專利名稱：奧美沙坦酯的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的方法。
背景技術：
奧美沙坦酯的化學名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(Merck索引第13版)。
奧美沙坦酯的化學結構為 化學分子式為C29H30N6O6。
分子量為558.58。
奧美沙坦酯是一種前藥，其在吸收期間水解，并且它是一種選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑。奧美沙坦酯由Yanagisawa等人在美國專利號5,616,599中公開。它以BENICAR且5mg、20mg和40mg的薄膜包衣片劑形式銷售，用于人類高血壓的治療。
奧美沙坦酯(OLM-Mod)本身的合成方法說明如下(也參見Annu.Rep.Sankyo Res.Lab 2003，55，1-91)
現有技術的合成方法集中在取代咪唑與取代聯苯基亞甲基溴化物之間的偶聯上。這些奧美沙坦酯中間體的其他合成方法描述于JP11302260、JP 11292851、JP 07053489、JP 06298683、US 5621134、EP 838458、DE 19757995、US 6111114及US 6214999。
現有技術合成方法的步驟(vi)(脫保護步驟)說明如下 所述′599專利的實施例61(b)公開了一種從三苯甲基奧美沙坦酯(MTT)與含水醋酸的混合物制備粗奧美沙坦酯的方法。第176欄，第24-37行。除去三苯基甲醇(TPC)，并通過蒸發分離奧美沙坦酯。
因為酸性條件以及水的存在，在所述反應期間也由所述酯鍵的水解形成了雜質OLM-酸。現有技術的方法得到每HPLC面積百分比含有2.2％OLM-酸的粗奧美沙坦酯。
存在對制備奧美沙坦酯的改善方法的需要。
發明概述在一個方面，本發明提供了一種制備奧美沙坦酯的方法，其包括以下步驟在可與水混溶的有機溶劑中將三苯甲基奧美沙坦酯與酸接觸從而得到奧美沙坦酯溶液以及三苯基甲醇沉淀，所述可與水混溶的有機溶劑有或者沒有水，優選丙酮與水；將所述三苯基甲醇沉淀從所述奧美沙坦酯溶液中分離；以及將所述奧美沙坦酯溶液與堿接觸從而得到奧美沙坦酯沉淀。
發明詳述本發明提供了一種制備奧美沙坦酯的方法，其包括以下步驟在可與水混溶的有機溶劑中將三苯甲基奧美沙坦酯與酸接觸從而得到奧美沙坦酯溶液以及三苯基甲醇沉淀，所述可與水混溶的有機溶劑有或者沒有水；將所述三苯基甲醇沉淀從所述奧美沙坦酯溶液中分離；以及將所述奧美沙坦酯溶液與堿接觸從而得到奧美沙坦酯沉淀。
優選的可與水混溶的有機溶劑包括，但不限于，丙酮、乙腈以及叔丁醇。尤其優選丙酮。優選地，將所述三苯甲基奧美沙坦酯與可與水混溶的有機溶劑和水的混合物接觸。最優選地，將所述三苯甲基奧美沙坦酯與丙酮和水的混合物接觸。優選地，水與所述可與水混溶的有機溶劑，例如，丙酮的比例按體積計優選為大約1∶3到大約3∶1。
與所述三苯甲基奧美沙坦酯接觸的所述酸除去所述三苯基甲醇從而形成奧美沙坦酯的酸鹽。優選地，所述酸是pH值為大約0到大約4的強酸。適宜的酸包括，但不限于，有機酸例如甲酸、醋酸、苯甲酸以及草酸；含氧酸例如高氯酸、氯酸、亞氯酸、次氯酸、硫酸、亞硫酸、對甲苯磺酸、硝酸、亞硝酸、磷酸以及碳酸；以及二元酸(binaryacid)例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫氰酸以及氫硫酸。優選鹽酸、對甲苯磺酸以及尤其是硫酸。優選地，酸的量為大約2到大約8當量，更優選為大約3到大約4當量，以及最優選為大約3當量。
當將所述三苯甲基奧美沙坦酯與所述酸接觸時，溫度優選為大約10℃到大約60℃，更優選為大約40℃。在一個優選實施方案中，將三苯甲基奧美沙坦酯、所述可與水混溶的有機溶劑以及所述酸的混合物保持大約3到大約15小時。優選地，將所述混合物保持大約4到大約6小時，最優選大約4小時。
在一個優選實施方案中，在分離所述三苯基甲醇之前，加入水從而避免不需要的副產品形成。優選地，所加入的水的量為大約2體積/每克三苯甲基奧美沙坦酯。當所述溶液混濁或者懸浮在所述溶液中的或在含有所述溶液的容器底部收集到的沉淀形成清楚的顆粒時，視覺上可以覺察到沉淀。
可以用本領域已知的任何方法，例如過濾或離心進行從所述溶液中分離所述三苯基甲醇。
在分離所述三苯基甲醇之后，將所述奧美沙坦酯溶液與堿接觸。適宜的堿包括，但不限于，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽以及碳酸氫鹽。具體的示例性堿包括，但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸鈣。優選碳酸鉀以及尤其是碳酸氫鈉。優選地，所使用的堿的當量與所使用的酸的當量大致相等，也就是說，所使用的堿的量與所使用的酸的量相比優選為大約0.8到1.5當量。所述堿優選地增加所述溶液的pH值，但是所述溶液不必達到堿性pH值。在將所述溶液與所述堿接觸之后，將所述溶液優選地保持在大約2℃到大約25℃溫度的下，優選在大約室溫下。當在此使用時，術語“室溫”是指大約20℃-30℃的溫度，優選20℃-25℃。保持所述溶液直到沉淀出奧美沙坦酯。
