物也包括在本發明之內。
本發明化合物可以根據例如Hale等的美國專利第6,319,946號和在J. Med.Chem.36，288-291(93)中記載的合成方法以及以下所述類型的方法制備，此兩篇文獻全文結合到本發明中作為參考。
當制備不同的X”時，可使用代表性的合成法。在此可以不進行磺酰化，而是將氨基醇2通過脫去P而不脫去的基團進行N-保護，例如P為Boc，P’為芐氧羰基。然后將雙保護的7脫保護，得到8，使8如上反應得到9。9脫保護后，按上述類似的方式，通過活性磺酰基衍生物引入各種X’基團。
下面顯示帶有第三個稠合環的X的合成實例。該烯醇三環體系在McElvain等，JACS 77，5601(1955)中已有描述。采用標準條件通過雙鍵間水的反馬氏加成(Anti-Markownikov addition)，可以得到目標醇。值得注意的是，這些作者表明未取代的三環體系具有獨特的酸穩定性，這可有助于使我們的目標化合物的活性延長。

可以按照Padias等，J.O.C.52，5305(1987)中對同系類似物所記載的類似的方式，進行雙環[2.2.0]體系的合成。R可以為H或者為在后續階段在標準條件下可以被脫除的保護基，例如芐基。對于該縮合反應，可以使用質子酸(例如甲苯磺酸)或路易斯酸(例如三氟甲磺酸鈧)。
本文描述的是代表性含磷雙環化合物的合成法。類似的化學描述于Arnold等，In Ang.Chem.70，539(1958)和Dankiewicz等，JACS101，7712(1979)。所示的目標化合物中的R基團可以為H或者為在后續階段可以被脫除的保護基，例如芐基。
下面提供了制備本發明化合物的其它合成方法。
藥物組合物本發明化合物可以以衍生自無機酸或有機酸的藥學上可接受的鹽的形式使用。這些酸式鹽其中包括諸如以下的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、偏硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
其它的藥學上可接受的鹽包括與無機堿、有機堿、無機酸、有機酸、堿性氨基酸或酸性氨基酸所形成的鹽。形成本發明藥學上可接受的鹽的無機堿包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鈣和鎂)或鋁和氨。形成本發明藥學上可接受的鹽的有機堿包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺。形成本發明藥學上可接受的鹽的無機酸包括鹽酸、氫硼酸、硝酸、硫酸和磷酸。合適形成鹽的有機酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。形成所述鹽的堿性氨基酸包括精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。形成所述鹽的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。
本發明還涉及可以以諸如以下形式通過口服或非口服給藥的組合物顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、注射劑、乳劑、酏劑、混懸劑或溶液劑，其可通過將這些有效成分單獨或同時與藥學上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合制備。
本發明化合物可以用于治療HIV感染個體以及用于預防這些個體。本發明還可用于治療感染病毒的哺乳動物，這些病毒的存在由蛋白酶介導或者依賴于蛋白酶。可以用本發明化合物預防或治療的疾病、尤其是與HIV和其它致病反轉錄病毒相關的疾病，包括AIDS、AIDS相關綜合征(ARC)、進行性全身性淋巴結病(POL)以及由反轉錄病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介導的癡呆和多發性硬化等。
本發明組合物作為口服固體制劑，可以是散劑、顆粒劑、片劑、丸劑和膠囊劑。在這些情況下，可將本發明化合物與至少一種諸如以下的添加劑混合蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、殼質、殼聚糖、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成聚合物、半合成聚合物或甘油。例如，一般情況下，這些制劑還可以含有其它的添加劑，例如惰性稀釋劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、防腐劑(例如尼泊金酯類或山梨酸)、抗氧劑(例如抗壞血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解劑、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑和香料。還可以用腸溶包衣法制備片劑和丸劑。
本文所用的“非口服”包括皮下注射、靜脈注射、肌內注射、腹膜內注射或滴注。注射制劑，例如無菌注射用水性混懸劑或油性混懸劑，可以通過所屬領域已知的方法，使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑制備。無菌注射劑可以是例如溶液劑或混懸劑，它可以用能經非口服給予的無毒稀釋劑(例如水溶液)或者用無菌注射劑所用的溶劑制備。可使用的溶媒或可接受的溶劑的實例包括水、林格氏液和等滲鹽水溶液。另外，通常可使用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮劑。為此目的，可使用非揮發性油和脂肪酸，包括天然或合成或半合成的脂肪酸油或脂肪酸以及天然或合成的甘油單酯或甘油二酯或甘油三酯。
可將本發明組合物制成鼻腔噴霧劑或吸入劑，并可制成鹽水溶液劑，可加入苯甲醇或其它防腐劑、吸收促進劑、碳氟化合物或增溶劑或分散劑。
直腸栓劑可通過將藥物與合適的載體混合制備，所述載體例如為可可脂和聚乙二醇，在常溫下為固態，在直腸溫度下為液態并可融化釋放出藥物。
口服給藥用液體制劑的實例包括藥學上可接受的乳劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑和溶液劑，其中含有惰性稀釋劑，例如水。
很容易將所述藥物組合物制成合適的局部給藥用軟膏劑，該軟膏劑含有一種或多種懸浮于或溶解于載體中的本發明化合物，所述載體包括礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，可將局部制劑制成洗劑或乳膏劑，其中含有懸浮于或溶解于載體中的所述活性化合物。合適的載體包括礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、十六烷基硬脂酸酯、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本發明化合物的劑量根據年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥間隔、給藥途徑、排泄率、聯合用藥情況以及所治療的疾病癥狀而確定，同時要將這些因素和其它必要因素考慮進去。通常，在預防和治療病毒感染(包括HIV感染)時，使用的化合物劑量水平介于約10μg/天至約5000mg/天之間，優選介于約100mg/天至約1000mg/天之間。一般而言，本發明的藥物組合物可以每日給藥約1至約5次，或者以連續輸注形式給藥。這種給藥可用作慢性或急性治療。
