專利名稱：阿托莫西汀鹽酸鹽的多形體的制作方法
技術領域：
本發明涉及稱作形式B和C的阿托莫西汀鹽酸鹽的結晶多形體形式以及-方法用于其制備和用途，和涉及用于制備形式A的方法。
背景技術：
阿托莫西汀HCl是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑。它以名稱STRATTERA用于治療注意力欠缺/機能亢進病癥(ADHD)和可以10mg，18mg，25mg，40mg，和60mg劑量形式得到。它是白色-基本上白色的固體，具有水溶解度27.8mg/ml。
化學上稱作(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺的阿托莫西汀具有以下結構 阿托莫西汀，托莫西汀的(R)-(-)對映異構體，是一種芳基氧基苯基丙基胺。如U.S.專利No.4,018,895，歐洲專利No.0 052 492，和歐洲專利No.0721 777(都是Eli Lilly and Co.)所公開，它的效力是外消旋混合物的約2倍和超過(+)-對映異構體約9倍。
阿托莫西汀HCl可通過本領域已知的任何方法，如用(S)-(+)-扁桃酸結晶而由經歷光學拆分的托莫西汀得到，例如公開于EP專利No.0 052492。
EP專利No.0 052 492公開了一種用于制備阿托莫西汀HCl的工藝。在該工藝中，(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-杏仁酸鹽首先在水中堿化以消除杏仁酸鹽，隨后在二乙基醚中提取。HCl氣體被鼓泡到溶液中以得到阿托莫西汀鹽酸鹽。
類似地，U.S.專利No.6,541,668公開了一種用于制備阿托莫西汀HCl的方法，包括堿化杏仁酸鹽，隨后用t-丁基甲基醚提取，通過共沸蒸餾而去除水，和加入氯化氫。
重復公開于EP專利No.0 052 492和U.S.專利No.6,541,668的工藝，得到結晶形式的阿托莫西汀HCl，稱作形式A。形式A可表征為具有在約13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ處的峰的粉末x-射線衍射圖案，和進一步表征為具有在約8.5，13.3，13.7，14.7，17.9，22.3，25.0，25.4，25.7，26.4，29.8和32.0±0.2度2θ處的峰的粉末x-射線衍射圖案，基本上如
圖1所示。通過這些工藝得到的形式A也可表征為具有在約2701，1600，1492，1248，769，756cm-1處的峰的紅外吸收光譜，和進一步表征為具有在約3057，2056，2857，2741，2456，2408，1893，1773，1476，1452，1460，1391，1357，1308，1287，1202，1189，1175，1165，1118，1068，1048，1023，1011，933，884，821，769，705，630，579和546cm-1處的峰的紅外吸收光譜，基本上如圖4所示。形式A可進一步表征為基本上如圖6所示的拉曼吸收光譜。
藥物領域的熟練技術人員可以理解，活性藥物成分的結晶提供用于控制重要的質量如化學質量，顆粒尺寸，和多形體含量的最佳方法。因此，需要晶體形式的阿托莫西汀鹽酸鹽和產生這些形式的方法。這些形式應該適用于藥物用途。
發明概述本發明提供固體結晶形式的托莫西汀以及其制劑。
本發明提供用于制備結晶阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的工藝。
在一個實施方案中，形式A通過一種包括以下步驟的工藝制備將阿托莫西汀鹽酸鹽形式B與丙酮相結合以得到混合物；和保持混合物足夠時間以得到阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的方法，包括a)將阿托莫西汀鹽酸鹽與水在溫度約40-約60攝氏度下相結合以得到混合物；b)冷卻混合物至室溫以得到沉淀物；和c)回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的方法，包括a)將阿托莫西汀鹽酸鹽與選自水，甲醇和乙酸和乙酸乙酯的混合物的溶劑在從室溫至約60攝氏度的溫度下相結合以得到混合物；b)去除至少一些溶劑直至形成沉淀物；和c)回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
在一個實施方案中，本發明提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的方法，包括a)將托莫西汀堿在選自C1-4醇，C2-4烷基酯，C1-4烷基醚，其混合物，和C1-6取代的或未取代的芳族烴的溶劑中合并以得到混合物；b)將該混合物與氫氯酸或氯化氫相結合以得到沉淀物；和c)從沉淀物中回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
優選，溶劑選自異丙醇，甲基-t-丁基醚，乙酸乙酯和其混合物。
本發明提供另一結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，稱作形式B，其特征在于選自以下的數據具有在約11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案；和具有在約2761，1596，1493，1234，768，和711cm-1處的峰的紅外吸收光譜。
本發明也提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的方法。該方法包括a)將阿托莫西汀-(S)-(+)-杏仁酸鹽與甲苯和甲醇相結合以得到反應混合物；b)將該反應混合物加熱至溫度約60攝氏度；c)將該反應混合物與氣態氫相結合；d)將步驟c)的反應混合物冷卻至溫度約20攝氏度-約25攝氏度達足夠時間以形成淤漿；和e)從該淤漿中回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式B。
