吲唑和吲哚酮衍生物及它們作為藥物的用途的制作方法

專利名稱：吲唑和吲哚酮衍生物及它們作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類多巴胺激動劑，更具體而言是一類對D3的選擇性超過對D2的選擇性的激動劑。這些化合物適用于治療和/或預防性功能障礙，例如女性性功能障礙(FSD)，特別是女性性喚起障礙(FSAD)、性欲減退癥(HSDD；對性缺乏興趣)、女性性高潮障礙(FOD；不能達到性高潮)；和男性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙(MED)。本文所提及的男性性功能障礙是指包括射精障礙如早泄、性快感缺失(不能達到性高潮)或性欲障礙如性欲減退癥(HSDD；對性缺乏興趣)。這些化合物還適用于治療神經精神病學障礙和神經變性障礙。
本發明提供式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物和前藥， 其中A選自N或C＝OX選自H、甲基、乙基、OH、OCH3、OCH2CH3、鹵素、SCH3、CN或CF3當A是N時，-----(式(I)中的虛鍵)代表單鍵，并且當A是C＝O時，-----(式(I)中的虛鍵)缺失R1選自
其中Z代表O或CH2；R2代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任選被(C1-C6)烷基、OR8、苯基、或雜芳基取代；R3代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任選被OR8取代；R4代表H或(C1-C6)烷基；R5代表H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R6代表(C1-C6)烷基；R7代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任選被1個或2個各自獨立地選自OR8、苯基或取代的苯基的取代基取代；R8代表H、(C1-C6)烷基、苯基或(CH2)苯基；其中雜芳基是指含有1至4個雜原子的5至7元芳香環，所述雜原子各自獨立地選自O、S和N；所述雜芳基可任選被1個或多個選自(C1-C6)烷基、鹵素和OR8的取代基取代，各取代基可相同或不同；并且其中取代的苯基是指被1個或多個選自(C1-C6)烷基、鹵素和OR8的取代基取代的苯基，各取代基可相同或不同；條件是當A是C＝O時Z是O；并且當A是C＝O，X是H并且R1是(IV)時，那么R5不能是H。
除非另有說明，(C1-C6)烷基可以是直鏈或支鏈的。
適宜的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基。
除非另有說明，術語鹵素是指氟、氯、溴或碘。
除非另有說明，術語取代的是指被一個或多個所定義的基團取代。在基團可從許多可選擇基團中選擇的情況下，選擇的基團可相同或不同。
式(I)化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽。
式(I)化合物的藥學上可接受的鹽可通過將式(I)化合物的溶液與所需酸的溶液一起混合而很容易地制備。該鹽可從溶液中沉淀出來并通過過濾收集或可通過蒸發溶劑而回收。
適宜的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽。
還可形成酸和堿的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。
關于適宜鹽的評論，見Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutecal SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
式I化合物藥學上可接受的鹽可通過三種方法中的一種或多種制備(i)通過使式I化合物與所需酸反應；(ii)通過除去式I化合物適宜前體的酸-或堿-不穩定的保護基團或通過用所需酸使適宜的環狀前體，例如，內酯或內酰胺開環；或(iii)通過與適宜的酸反應或利用適宜的離子交換柱將式I化合物的一種鹽轉化成另一種鹽。
所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沉淀出來且可通過過濾收集或可通過蒸發溶劑而回收。所得鹽的離子化程度可在從完全離子化至幾乎未離子化之間變化。
本發明的化合物均可以完全非晶形到完全結晶的連續固體狀態存在。術語‘非晶形的’是指其中物質在分子水平上缺乏長程序，并且根據溫度，可顯示固體或液體的物理性質的狀態。通常，這類物質不會產生區別性的X-射線衍射圖且，盡管顯示固體性質，但形式上更常被描述為液體。加熱之后，發生從固體向液體性質的改變，其由狀態的改變，通常是第二序(‘玻璃化轉變’)來表征。術語‘結晶的’是指其中物質在分子水平上具有規則有序的內部結構且產生具有規定峰的區別性X-射線衍生圖的固相。當充分加熱時，這類物質還顯示出液體的性質，但從固體向液體的轉變通過相變，通常是第一序(‘熔點’)來表征。
本發明的化合物還可以未溶劑化和溶劑化的形式存在。此處術語“溶劑合物”用于描述包含本發明化合物和一種或多種藥學上可接受的溶劑分子，例如乙醇的分子絡合物。當所述溶劑是水時，使用術語“水合物”。
式(I)化合物的藥學上可接受的溶劑合物包括其水合物。
目前被接受的關于有機水合物的分類系統是定義分離的位點、通道、或金屬-離子配位的水合物的分類系統-見K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，MarcelDekker，1995)。分離的位點水合物是其中通過介入有機分子，使水分子分離避免彼此直接接觸的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在晶格通道中它們靠近其它水分子。在金屬-離子配位的水合物中，水分子與金屬離子鍵合。
當溶劑或水緊緊結合時，該絡合物具有獨立于濕度的充分明確的化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑合物和吸濕化合物中，水/溶劑含量將依賴于濕度和干燥條件。在這種情況下，非-化學計量將是標準。
此后所有提及式I化合物包括提及其鹽和溶劑合物。
本發明的化合物包括此前限定的式I化合物，包括其所有多晶型物和晶體習性，此后限定的其前藥和異構體(包括旋光異構體、幾何異構體和互變異構體)及同位素-標記的式I化合物。
式I化合物的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構體形式，包括顯示不止一種類型異構現象的化合物及其一種或多種的混合物包括在本發明的范圍之內。還包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子是旋光活性的，例如，d-乳酸鹽或l-賴氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。
式(I)的化合物含有一個或多個不對稱碳原子且因此以兩種或更多種立體異構形式存在。此外，本領域技術人員應了解部分(II)包括所有立體異構或非對映異構形式，特別是 非對映異構體的分離可通過常規技術達到，例如，通過式(I)化合物或其適宜鹽或衍生物的立體異構混合物的分級結晶、色譜法或H.P.L.C.。式(I)化合物的單個對映異構體還可從相應的旋光純中間體或通過使用適宜手性載體的相應外消旋體的拆分，如H.P.L.C.或通過非對映異構鹽的分級結晶而制備，其中非對映異構鹽是根據需要，通過相應外消旋體與適宜的旋光活性的酸或堿反應而形成。
本發明包括式I所有藥學上可接受的同位素-標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數與自然界的占優的原子質量或質量數不同的原子取代。
適于包含在本發明化合物中的同位素的例于包括氫的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I和125I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；磷的同位素，如32P和硫的同位素，如35S。
式I某些同位素-標記的化合物，例如，結合放射性同位素的那些，適用于藥物和/或底物組織分布的研究。鑒于它們容易結合和現成的檢測方法，放射性同位素氚，即3H和碳-14，即C，特別適用于該目的。
使用更重的同位素，如氘，即2H取代可由于較大的代謝穩定性而提供某些治療優點，例如，體內半衰期增加或所需劑量減少，并且因此在某些情況下是優選的。
使用發射正電子的同位素，如11C、18F、15O和13N取代，可適用于檢測底物受體占據的正電子發射斷層掃描術(PET)研究。
通常可通過本領域技術人員已知的常規技術制備，或使用適宜的同位素-標記的試劑替代先前使用的未-標記的試劑，通過與伴隨的實施例和制備中描述的那些類似的方法，制備式I同位素-標記的化合物。
本發明藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶的溶劑可以是同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO那些。
本發明的下列實施方案是特別有利的優選X選自H、甲基、OH、OCH3、F、Cl、CN或CF3更優選X選自H、OH、F、或CN最優選X是H優選雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基；各自任選被1個或多個選自(C1-C6)烷基、鹵素和OR8的取代基取代，各取代基可相同或不同。
更優選雜芳基選自吡啶基和嘧啶基；各自任選被1個或多個選自(C1-C6)烷基、鹵素和OR8的取代基取代，各取代基可相同或不同。
最優選雜芳基選自吡啶基和嘧啶基；各自任選被1個或2個選自甲基、氟、氯和甲氧基的取代基取代，各取代基可相同或不同。
當R1由部分(II)代表時部分(IIa)和(IIb)是優選的。
部分(IIa)是特別優選的。
優選Z代表O。
優選R2代表(C1-C6)烷基。
更優選R2代表甲基、乙基或丙基。
最優選R2代表正-丙基。
優選R3代表H或(C1-C6)烷基。
更優選R3代表H、甲基、乙基或丙基。
最優選R3代表H、甲基或乙基。
優選R4代表H或(C1-C4)烷基。
更優選R4代表H、甲基或乙基。
最優選R4代表H。
當R1由部分(III)代表時優選A是N。
優選R2代表(C1-C4)烷基，任選被苯基或雜芳基取代。
更優選R2代表乙基、丙基或丁基，各自任選被苯基取代。
最優選R2代表乙基或丙基，各自任選被苯基取代。
當R1由部分(IV)代表時優選A是N。
優選R5選自H、甲基和甲氧基。
更優選R5選自H和甲氧基。
最優選R5是H。
優選R6選自(C1-C4)烷基。
更優選R6選自甲基、乙基和正-丙基。
最優選R6是正-丙基。
優選R7選自H和(C1-C3)烷基；其中所述(C1-C3)烷基可任選被1個或2個OR8或苯基取代。
更優選R7選自H和甲基。
最優選R7是H。
優選R1選自部分(II)和(IV)。
更優選R1選自部分(IIa)、(IIb)、和(IV)。
最優選R1選自部分(IIa)和(IV)。
優選R8代表H、(C1-C4)烷基、苯基或(CH2)苯基。
更優選R8代表H、甲基、或(CH2)苯基。
最優選R8代表H或(CH2)苯基。
特別優選本文舉例說明的本發明化合物(及其鹽)；更優選的是4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑；(實施例1)4-[1-(2-乙基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吲唑；(實施例7)4-[1-(3-苯丙基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吲唑；(實施例10)4-(1-丙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑；(實施例13)4-[(2R)-4-丙基嗎啉-2-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(實施例14)4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基-嗎啉-2-基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮；(實施例17)N-[2-(1H-吲唑-4-基)乙基]-N-丙胺；(實施例18)4-[(2R，5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑；和4-[(2S，5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑(實施例19和20)。