可與載體物質混合制成單一劑型的活性成分的量將根據所治療的患者和具體的給藥方式而變化。該制劑一般含有約5％至約95％的活性化合物(w/w)。優選這類制劑含有約20％至約80％的活性化合物。
雖然可按如上所述將這些劑量范圍通過必要的單位基質劃分日劑量來調整，但是這些劑量的決定取決于所治療的疾病、這些疾病的嚴重程度、所治療患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥間隔、給藥途徑、排泄率以及聯合用藥情況，同時要將這些因素和其它必要因素考慮進去。例如，該制劑一般含有約0.05％至約95％的活性化合物(w/w)。優選，這類劑型含有約10％至約80％的活性化合物。所需單位劑量的本發明組合物可以每日給藥一次或多次。
因此，本發明優選的實施方案還涉及組合物和制劑，其包含一種或多種本發明化合物以及一種或多種其它的HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑或非核苷類反轉錄酶抑制劑。
可將本發明化合物以單一藥物方式或以與干擾HIV復制循環的其它抗病毒藥物聯合用藥的方式，給予未感染或感染HIV的受試者，用以增加這些化合物的治療效果。因此，本發明還涉及包含本發明化合物以及其它抗反轉錄病毒化合物的組合物，將其作為聯合制劑在治療反轉錄病毒感染、尤其是治療多藥耐藥性反轉錄病毒感染中同時、獨立或序貫使用。因此，為對抗或治療HIV感染或與HIV感染相關的感染和疾病，例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關綜合征(ARC)，本發明化合物可以與諸如以下的藥物聯合用藥結合抑制劑，例如硫酸葡聚糖、舒拉明、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制劑，例如T20、T1249、5-螺旋、D-肽ADS-Ji；共同受體結合抑制劑，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140RT抑制劑，例如膦甲酸和前藥；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD、dOTC、DPC 817；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(替諾福韋)；NNRTI，例如奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普韋林(Capravirine)、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、紅厚殼屬植物提取物(calanolide A)、SJ-1366、TSAO、4″-脫去氨基的TSAO、MV150、MV026048；RNA酶H抑制劑，例如SPI093V、PD126338；TAT抑制劑，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑，例如L708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制劑，例如安普那韋和前藥GW908、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、帕利那韋、BMS 186316、阿扎那韋、DPC 681、DPC 684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMCl 14、山楂酸、U-140690；糖基化抑制劑，例如粟精胺、脫氧野尻霉素(deoxynojirimycine)。
在某些情況下，這些聯合藥物可產生協同作用，因而可以抑制、基本上降低或完全消除病毒感染及其相關癥狀。
本發明化合物還可以與以下藥物聯合用藥以緩解、抵抗或消除HIV感染及其癥狀免疫調節劑(例如溴匹立明、抗人α干擾素抗體、IL-2、甲硫氨酸腦啡肽、α干擾素、HE-2000和納曲酮)、抗生素(例如依西酸噴他脒(pentamidine isothiorate))、細胞因子(例如Th2)、細胞因子調節劑、趨化因子或其受體(例如CCR5)或者激素(例如生長激素)。
可將不同制劑的這種聯合療法同時、獨立或序貫進行給藥。另外，可將這種聯合藥物制成一種制劑，使得各活性成分同時或獨立地從該制劑中釋放出來。
還可將本發明化合物與代謝調節劑聯用，然后將該聯合藥物用于患者。這些調節劑包括那些干擾細胞色素(例如細胞色素P450)代謝的化合物。某些調節劑抑制細胞色素P450。已知幾種同功酶存在細胞色素P450，其中之一為細胞色素P450 3A4。利托那韋是一個經細胞色素P450代謝的調節劑的實例。可將不同制劑的這種聯合療法同時、獨立或序貫進行給藥。另外，可將這種聯合藥物制成一種制劑，使得各活性成分同時或獨立地從該制劑中釋放出來。可以以與本發明化合物相同或不同的比率給予這種調節劑。優選，這種調節劑與本發明化合物的重量比(調節劑∶本發明化合物)為1∶1或更低，更優選該比率為1∶3或更低，該比率適合為1∶10或更低，該比率更適合為1∶30或更低。
為提高藥物組合物中式I化合物的溶解度和/或穩定性，可使用α、β或γ環糊精或其衍生物。助溶劑(例如醇類)也可改進藥物組合物中式I化合物的溶解度和/或穩定性。在制備水性組合物中，本發明化合物的加成鹽更為適用，原因是其水溶性增加。
合適的環糊精是α-環糊精(CD)、β-環糊精(CD)或γ-環糊精(CD)或醚及其混合醚，其中所述環糊精的葡萄糖酐單元上一個或多個羥基被以下基團取代C1-C6烷基，例如甲基、乙基或異丙基，例如無規甲基化β-CD；羥基C1-C6烷基，尤其是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-C6烷基-羰基，尤其是乙酰基；C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特別值得注意的是，絡合劑和/或增溶劑是β-CD，無規甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術語混合醚是指環糊精衍生物，其中至少兩個環糊精羥基被不同的基團例如羥丙基和羥乙基醚化。
本發明化合物與環糊精或其衍生物聯合配制的方法在EP-A-721,331中已有描述。雖然本文所述制劑含有抗真菌活性成分，但是它們同樣也適用于配制本發明的化合物。本文所述制劑特別適合于口服給藥并且包含作為活性成分的抗真菌藥、足量的作為增溶劑的環糊精或其衍生物、作為增量液體載體的含水酸性介質和大大簡化組合物制備的醇性助溶劑。所述制劑中由于也加入了藥學上可接受的甜味劑和/或矯味劑而可以提供更好的適口性。
增加本發明化合物在藥物組合物中的溶解度的其它常規方法在WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299和WO 97/44014中公開，所述文獻通過結合到本發明中作為參考。
更具體地講，本發明化合物可以配制成含有治療有效量的顆粒的藥物組合物，所述顆粒由包含式I化合物和一種或多種藥學上可接受的水溶性聚合物的固態分散體組成。
術語“固態分散體”是指含有至少兩種成分的固態的系統，其中一種成分大致平均分散在另一種或多種成分中。當該成分的所述分散體使得此系統在化學及物理上為一致或均勻分布或組成熱力學定義的一個相時，此固態分散體被稱為“固溶體”，固溶體是優選的物理系統，因為其中的成分通常容易被已給藥的生物體生物利用。