本發明提供另一用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的方法。該方法包括a)將阿托莫西汀鹽酸鹽在水和乙酸的溶液中合并；b)將該混合物加熱至溫度約40攝氏度-約60攝氏度達足夠時間以溶解阿托莫西汀鹽酸鹽；和c)去除乙酸和水以形成阿托莫西汀鹽酸鹽形式B。
提供了另一結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，稱作形式C.阿托莫西汀鹽酸鹽形式C特征在于具有在約10.1，16.4，18.2和25.1±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案。
本發明還提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式C的方法，包括a)將阿托莫西汀鹽酸鹽在水和丙酮的溶液中合并；b)將該混合物加熱至溫度約40攝氏度-約60攝氏度達足夠時間以溶解阿托莫西汀鹽酸鹽；和c)去除丙酮和水以形成阿托莫西汀鹽酸鹽形式C。
還提供了包含治療有效量阿托莫西汀鹽酸鹽形式B，和/或形式C和藥物可接受載體的藥物組合物。也提供是了一種用于治療注意力欠缺/機能亢進病癥的方法，包括向需要這種治療的人患者給藥本發明的藥物組合物。
附圖的簡要描述圖1是阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的特征粉末x-射線衍射光譜。
圖2是阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的特征粉末x-射線衍射光譜。
圖3是阿托莫西汀鹽酸鹽形式C的特征粉末x-射線衍射光譜。
圖4是阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖5是阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖6是阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的特征拉曼吸收光譜。
圖7是阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的特征拉曼吸收光譜。
圖8是阿托莫西汀鹽酸鹽形式C的特征拉曼吸收光譜。
圖9是阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的光顯微圖。
發明詳述本文所用的″室溫″或″RT″用于表示溫度約18-25攝氏度，優選約20-25攝氏度。
″治療有效量″是指當向用于治療疾病或其它非所需醫學狀況的病人給藥時足以對該疾病或狀況產生有益效果的結晶形式的量。″治療有效量″取決于結晶形式，疾病或狀況和其嚴重性，和所要治療的病人的年齡，重量，等。本領域普通技術人員無需過多的常規實驗就能夠確定給定結晶形式的治療有效量。
本發明提供用于制備稱作形式A的結晶阿托莫西汀鹽酸鹽的工藝。形式A可表征為如上所述的粉末x-射線衍射圖案和紅外吸收光譜。形式A具有顆粒尺寸約35μm或更低，可從圖9中看出。
一種用于制備形式A的方法包括將阿托莫西汀鹽酸鹽形式B與丙酮相結合以得到混合物；和保持混合物足夠時間以得到阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
優選，該混合物保持約20小時，但該混合物也可保持較短時間。優選，反應在室溫下進行。
本發明進一步提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的方法，包括將阿托莫西汀鹽酸鹽與水在溫度約40-約60攝氏度下相結合以得到混合物，和沉淀阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
優選，阿托莫西汀鹽酸鹽和水被加熱至溫度約50度。阿托莫西汀鹽酸鹽形式A可通過將該混合物冷卻至室溫直至形成沉淀物而沉淀，并隨后回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
阿托莫西汀鹽酸鹽可通過本領域已知的任何方式，如濾出溶劑，洗滌過濾固體，和干燥該固體而回收。
本發明提供用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的另一方法，包含a)將阿托莫西汀鹽酸鹽與選自水，甲醇，和乙酸和乙酸乙酯的混合物的溶劑，在從室溫至約60攝氏度的溫度下相結合以得到混合物；b)去除至少一些溶劑直至形成沉淀物；和c)回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A.優選，將步驟a)中的混合物加熱至溫度約50度。優選，乙酸∶乙酸乙酯混合物的比率是1∶2。溶劑可通過本領域已知的任何方法，優選通過蒸餾而去除。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式A可如上所述回收。
本發明提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的另一方法，包含a)將托莫西汀堿在選自C1-4醇，C2-4烷基酯，C1-4烷基醚，其混合物，和C1-6取代的或未取代的芳族烴的溶劑中合并以得到混合物；b)將該混合物與氫氯酸或氯化氫相結合以得到沉淀物；和c)從沉淀物中回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