然后可以用本領域已知的任何方法，例如過濾或離心回收該奧美沙坦酯沉淀。以其游離堿的形式回收奧美沙坦酯，即，所述四唑上的氮是游離的。
可以用本領域已知的任何方法檢測所述反應進程，諸如，例如，HPLC、GC、TLC、NMR及質譜。
本發明的示例性實施方案用以下方案描述 通過使用本發明的方法，可以直接得到奧美沙坦酯，而無需現有技術方法所要求的蒸發步驟，該蒸發步驟是一種不便利的工業方法。參見美國專利號5,616,599實施例61(b)。并且，所述′599方法的產物是以膠狀形式得到的，其在工業方法中難以掌控。除了存在工業上的缺點之外，所述′599方法得到的收率低于通過本發明所得到的收率。另外，根據本發明得到的奧美沙坦酯具有較少量的雜質奧美沙坦酸(OLM-酸)。根據所述′599方法制得的粗奧美沙坦酯含有2.2％的OLM-酸。比較起來，根據本發明制得的粗奧美沙坦酯含有小于大約1％的OLM-酸，例如，僅僅大約0.89％的OLM-酸。在此所描述的雜質的所有百分比以220nm處的HPLC面積百分比提供。
實施例實施例1奧美沙坦酯的制備將MTT(10g)、丙酮/水(2/2體積)及3當量的H2SO4裝入250圓底燒瓶中。在室溫下將所述混合物攪拌大約4-6小時。通過加入水沉淀三苯基甲醇并將其濾出。將NaHCO3加入所述濾液中，并將所述混合物冷卻到5℃并攪拌1小時。以白色晶體形式得到粗奧美沙坦酯(90％收率)。
實施例2粗奧美沙坦酯的制備將MTT(70g)、丙酮(140ml)、水(140ml)以及H2SO4(19.47g)裝入配備有機械攪拌器及溫度計的1L反應器中。將該反應器加熱到40℃持續2.5小時(在EOR處，MTT為LT 1％)。在40℃下加入水(140ml)，并攪拌所述反應1.5小時或直到MTT為LT 0.1％。在冷卻到15℃并攪拌1小時之后，過濾所述TPC并用水(70ml)洗滌。
在室溫下，將NaHCO3分批加入所述濾液中。將所述反應混合物攪拌1小時，然后過濾，并用水(140ml)洗滌所述濾餅。在45℃下在真空干燥箱中將所述固體干燥過夜從而得到粗OLM-Mod(98％收率)。
已經參考具體的優選實施方案和說明性實施例如此描述了本發明，則本領域技術人員能夠理解對所描述與說明的本發明所進行的不背離在本說明書所公開的本發明的精神和范圍的修改。前文所列舉的實施例有助于理解本發明但并不意味著，也不應當被理解為在任何方面限制其范圍。所述實施例不包括常規方法的詳細說明。
權利要求
1.一種制備奧美沙坦酯的方法，包括a)在可與水混溶的有機溶劑中將三苯甲基奧美沙坦酯與酸接觸從而得到奧美沙坦酯的溶液以及三苯基甲醇的沉淀；b)從所述奧美沙坦酯的溶液中分離所述三苯基甲醇沉淀；c)將所述奧美沙坦酯溶液與堿接觸從而得到奧美沙坦酯沉淀；以及d)回收奧美沙坦酯。
2.權利要求1的方法，其中將所述三苯甲基奧美沙坦酯與所述可與水混溶的有機溶劑和水接觸。
3.權利要求2的方法，其中水與所述可與水混溶的有機溶劑的比例按體積計為大約1∶3到大約3∶1。
4.權利要求1的方法，其中所述可與水混溶的有機溶劑選自丙酮、乙腈以及叔丁醇。
5.權利要求4的方法，其中所述可與水混溶的有機溶劑為丙酮。
6.權利要求5的方法，其中將所述三苯甲基奧美沙坦酯與丙酮和水接觸，并且所述水與丙酮的比例按體積計為大約1∶3到大約3∶1。
7.權利要求1的方法，其中所述酸具有大約0到大約4的pH值。
8.權利要求1的方法，其中所述酸選自硫酸、鹽酸以及對甲苯磺酸。
9.權利要求8的方法，其中所述酸為硫酸。
10.權利要求1的方法，其中所述酸的量為大約2-8當量。
11.權利要求10的方法，其中所述酸的量為大約3當量。
12.權利要求1的方法，其中步驟a)在大約10℃到大約60℃的溫度下進行。
13.權利要求12的方法，其中步驟a)在大約40℃下進行。
14.權利要求1的方法，其中在步驟b)之前，將所述奧美沙坦酯溶液保持大約3到大約15小時。
15.權利要求14的方法，將所述奧美沙坦酯溶液保持大約4到大約6小時。
16.權利要求15的方法，其中將所述奧美沙坦酯溶液保持大約4小時。
17.權利要求1的方法，進一步包括在步驟b)之前加入水。
18.權利要求17的方法，其中所加入的水的量為大約2體積/每克三苯甲基奧美沙坦酯。
19.權利要求1的方法，其中所述堿選自碳酸鉀和碳酸氫鈉。
20.權利要求19的方法，其中所述堿為碳酸氫鈉。
21.權利要求1的方法，其中所使用的堿的量與所使用的酸的量相比為大約0.8到1.5當量。
22.權利要求1的方法，其中步驟c)在大約2℃到大約25℃的溫度下進行。
23.權利要求22的方法，其中步驟c)在大約室溫下進行。
全文摘要
本發明提供一種制備奧美沙坦酯的方法。
文檔編號C07D403/10GK1976926SQ200580021903
公開日2007年6月6日 申請日期2005年9月2日 優先權日2004年9月2日
發明者L·赫德瓦蒂, G·皮拉斯基 申請人:特瓦制藥工業有限公司