本發明的化合物可按已知方式，以多種多樣的方法制備。下列途徑舉例說明了合成式(I)化合物的方法。
在下列方案的轉化中，可使用任意氮保護基團(如“ProtectingGroups in Organic Synthesis”第3版T.W.Greene和P.G.Wuts，Wiley-Interscience，1999中所述)。適于此處使用的常見氮保護基團(PG)是叔-丁氧羰基，其很容易通過用酸如溶于有機溶劑如二氯甲烷中的三氟乙酸或鹽酸處理而除去。特別適于與此處所述吲唑使用的氮保護基團是三苯基甲基(三苯甲基)，其很容易通過使用酸，如溶于有機溶劑如二氯甲烷中的三氟乙酸、硫酸或鹽酸處理而除去。特別適宜與此處所述吲哚使用的氮保護基團是三異丙基甲硅烷基(TIPS)，其很容易通過用酸如溶于有機溶劑，如二氯甲烷中的硫酸處理而除去。
本領域技術人員將意識到，除了氮保護基團外，正如此前所討論的，在式I化合物合成過程中的各個時間，可能需要用適宜的保護基團保護其它基團，例如，羥基，然后除去該保護基團。任何具體基團的脫保護方法取決于保護基團。保護/脫保護方法的例子見“Protectivegroups in Organic synthesis”，TW Greene和PGM Wutz。例如，當以甲基醚的形式保護羥基時，脫保護條件包括在48％HBr水溶液中回流1-24小時，或使用溶于二氯甲烷的三溴化硼烷攪拌1-24小時。可選擇性地，當以芐基醚的形式保護羥基時，脫保護條件包括在氫氣條件下使用鈀催化劑氫化。
式(I)的化合物，其中R2和X是如上面所限定的且，A和R1是如此處所描述的，可按照反應方案1制備。
方案1式(III)化合物可通過使式(II)化合物與i)Ac2O在有KOAc存在的條件下反應，接著用ii)亞硝酸異戊酯處理而制備。典型條件包括使用甲苯作為溶劑，在60℃下，使1個當量的苯胺(II)與3個當量的Ac2O和1-1.5個當量的KOAc反應30分鐘，接著使用亞硝酸異戊酯(1.5個當量)處理。式(II)的化合物是可商業得到的。
式(IV)的化合物可通過使式(III)的化合物與iii)適宜的酸反應而制備。典型條件包括在50℃的溫度下，使用過量濃鹽酸處理1個當量的、以溶于5M含水HCl的溶液形式存在的酰基吲唑(III)15分鐘，接著60℃攪拌15分鐘。
式(V)的化合物，其中，例如，PG是三苯甲基，可通過使式(IV)的化合物與iv)氯三苯甲烷或溴三苯甲烷在有堿存在的條件下反應而制備。典型條件包括用二氯甲烷作為溶劑，使1個當量的吲唑(IV)與1個當量的氯三苯甲烷和1-3個當量的三乙胺室溫反應18小時。
式(VII)的化合物可通過使式(VI)的化合物與v)Zn/Cu對在聲處理下反應，接著加入式(V)的化合物和適宜的鈀催化劑和配體，并加熱至70℃達18小時而制備。典型條件包括室溫下，使1個當量的氮雜環丁烷(VI)與40wt％Zn/Cu對在DMF中聲處理4小時，接著加入1.05個當量的吲唑(V)、0.05個當量的三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)和0.1個當量的三-鄰-呋喃基膦，并加熱至70℃達18小時。式(VI)的化合物可按照Synlett，4，1998，379所述制備。
式(VIII)化合物可通過使式(VII)化合物與vi)溶于適宜溶劑如二氯甲烷或二乙醚中的適宜酸，如HCl或TFA，在室溫或更高溫度下，優選在有陽離子清除劑，如Et3SiH存在的條件下反應而制備。典型條件包括使1個當量的吲唑氮雜環丁烷(VII)與過量三氟乙酸和1.5個當量溶于CH2Cl2的Et3SiH室溫反應90分鐘。
式(I)的化合物可通過使式(VIII)的化合物與vii)1-5個當量溶于適宜溶劑中的所需醛在室溫下，有1-5個當量溶于適宜溶劑如任選加入乙酸的二氯甲烷或四氫呋喃中的適宜還原劑如三乙酰氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉存在的條件下反應而制備。典型條件包括使1個當量的吲唑氮雜環丁烷(VIII)與3.1個當量的醛和3.1個當量的三乙酰氧基氫硼化鈉在二氯甲烷中室溫反應18小時。
式(I)化合物，其中，X、R2、R3和R4是如上面所限定的且A、R1和Z是如此處所描述的，可按照反應方案2制備。
方案2式(XI)的化合物可通過使式(IX)的化合物與viii)式(X)的氨基醇在有堿如三乙胺或4-甲基嗎啉存在的條件下反應而制備。典型條件包括使用甲苯作為溶劑，使1個當量的氨基醇(X)與1-3個當量的三乙胺和1個當量的式(IX)化合物在室溫或更高溫度下反應。式(IX)的化合物可商業得到。
式(XII)的化合物可通過使式(XI)的化合物與ix)由式(V)的溴化物(或類似的碘化物)形成的有機金屬試劑反應而制備。適宜的有機金屬試劑包括格氏(有機鎂)或有機鋰試劑，其可通過鹵素金屬交換從溴化物制備。典型條件包括在低于-70℃的溫度(以進行鹵素金屬交換反應)下，在無水醚性溶劑如四氫呋喃中，向溴化物(V)中加入叔-丁基鋰(1.7M，溶于戊烷中)，接著加入嗎啉酮(XI)。
嗎啉醇(XII)可通過x)與氫化物還原劑，如溶于醇溶劑如甲醇的氫硼化鈉反應而被還原成二醇(XIII)。典型條件包括室溫下，向嗎啉醇(XII)乙醇水溶液中加入4個當量的還原劑。
式(I)化合物可通過xi)在有適宜酸存在的條件下脫保護和環化而從二醇(XIII)制備。典型條件包括在室溫或更高溫度下，使1.0個當量的化合物(XIII)與過量溶于二氯甲烷的濃H2SO4反應。
式(I)化合物，其中X、R2、R3和R4是如上面所限定的且A、Z和R1是如此處所描述的，可按照反應方案3制備。
方案3式(XIV)的化合物，其中，例如，PG是TIPS，可通過與三異丙基甲硅烷基鹵化物在有適宜堿存在的條件下反應而從4-溴吲哚制備。典型條件包括在降低溫度下，在作為溶劑的THF中，向4-溴吲哚中加入堿，接著加入三異丙基甲硅烷基氯化物，然后加熱至回流。4-溴吲哚可商業得到。
式(XV)的化合物可通過使式(XI)的化合物與ix)從式(XIV)的溴化物形成的有機金屬試劑反應而制備。適宜的有機金屬試劑包括格氏(有機鎂)或有機鋰試劑，其可通過鹵素金屬交換從溴化物制備。典型條件包括在低于-70℃的溫度(以進行鹵素金屬交換反應)下，在無水醚性溶劑如四氫呋喃中，向溴化物(XIV)中加入叔-丁基鋰(1.7M，溶于戊烷中)，接著加入嗎啉酮(XI)。
式(XVI)的化合物可通過x)與氫化物還原劑，如溶于醇溶劑如甲醇的氫硼化鈉反應將嗎啉醇(XV)還原而制備。典型條件包括室溫下，向嗎啉醇(XV)乙醇水溶液中加入4個當量的還原劑。
式(XVII)的吲哚可通過xi)在有適宜酸存在的條件下脫保護和環化而從二醇(XVI)制備。典型條件包括在室溫或更高溫度下，使1.0個當量的化合物(XVI)與過量溶于二氯甲烷的濃H2SO4反應。
式(XVIII)的化合物可通過xii)在適宜溶劑中加入三溴化吡啶_而從式(XVII)的吲哚制備。典型條件包括室溫下，向溶于叔-丁醇的式(XVII)的吲哚中加入3個當量的三溴化吡啶_。
式(I)的化合物可通過xiii)在適宜溶劑中加入鋅粉而從式(XVIII)的化合物制備。典型條件包括室溫下，向溶于冰醋酸的式(XVIII)化合物中加入10個當量的鋅粉。
式(I)化合物，其中X、R2、R3和R4是如上面所限定的且A、Z和R1是如此處所描述的，可按照反應方案4制備。
方案4式(IXX)的化合物可通過xiv)與3-吡啶基硼烷(或類似的硼酸)在有適宜堿和適宜鈀催化劑存在的條件下反應而從式(V)的化合物制備。典型條件包括在作為溶劑的甲苯/乙醇中，在有四(三苯基膦)鈀(0)和碳酸鈉存在的條件下，向式(V)的化合物中加入3-吡啶基硼烷，接著加熱至回流。3-吡啶基硼烷(或類似的硼酸)的例子可商業得到。
式(XX)的化合物可通過xv)加入烷基碘而從式(IXX)的化合物制備。的例子包括在適宜溶劑如乙腈中，向式(IXX)的化合物中加入烷基碘，并加熱至回流。
式(I)的化合物可通過xvi)氫化而從式(XX)的化合物制備。典型條件包括在高壓下，在適宜溶劑如乙醇中，在有適宜催化劑如PtO2存在的條件下，使式(XX)的化合物氫化。
前面方法中使用的所有上述反應和新原料的制備都是常規的，并且參考先前的文獻和本文的實施例和制備，完成或制備它們的適宜試劑和反應條件以及分離所需產物的過程對本領域技術人員而言是熟知的。
本發明化合物在疾病狀況的治療中具有作為選擇性D3激動劑的效用。具有D2和D3激動劑活性的化合物有許多；然而，這類化合物的使用與許多副作用，包括惡心、嘔吐、暈厥、低血壓和心動過緩有關，其中一些是嚴重擔憂的原因。
先前認為現有技術中化合物的功效源于它們激動D2的能力；然而，D2激動涉及了上面詳細描述的副作用的原因。
本發明提供一類選擇性D3激動劑。偶然地，已經發現這些是有效的，同時減少與非選擇性的現有技術化合物有關的副作用。
因此，本發明另一方面提供用作藥物的式(I)化合物。
本發明的化合物特別適用于治療性功能障礙，女性性功能障礙，包括性欲減退癥、女性性喚起障礙、女性性高潮障礙和性交疼痛障礙；男性勃起功能障礙、高血壓、神經變性、抑郁癥癥和精神病學障礙。
因此，本發明提供式(I)化合物在制備用于治療性功能障礙的藥物中的用途。
本發明化合物適用于治療男性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙。男性勃起功能障礙(MED)，又稱男性勃起障礙，被定義為“不能達到和/或維持令人滿意的性行為表現的陰莖勃起”(NIHConsensus Development Panel on Impotence，1993)
根據估計，各種程度(輕微、中等和完全陽萎)的勃起功能障礙(ED)的患病率在40-70歲男性中是52％，70歲以上的人中患病率更高(Melman等人，1999，J.Urology，161，p5-11)。這種病癥對個體和他們的伴侶的生活質量具有顯著的負面影響，經常導致焦慮和緊張增加，引起抑郁癥和自尊心降低。而在二十年前，MED主要被視為一種心理學障礙(Benet等人，1994Comp.Ther.，20669-673)，現在已知大多數個人存在潛在的器質性原因。結果，在鑒別正常陰莖勃起的機理和MED的病理生理學上已經取得巨大進展。
陰莖勃起是一種血液動力學事件，它依賴于陰莖海綿體平滑肌與陰莖脈管系統的收縮與張弛平衡(Lerner等人，1993，J.Urology，149，1256-1255)。陰莖海綿體平滑肌在文本中也稱海綿體平滑肌或復數形式的海綿體。海綿體平滑肌的松弛引起進入海綿體小梁間隙的血流增加，導致它們向周圍的被膜膨脹，壓迫引流靜脈。這引起血壓大為升高，導致勃起(Naylor，1998，Br.J.Urology，81，424-431)。
發生在勃起過程期間的變化是復雜的，需要高度的協調控制，牽涉外周與中樞神經系統和內分泌系統(Naylor，1998，Br.J.Urology，81，424-431)。海綿體平滑肌收縮經由突出后α1腎上腺素受體的活化而受到交感去甲腎上腺素能神經支配的調控。MED可能與海綿體的內源性平滑肌張力增加有關。不過，海綿體平滑肌松弛的過程在部分程度上受到非腎上腺素能、非膽堿能(NANC)神經傳遞的介導。在陰莖中發現大量除NO以外的其它NANC神經遞質，例如降鈣素基因相關性肽(CGRP)和血管活性腸肽(VIP)。負責介導這種松弛作用的主要松弛因子是一氧化氮(NO)，它是從L-精氨酸由一氧化氮合酶(NOS)合成的(Taub等人，1993Urology，42，698-704)。據認為減少海綿體平滑肌張力可能有助于NO誘導海綿體的松弛。在男性性喚起期間，NO從神經元和內皮中釋放，結合并激活位于平滑肌細胞和內皮中的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)，引起細胞內環尿苷3’，5’-一磷酸(cGMP)水平的升高。這種cGMP上升會由于細胞內鈣濃度([Ca2+]i)減少而引起海綿體松弛，其機理是未知的，不過據認為與蛋白激酶G有關(可能由于Ca2+泵和Ca2+激活的K+通道的活化而致)。
在中樞神經系統內已經鑒別了多個潛在的調控性行為的部位。關鍵的神經遞質據認為是5-羥色胺、去甲腎上腺素、催產素、一氧化氮和多巴胺。通過模擬這些關鍵神經遞質之一的作用，可以調節性功能。多巴胺D3受體幾乎僅僅在腦緣區域中被表達，這些區域牽涉回報、情緒和認知過程。