C1-4醇包括甲醇，乙醇或異丙醇。C2-4烷基酯包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸n-丁酯或乙酸異丁酯。C1-4烷基醚包括甲基t-丁基醚。C1-6取代的或未取代的芳族烴包括甲苯或二甲苯。
優選，溶劑選自異丙醇，甲基-t-丁基醚，乙酸乙酯和其混合物。阿托莫西汀鹽酸鹽形式A可如上所述而得到。
本發明提供一種結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，稱作形式B，其特征在于選自以下的數據具有在約11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案；和具有在約2761，1596，1493，1234，768，和711cm-1處的峰的紅外吸收光譜。形式B可進一步表征為具有在約7.8，8.9，12.2，14.3，14.9，18.7，26.0，29.4，29.9和31.2±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案，基本上如圖2所示。形式B也可表征為具有以下在約3017，2958，2928，2845，2508，2442，1479，1460，1433，1371，1358，1285，1207，1192，1175，1164，1137，1118，1072，1047，1037，1023，1010，963，931，861，755，605，568和535cm-1處的其它峰的紅外吸收光譜，基本上如圖5所示。形式B可進一步表征為基本上如圖7所示的拉曼吸收光譜。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式B可進一步表征為在約163攝氏度處的熔點。阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的DSC熱分析圖顯示尖銳吸熱熔化峰和由于在約210攝氏度下分解的放熱峰。熱重量改變測量顯示約2.6％的重量損失。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式B可基本上沒有形式A。在某些實施方案中，形式B包含低于約10％，優選低于約5％，和甚至更優選低于約1％(重量)的形式A。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式B可基本上沒有形式A。在某些實施方案中，形式B包含低于約10％，優選低于約5％，和甚至更優選低于約1％(重量)的形式C。
本發明也提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的方法。該方法包括a)將阿托莫西汀-(S)-(+)-杏仁酸鹽與甲苯和甲醇相結合以得到反應混合物；b)將該反應混合物加熱至溫度約60攝氏度；c)將該反應混合物與氣態氫相結合；d)將步驟c)的反應混合物冷卻至溫度約20攝氏度-約25攝氏度達足夠時間以形成淤漿；和e)從該淤漿中回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式B。
優選，阿托莫西汀鹽酸鹽形式B通過將步驟d)的淤漿進一步冷卻至約0攝氏度，并隨后通過本領域已知的如上所述的任何方法將固體從溶劑中分離。
本發明提供另一用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式B的方法。該方法包括a)將阿托莫西汀鹽酸鹽在水和乙酸的溶液中合并；b)將該混合物加熱至溫度約40攝氏度-約60攝氏度達足夠時間以溶解阿托莫西汀鹽酸鹽；和c)去除乙酸和水以形成阿托莫西汀鹽酸鹽形式B。
優選，將步驟a)中的混合物加熱至溫度約50度。優選，步驟b)中的混合物保持至少2小時。優選，步驟a)的溶液中的水與乙酸的比率是2∶1.乙酸和水可通過蒸發而從混合物中去除。
本發明提供結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，稱作形式C，其特征在于具有在約10.1，16.4，18.2和25.1±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案。形式C可進一步表征為具有在約11.1，19.0，20.9，21.4，22.1，23.0，23.6，25.7，26.8，27.3，29.0，30.2，31.1，31.9，和33.4±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案，基本上如圖3所示。形式C也可表征為基本上如圖8所示的拉曼吸收光譜。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式C可進一步表征為約168攝氏度的熔點。阿托莫西汀鹽酸鹽形式C的DSC熱分析圖顯示在約210攝氏度下分解之后的尖銳吸熱熔化峰。熱重量改變測量顯示約1.7％的重量損失。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式C可基本上沒有形式A。在某些實施方案中，形式C包含低于約10％，優選低于約5％，和甚至更優選低于約1％(重量)的形式A。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式C可基本上沒有形式B。在某些實施方案中，形式C包含低于約10％，優選低于約5％，和甚至更優選低于約1％(重量)的形式B。
本發明還提供了一種用于制造阿托莫西汀鹽酸鹽形式C的方法，包括a)將阿托莫西汀鹽酸鹽在水和丙酮的溶液中合并；b)將該混合物加熱至溫度約40攝氏度-約60攝氏度達足夠時間以溶解阿托莫西汀鹽酸鹽；和c)去除丙酮和水以形成阿托莫西汀鹽酸鹽形式C。