術語“固態分散體”也包括比固溶體均勻分布程度差的分散體。這種分散體在化學上或物理上不是均勻分布或者不止包含一個相。
顆粒中的水溶性聚合物通常是當其在2％水溶液中溶解時，在20℃溶液的表觀粘度為1-100mPa.s的聚合物。
優選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。甲氧基取代度從約0.8至約2.5且羥丙基摩爾取代從約0.05至約3.0的HPMC通常可溶于水。甲氧基取代度是指纖維素分子中每個葡糖酐單元存在的甲基醚基團的平均數。羥丙基摩爾取代是指與纖維素分子中各葡糖酐單元反應的環氧丙烷的平均摩爾數。
制備上文定義的顆粒可先制備所述成分的固態分散體，且隨后任選地粉碎或研磨所述分散體。有許多技術可用于制備固態分散體，包括熔化-擠壓、噴霧-干燥和溶液-蒸發。
還可方便地將本發明化合物配制成納米粒的形式，在其表面吸附有足夠量的表面改性劑以保持有效平均粒徑小于1000納米。相信有用的表面改性劑包括那些物理性吸附在抗反轉錄病毒藥物表面而沒有與抗反轉錄病毒藥物發生化學鍵合的表面改性劑。
合適的表面改性劑可優選選自已知的有機藥用賦形劑和無機藥用賦形劑。所述賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物和表面活性劑。優選的表面改性劑包括非離子型表面活性劑和陰離子型表面活性劑。
將本發明化合物摻混在親水性聚合物中且將此混合物作為包衣薄膜包裹在許多小珠粒上，因而獲得有良好生物利用度的組合物，它可方便地制備且適于制備為供口服給藥用的藥物劑型。所述珠粒包括中心圓形或球形的芯、親水性聚合物的包衣薄膜和抗反轉錄病毒藥以及密封包衣的聚合物層。適用作為芯的物質是藥學上可接受的，并具有合適的尺寸和硬度。這些物質的實例為聚合物、無機物、有機物、糖類及其衍生物。給藥途徑可取決于患者的疾病、共同給予的藥物等。
本發明化合物和組合物對廣譜的相關但不相同的反轉錄病毒蛋白酶保持抑制活性或功效。因此，在另一個優選實施方案中，本發明包括治療或預防病毒感染的方法。治療或預防是指緩解或阻礙受感染動物(例如哺乳動物，尤其是人)的病毒感染的癥狀或作用。治療包括預防以及治療病毒感染或病毒感染的癥狀。本發明方法包括用治療有效量的本發明化合物或組合物治療動物。根據一個優選的實施方案，所述病毒感染為HIV感染，尤其是mdrHIV感染。
另外，本發明化合物和組合物是特別有效的對抗藥物抗性和mdrHIV株以及多藥耐藥性HIV蛋白酶(mdrPR)的抑制劑。因此，在另一個優選的實施方案中，本發明提供用治療有效量的本發明的化合物或組合物抑制HIV蛋白酶，尤其是耐藥性和多藥耐藥性HIV蛋白酶(mdrPR)的方法。
與上述相關的是，可將本發明化合物用于預防個體感染病毒(尤其是mdrHIV感染)的疫苗。因此，可將用作蛋白酶抑制劑的本發明化合物按疫苗常規使用。關于這一點，可將一種或多種本發明化舍物與疫苗中常規使用的藥學上可接受的添加劑混合，然后以預防有效量給藥，以在長期時間內預防個體感染HIV。
本發明還涉及新的用于改善通過細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學的組合物和方法。另外，本發明涉及新的用于抑制反轉錄病毒蛋白酶、尤其是抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的組合物和方法，以及涉及一種用于抑制反轉錄病毒感染、尤其是HIV感染的組合物和方法。
本發明化合物用作“促進劑”令人驚奇的是，已發現某些本發明化合物不僅是有效的HIV蛋白酶抑制劑，而且有效地抑制主要負責HIV蛋白酶抑制劑的氧化降解的細胞色素P450同功酶(CYP3A4)。尤其是，具有苯并呋喃部分的化合物為CYP3A4的有效抑制劑。根據該活性，使得這些化合物在體內很慢地降解并且作用時間延長。另外，這些化合物通過抑制那些抑制劑的CYP3A4-介導的降解而用于“促進(boosting)”其它HIV蛋白酶抑制劑的活性。
就此而論，本發明提供一種改善通過細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物(或其藥學上可接受的鹽)的藥代動力學的方法，該方法包括共同給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。當聯合給藥時，可將兩種治療劑制成獨立的組合物，將其同時給藥或在不同時間內給藥，或者可將兩種治療劑制成一種組合物。一方面，當將各治療劑聯合給藥時，所使用的劑量可以是治療劑量或者低于治療劑量。
通過細胞色素P450單加氧酶代謝并得益于與本發明化合物聯合給藥的藥物包括但不限于利托那韋、免疫抑制劑環孢菌素、FK-506和雷帕霉素、化療藥物泰素(紫杉醇)和泰索帝(紫杉萜類)、抗菌素克拉霉素和HIV蛋白酶抑制劑A-77003、A-80987、MK-639、沙奎那韋、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA 2011 BS、BILA 1096BS、BILA 2185 BS、BMS 186，318、LB71262、SC-52151、SC-629(N，N-二甲基甘氨酰基-N-(2-羥基-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)(2-甲基-丙基)氨基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-纈氨酰胺)、KNI-272、CGP 53437、CGP 57813和U-103017。
在本發明的一個優選實施方案中，公開了一種用于改善通過細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)的藥代動力學的方法，該方法包括共同給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。可將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與通過細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的這種組合用于抑制人體的HIV蛋白酶，并且也可以用于人體HIV感染或AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的抑制、治療或預防中。當聯合給藥時，可將兩種治療劑制成獨立的組合物，將其同時或在不同時間內給藥，或者可將兩種治療劑制成一種組合物。
磺酰氯的制備
2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯根據專利EP 0583960A2中所述，用市售的2，3-二氫苯并呋喃制備。
在氬氣氛下，將3.56g(29.6mmol)2，3-二氫苯并呋喃加入到5.44g(35.5mmol)三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺絡合物在12ml 1，2-二氯乙烷的漿狀物中。將反應物加熱至85℃1小時，然后冷卻至室溫。滴加亞硫酰氯(2.6ml，35.5mmol，1.2eq)，在1小時內，將反應物慢慢加熱達到75℃。然后將混合物冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷和100ml水。分離有機萃取液，經硫酸鎂干燥，過濾，蒸發，得到6.56g(100％)的2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯，為黃褐色油狀物。(TLC Rf氯仿/己烷＝1/1)。