不受任何理論的局限，似乎“由于其在運動活動控制中的角色，黑質紋狀體多巴胺能途徑的完整性也是表現交媾行為所必需的。不知何故，更具體對性功能而言，很可能多巴胺能夠通過作用于位于下丘腦室旁核中的催產素能神經元、也許還作用于脊髓內的促勃起骶骨副交感核而引發陰莖勃起”。現在，似乎顯著的部位是D3，而不是以前所認為的D2。
實質上，D3是性行為的引發者。
因此，本發明提供式(I)化合物在制備用于治療或預防勃起功能障礙的藥劑中的用途。
輕微至中度MED患者應當從采用本發明的化合物治療而受益，嚴重MED患者也可能有響應。不過，早期研究提示，輕微、中等與嚴重MED患者的響應率可能在使用選擇性D3激動劑/PDE5抑制劑組合時更大。輕微、中等與嚴重MED將是本領域技術人員所已知的術語，不過可以在The Journal of Urology，vol.151，54-61(Jan1994)中找到指導。
早期研究提示，下述MED患者群應當從采用選擇性D3激動劑和PDE5抑制劑(或者下文所述其它組合)治療而受益。這些患者群在Clinical Andrology vol.23，no.4，p773-782和I.Eardley與K.Sethia的書“Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management”，由Mosby-Wolfe出版的第三章中有更詳細描述，如下精神原性、器質性、血管性、內分泌性、神經原性、動脈原性、藥物誘發的性功能障礙(乳原性)以及與海綿體因素相關的性功能障礙，特別是靜脈原性原因。
因此，本發明提供式(I)的化合物與PDE5抑制劑的組合在制備用于治療勃起功能障礙的藥物中的用途。
適宜的PDE5抑制劑是如本文所述的。
本發明的化合物適用于治療或預防女性性功能障礙(FSD)，特別是女性性喚起障礙(FSAD)、性欲減退癥(HSDD；對性缺乏興趣)、伴隨HSDD的FSAD、和女性性高潮障礙(FOD；不能達到性高潮)。
按照本發明，FSD可以被定義為女性難以或者不能在性表達中找到滿足。FSD是多種不同女性性障礙的總稱(Leiblum，S.R.(1998)-Definition and classification of female sexual disorders.Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106；Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein，I.(1999)-Female sexual dysfunctionIncidence，pathophysiology，evaluations and treatment options.Urology，54，385-391.)。女性可能具有性欲缺乏、喚起或性高潮困難、性交痛或者這些問題的組合。若干類型的疾病、藥物治療、損傷或心理問題都能導致FSD。處于發展中的治療方法是以治療具體FSD亞型為目標，主要是性欲和喚起障礙。
FSD的分類最好將它們與正常女性性反應的階段性欲、喚起和性高潮來定義(Leiblum，S.R.(1998)-Definition and classification offemale sexual disorders.lnt.J.Impotence Res.，10，S104-S106)。性欲或性沖動是性表達的動力。當有感興趣的伴侶陪伴時或者當暴露于其它性刺激時，它的表現經常包括性思想。喚起是對性刺激的血管反應，其重要組分是生殖器充血，包括陰道潤滑性增加、陰道伸長和生殖器感覺/敏感性增加。性高潮是在喚起期間已達到高潮的性張力釋放。
因此，當女性在這些階段(通常為性欲、喚起或性高潮)任一階段中的反應不充分或不滿足，就會發生FSD。FSD分類包括性欲減退癥、性喚起障礙、性高潮障礙和性交痛癥。盡管本發明化合物將改善生殖器對性刺激的反應(正如在女性性喚起障礙中)，不過與此同時它還可以改善與性交有關的疼痛、緊張和不適，因此也治療其它女性性障礙。
如果女性沒有或少有性的欲望，并且沒有或者少有性的思想或幻想，那么存在性欲減退癥。這種類型的FSD可能由于因自然絕經或手術絕經引起的睪酮水平低所致。其它原因包括疾病、藥物治療、疲勞、抑郁癥和焦慮。
女性性喚起障礙(FSAD)是以生殖器對性刺激的反應不充分為特征的。生殖器不會經歷正常性喚起所特有的充血。陰道壁的潤滑性很差，以致性交是疼痛的。性高潮也可能受到阻礙。喚起障礙可能由絕經時或分娩后與哺乳期間雌激素減少所致，以及由具有血管成分的疾病所致，例如糖尿病和動脈粥樣硬化所致。其它原因包括用利尿劑、抗組胺劑、抗抑郁癥劑(例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI))或抗高血壓劑的治療。
性交痛癥(包括交媾苦難和陰道痙攣)是以因插入而疼痛為特征的，可能由減少潤滑性的藥物、子宮內膜異位、骨盆炎性疾病、炎性腸疾病或尿道問題所致。
正如以前所討論的，D3被認為是性行為的引發者。陰蒂被視為是陰莖的相應物(Levin，R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.，98，61-69)；同一機理在男性中提供勃起反應，在女性中提供生殖器血流增加，對FSD具有有關的效應。另外，前感受性(proceptivity)和感受性也有變化。
因此，按照本發明的優選方面，提供了式(I)化合物在制備用于治療或預防女性性功能障礙，特別是性欲減退癥、女性性喚起障礙、女性性高潮障礙和性交痛癥。
優選，式(I)化合物適用于治療或預防女性性喚起障礙(FSAD)、伴有性欲減退癥的FSAD、性高潮障礙和性欲減退癥，并且最優選用于治療或預防女性性喚起障礙。
在優選實施方案中，式(I)的化合物適用于治療患有女性性喚起障礙并伴有性欲減退癥的受試者。
美國精神病學協會的診斷和統計操作手冊(The Diagnostic andStatistical Manual)(DSM)IV將女性性喚起障礙(FSAD)定義為“......持續或反復不能達到或者維持性興奮的充分潤滑-腫脹反應直到性活動完成。這種紊亂必須導致明顯的痛苦或人與人之間的困難......”喚起反應由骨盆的血管充血、陰道潤滑與膨脹以及外生殖器的腫脹組成。紊亂導致明顯的痛苦和/或人與人之間的困難。
FSAD是非常普遍的性障礙，影響絕經前、絕經期和絕經后(±激素替代療法(HRT))的女性。它伴隨有伴發的障礙，例如抑郁癥、心血管疾病、糖尿病和泌尿生殖(UG)障礙。
FSAD的主要后果是充血/腫脹的缺乏、潤滑的缺乏和生殖器快感的缺乏。FSAD的次要后果是性欲減少、性交期間疼痛和達到性高潮困難。
最近有假說認為，至少一定比例的具有FSAD癥狀的患者存在血管基礎(Goldstein等人，Int.J.Impot.Res.，10，S84-S90，1998)，動物數據支持了這一觀點(Park等人，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。
R.J.Levin教導我們，因為“......男性和女性生殖器在胚胎學上從共同的組織原基發育而來，男性和女性生殖器結構據稱彼此是相應物。因此，陰蒂是陰莖相應物并且陰唇是陰囊的相應物......”(Levin，R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.，98，61-69)。
正在進行功效研究的治療FSAD的藥物候選方案主要是勃起功能障礙療法，該療法促進男性生殖器的血液循環。
本發明化合物的優點在于提供了一種恢復正常性喚起反應-也就是增加生殖器血流，引起陰道、陰蒂和陰唇充血的手段。這將經由漿滲出、陰道順應性增加和生殖器敏感性增加而導致陰道潤滑性增加。因此，本發明提供了一種恢復或者加強正常性喚起反應的手段。
因此，按照本發明的優選方面，提供了式(I)化合物在制備用于治療或預防女性性喚起障礙和伴有性欲減退癥的女性性喚起障礙的藥物中的用途。
在本文中，關于女性生殖器我們是指“生殖器官由內部和外部群組成。內部器官位于骨盆內，由卵巢、子宮管、子宮和陰道組成。外部器官位于泌尿生殖隔膜外表和骨盆弓下方。它們包含陰阜、大陰唇與小陰唇、陰蒂、前庭、前庭球部和大前庭腺”(Gray′s Anatomy，C.D.Clemente，13th American Edition)。
本發明化合物可應用于下列FSD患者亞群青年、老年、絕經前、絕經期、絕經后女性，她們接受或者沒有激素替代療法。
本發明化合物應用于患因下述原因引起的FSD的患者中i)血管原性病因學，例如心血管或動脈粥樣硬化疾病、高膽固醇血、吸煙、糖尿病、高血壓、輻射和會陰創傷、髂下腹陰部脈管系統的創傷性損傷。
ii)神經原性病因學，例如脊髓損傷或者中樞神經系統疾病，包括多發性硬化、糖尿病、帕金森氏病、腦血管意外、外周神經病、創傷或根本性骨盆手術。
iii)激素/內分泌病因學，例如下丘腦/垂體/生殖腺軸的功能障礙、或卵巢的功能障礙、胰腺的功能障礙、手術或醫學去勢、雄激素缺乏、催乳激素高循環水平(例如高催乳激素血癥)、自然絕經、卵巢早衰、甲狀腺機能亢進與減退。
iv)精神原性病因學，例如抑郁癥、強迫觀念與行為障礙、焦慮癥、產后抑郁癥/“嬰兒憂郁”、情緒性與關系性問題、行為表現焦慮、婚姻不和諧、功能障礙性態度、性恐怖、宗教禁忌或創傷性既往體驗。
v)藥物誘發的性功能障礙，由選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRis)和其它抗抑郁癥療法(三環類和主要的安定劑)、抗高血壓療法、抗交感神經劑、長期口服避孕藥丸療法引起。
本發明化合物還可用于治療抑郁癥。
多巴胺D3受體幾乎僅僅在腦緣區被表達，這些區域涉及回報、情緒和認知過程。長期用若干類抗抑郁癥劑治療已知會增加D3在緣區中的表達，地昔帕明的抗抑郁癥效果能夠被舒必利(D2/D3拮抗劑)所阻滯，當將其注射到依伏核(nucleus accumbens)(富集D3的區域)而非尾狀殼(caudate-putamen)(富集多巴胺D2受體的區域)時。另外，在用普拉克索(一種優選D3的的D2/D3激動劑)治療的患者和臨床前抑郁癥模型中觀察到抗抑郁癥效果。可利用的信息提示，D3受體介導抗抑郁癥活性，選擇性D3受體激動劑代表一類新的抗抑郁癥藥。由于抗抑郁癥劑已知對其它精神病障礙有效，故D3激動劑將具治療精神病的潛力。
適合的病癥包括抑郁癥(例如癌癥患者的抑郁癥、帕金森氏病患者的抑郁癥、心肌梗塞后的抑郁癥、亞綜合征癥狀性抑郁癥、不孕女性的抑郁癥、重度抑郁癥、虐待兒童誘發的抑郁癥、產后抑郁癥和性情暴躁老年人綜合征)、單發性或復發性重度抑郁癥、心情惡劣、抑郁癥性神經癥和神經癥抑郁癥、憂郁性抑郁癥包括厭食、體重減輕、失眠、早晨早醒或精神運動遲緩；非典型抑郁癥(或反應性抑郁癥)包括食欲增加、睡眠過度、精神運動焦慮或易怒、季節情感障礙和兒童抑郁癥；雙相性精神障礙或燥狂抑郁癥，例如，I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和循環情感性障礙；行為障礙；分裂性行為障礙；拔毛發癖、盜竊癖、注意渙散多動癥(ADHD)；與精神發育遲緩有關的行為失調、孤獨障礙；邊界人格障礙；逃避人格障礙；焦慮障礙如有或沒有廣場恐怖癥的恐慌障礙、沒有恐慌障礙歷史的廣場恐怖癥、特異性恐怖癥，例如，特異性動物恐怖癥、社交焦慮、社交恐怖癥、強迫觀念與行為障礙、緊張障礙包括創傷后緊張障礙和急性緊張障礙、和廣泛性焦慮癥；情緒不穩定、病理性哭喊；精神分裂癥和其它精神障礙，例如，精神分裂癥樣障礙、分裂情感癥、妄想癥、短暫的精神病、共享精神病、具有妄想或幻覺的精神病、焦慮的精神病發作、與精神病有關的焦慮、精神病性心境障礙如嚴重的重度抑郁癥；與精神病有關的心境障礙如急性燥狂和與雙相性精神障礙有關的抑郁癥；與精神分裂癥有關的心境障礙；進食障礙(例如神經性食欲缺乏和神經性食欲過盛)；肥胖；運動障礙如運動不能、運動障礙，包括家族性陣發性運動障礙、強直、圖雷特氏綜合征、斯科特綜合征、PALSYS和運動不能-剛硬綜合征；錐體外運動障礙如藥物治療-誘發的運動障礙，例如精神抑制藥-誘發的帕金森氏病、精神抑制藥惡性綜合征、精神抑制藥-誘發的急性張力障礙、精神抑制藥-誘發的急性靜坐不能、精神抑制藥-誘發的遲發性運動障礙和藥物治療-誘發的體位震顫；化學品依賴性和成癮(例如，對酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜_、尼古丁或苯巴比妥依賴或成癮)和行為成癮如對賭博成癮；眼病如青光眼和局部缺血性視網膜病；睡眠障礙(猝倒)和休克。
在優選實施方案中，本發明提供式(I)化合物在制備用于治療抑郁癥或精神病學障礙的藥劑中的用途。
適宜的抑郁癥性病癥和精神病學障礙是如上所述的。