優選，將步驟b)中的混合物加熱至溫度約50度。優選，步驟b)中的混合物保持至少2小時。優選，步驟a)的溶液中的水與丙酮的比率是2∶1.乙酸和水可通過蒸發而從混合物中去除。
包含阿托莫西汀鹽酸鹽多形體的藥物組合物本發明的另一實施方案是一種包含治療有效量選自形式B，形式C，和其混合物的阿托莫西汀鹽酸鹽形式，和相結合的藥物可接受賦形劑或載體的藥物配方。
本發明的另一實施方案是一種用于治療患注意力欠缺/機能亢進病癥的病人的方法，包括步驟向患者供給包含治療有效量選自形式B，形式C，和其混合物的阿托莫西汀鹽酸鹽的藥物配方。
另外，本發明藥物配方也可包含本文所公開的阿托莫西汀鹽酸鹽的結晶多形體的混合物。
除了活性成分，本發明藥物配方可包含一種或多種賦形劑。賦形劑因為各種用途而被加入配方。
稀釋劑可被加入本發明配方。稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，和可制成一種包含使患者和護理者容易使用的組合物的藥物劑型。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(如，AVICEL)，微細纖維素，乳糖，淀粉，預膠凝淀粉，碳酸鈣，硫酸鈣，糖，右旋糖酶，糊精，葡萄糖，二水合二堿式磷酸鈣，三堿式磷酸鈣，白陶土，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糊精，甘露醇，聚甲基丙烯酸酯(如，EUDRAGIT)，氯化鉀，粉狀纖維素，氯化鈉，山梨醇，和滑石。
被壓實成劑型，如片劑的固體藥物組合物可包括賦形劑，其功能包括幫助在壓縮之前將活性成分和其它賦形劑粘結在一起。用于固體藥物組合物的粘結劑包括阿拉伯膠，藻酸，卡波姆(如，carbopol)，羧甲纖維素鈉，糊精，乙基纖維素，明膠，瓜爾膠，氫化植物油，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素(如，KLUCEL)，羥基丙基甲基纖維素(如，METHOCEL)，液體葡萄糖，鎂硅酸鋁，麥芽糊精，甲基纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚維酮(如，KOLLIDON，PLASDONE)，預膠凝淀粉，藻酸鈉，和淀粉。
壓實固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可通過向組合物中加入崩解劑而增加。崩解劑包括藻酸，羧甲纖維素鈣，羧甲纖維素鈉(如，AC-DI-SOL，PRBVIELLOSE)，膠體二氧化硅，交羧甲纖維素鈉，交聚維酮(如，KOLLIDON，POLYPLASDONE)，瓜爾膠，硅酸鋁鎂，甲基纖維素，微晶纖維素，鉀離子交換樹脂，粉狀纖維素，預膠凝淀粉，藻酸鈉，淀粉羥乙酸鈉(如，EXPLOT AB)，和淀粉。
可以加入滑劑以提高非壓實固體組合物的流動能力和提高加藥精度。可用作滑劑的賦形劑包括膠體二氧化硅，三硅酸鎂，粉狀纖維素，淀粉，滑石，和三堿式磷酸鈣。
如果劑型如片劑通過壓實粉狀組合物而制成，將該組合物經受來自沖壓器和染料的壓力。一些賦形劑和活性成分傾向粘附到沖壓器和染料的表面上，可造成產品具有凹陷和其它表面不勻度。可將潤滑劑加入組合物以降低粘附性和使產品容易從染料中釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，甘油單硬脂酸酯，甘油基棕櫚酸硬脂酸酯，氫化蓖麻油，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，月桂基硫酸鈉，硬脂基富馬酸鈉，硬脂酸，滑石，和硬脂酸鋅。
香味劑和香味增強劑使得劑型對患者更可口。可被包括在本發明組合物中的常用于藥物產物的香味劑和香味增強劑包括麥芽酚，香草醛，乙基香草醛，薄荷腦，檸檬酸，富馬酸，乙基麥芽酚，和酒石酸。
固體和液體組合物也可使用任何藥物可接受著色劑染色以提高其外觀和/或有助于患者識別該產品和單位劑量水平。
本發明無意于包括阿托莫西汀鹽酸鹽的真溶液，這樣會喪失該新型結晶形式的晶體結構和表征本發明阿托莫西汀鹽酸鹽的新型結晶形式的性能。但該新型形式用于制備這些溶液(如，用于傳送在液體藥物配方中的阿托莫西汀鹽酸鹽)被認為在發明的考慮之內。
在使用本發明結晶形式制成的液體藥物組合物中，阿托莫西汀鹽酸鹽和任何其它固體賦形劑被溶解或懸浮在液體載體如水，植物油，醇，聚乙二醇，丙二醇，或甘油中。
液體藥物組合物可包含乳化劑以使活性成分或不溶于液體載體的其它賦形劑均勻地分散在整個組合物中可用于本發明液體組合物的乳化劑包括，例如，明膠，卵黃，酪蛋白，膽固醇，阿拉伯膠，黃茋膠，角叉菜，果膠，甲基纖維素，卡波姆，鯨蠟硬脂基醇，和鯨蠟基醇。
液體藥物組合物也可包含粘度增加劑以提高產物的口感和/或包上胃腸道的內層。這些試劑包括阿拉伯膠，藻酸膨潤土，卡波姆，羧甲纖維素鈣或鈉，鯨蠟硬脂基醇，甲基纖維素，乙基纖維素，明膠瓜爾膠，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，麥芽糊精，聚乙烯醇，聚維酮，碳酸亞丙基酯，丙二醇藻酸酯，藻酸鈉，淀粉羥乙酸鈉，淀粉黃茋膠，和黃原膠。
可以加入增甜劑如山梨醇，糖精，鈉糖精，蔗糖，阿司帕坦，果糖，甘露醇，和轉化糖以改善味覺。
可以加入攝入安全量的防腐劑和螯合劑如醇，苯甲酸鈉，丁基化羥基甲苯，丁羥茴醚，和乙二胺四乙酸以提高儲存穩定性。
液體組合物也可包含緩沖劑如葡萄酸，乳酸，檸檬酸或乙酸，葡糖酸鈉，乳酸鈉，枸櫞酸鈉，或乙酸鈉。配制科學工作者可根據本領域標準步驟和參考文獻的經驗和因素而容易地確定對賦形劑和用量的選擇。