苯并呋喃-5-磺酰氯將300mg(1.37mmol)2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于2ml苯中。向該溶液中加入244mg(1.37mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和3mgAIBN，將反應物在80℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，過濾，真空除去苯。殘留物用硅膠柱色譜法純化，用己烷/二氯甲烷＝2/1洗脫，得到237mg(80％)純物質(TLC)。可將最終產物用乙醚/己烷重結晶，得到無色晶體m.p.48.5-50.6℃。
按文獻方法，用2-碘苯酚合成3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃(OrganicSynthesis，CV3，418；L.W.Menapace和H.G.Kuivila，J.Amer.Chem.Soc，86，3047(1964)，及其中引用的參考文獻)。
3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯根據專利EP 0583960A2所述，用3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備。
在氬氣氛下，將12.03g(90.4mmol)3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃加入到15.22g(99.5mmol)三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺絡合物在25ml1，2-二氯乙烷的漿狀物中。將反應物加熱至85℃1小時，然后冷卻至室溫。滴加亞硫酰氯(7.9ml，108.5mmol)，在1小時內，將反應物慢慢加熱達到75℃。然后將混合物冷卻至室溫，加入150ml二氯甲烷和150ml水。水層用二氯甲烷(2×30ml)萃取。合并有機萃取液，用100ml水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，蒸發，得到20.4g(97％)黃褐色油狀物，用TLC(氯仿/己烷＝1/1)純化。
2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯將3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯(5.0g，21.5mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(75ml)中。向其中依次加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(11.5g，64.5mmol)和偶氮異丁腈(106mg，0.6mmol)。將反應混合物加熱至40℃。1.5小時后，再加入3.8g的NBS。在40℃再經過3小時后，向該反應混合物中加入75ml冷水。水層用二氯甲烷(2×10ml)萃取，將合并的有機萃取液用5％硫代硫酸鈉、水和鹽水洗滌。濃縮有機層，然后用乙酸乙酯/己烷結晶，得到6.0g(73％)白色結晶固體產物。m.p.128.6-129.8℃。TLC(氯仿/己烷＝1/1)。
3-溴甲基-苯并[d]異嗯唑(Mohareb等，Z.Naturforsch.B 1067(1990)；Henke等，J.Med.Chem.2706(1997)。
在氬氣、攪拌下，將苯并[d]異嗯唑-3-基-溴-乙酸[J.Med.Chem.5428(2003)，Chem.Pharm.Bull，3498(1978)]慢慢加熱至130℃，在此溫度保持30分鐘。在此期間觀察到大量氣體放出。將反應物冷卻至室溫，濾出得到的褐色晶體，用柱色譜法純化(己烷)，(2.3g，收率70％)。
3-溴甲基-苯并[d]異嗯唑-5-磺酰氯在室溫、氬氣下，將氯磺酸(1.5ml，22mmol)慢慢加入到3-溴甲基-苯并[d]異唑(1.0g，4.7mmol)中。將反應物加熱至90℃12小時，然后在室溫下放置6小時。將所得的粘稠油狀物用冰猝滅，用EtOAc萃取，經MgSO4干燥，真空濃縮，得到褐色油狀物(1.17g，收率80％)。
1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮[Chem.Ber.53；1204(1920)]在氬氣氣氛、室溫下，將3-甲基吲唑(1.00g，7.6mmol)(J.Med.Chem.2706(1997)]溶解于10ml THF中并進行攪拌。依次加入吡啶(0.64ml，7.9mmol)、Ac2O(0.79ml，8.3mmol)和催化量的DMAP(90mg，0.7mmol)。將該反應進行2小時，然后在1N HCl和二氯甲烷之間分配。有機相經MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(1.2g，收率91％)。
3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯在氬氣氛下，冰浴中，向氯磺酸(0.38ml，5.7mmol)中加入1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮(200mg，1.1mmol)。使反應物升至室溫，然后在70℃下加熱45分鐘。將反應物冷卻至室溫，慢慢用冰猝滅，用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(160mg，0.7mmol，收率61％)。TLCRf0.2(1∶4乙酸乙酯∶己烷)。MS 229 MH+。
3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁基-氨基甲酸芐酯16向(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯215(94g，0.279mol)的600ml THF溶液中，加入Na2CO3(32.5g，0.307mol)的200ml H2O溶液中。用1小時，將溶解于THF(100ml)中的Cbz-氯化物(52.4g，0.307mol，1.1eq)滴加到5-10℃(冰浴)下的上述混合物中，然后，將混合物在10℃再攪拌2小時。然后向反應混合物中加入乙酸乙酯(1000ml)，分離有機層，依次用NaHCO3水溶液、KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將該油狀殘留物用EtOAc/己烷結晶，得到3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁基-氨基甲酸芐酯16(101g，77％，白色固體)。m.p.79-81℃。
2.Ghosh等，J.Org.Chem.63；18；6146-6152(1998)。
[3-(六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-異丁基-氨基甲酸芐酯18