其它實施方案中，本發明提供式(I)化合物在制備用于治療肥胖的藥劑中的用途。
本發明化合物還在神經變性的治療中具有實用性；神經變性的來源包括神經毒素中毒；由視覺路徑神經變性所致視力喪失，例如由視覺路徑(例如視網膜、視神經和/或枕葉)中的中風；癲癇發作；腦的葡萄糖和/或氧供應受損所引起。
與神經變性有關的病癥包括多動腿綜合征、亨廷頓舞蹈病、多發性硬化、輕度認知損害、Down′s綜合征、中風、具有Dutch-型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、精神錯亂、癡呆、與年齡有關的認知衰退(ARCD)以及遺忘和其它認知或神經變性障礙，如帕金森氏病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、記憶障礙、執行功能喪失、血管性癡呆、血管和退化性起源混合型癡呆、與帕金森氏病有關的癡呆、與進行性核上麻痹有關的癡呆、與皮層基底退化有關的癡呆、多-梗塞癡呆、酒精性癡呆或其它與藥物有關的癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷有關的癡呆、與亨廷頓舞蹈病、皮克病、Creutzfeldt-Jakob病有關的癡呆、與HIV或AIDS有關的癡呆、擴散性Lewy體型阿爾茨海默氏病、具有帕金森氏綜合征的額顳癡呆(FTDP)、頭部創傷、脊髓損傷、神經系統的脫髓鞘疾病、外周神經病、疼痛、腦淀粉樣血管病、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、與多巴胺激動劑治療有關的運動障礙、精神發育遲緩、學習障礙，包括閱讀障礙、數學障礙、或書面表達障礙；與年齡-有關的認知衰退、健忘癥、精神抑制藥-誘發的帕金森氏綜合征、遲發性運動障礙、急性和慢性神經變性障礙。
因此，本發明提供式(I)化合物在制備用于治療神經變性的藥劑中的用途。
適宜的神經變性病癥是如上所述的。
除了它們在治療性功能障礙、抑郁癥、神經變性和精神病學障礙中的作用以外，本發明化合物有可能對大量其它適應癥也有效。
因此，本發明提供了式(I)化合物在制備用于治療高血壓、早泄、肥胖、簇性頭痛、偏頭痛、疼痛、內分泌障礙(例如高催乳激素血癥)、血管痙攣(特別是在腦脈管系統中)、小腦共濟失調、胃腸道障礙(牽涉能動性和分泌的改變)、經前期綜合征、纖維肌痛綜合征、緊張性尿失禁、拔毛發癖和慢性發作性偏頭痛、頭痛(與血管障礙有關)的藥劑中的用途。
應認識到本文中所有提及治療包括治愈、緩和及預防性治療。
D3/D2激動劑測定法對多巴胺D3受體的活性可使用WO 2004/052372中所述方法測定。使用該測定法，本發明化合物全部顯示出對D3受體的功能效力，其表示為EC50低于1000nM且對D3的選擇性優于對D2的選擇性10倍。選擇性是通過用D3EC50值除以D2EC50值而計算的。當D2EC50值＞10000，則數字10000用于該計算中。
實施例13的化合物對D3受體具有功能效力，其表示為EC50值為38nM，74％(相對于標準藥劑普拉克索的最大效應)的Emax(最大反應值)。針對D2受體，該化合物在10000nM下僅產生28％反應(相對于普拉克索的最大效應)。
適合用在本發明組合中的輔助活性劑包括1)天然存在或合成的前列腺素或其酯。適用于本文的前列腺素包括如下化合物，例如前列地爾、前列腺素E1、前列腺素E0、13，14-二氫前列腺素E1、前列腺素E2、eprostinol、天然合成與半合成的前列腺素及其衍生物，包括WO-00033825和/或2000年3月14日頒布的US 6,037,346中所述的那些(這些文獻都并入在此作為參考)，PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3α、氨丁三醇卡前列素、氨丁三醇地諾前列素、地諾前列酮、lipoprost、吉美前列素、甲烯前列素(metenoprost)、硫前列酮(sulprostune)、噻前列素和莫西賽利；2)α-腎上腺素能受體拮抗劑化合物，也被稱為α-腎上腺素受體或α-受體或α-阻滯劑。用于本文的合適的化合物包括如1998年6月14日公布的PCT申請WO99/30697中所述的α-腎上腺素能受體阻滯劑(其涉及α-腎上腺素能受體的公開內容并入在此作為參考)，包括選擇性α1-腎上腺素受體或α2-腎上腺素受體阻滯劑，以及非選擇性腎上腺素受體阻滯劑，適合的α1-腎上腺素受體阻滯劑包括酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、坦洛新、達哌唑、酚芐明、咪唑克生、依法克生、育亨賓、蘿芙木生物堿、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴諾喹和哌唑嗪；來自US 6,037,346[2000年3月14日]的α2-阻滯劑地苯那明、妥拉唑林、曲馬唑嗪和地苯那明；如下列美國專利中所述的α-腎上腺素能受體4,188,390；4,026,894；3,511,836；4,315,007；3,527,761；3,997,666；2,503,059；4,703,063；3,381,009；4,252,721和2,599,000，各自并入在此作為參考α2-腎上腺素受體阻滯劑包括可樂定、罌粟堿、鹽酸罌粟堿、任選地在強心劑例如pirxamine的存在下；3)NO-供體(NO-激動劑)化合物。適用于本文的NO-供體化合物包括有機硝酸鹽，例如單-、二-、或三-硝酸鹽，或者有機硝酸酯，包括三硝酸甘油酯(也被稱為硝酸甘油)、異山梨醇5-單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、赤蘚醇四硝酸酯、硝普酸鈉(SNP)、3-嗎啉代sydnonimine、嗎多明、S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、S-亞硝基-N-谷胱苷肽(SNO-GLU)、N-羥基-L-精氨酸、硝酸戊基酯、林西多明、林西多明氯水合物(SIN-1)、S-亞硝基-N-半胱氨酸、重氮二油酸鹽(diazenium diolates)(NONO酸鹽)、1，5-戊烷二硝酸酯、L-精氨酸、人參、大棗、嗎多明、Re-2047、亞硝基化莫西賽利衍生物，例如NMI-678-11和NMI-937，如已公布的PCT申請WO 0012075中所述；4)鉀通道開放劑或調控劑。適用于本文的鉀通道開放劑/調控劑包括尼可地爾、色滿卡林、左色滿卡林、來馬卡林、吡那地爾、cliazoxide、咪諾地爾、charybdotoxin、格列本脲、4-氨基(amini)吡啶、BaCl2；5)血管舒張劑。適用于本文的血管舒張劑包括尼莫地平、吡那地爾、環扁桃酯、異克舒令、chloroprumazine、Rec 15/2739、曲唑酮；6)血栓烷A2激動劑；7)CNS活性劑；8)麥角生物堿。合適的麥角生物堿描述在2000年3月14日頒布的美國專利6,037,346中，包括醋麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、地麥角腈(delorgotrile)、地舒勒近、馬來酸麥角新堿、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲麥角胺、尼麥角林、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲和特麥角脲；9)調控利鈉因子作用的化合物，特別是心鈉素(也稱心房鈉尿肽)，B型與C型利鈉因子，例如中性內肽酶的抑制劑；10)抑制血管緊張素轉化酶的化合物，例如，依那普利，以及血管緊張素轉化酶與中性內肽酶的聯合抑制劑，例如奧馬曲拉；11)血管緊張素受體拮抗劑，例如氯沙坦；12)NO合酶的底物，例如L-精氨酸；13)鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平；14)內皮素受體拮抗劑和內皮素轉化酶抑制劑；15)膽固醇降低劑，例如他汀類(例如阿托伐他汀/Lipitor-商標)和貝特類(fibrates)；16)抗血小板劑和抗血栓劑，例如，tPA、uPA、華法令、水蛭素與其它凝血酶抑制劑，肝素、促凝血酶原激酶活化因子抑制劑；17)胰島素致敏劑，例如，曲格列酮片劑和降血糖劑，例如格列吡嗪；
18)乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如donezipil；19)甾族或非甾族抗炎劑；20)雌激素受體調控劑和/或雌激素激動劑和/或雌激素拮抗劑，優選雷洛昔芬或拉索昔芬、(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚及其藥學上可接受的鹽，它們的制備詳細描述在WO 96/21656中；21)PDE抑制劑，更特別地為PDE 2、3、4、5、7或8抑制劑，優選PDE2或PDE5抑制劑，最優選PDE5抑制劑(見下文)，所述抑制劑優選對各自酶的IC50小于100nM(條件是PDE 3和4抑制劑僅僅是局部或者通過注射給藥至陰莖)；22)血管活性腸蛋白(VIP)、VIP模擬物、VIP類似物，更特別地受到下列物質的介導一種或多種VIP受體亞型VPAC1、VPAC或PACAP(垂體腺苷酸環化酶活化肽)，一種或多種VIP受體激動劑或VIP類似物(例如Ro-125-1553)或VIP片段，一種或多種與VIP聯合的α-腎上腺素受體拮抗劑(例如，Invicorp、阿肽地爾)；23)黑皮質素受體(特別是MC3或MC4亞型)激動劑或調控劑或者黑皮質素增強劑，如melanotan II、PT-14、PT-141或WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358中所要求保護的化合物；24)5-羥色胺受體激動劑、拮抗劑或調控劑，更特別為5HT1A(包括VML 670)、5HT2A、5HT2C、5HT3和/或5HT6受體的激動劑、拮抗劑或調控劑，包括WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中所述的那些；25)睪酮替代劑(包括脫氫雄甾烯二酮)、睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮或睪酮植入劑；26)雌激素、雌激素與甲羥孕酮或乙酸甲羥孕酮(MPA)(也就是作為組合)或者雌激素與甲基睪酮激素替代治療劑(例如，HRT，尤其是普羅馬林、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、微粉化雌二醇制劑、諾坤復、Elleste Solo、雌激素陰道環、Eastraderm TTS、EastradermMatrix、得美素、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、愛斯替、愛斯替HS、替勃龍)；27)去甲腎上腺素、多巴胺和/或5-羥色胺轉運蛋白的調控劑，例如安非他酮、GW-320659；28)嘌呤能受體激動劑和/或調控劑；29)神經激肽(NK)受體拮抗劑，包括WO-09964008中所述的那些；30)阿片類物質受體激動劑、拮抗劑或調控劑，優選ORL-1受體的激動劑；31)催產素受體激動劑、拮抗劑或調控劑，優選選擇性催產素激動劑或調控劑；32)大麻素受體調控劑；33)SEP抑制劑(SEPi)，例如IC50小于100nM、更優選小于50nM的SEPi。
優選，根據本發明的SEP抑制劑對SEP的選擇性相對于對中性內肽酶NEP EC 3.4.24.11和血管緊張素轉化酶(ACE)的選擇性大于30倍、更優選大于50倍。優選，SEPi也具有大于100倍優于對內皮素轉化酶(ECE)的選擇性。
34)NPY(特別是Y1和Y5亞型)受體的拮抗劑或調控劑。
35)抑制雌激素和/或雄激素結合的性激素結合球蛋白拮抗劑或調控劑。
36)II型精氨酸酶抑制劑。
37)加壓素受體，優選對V1a受體具有選擇性的激動劑、拮抗劑或調控劑。
38)PDE5抑制劑。適宜的PDE5抑制劑包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，特別是西地那非檸檬酸鹽；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或tadalafil)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(Vardenafil)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-[(3-氯-4-甲氧芐基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(TA-1790)；3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧苯磺酰胺(DA 8159)及其藥學上可接受的鹽。