本發明固體組合物包括粉末，造粒，聚集體和壓實組合物。劑量包括適用于口服，口腔，直腸，不經腸道(包括皮下，肌內，和靜脈內)，吸入劑和眼睛給藥的劑量。盡管在任何給定情況下最合適的給藥取決于所治療的狀況的性質和嚴重性，但本發明最優選的路徑是口服。劑量可適宜地以單元劑型提供和通過藥物領域熟知的任何方法而制成。
劑量形式包括固體劑量形式如片劑，粉末，膠囊，栓劑，香囊，藥片和錠劑，以及液體糖漿，懸浮液和酏劑。
STRATTERA的劑量可用作指導。本發明的口服劑型優選為具有劑量約5mg-約160mg，更優選約20mg-約80mg，和最優選膠囊或片劑10，18，20，25，40，60和80mg的口服膠囊或片劑的形式。每日劑量可包括每天1，2，或多個膠囊。
本發明劑型可以是包含在硬或軟殼內的本發明組合物，優選粉狀或造粒固體組合物的膠囊。殼可由明膠制成和視需要包含增塑劑如甘油和山梨醇，和不透明化劑或著色劑。
用于片劑或膠囊填充的組合物可通過濕造粒而制成。在濕造粒中，將粉末形式的一些或所有的活性成分和賦形劑共混并隨后在液體，通常水的存在下進一步混合，使得粉末結成粒劑。將造粒篩選和/或碾碎，干燥并隨后篩選和/或碾碎成所需顆粒尺寸。造粒可隨后被壓片，或其它賦形劑可在片劑之前被加入，如滑劑和/或潤滑劑。
片劑組合物可常規地通過干共混而制成。例如，活性和賦形劑的共混組合物可被壓實成鐵心或片材并隨后粉碎成壓實粒劑。壓實粒劑可隨后被壓縮成片劑。
作為干造粒的一種可選方案，共混組合物可使用直接壓縮技術直接被壓縮成壓實劑量形式。直接壓縮得到沒有粒劑的更均勻片劑。尤其適用于直接壓縮片劑的賦形劑包括微晶纖維素，噴霧干燥乳糖，二水合二磷酸鈣和膠體硅石。本領域技術人員根據尤其在直接壓縮片劑的配方工作的經驗和技術而得知這些和其它賦形劑在直接壓縮片劑中的合適應用。
本發明的膠囊填充物可包含任何在片劑時描述的前述共混物和造粒，但它們不進行最終片劑步驟。
活性成分和賦形劑可根據本領域已知的方法被配制成組合物和劑量形式。
本發明配方不必僅僅一種結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽。本發明的結晶形式可作為單個組分或與其它阿托莫西汀鹽酸鹽的結晶形式或與無定形阿托莫西汀鹽酸鹽的混合物而用于藥物配方或組合物。但優選的是，本發明的藥物配方或組合物包含25-100％重量，尤其50-100％重量的至少一種新型形式，基于阿托莫西汀鹽酸鹽在配方或組合物中的總量。優選，這種量的新型結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽是75-100％重量，尤其90-100％重量。高度優選的是95-100％重量的量。
實驗粉末x-射線衍射數據通過XTRA-030型ARL X-射線粉末衍射計而得到，使用Peltier檢測器，圓形標準鋁樣品夾具和圓形零背景石英板。掃描參數范圍2-40度2θ，連續掃描，速率3度/min。峰位的精度由于如儀器化，樣品制備等的實驗差異而被規定為+/-0.2度。使用配有xyz轉換臺(其中x，y，z行進分別為100mm，150mm和100mm)的Bruker D8 Discover。x-射線檢測器是高性能HI-STAR二維檢測器，被設定為距離測角計的中心15cm。在該距離下，檢測器具有0.15-0.2度(2θ)的典型FWHM。x-射線生成劑通常被設定為40KV和40mA。使用3分鐘的典型數據獲取時間在一個幀中收集數據。HI-STAR檢測器所覆蓋的2θ范圍是4.5-39.5度。樣品通常在y方向(垂直于x-射線行進方向)在振動幅度±2-3mm下振蕩。還偶而使用ω-掃描(同步地擺動x-射線源和檢測器)以減少正產生多斑點衍射圖案的樣品的擇優取向。將在通用底物上生長的晶體在未粉碎或粉碎的情況下分析。結晶樣品使用具有96個其直徑是0.25英寸(足以包括樣品區域)的針的氣夯而粉碎。每個針上的力是約12lb。Epoch軟件用于幫助將載物臺轉換至所研究的元件并使用用于控制轉換的操縱桿和用于調節Z高度的把手使光束聚焦到所研究的樣品上。Epoch隨后將圖像和每一使用者特定位置的坐標儲存到數據庫中。Epoch還用于控制數據獲取并將該獲取數據，面積圖，和2θ圖作為一個實驗儲存到數據庫。
示差掃描熱分析圖(DSC)使用DSC 822e/700，Mettler Toledo得到。典型的樣品重量是約3-5mg。樣品在速率10攝氏度/min下加熱至30-350攝氏度和并用氮氣在流速40ml/min下清洗。所用的標準坩堝具有3個小孔。
熱重量改變測量在TGA 2950熱重量分析分析器(TA儀器)上進行。將0.1-2mg樣品放在鋁盤中和放在設備中。在速率10攝氏度/min下收集從約50-約350攝氏度的數據。
紅外(IR)拉曼光譜實驗使用JY/Horiba LabRam光譜計進行。激發激光器是在632.8nm下操作的HeNe激光器。將光束通過Olympus BX顯微鏡的物鏡聚焦到樣品上。該顯微鏡配有十字偏振濾光片使得雙折射圖像可用于幫助識別結晶材料。通常，激光斑點足夠窄，能夠獲取各個晶體的拉曼光譜。Epoch軟件用于幫助將載物臺轉換至所研究的元件并使用用于控制轉換的操縱桿和用于調節Z高度的把手使光束聚焦到所研究的樣品上。Epoch隨后將圖像和每一使用者特定位置(包括每個像素的多個位置)的坐標作為作圖實驗儲存到數據庫中。該軟件隨后執行一個程序，這樣在作圖實驗中定義的每組坐標得到拉曼光譜。散射光子在180度(相對入射光束)下收集，使用全息階式濾波器去除激光譜線，并隨后使用光柵分離光并成像到CCD上。光譜在單個光柵位置上收集或將光柵掃描以收集在較大喇曼位移上的信號。數據收集時間從10秒至幾分鐘，取決于樣品的散射橫截面。光譜和獲取參數隨后儲存到數據庫中用于分析。