在氬氣氛下，將(3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁基-氨基甲酸芐酯16(7.54g，15mmol)和35ml 4M HCl二嗯烷溶液攪拌30分鐘。將混合液真空濃縮，與二氯甲烷共蒸發2次。將殘留物溶解于二氯甲烷(50ml)和N，N-二異丙基乙胺(6.1ml，35mmol)中，然后加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯17(4.88g，18mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘留物用二氯甲烷稀釋，依次用鹽水、10％KHSO4、鹽水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，真空濃縮。該油狀殘留物用快速色譜法純化，用70∶30乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑，得到[3-(六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-異丁基-氨基甲酸芐酯18(5.8g，73％，白色固體)。TLCRf0.56(7∶3乙酸乙酯∶己烷)。MS527(MH)+。
相關方法Ghosh等，BMCL 687(1998)。
(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19在氫氣氛下，將[3-(六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-異丁基-氨基甲酸芐酯18(5.5g，10.4mmol)、550mg 10％Pd/C和130ml乙醇的混合物攪拌過夜。將催化劑通過Celite硅藻土過濾，將該溶液蒸發至干，得到(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(4.0g，97％，白色固體)。TLCRf0.36(5∶15∶85三乙胺∶甲醇∶乙酸乙酯)。MS 393(MH)+。
目標化合物的制備方法1使所得磺酰氯與(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19在二氯甲烷和NaHCO3水溶液中反應，室溫下攪拌至反應完成。
{3-[(苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將148mg(0.68mmol)苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于5ml二氯甲烷中。加入(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(244mg，0.62mmol)，再加入0.63ml 10％NaHCO3溶液(0.75mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。分離有機相，然后加到含有二氯甲烷的硅膠上。通過用二氯甲烷數次洗滌，洗去過量的苯并呋喃-5-磺酰氯。通過用3/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到最終產物。真空濃縮，得到350mg(收率98.5％)最終產物，HPLC純度＞97％(220nm)。可將所得產物用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到無色晶體。m.p.122-124℃。MS 573(MH)+。

{1-芐基-3-[(2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯(5)(1.75g，4.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中。加入(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(1.75g，4.5mmol)，再加入4.5ml 10％NaHCO3溶液(5.4mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。使有機相在二氯甲烷(150ml)和水(100ml)之間分配，分離有機相，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。最終產物用硅膠色譜法純化，用1/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到2.79g白色晶體產物(83％)(＞95％HPLC)。MS 663，665(M-H)。
方法2在過量堿(例如三乙胺)存在下，使所述鹵代烷基芳族化合物與過量胺或另一種親核試劑反應。
{3-[(3-氨基甲基-2-溴-苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將雙-THF-核-2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰(6)(2.02g，2.71mmol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后滴加到4℃下的100ml 7N甲醇銨溶液中。加入完成后，將反應物在室溫下攪拌16小時。HPLC分析表明無剩余原料。真空除去揮發性成分，該殘留物不經進一步純化直接用于下一步驟中。經制備HPLC純化一份分離獲得的樣本。MS 680，682(MH+)。
方法3雜芳環上的溴取代基通過在三乙胺存在下經10％Pd/C氫化除去。
{3-[(3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將以上反應中得到的雙-THF-核-2-溴-3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺酰(7)溶解于150ml四氫呋喃中。加入10％Pd/C(100mg)和0.76ml三乙胺。在室溫、氫氣氛下，攪拌反應物。當在反應物中無剩余原料7時(HPLC)，將反應混合物過濾，真空濃縮。最終產物直接用于下一步驟。經制備HPLC純化一份分離獲得的樣本。MS 602(MH+)。
方法4在堿(例如三乙胺)存在下，用適當的活化羧酸或磺酸衍生物將氨基烷基取代的化合物酰基化或磺酰化。可將它們通過使用活化醇衍生物或鹵化物進行烷基化，或者通過用醛或酮還原性胺化進行烷基化。
(3-{[3-(苯甲酰基氨基-甲基)-苯并呋喃-5-磺酰基]-異丁基-氨基}-1-芐基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將以上步驟得到的{3-[(3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(20mg，33μmol)溶解于0.5ml THF中。加入5.8μl(50μmol)苯甲酰氯和7μl(50μmol)三乙胺，將反應物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用硅膠板的制備型TLC純化，用乙酸乙酯/己烷＝2/1洗脫，得到12mg(17μmol，52％)的產物。MS 706(MH+)。
方法5所述雜環通過適當取代的芳環與雙齒親核試劑(例如肼或羥胺)縮合反應構建。