39)選擇性多巴胺D4受體激動劑如2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑(ABT724)。
通過本文對可以按照本發明所采用的專利和專利申請中所含有的化合物進行交叉參考，我們將治療活性化合物解釋為在權利要求(特別是權利要求1)和具體實施例中(其全部并入在此作為參考)所定義的。
如果給予活性劑的組合，那么它們可以是同時、分開或順序給藥的。
應當評價式I化合物的生物藥學性質，如溶解性和溶液穩定性(跨pH)、滲透性等，以便選擇用于所提出適應證治療的最適合的劑型和給藥途徑。
用于藥物用途的本發明化合物可以結晶或非晶形產物的形式給藥。它們可通過多種方法，如沉淀、結晶、冷凍干燥、噴霧干燥、或蒸發干燥而以固體塞、粉末或膜的形式獲得。微波或射頻干燥可用于該目的。
它們可單獨給藥或與本發明一種或多種其它化合物聯合或與一種或多種其它藥物聯合(或其任意組合)給藥。通常，將它們與一種或多種藥學上可接受的賦形劑一起以制劑的形式給藥。此處使用術語“賦形劑”描述除本發明化合物以外的任意成分。賦形劑的選擇很大程度上取決于多種因素如特定的給藥模式、賦形劑對溶解性和穩定性的影響，以及劑型的性質。
適于遞送本發明化合物的藥物組合物和它們的制備方法對本領域技術人員而言是顯而易見的。這種組合物和它們的制備方法可在，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th Edition(MackPublishing Company，1995)中找到。
因此，本發明提供包含式(I)化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體的組合物。
本發明化合物可口服給藥。口服給藥可包括吞咽，這樣該化合物進入胃腸道，和/或頰、舌、或舌下給藥，化合物由此從口腔直接進入血流。
適于口服給藥的制劑包括固體、半-固體和液體系統如片劑；含有多個-或毫微-顆粒、液體、或粉劑的軟或硬膠囊；錠劑(包括填充了液體的)；咀嚼劑、凝膠劑；快速分散劑型；薄膜；小囊(ovules)；噴霧劑；和頰/粘膜粘附貼劑。
液體制劑包括混懸液、溶液、糖漿劑和酏劑。這種制劑可用作軟或硬膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制造)中的填充劑且通常，包括載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適宜的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可通過來源于小藥袋中的固體的重構而制備。
本發明化合物還可用于快速-溶解、快速-崩解劑型，如Liang和Chen(2001)在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986中描述的那些。
就片劑劑型而言，根據劑量不同，該藥物可占劑型的1重量％至80重量％，更通常占劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基-取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑占該劑型的1重量％至25重量％，優選5重量％至20重量％。
粘合劑通常用于賦予片劑粘合性質。適宜的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，如乳糖(一水合物、噴霧-干燥的一水合物、無水的等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可任選包含表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉和吐溫80，及助流劑如二氧化硅和滑石粉。存在時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。
片劑通常還含有潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、十八烷基延胡索酸鈉、和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優選0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧劑、著色劑、調味劑、防腐劑和遮味劑。
舉例的片劑含有至多約80％藥物、約10重量％至約90重量％粘合劑，約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至約10重量％崩解劑和約0.25重量％至約10重量％潤滑劑。
可將片劑混合物直接壓縮或通過滾子壓縮形成片劑。可選擇性地在壓片前將片劑混合物或混合物的一部分濕潤-、干燥-、或熔融-制粒，熔融凝結，或擠出。最終制劑可含有一層或多層且可被包衣或不包衣；它甚至可被裝入膠囊。
H.Lieberman和L.Lachman在Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1(Marcel Dekker，New York，1980)中討論了片劑制劑。
用于人或獸醫用的可消耗口腔薄膜通常是揉曲的水溶性或遇水膨脹的薄膜劑型，其可快速溶解或粘膜粘附且通常含有式I的化合物、薄膜-形成聚合物、粘合劑、溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、粘度-改進劑和溶劑。制劑中的某些組分可發揮不止一種功能。
式I的化合物可以是水-溶或不溶性的。水溶性化合物通常占溶質的1重量％至80重量％，更典型地占20重量％至50重量％。溶解性較差的化合物可占組合物的較大比例，通常占溶質至多88重量％。可選擇性地，式I的化合物可以是多顆粒珠的形式。
薄膜-形成聚合物可從天然多糖、蛋白、或合成水膠體中選擇，并且通常以0.01-99重量％，更典型地以30-80重量％存在。
其它可能的成分包括抗氧劑、著色劑、調味劑和香味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤滑劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑和味道-遮蔽劑。
本發明的薄膜通常通過蒸發干燥涂覆在可剝落的襯墊支持物或紙上的含水薄膜而制備。這可在干燥烘箱或管道中，通常在聯合涂敷器干燥器中進行，或通過冷凍干燥或抽真空進行。
可將用于口服給藥的固體制劑配制為即釋的和/或調釋的。調釋制劑包括延遲-、持續-、脈沖-、控制-、靶向和程控釋放。
用于本發明目的的適宜的調釋制劑在美國專利第6,106,864號中有描述。其它適宜釋放技術，如高能分散體和滲透及包衣顆粒的詳細描述在Verma等人(2001)Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14中找到。在WO 00/35298中描述了使用口香糖來實現控制釋放。
還可將本發明化合物直接給予到血流、肌肉內、或內部器官中。用于胃腸外給藥的適宜方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內和皮下。用于胃腸外給藥的適宜裝置包括針(包括顯微操作針)注射器、無針注射器和輸注技術。
胃腸外制劑通常是水溶液，其可含有賦形劑如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優選至pH 3-9)，但是，就某些應用而言，可能更適宜將它們配制成無菌非-水溶液或與適宜的載體，如無菌、無熱源的水聯合使用的干燥形式。
無菌條件下胃腸外制劑的制備，例如，通過冷凍干燥，可很容易使用本領域技術人員熟知的標準制藥技術完成。
用于制備胃腸外溶液的式I化合物的溶解性可通過使用適宜的制劑技術，如摻入增溶劑而增加。
可將用于胃腸外給藥的制劑配制成即釋的和/或調釋的。調釋制劑包括延遲-、持續-、脈沖-、控制-、靶向和程控釋放。因此，可將本發明化合物配制成混懸液或固體，半-固體、或觸變液體，從而作為提供改進釋放活性化合物的植入儲庫進行給藥。這種制劑的例子包括涂覆藥物的斯滕特固定模和半固體和混懸液，其包含載裝有藥物的聚(dl-乳酸-共乙醇)酸(PGLA)微球。
本發明化合物還可通過局部、皮膚(內)、或透皮給予皮膚或粘膜而給藥。用于該目的的典型制劑包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑、撒粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳。還可使用脂質體。典型載體包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可摻入滲透增強劑-見，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(October 1999)。
局部給藥的其它方式包括通過電穿孔、離子電滲療法、聲透入療法(phonophoresis)、超聲透入療法(sonophoresis)和顯微操作針或無針(例如，PowderiectTM、BioiectTM等)注射。
可將局部給藥制劑配制成即釋的和/或調釋的。調釋制劑包括延遲-、持續-、脈沖-、控制-、靶向和程控釋放。
本發明的化合物還可鼻內或吸入給藥，通常以來源于干粉吸入器的干粉形式(單獨，或者作為混合物，例如，與乳糖的干燥混合物，或作為混合組分粒子，例如，與磷脂，如磷脂酰膽堿混合的)，或是來源于加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優選使用流體力學產生細霧的霧化器)、或噴灑器的氣溶膠噴霧，其中使用或沒有使用適宜的推進劑，如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，或以滴鼻劑的形式。對于鼻內使用，該粉末可含有生物粘附劑，例如，脫乙酰殼多糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器含有本發明化合物的溶液或混懸液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇，或適宜的選擇性試劑用于活性成分的分散、溶解、或延長釋放，作為溶劑的推進劑和任選的表面活性劑，如三油酸脫水山梨糖醇酯、油酸、或低聚乳酸。
在用于干粉或混懸液制劑中之前，將藥物產品微粉化至適于通過吸入送遞的大小(通常小于5微米)。這可通過任意適宜的粉碎方法，如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成毫微顆粒的超臨界流體加工、高壓勻化、或噴霧干燥而獲得。
可配制用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、泡眼和藥筒以包含本發明化合物、適宜的粉末基質如乳糖或淀粉和性能改進劑如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可以是無水的或是一水合物的形式，優選后者。其它適宜的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
在使用電流體力學產生細霧的霧化器中使用的適宜溶液制劑每次噴射可含有1μg至20mg本發明化合物，噴射體積可為1μl至100μl。典型制劑可含有式I化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可代替丙二醇使用的可選擇性溶劑包括丙三醇和聚乙二醇。
可將適宜的調味劑，如薄荷醇和左旋薄荷醇，或甜味劑，如糖精或糖精鈉加入到本發明計劃用于吸入/鼻內給藥的那些制劑中。
可將用于吸入/鼻內給藥的制劑配制成即釋的和/或調釋的，例如使用PGLA。調釋制劑包括延遲-、持續-、脈沖-、控制-、靶向和程控釋放。
就干粉吸入器和氣溶膠而言，劑量單位通過遞送計量用量的閥門來確定。通常對本發明的單位進行安排，以給予計量的劑量或含有從...到...μg式I化合物的“一次噴射”。總的每日劑量通常為...μg到...mg，其可以單一劑量給藥或，更通常，以每天分開的劑量給藥。