FT-IR光譜在Perkin-Elmer光譜-一種分光光度計上進行。樣品使用擴散反射比技術(DRIFT)分析。將樣品用溴化鉀細粉碎并使用使用溴化鉀作為背景在擴散反射比附件中記錄。掃描參數是范圍4000-400cm-1，16次掃描，拆分4.0cm-1.z。
阿托莫西汀鹽酸鹽形式A的光顯微圖使用Zeiss Axiolab Pol偏振顯微鏡拍攝。放大是200-1刻度單位，對應于10微米。
已根據某些優選的實施方案對本發明進行描述，本領域熟練技術人員根據說明書容易得出其它實施方案。發明根據以下實施例進一步明確，這些實施例詳細描述了本發明的組合物的制備和使用方法。本領域熟練技術人員顯而易見，對材料和方法的許多改變可在不背離發明范圍的情況下進行。
實施例制備阿托莫西汀鹽酸鹽形式A實施例1阿托莫西汀HCl形式B(0.2g，0.0006854mol)與2ml丙酮混合和在20-25攝氏度下攪拌20小時。將固體過濾并隨后用幾毫升二烷洗滌和在室溫下干燥，得到多形體A。
實施例2將10克(0.03427mol)阿托莫西汀HCl與混合物180ml乙酸/乙酸乙酯(比率1∶2)在室溫下混合。大多數溶劑通過在T＜30攝氏度下真空蒸餾而餾出。將溶液靜置并在4天之后收集兩批固體并在真空下在室溫下干燥。
實施例3將10克(0.03427mol)阿托莫西汀HCl與33ml水在50攝氏度下混合。將溶液在20-25攝氏度下冷卻和使固體沉淀。固體通過過濾而收集和在真空下在室溫下干燥。
實施例4將10克(0.03427mol)阿托莫西汀HCl與33ml水在50攝氏度下混合。少量溶劑通過在50攝氏度下真空蒸餾而餾出。固體沉淀，并在室溫下攪拌。固體通過過濾而收集和在真空下在室溫下干燥。
實施例5將5克(0.01713mol)阿托莫西汀HCl與30ml甲醇在50攝氏度下混合。將溶劑通過在50攝氏度下真空蒸餾而餾出，直至溶液變得渾濁。在室溫下固體沉淀，并通過過濾而收集和在真空下在室溫下干燥，得到多形體A。
實施例6將10克(0.00741mol)阿托莫西汀游離堿在室溫下與18ml異丙醇/甲基-t-丁基醚(比率1∶2)混合物混合。溫度利用水冰浴冷卻而保持在20-25攝氏度下，同時將0.81g含水(37％)氯化氫滴入所得溶液。如果固體結晶，將淤漿在20-25攝氏度下攪拌1小時。固體是隨后通過過濾而收集，用甲基-t-丁基醚洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥2小時。
實施例7將10克(0.00741mol)阿托莫西汀游離堿在室溫下與18ml異丙醇/甲基-t-丁基醚(比率1∶2)混合物混合。溫度利用水冰浴冷卻而保持在20-25攝氏度下，同時將氣態氯化氫鼓入所得溶液。固體結晶并將淤漿在20-25攝氏度下攪拌1小時。固體通過過濾而收集，用甲基-t-丁基醚洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥2小時。
實施例8將2克(0.00741mol)阿托莫西汀游離堿在室溫下與18ml乙酸乙酯混合。溫度利用水冰浴冷卻而保持在20-25攝氏度下，同時將0.81g含水(37％)氯化氫滴入所得溶液。固體結晶并將淤漿在20-25攝氏度下攪拌1小時。固體通過過濾而收集，用乙酸乙酯洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥2小時。
實施例9將2克(0.00741mol)阿托莫西汀游離堿在室溫下與18ml乙酸乙酯混合。溫度利用水冰浴冷卻而保持在20-25攝氏度下，同時將氣態氯化氫鼓入所得溶液。固體結晶并將淤漿在20-25攝氏度下攪拌1小時。固體是隨后通過過濾而收集，用乙酸乙酯洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥2小時。
實施例10將2克(0.00741mol)阿托莫西汀游離堿在室溫下與18ml異丙醇混合。溫度利用水冰浴冷卻而保持在20-25攝氏度下，同時將0.81g含水(37％)氯化氫滴入所得溶液。固體結晶并將淤漿在20-25攝氏度下攪拌1小時。固體通過過濾而收集，用異丙醇洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥2小時。
實施例11將2克(0.00741mol)阿托莫西汀游離堿在室溫下與18ml異丙醇混合。溫度利用水冰浴冷卻而保持在20-25攝氏度下，同時將氣態氯化氫鼓入所得溶液。固體結晶并將淤漿在20-25攝氏度下攪拌1小時。固體通過過濾而收集，用異丙醇洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥2小時。
實施例12將阿托莫西汀游離堿(32.9g，0.1169mol)在室溫下與376.3ml乙酸乙酯混合。溫度利用水冰浴冷卻而保持在15-20攝氏度下，將12.7g含水(37％)氯化氫滴入所得溶液。固體結晶并將淤漿在50攝氏度下攪拌1小時。固體通過過濾而收集，用乙酸乙酯洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥18小時。
制備阿托莫西汀鹽酸鹽形式B實施例13將10克(0.00491)托莫西汀(S)-(+)-杏仁酸鹽在室溫下與10ml甲苯和1ml MeOH混合和在攪拌下加熱至約60攝氏度。利用油浴加熱將溫度保持在60攝氏度，將氣態氯化氫鼓入所得溶液。將溶液在20-25攝氏度下冷卻和使固體結晶。將淤漿在0攝氏度下攪拌1小時，并隨后將固體通過過濾而收集，用甲苯洗滌，和在真空下在45攝氏度下干燥5小時。
實施例14將50mg阿托莫西汀HCl與4ml水和2ml乙酸混合。將混合物在50攝氏度下加熱2小時直至它變得澄清。將溶液蒸發并收集所得形式B晶體。
制備阿托莫西汀鹽酸鹽形式C實施例15將50mg阿托莫西汀HCl與4ml水和2ml丙酮混合。將混合物在50攝氏度下加熱2小時直至它變得澄清。將溶液蒸發并收集所得托莫西汀形式C。