步驟1 {1-芐基-3-[(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯向(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19的二氯甲烷(4ml)溶液中加入4-氟-3-氰基苯磺酰氯(92mg，0.42mmol)，再加入NaHCO3(40mg)和飽和NaHCO3溶液(0.4ml)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，濃縮，得到粗產物(240mg)。粗產物用柱色譜法純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到200mg產物(收率92％)。
步驟2 {3-[(3-氨基-1H-吲唑-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將{1-芐基-3-[(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(200mg，0.35mmol)溶解于EtOH(6.0ml)和CH2Cl2(4.0ml)中。加入肼(0.066ml，2.1mmol)，在50℃下加熱反應物12小時。將反應混合物濃縮，用制備型TLC純化，用MeOH/CHCl3(1/9)洗脫，得到產物(140mg，收率70％)。Rf0.5MeOH/CHCl3(1/9)。MS 588(MH+)。
方法6采用方法1的條件，首先使所得磺酰氯與(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯反應。然后在酸性條件下，除去Boc，最后在堿(例如二異丙基乙胺)存在下，使得到的胺與2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯反應。
步驟1 {1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯向(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯15(60mg，0.18mmol)、3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯(50mg，0.22mmol)和2ml二氯甲烷溶液中，加入70μl飽和NaHCO3溶液和30mg NaHCO3，攪拌過夜。產物用制備型TLC純化，使用1∶1乙酸乙酯∶己烷，得到95mg產物(收率99％)。MS 531(MH+)。
步驟2 {1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.047mmol)加入到4N HCl的二烷溶液(0.25ml)中。加入800μl濃HCl，使得物質沉淀出來，將反應物加熱回流2小時。將所得的溶液真空濃縮，再從1ml二氯甲烷中濃縮2次。將該粗品胺溶解于0.5ml二氯甲烷中，然后加入二異丙基乙胺(80μl，0.46mmol)。向該溶液中加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(16mg，0.055mmol)，將反應物攪拌過夜。將反應物真空濃縮，經制備HPLC純化。MS 587(MH+)。
方法7將帶有可氧化基團的側鏈(例如硫化物)用適當的試劑(例如過氧化氫)氧化。可將帶有可還原基團的側鏈(例如酯)用還原劑(例如LAH)還原。
(1-芐基-3-{[3-(丁烷-1-亞磺酰基甲基)-苯并呋喃-5-磺酰基]-異丁基-氨基}-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯 將{1-芐基-3-[(3-丁硫基甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(10mg，14.8μmol)溶解于0.5ml THF中，加入150μl的50％過氧化氫的水溶液。室溫下攪拌反應物，通過HPLC分析監測反應進程。3.5小時后，反應混合物中再無殘留原料。使反應物在20ml乙酸乙酯和20ml 0.1N硫代硫酸鈉溶液之間分配。分離有機相，用15ml鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。過濾，然后真空濃縮，得到10mg(97％)的最終經HPLC純化的產物。MS 691(MH+)。
HPLC條件Waters柱YMC ODS-AQ S-3 120A 3.0×100mm流動相A-水， 0.1％TFA流動相B-甲醇，0.1％TFA流速0.75ml/min梯度0-3min-20％B3-16min-20-85％B16-20min-85％BUV檢測波長222nm
表1.苯并呋喃合成
表2.苯并異唑合成
表3.吲唑合成
表4.苯并呋喃相關化合物的合成
表5.苯并呋喃的生物學活性
表6.苯并異唑的生物學活性
表7．吲唑的生物學活性
表8.苯并呋喃相關化合物的生物學活性
下面的實施例進一步舉例說明本發明，但是，當然，它們不應該在任何方面構成對本發明范圍的限制。
實施例實施例1苯并呋喃-5-磺酰氯類化合物的制備苯并呋喃-5-磺酰氯類化合物可根據如下所示的溴化-脫氫溴化路線制備
2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯可按專利EP 0583960A2所述，由市售的2，3-二氫苯并呋喃制備。
苯并呋喃-5-磺酰氯的制備將300mg(1.37mmol)2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于2ml苯中。向該溶液中加入244mg(1.37mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和3mgAIBN，將反應物在80℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，過濾，然后真空濃縮濾液。殘留物用硅膠色譜法純化(30％CH2Cl2/己烷)，得到237mg(收率80％)的純物質。
3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃根據文獻所述方法，由2-碘苯酚為原料來制備(Organic Synthesis，CV3，418；L.W.Menapace和H.G.Kuivila，J.Amer.Chem.Soc，86，3047(1964)，及其中引用的參考文獻)。
3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯根據專利EP 0583960A2中所述，由3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備。
2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯(5)的制備將3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯(615mg，2.6mmol)溶解于15ml苯中。向該溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(471mg，2.6mm0l)和10mg AIBN，將反應物在80℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，然后再加入等當量的NBS和AIBN，再將反應物在80℃加熱1小時。第三次加入等當量的NBS和AIBN，再將反應物在80℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，然后過濾，真空將溶劑從濾液中除去。殘留物用硅膠色譜法純化(CH2Cl2-己烷，梯度0-100％)，得到147mg(收率15％)的最終產物。