本發明化合物可直腸或陰道給藥，例如，以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式給藥。可可油是傳統的栓劑基質，但根據需要可使用各種可替代物質。
可將用于直腸/陰道給藥的制劑配制成即釋的和/或調釋的。調釋制劑包括延遲-、持續-、脈沖-、控制-、靶向和程控釋放。
還可將本發明化合物直接給予眼睛或耳朵，通常以溶于等滲、pH-調節的無菌鹽水中的微粉化混懸液或溶液的滴劑形式。適于眼睛和耳朵給藥的其它制劑包括軟膏劑、凝膠劑、可生物降解(例如，可吸附的凝膠海綿、膠原)和不可生物降解的(例如，硅氧烷)植入物、糯米紙囊劑、鏡片和微粒或泡狀系統，如niosomes或脂質體。可將聚合物如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素，或雜多糖聚合物，例如，gelan gum與防腐劑，如苯扎氯銨摻合在一起。這種制劑還可通過離子電滲療法遞送。
可將用于眼睛/耳朵給藥的制劑配制成即釋的和/或調釋的。調釋制劑包括延遲-、持續-、脈沖-、控制-、靶向、或程控釋放。
本發明化合物可與可溶性大分子實體，如環糊精及其適宜的衍生物或含聚乙二醇的聚合物結合，以便為用于上述任意給藥模式中而改進它們的溶解性、溶出速率、味道-遮蔽、生物利用度和/或穩定性。
發現藥物-環糊精復合物，例如，常常適用于絕大多數劑型和給藥途徑。可使用包合及非-包合復合物。作為與藥物直接絡合的替代方案，環糊精可被用作輔助添加劑，即用作載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的的是α-、β-、和γ-環糊精，其例子可在國際專利申請Nos.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
因為希望給予活性化合物的組合，例如，為了治療特定疾病或病癥的目的，因此兩種或更多種藥物組合物(其中至少一種含有本發明化合物)可很方便地以適于組合物共同給藥的藥劑盒形式組合，其也落在本發明的范圍之內。
因此，本發明的藥劑盒包含兩種或更多種獨立的藥物組合物，其中至少一種含有本發明的式I化合物，和用于單獨保留所述組合物的裝置，如容器、分開的瓶子、或分開的箔包。這種藥劑盒的例子是用于包裝片劑、膠囊等的熟悉的泡眼包裝。
本發明的藥劑盒特別適于給予不同的劑型，例如，口服和胃腸外，用于以不同的給藥間隔給予單獨的組合物，或相對于彼此逐步增加單獨的組合物。為了促進順應性，該藥劑盒通常包括給藥的說明且可提供所謂的記憶輔助器。
通過下列非-限制性實施例舉例說明本發明，其中使用下列縮寫詞和定義αD587nm處的旋光度Ac2O 乙酸酐APCI 大氣壓化學電離Arbacel_ 過濾劑br 寬峰Boc叔-丁氧羰基Bu 丁基Celite 過濾劑CDCl3氯仿-d1CD3OD 甲醇-d4δ 化學位移d 雙峰dd 雙重雙峰DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜eq (摩爾)當量ESI電霧化電離Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯h/hr 小時HCl氯化氫HPLC 高效液相色譜法
HR M/S 高分辨率質譜IPA 異丙醇KOAc酸鉀m 多重峰Me 甲基MeCN乙腈M/S 質譜min 分鐘NMR 核磁共振q 重峰r.t.室溫s 單峰sat 飽和的t 三重峰td 三重雙峰Tf 三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸THF 氫呋喃TIPS三異丙基甲硅烷基TLC/t.l.c 薄層色譜法1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下均與提出的結構一致。特征性化學位移(δ)以每百萬的份數H低磁場從四甲基硅烷給出，其中使用命名主要峰的常規縮寫詞例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。下列縮寫詞用于常用溶劑CDCl3，次氯仿；DMSO，二甲基亞砜。縮寫詞psi是指磅/平方英寸且LRMS是指低分辨率質譜法。當使用薄層色譜法(TLC)時，它是指使用硅膠60F254平板的硅膠TLC，Rf是在TLC平板上化合物移動的距離除以溶劑移動的距離。
實施例1和24-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑&4-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑室溫下將濃H2SO4(9mL)加入到(2S)-2-[[2-羥基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙基](丙基)氨基]丙-1-醇(660mg，1.3mmol；制備7)溶于CH2Cl2(12mL)的溶液中并室溫攪拌3小時。然后通過小心加入0.880NH3而將反應混合物堿化至pH 8，用EtOAc(2×100mL)和CH2Cl2(100mL)萃取。將結合有機層在MgSO4上干燥，過濾并蒸發溶劑。通過急驟色譜法，在SiO2柱上用100％CH2Cl2到98/2/0.5CH2Cl2/MeOH/0.880NH3梯度洗脫而純化該物質，得到230mg棕色油狀的非對映異構體混合物。
通過HPLC在chiralpak AD-H柱上，以15mL/分的流速，使用50％MeOH/EtOH的流動相分離該混合物的樣品(150mg)，得到非對映異構體1，4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑 38mg，保留時間4.8分鐘，澄清的油。
M/S(ESI+)260(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.9(t，3H)，1.1(d，3H)，1.4-1.7(m，2H)，2.2-2.35(m，1H)，2.4(m，1H)，2.5-2.6(m，1H)，2.75-2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，4.9-5.0(m，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，8.2(s，1H)非對映異構體2；4-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑
50mg，保留時間6.6分鐘，白色固體M/S(ESI+)260(MH+)，282(MNa+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.9(t，3H)，1.2(d，3H)，1.45-1.65(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.0(m，1H)，4.9-5.0(m，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，8.2(s，1H)實施例3和44-[(2R)-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑&4-[(2S)-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑 室溫下將濃H2SO4(25mL)加入到2-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]-1-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙醇(1.10g 2.17mmol；制備9)溶于CH2Cl2(20mL)的溶液中并攪拌1小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，并通過小心加入2.5N NaOH水溶液而堿化至pH 8，用EtOAc(3×100mL)萃取。將結合有機層混合，在MgSO4上干燥，過濾并蒸發溶劑。通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用95/5/0.5CH2Cl2/MeOH/0.880NH3洗脫而純化該物質，得到300mg(48％)黃色玻璃狀的外消旋混合物。
使用80∶20己烷含0.1％二乙胺改性劑的IPA作為流動相，在Chiralpack AD柱上拆分該外消旋體，得到對映異構體1
保留時間7.3分鐘1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δH0.85(t，3H)，1.35-1.55(m，2H)，2.0-2.4(m，4H)，2.7-3.0(m，2H)，3.65-3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，4.8-4.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.3(t，1H)，7.45(d，1H)，8.15(s，1H)，13.0-13.1(brs，1H)元素分析C14H19N3O.0.5MeOH要求值C 66.64％，H 8.10％，N 16.1％實測值C 66.95％，H 8.4％，N 15.7％M/S(APCI+)246(MH+)HR M/S 246.1598對映異構體2保留時間13.0分鐘1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δH0.85(t，3H)，1.35-1.55(m，2H)，2.0-2.4(m，4H)，2.7-3.0(m，2H)，3.65-3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，4.8-4.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.3(t，1H)，7.45(d，1H)，8.15(s，1H)，13.0-13.1(brs，1H)實施例54-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑鹽酸鹽 使用1M HCl溶于Et2O的溶液處理叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(500mg，0.9mmol；制備10)并室溫攪拌18小時。蒸發溶劑，并用Et2O(3×50mL)研磨所得固體，真空干燥所得固體，得到淺橙色固體的標題化合物(180mg，88％)。
M/S(ESI+)174(MH+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH4.4-4.6(m，4H)，4.7-4.8(m，1H)，7.25(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，8.35(s，1H)實施例64-[1-(2-苯乙基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吲唑 將來源于制備11的4-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽粗混合物的一部分(1g，含約230mg所需氮雜環丁烷，1.3mmol，1eq)與苯乙醛(470μL，4.0mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氫硼化鈉(850mg，4mmol，3eq)和CH2Cl2(10mL)混合并室溫攪拌18小時。蒸發溶劑，并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用洗脫劑95/5/0.5CH2Cl2/MeOH/0.880NH3洗脫而純化粗物質，得到150mg(41％)澄清油狀的標題化合物。
M/S(APCI+)278(MH+)，300(MNa+)M/S(APCI-)276(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δH2.7-2.9(m，4H)，3.3-3.45(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1-4.25(m，1H)，7.0(d，1H)，7.15-7.45(m，7H)，8.05(s，1H)實施例74-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑
將來源于制備11的4-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽粗混合物的一部分(1g，含約230mg所需氮雜環丁烷，1.3mmol，1eq)與乙醛(230μL，4.0mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氫硼化鈉(850mg，4mmol，3.1eq)和CH2Cl2(10mL)混合并室溫攪拌18小時。蒸發溶劑，并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用97/3/0.5到95/5/0.5CH2Cl2/MeOH/0.880NH3的梯度洗脫劑而純化粗物質，得到100mg淺棕色油狀的部分純化的標題化合物。其通過HPLC在自動化HPLC系統Phenomenex LunaC18(2)柱150×15mm(10微米粒徑，100_孔隙率)上被進一步純化，其中使用乙腈∶水∶三氟乙酸(5∶95∶0.1)[溶劑A]和乙腈[溶劑B]這兩種溶劑洗脫劑。溶劑梯度按照下表以20mL/分鐘流速運行。
如此得到90mg澄清油狀的部分純化的標題化合物，其通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用CH2Cl2/MeOH/0.880NH390/10/1洗脫劑而進一步純化，得到40mg(15％)澄清油狀的標題化合物。
M/S(APCI+)202(MH+)M/S(APCI-)200(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.05(t，3H)，2.65(q，2H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.5(m，2H)，8.05(s，1H)。
實施例8
4-(1-異丁基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑 將來源于制備11的4-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽粗混合物的一部分(800mg，含約180mg所需氮雜環丁烷，1.0mmol，1eq)與異丁醛(290μL，3.1mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氫硼化鈉(660mg，3.1mmol，3.1eq)和CH2Cl2(8mL)混合并室溫攪拌18小時。蒸發溶劑并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用CH2Cl2/MeOH/0.880NH396/4/0.5洗脫劑純化粗物質，得到100mg棕色油狀的部分純化的物質。
使用與實施例7中相同的自動化HPLC系統將其進一步純化。使用洗脫劑CH2Cl2/MeOH/0.880NH390/10/1，通過SiO2墊進一步純化所得物質，得到50mg(21％)白色固體的標題化合物。
M/S(ESI+)230(MH+)M/S(ESI-)228(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.9(d，6H)，1.7-1.8(m，1H)，2.45(d，2H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.55(m，2H)，8.05(s，1H)。
實施例94-(1-丁基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑 將來源于制備11的4-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽粗混合物的一部分(1g，含約230mg所需氮雜環丁烷，1.3mmol，1eq)與丁醛(360μL，4.0mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氫硼化鈉(850mg，4mmol，3.1eq)和CH2Cl2(10mL)混合并室溫攪拌18小時。蒸發溶劑并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用CH2Cl2/MeOH/0.880NH398/2/0.5至96/4/0.5梯度洗脫劑純化粗物質，得到100mg淺棕色油狀的部分純化的物質。其通過使用與實施例7相同的自動化HPLC系統被進一步純化。在SiO2柱上使用洗脫劑CH2Cl2/MeOH/0.880NH390/10/1進一步純化提供了60mg(20％)澄清油狀的標題化合物。
M/S(ESI+)230(MH+)M/S(ESI-)228(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.9(t，3H)，1.3-1.5(m，4H)，2.6(t，2H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.55(m，2H)，8.05(s，1H)。
實施例104-[1-(3-苯丙基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吲唑 將來源于制備11的4-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽粗混合物的一部分(700mg，含約161mg所需氮雜環丁烷，0.9mmol，1eq)與3-苯基丙醛(370μL，2.8mmol，3eq)、三乙酰氧基氫硼化鈉(600mg，2.8mmol，3eq)和CH2Cl2(5mL)混合并室溫攪拌18小時。蒸發溶劑并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用CH2Cl2/MeOH/0.880NH397/3/0.5洗脫劑純化粗物質，得到100mg(37％)淺棕色油狀的標題化合物。
M/S(ESI+)292(MH+)M/S(ESI-)290(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.65-1.8(m，2H)，2.5-2.7(m，4H)，3.3-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1-4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.1-7.4(m，8H)，8.05(s，1H)。
實施例11和124-{1-[(1S)-1-甲基丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1H-吲唑&4-{1-[(1R)-1-甲基丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1H-吲唑 將來源于制備11的4-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽粗混合物的一部分(900mg，含約210mg所需氮雜環丁烷，1.2mmol，1eq)與2-丁酮(330μL，3.6mmol，3eq)、三乙酰氧基氫硼化鈉(760mg，3.6mmol，3eq)和CH2Cl2(5mL)混合并室溫攪拌18小時。蒸發溶劑并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用CH2Cl2/MeOH/0.880NH397/3/0.5洗脫劑純化粗物質，得到130mg淺棕色油狀的外消旋混合物。
通過HPLC，在Chiralpack AD-H柱(250×21.2mm)上使用MeOH∶EtOH 50∶50流動相，以10mL/分鐘的流速分離該物質，得到對映異構體125mg澄清的油保留時間＝5.1分鐘M/S(ESI+)230(MH+)M/S(ESI-)228(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.9(t，3H)，1.0(d，3H)，1.5-1.7(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.45(m，2H)，8.05(s，1H)。
對映異構體236mg澄清的油保留時間＝5.8分鐘M/S(ESI+)230(MH+)M/S(ESI-)228(M-1)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.9(t，3H)，1.0(d，3H)，1.5-1.7(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.45(m，2H)，8.05(s，1H)。
實施例134-(1-丙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑 室溫攪拌叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(3.45g，6.6mmol；制備10)、TFA(15mL)和CH2Cl2(20mL)過夜。真空除去溶劑，得到深棕色的油。將該物質溶于CH2Cl2中并用丙醛(974μL，13.4mmol，2eq)和三乙酰氧基氫硼化鈉(2.84g，13.4mmol，2eq)處理，室溫攪拌4小時。真空除去溶劑并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用97/3/0.5CH2Cl2/MeOH/0.880NH3洗脫劑純化該物質，得到900mg仍然連接有三苯甲基保護基團的物質。將該物質(900mg，1.9mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，用TFA(4mL)和Et3SiH(470μL，2.9mmol)處理，室溫攪拌2小時。蒸發溶劑并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用96/4/0.5EtOAc/MeOH/0.880NH3洗脫劑純化該物質，得到180mg(13％)白色固體的標題化合物。
M/S(ESI+)216(MH+)M/S(ESI-)214(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.95(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.55(t，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1-4.25(m，1H)，7.0(d，2H)，7.3-7.5(m，2H)，8.05(s，1H)。
實施例14和15
4-[(2R)-4-丙基嗎啉-2-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮&4-[(2S)-4-丙基嗎啉-2-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 向制備16的產物(880mg，2.1mmol)溶于冰乙酸(20mL)的溶液中逐份加入鋅粉(1.37g，21.1mmol，10eq.)。室溫氮氣下攪拌反應混合物1小時，然后真空除去乙酸，并將粗殘余物在EtOAc(100mL)和飽和NaHCO3溶液(50mL)之間分配。分離有機層并用EtOAc(2×100mL)萃取水層。在Na2SO4上干燥結合有機層并蒸發得到棕色的油。通過急驟色譜法，在SiO2上使用DCM/MeOH/0.880NH397/3/0.3洗脫兩次而純化該粗物質，得到135mg淡棕色固體的外消旋物質(25％，2步，源于制備15的物質)。
M/S(APCI+)＝261(MH+)，(APCI-)＝259(M-1)NMR(400MHz，CDCl3)δH0.91(t，3H)，1.48-1.57(m，2H)，2.09(t，1H)，2.22(td，1H)，2.34(t，2H)，2.80(d，1H)，2.88(d，1H)，3.60(s，2H)，3.82(td，1H)，4.02(dd，1H)，4.58(dd，1H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.18-7.22(m，1H)，8.07(brs，1H)。
使用Chiralpak AS-H柱，以20mL/分鐘的流速并用甲醇/乙醇50/50洗脫而將該外消旋體分開為其對映異構體。
對映異構體1保留時間＝4.6分鐘，～100％對映體過量(e.e).