表1顯示由以上實施例得到的托莫西汀多形體的DSC數據
表1
在熔化之前具有小的其它峰(DSC)的樣品可包含少量形式B或少量中間體。
應該理解，本領域熟練技術人員在不背離本發明教導的情況下可預期和要求進行一些改進，改變，和替代。因此，以下權利要求要被寬泛地和按照與本發明范圍和主旨一致的方式進行合理理解。
權利要求
1.一種用于制備其特征在于在約13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ處具有峰的粉末x-射線衍射圖案的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括步驟a)將阿托莫西汀鹽酸鹽形式B與丙酮相結合以得到混合物；和b)保持該混合物足夠時間以得到該結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽。
2.權利要求1的方法，其中混合物保持約20小時。
3.一種用于制備其特征在于在約13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ處具有峰的粉末x-射線衍射圖案的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括步驟a)將阿托莫西汀鹽酸鹽與水在溫度約40攝氏度-約60攝氏度下相結合以得到混合物；b)將該混合物冷卻至室溫以得到沉淀物；和c)回收該結晶阿托莫西汀鹽酸鹽。
4.權利要求3的方法，其中步驟a)中的阿托莫西汀鹽酸鹽和水被加熱至溫度約50度。
5.一種用于制備其特征在于在約13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ處具有峰的粉末x-射線衍射圖案的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括步驟a)將阿托莫西汀鹽酸鹽與選自水，甲醇，和乙酸和乙酸乙酯的混合物的溶劑，在從室溫至約60攝氏度的溫度下相結合以得到混合物；b)去除至少一些溶劑直至形成沉淀物；和c)回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
6.權利要求5的方法，其中乙酸∶乙酸乙酯混合物的比率是1∶2。
7.權利要求5或6的方法，其中溶劑通過蒸餾而去除。
8.一種用于制備其特征在于在約13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ處具有峰的粉末x-射線衍射圖案的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括步驟a)將托莫西汀堿在選自C1-4醇，C2-4烷基酯，C1-4烷基醚，其混合物，和C1-6取代的或未取代的芳族烴的溶劑中合并以得到混合物；b)將該混合物與氫氯酸或氯化氫相結合以得到沉淀物；和c)從沉淀物中回收阿托莫西汀鹽酸鹽形式A。
9.權利要求8的方法，其中溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸n-丁酯，乙酸異丁酯，甲基t-丁基醚，和其混合物，甲苯和二甲苯。
10.權利要求8的方法，其中溶劑選自異丙醇，甲基-t-丁基醚，乙酸乙酯，和其混合物。
11.一種結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于選自以下的數據具有在約11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ的處的峰的x-射線粉末衍射圖案；和具有在約2761，1596，1493，1234，768，和711cm-1處的峰的紅外吸收光譜。
12.權利要求11的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于具有在約11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案。
13.權利要求12的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，進一步特征在于具有在約7.8，8.9，12.2，14.3，14.9，18.7，26.0，29.4，29.9和31.2±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案。
14.權利要求13的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于基本上如圖2所示的x-射線粉末衍射圖案。
15.權利要求11的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于具有在約2761，1596，1493，1234，768，711cm-1處的峰的紅外吸收光譜。
16.權利要求15的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，進一步特征在于具有在約3017，2958，2928，2845，2508，2442，1479，1460，1433，1371，1358，1285，1207，1192，1175，1164，1137，1118，1072，1047，1037，1023，1010，963，931，861，755，605，568，和535cm-1處的峰的紅外吸收光譜。
17.權利要求16的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于基本上如圖5所示的紅外吸收光譜。