該物質與所述母核反應后，可將該脂族溴化物通過親核試劑置換，然后通過氫化除去2-溴。
實施例2吲唑-5-磺酰氯類化合物的制備吲唑-5-磺酰氯類化合物可根據如下所示的被保護的吲唑的直接氯磺酰化制備 3-甲基吲唑J. Med.Chem.；EN；40；17；1997；2706-2725。
1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮在室溫、氬氣氛下，將3-甲基吲唑(1.00g，7.6mmol)溶解于10mlTHF中并進行攪拌。加入吡啶(0.64ml，7.9mmol)，再加入Ac2O(0.79ml，8.3mmol)和催化量的DMAP(90mg，0.7mmol)。反應進行2小時，然后在1N HCl和二氯甲烷之間分配。有機相經MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(1.2g，收率91％)。
參考文獻Chem.Ber.；53；1920；1204。
3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯(3)在氬氣氛下，向冰浴中的氯磺酸(0.38ml，5.7mmol)中加入1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮(200mg，1.1mmol)。使反應物升至室溫，然后在70℃下加熱45分鐘。將反應物冷卻至室溫，慢慢經冰猝滅，用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(160mg，0.7mmol，收率61％)。
實施例3苯并異嗯唑-5-磺酰氯類化合物的制備苯并異嗯唑-5-磺酰氯類化合物可按如下所示，通過適當取代的苯并異唑的直接氯磺酰化制備
3-溴甲基-苯并[d]異唑在氬氣、攪拌下，將苯并[d]異嗯唑-3-基-溴-乙酸(J.Med.Chem.2003，46；5428-5436，Chem.Pharm.Bull；EN；26；1978；3498-3503)慢慢加熱至130℃，在此溫度保持30分鐘。在此期間觀察到大量氣體放出。將反應物冷卻至室溫，濾出所得褐色晶體，用柱色譜(己烷)純化，(2.3g，收率70％)。
3-溴甲基-苯并[d]異嗯唑-5-磺酰氯在室溫、氬氣下，將氯磺酸(1.5ml，22mmol)慢慢加入到3-溴甲基-苯并[d]異唑(1.0g，4.7mmol)中。將反應物在90℃下加熱12小時，然后在室溫下放置6小時。將所得的粘稠油狀物用冰猝滅，用EtOAc萃取，經MgSO4干燥，真空濃縮，得到褐色油狀物(1.17g，收率80％)。
該物質與母核反應后，可將該脂族溴化物通過合適的親核試劑置換。
HIV-1實驗室分離株對PI的體外藥物敏感性根據僅作極少修改的現有文獻方法(Shiraska等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，2398-2402(1995))，測定HIV-1分離株對本發明化合物的敏感性。
******任何所涉及的任何本發明的化合物還包括其藥學上可接受的鹽。
任何所涉及的任何本發明的化合物還包括其立體異構體。
在不偏離所附權利要求書中所表達的本發明的精神下，在所述優選實施方案的設計、操作條件和安排中，可做其它的替換、修改、改變和省略。
對本領域技術人員來講，可以很容易地發現附加的優點、特征和修改。因此，本發明廣義上并不局限于本文所示或所述的具體細節和代表性裝置。因此，在不偏離所附權利要求書及其等同實施方案中所定義的總的發明構思的精神或范圍情況下，可以對本發明作出各種修改。
本文引用的所有文獻，包括專利、專利申請和出版物，都以全文結合到本發明中作為參考。
所附權利要求書并不局限于具體的上述實施方案。
權利要求
1.一種由下式表示的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’其中X為5-7元非芳族單環雜環，其中所述雜環任選與一個或多個3-7元非芳族單環雜環稠合或橋連而形成多環體系，其中任何所述雜環體系含有一個或多個選自O、N、S或P的雜原子；其中構成雜環部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基；A為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；A’為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-；X’為 其中G1為NH或O；其中G2為CZ″或N；其中Z″選自鹵素、R2、R3或R6；其中Z選自H或R2、R3、R6、鹵素、鹵代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；其中X’任選被一個或多個各自獨立選自下列(a)-(h)的取代基取代(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)被R3、R5、R6取代的烷基；(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；(d)芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7環烷基；(f)CO2H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；R為H或者選自烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基；所述各基團任選被以下基團取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷酰基、環烷酰基、芳酰基、雜芳酰基、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、環烷基亞磺酰基、環烷基磺酰基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基；R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基或雜環基；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4選自鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；R5選自OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7選自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；R9為任選被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6；任選被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；m為0、1或2；和各n獨立地為1或2。
2.權利要求1的化合物，其中X為 Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