18.權利要求11-17的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于基本上如圖7所示的拉曼吸收光譜。
19.權利要求11-18的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，具有低于約10％(重量)形式A。
20.權利要求19的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，具有低于約5％(重量)形式A。
21.權利要求20的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，具有低于約1％(重量)形式A。
22.一種用于制備權利要求11的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括步驟a)將阿托莫西汀-(S)-(+)-杏仁酸鹽與甲苯和甲醇相結合以得到反應混合物；b)將反應混合物加熱至溫度約60攝氏度；c)將該反應混合物與氣態氯化氫相結合；d)將步驟c)的反應混合物冷卻至溫度約20攝氏度-約25攝氏度達足夠時間以形成淤漿；和e)從淤漿中回收權利要求11的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽。
23.權利要求22的方法，其中步驟e)中的結晶形式的回收包括進一步將步驟d)的淤漿冷卻至約0攝氏度。
24.一種用于制備權利要求11的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括步驟a)將阿托莫西汀鹽酸鹽在水和乙酸的溶液相結合；b)將該混合物加熱至溫度約40攝氏度-約60攝氏度達足夠時間以溶解阿托莫西汀鹽酸鹽；和c)去除乙酸和水以形成權利要求11的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽。
25.權利要求24的方法，其中將混合物在步驟b)中加熱至溫度約50攝氏度。
26.權利要求24的方法，或25的方法，其中步驟b)中的混合物保持至少2小時。
27.權利要求24-26的方法，其中步驟a)的溶液中的水和乙酸的比率是2∶1。
28.權利要求24-27的方法，其中乙酸和水通過蒸發而去除。
29.一種結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于具有在約10.1，16.4，18.2和25.1±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案。
30.權利要求29的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，進一步特征在于具有在約11.1，19.0，20.9，21.4，22.1，23.0，23.6，25.7，26.8，27.3，29.0，30.2，31.1，，31.9，和33.4±0.2度2θ處的峰的x-射線粉末衍射圖案。
31.權利要求30的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于基本上如圖3所示的x-射線粉末衍射圖案。
32.權利要求29-31的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，其特征在于基本上如圖8所示的拉曼吸收光譜。
33.權利要求29-32的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，具有低于約10％(重量)形式A。
34.權利要求33的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，具有低于約5％(重量)形式A。
35.權利要求34的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽，具有低于約1％(重量)形式A。
36.一種用于制備權利要求29的結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括步驟a)將阿托莫西汀鹽酸鹽在水和丙酮的溶液中相結合；b)將該混合物加熱至溫度約40攝氏度-約60攝氏度達足夠時間以溶解阿托莫西汀鹽酸鹽；和c)去除丙酮和水以形成結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽。
37.權利要求36的方法，其中混合物在步驟b)中加熱至溫度約50攝氏度。
38.權利要求36或37的方法，其中混合物在步驟b)中保持至少2小時。
39.權利要求36-38的方法，其中步驟a)的溶液中的水和丙酮的比率是2∶1。
40.權利要求36-39的方法，其中丙酮和水通過蒸發而去除。
41.一種通過將至少一種藥物可接受賦形劑與任何一項權利要求11-21，和29-35的至少一種結晶形式阿托莫西汀鹽酸鹽相結合而制成的藥物組合物。
42.一種治療注意力欠缺/機能亢進病癥的方法，包括向需要的病人供給權利要求41的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供稱作形式B和C的阿托莫西汀鹽酸鹽的新型結晶多形體形式及其制備方法，以及用于制備形式A的方法。本發明提供可用于治療注意力欠缺/機能亢進病癥的包含阿托莫西汀鹽酸鹽形式B，形式C，或其混合物的藥物組合物。
文檔編號C07C213/00GK1976894SQ200580021482
公開日2007年6月6日 申請日期2005年7月21日 優先權日2004年7月22日
發明者J·阿倫希姆, S·比安基, E·卡斯特利, P·達韋里奧, S·曼托瓦尼, A·科瓦奇尼-梅蔡 申請人:特瓦藥物精化學品股份有限公司