3.權利要求1的化合物，其中X為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數；和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
4.權利要求1的化合物，其中X為 其中J獨立地為CH2或O，和其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
5.權利要求1的化合物，其中X為 其中任何環碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
6.權利要求1的化合物，其中X為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環或雜環；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M與Q形成碳環或雜環，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環或雜環；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環或雜環。
7.權利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，所述各基團任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和A’為N(D’)E’，其中D’為任選被烷基、鹵素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基，E’為-SO2-。
8.權利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為四氫呋喃并四氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D為芐基；和A’為N(D’)E’，其中D’為異丁基，E’為-SO2-。
9.權利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為 其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和n為1-2的整數。
10.權利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環；Z′為O、NR2或S；和n為1-3的整數。
11.權利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X’選自 其中所述基團任選被一個或多個下列基團取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基和雜環基，所述基團可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
12.權利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z為H，Z″為CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R。
13.權利要求12的抑制劑，其中R為H或C1-C6烷基。
14.權利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z″為H，Z選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
15.權利要求8的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z″為H，Z選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
16.權利要求15的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z選自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-嗎啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH環戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2環己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
17.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自圖1-3中的化合物。
18.權利要求1的化合物，其中所述化合物與野生型或抗藥突變型HIV-1蛋白酶結合形成復合物。
19.一種藥物組合物，它包含有效量的權利要求1的抑制劑以及藥學上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。
20.一種藥物組合物，它包含有效量的權利要求1的抑制劑以及其它的抗反轉錄病毒藥。
21.一種藥物組合物，它包含有效量的權利要求1的抑制劑以及第二種HIV抑制劑。
22.權利要求21的組合物，其中所述第二種HIV抑制劑是HIV蛋白酶抑制劑。
23.權利要求21的組合物，其中所述第二種HIV抑制劑是HIV反轉錄酶抑制劑。
24.一種治療罹患HIV感染的患者的方法，該方法包括給予所述患者權利要求19的組合物。
25.權利要求24的治療方法，其中所述患者罹患多藥耐藥性HIV感染。
26.一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的權利要求1的化合物。
27.權利要求26的方法，其中將所述化合物與所述抑制劑基本上同時給藥。
28.權利要求26的方法，其中將所述化合物先于所述抑制劑給藥。
29.一種具有以下結構的HIV蛋白酶抑制劑 其中各R2可以相同或不同，并且R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C5-C8環烯基、雜環基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nM(R)2或＝NNRS(O)n(R)；其中D′選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基和芳烷基，且任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、鹵代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基。
全文摘要
本發明提供抗耐藥性(resistance－repellent)和多藥耐藥性反轉錄病毒蛋白酶抑制劑。本發明還提供包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療哺乳動物的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。
文檔編號C07D493/04GK1997363SQ200580022469
公開日2007年7月11日 申請日期2005年5月9日 優先權日2004年5月7日
發明者M·埃森斯塔特, G·德拉漢蒂, A·托平, G·R·拉延德蘭 申請人:塞闊伊亞藥品公司