M/S(APCI+)＝261(MH+)，(APCI-)＝259(M-1)NMR(400MHz，CDCl3)-如上所述元素分析C15H20N2O2.0.2H2O要求值C 68.3％，H 7.8％，N 10.6％。實測值C68.2％，H 7.6％，N 10.6％。
對映異構體2保留時間＝6.5分鐘，～100％對映體過量M/S(APCI+)＝261(MH+)，(APCl-)＝259(M-)NMR(400MHz，CDCl3)-如上所述元素分析C15H20N2O2.0.5H2O要求值C 66.9％，H 7.9％，N 10.4％。實測值C66.7％，H 7.7％，N 10.3％。
實施例164-(1-丙基哌啶-3-基)-1H-吲唑 室溫60psi下，使制備19的產物(1.17g，3.21mmol)溶于含PtO2(150mg)的MeOH(20mL)的溶液氫化16小時。氮氣下，通過arbocel_塞小心過濾催化劑。蒸發濾液至干并通過急驟色譜法，使用DCM/MeOH 95/5作為洗脫劑純化殘余物。得到550mg(71％)淡棕色泡沫狀的標題化合物。
M/S(APCI+)＝244(MH+)；(APCI-)＝242(M-1)NMR(400MHz，CDCl3)δH0.97(t，3H)；1.91-2.02(m，3H)；2.11(d，1H)；2.24(d，1H)；2.50-2.65(m，1H)；2.75-2.85(m，2H)；2.90-3.00(m，2H)；3.73-3.83(m，2H)；4.16-4.27(m，1H)；6.97(d，1H)；7.32(t，1H)；7.47(d，1H)；8.46(s，1H)；10.66(brs，1H)。
實施例17
4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基-嗎啉-2-基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 向分裝在3個燒瓶中的4-{1-羥基-2-[((1S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-丙基-氨基]-乙基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.1gms，3.7mmol)溶于無水CH2Cl2(9mls)的溶液中加入濃H2SO4(2ml/個燒瓶)。室溫攪拌反應混合物45分鐘，然后冷卻至0℃。然后用NH4OH(aq)使各反應淬滅，混合內含物并用CH2Cl2(4×75mls)萃取。在MgSO4上干燥結合的有機萃取物，過濾并蒸發至干。在二氧化硅上用CH2Cl2/MeOH/NH395/5/0.5至90/10/1洗脫而將殘余物色譜法分離。混合相關級分并蒸發至干。在二氧化硅上使用CH2Cl2/MeOH/NH396/4/0.25洗脫而將留有雜質的殘余物再次色譜法分離。混合相關級分并蒸發至干，得到淡棕色膠體(748mgs)。通過HPLC在Chiralpak AS-H柱上，以18mL/分鐘的流速，使用EtOH/MeOH(50∶50)無梯度洗脫而分離該物質，得到淡棕色固體的所需非對映異構體(187mgs，36％，保留時間7.75分鐘)。
TLCCH2Cl2/MeOH/NH390/10/1Rf＝0.46M/SAPCI+275(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(t，3H)，1.05(d，3H)，1.50(m，2H)，2.29(m，2H)，2.46(m，1H)，2.75(m，1H)，2.93(dd，1H)，3.42(m，1H)，3.59(s，2H)，3.86(dd，1H)，4.61(d，1H)，6.79(d，1H)，7.03(d，1H)，7.20(t，1H)，8.18(bs，1H)。
元素分析+0.10H2O總MW＝276.2實施例18N-(2-(1H-吲唑-4-基)乙基]-N-丙胺
60℃下，將[2-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-丙基-氨基甲酸叔-丁酯(2.5g，7.23mmol)溶于6N HCl(aq)(25ml)中并滴加濃HCl(25ml)。60℃攪拌反應1小時。加入二惡烷(50ml)，接著小心加入冰。用二氯甲烷(200ml)萃取該混合物。通過小心加入0.880NH3(aq)(30ml)而使水層堿化并用二氯甲烷(2×200ml)、然后用EtOAc(3×200ml)萃取。在MgSO4上干燥結合的有機層，真空蒸發溶劑，得到1.4g棕色的油。將殘余物溶于91∶9∶1EtOAc/MeOH/NH4OH中，并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用91∶9∶1EtOAc/MeOH/NH4OH洗脫而進行急驟色譜法分離，得到淺黃色的油(800mg)。通過HPLC，在Phenomenex Gemini柱上，使用溶于CH3CN中的流動相0.05％DEA進一步純化該物質，得到澄清油狀的產物(540mg)，保留時間4.032分鐘。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.15(s，1H)，7.40(d，1H)，7.32(t，1H)，6.97(d，1H)，3.15(t，2H)，2.96(t，2H)，2.59(t，2H)，1.47-1.57(m，2H)，0.90(t，3H)。
M/S APCI+204(MH+)M/S APCI-202(M-1)實施例19和204-[(2R，5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑&4-[(2S，5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑
室溫下，將濃H2SO4(15ml)加入到(2S)-2-{[2-羥基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-乙基]-乙基-氨基}丙-1-醇(3.1g，6.13mmol)溶于CH2Cl2(100ml)的溶液中并室溫攪拌1小時。通過小心加入0.880NH3而將反應混合物堿化至pH9，用CH2Cl2(3×100ml)萃取，混合有機層，在MgSO4上干燥，過濾并蒸發溶劑。在Isco Combiflash Companion自動化色譜法系統(120g SiO2柱)上，使用從100％CH2Cl2到60/40/4CH2Cl2/MeOH/NH4OH的梯度洗脫而對該物質進行色譜法分離，得到1.0g澄清油狀的非對映異構體混合物。
通過HPLC，在chiralpak AD-H柱(250×21.5)上，以18ml/分鐘流速，使用70∶30己烷∶IPA流動相分離該混合物，得到非對映異構體1，190mg，保留時間5.859分鐘，白色固體LRMS(APCI+)246(MH+)LRMS(APCI-)244(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.02-1.13(m，6H)，2.36-2.48(m，2H)，2.55-2.67(m，1H)，2.94-3.11(m，2H)，3.49(t，1H)，3.97(m，1H)，4.97(m，1H)，7.12(d，1H)，7.36(t，1H)，7.47(d，1H)，8.19(s，1H)。
非對映異構體2，360mg，保留時間14.519分鐘，白色固體LRMS(APCI+)246(MH+)LRMS(APCI-)244(M-1)1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ(ppm)1.14(t，3H)，1.23(d，3H)，2.48-2.62(m，2H)，2.72-2.78(m，2H)，3.88-3.95(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，4.97(m，1H)，7.14(d，1H)，7.36(t，1H)，7.48(d，1H)，8.20(s，1H)。
下列制備舉例說明用于前述實施例制備的某些中間體的合成制備12-乙酰基-4-溴-2H-吲唑
氮氣室溫下，向3-溴-2-甲基苯胺(15.0g，81mmol)溶于甲苯(300mL)的溶液中加入Ac2O(23mL，240mmol，3eq.)和KOAc(7.5g，8.32mmol1.02eq.)。將所得濃混懸液加熱至60℃共30分鐘。然后60℃下，將亞硝酸異戊酯(16.4mL，121mmol，1.5eq.)滴加到該溶液中，在該溫度下攪拌反應物72小時。使反應物冷卻，用水(400mL)稀釋，用EtOAc(500mL)萃取。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾并真空蒸發，以提供18.8g橙色固體的標題化合物(98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH2.8(s，3H)，7.4(t，1H)，7.5(d，1H)，8.15(s，1H)，8.4(d，1H)。
TLC 10％溶于戊烷中的EtOAc，Rf＝0.95制備24-溴-1H-吲唑 50℃下，15分鐘內，向溶于5M HCl水溶液(100mL)的2-乙酰基-4-溴-2H-吲唑(18.8g，79mmol；制備1)中滴加濃鹽酸(50mL)。60℃攪拌反應15分鐘。使反應物冷卻并用甲苯(300mL)萃取。將沉淀的白色固體與水層混合，堿化至pH 10并用EtOAc(2×400mL)萃取。混合有機層，在MgSO4上干燥，過濾并真空蒸發。將粗物質溶于甲苯中，通過SiO2墊過濾，用EtOAc洗脫，蒸發濾液中的溶劑，得到13.6g(88％)固體的標題化合物。
M/S(ESI+)197(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δH7.25(m，1H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)，8.15(s，1H)，10.45-10.6(brs，1H)。
TLC 25％溶于戊烷中的EtOAc Rf＝0.35制備34-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑 室溫下，向溶于CH2Cl2(10mL)的4-溴吲唑(1.3g 6.6mmol；制備2)中加入三乙胺(1.84mL，13.2mmol，2eq)和氯三苯甲烷(1.84g，6.6mmol，1eq)。室溫攪拌反應18小時，用水(50mL)稀釋，用CH2Cl2(100mL)萃取并在MgSO4上干燥。將溶液過濾，預吸附到SiO2上并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用溶于戊烷中的EtOAc(2.5％至10％)梯度洗脫而純化，得到2g(69％)白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH7.1-7.4(m，17H)，7.65(d，1H)，7.9(s，1H)。
1H NMR表明得到了單一的區域異構體。如上所示，區域化學被試驗性指定，并且所述三苯甲基自始至終位于該位置。
制備4(2S)-2-(丙氨基)丙-1-醇鹽酸鹽
向溶于CH2Cl2(500mL)的(2S)-(+)-2-氨基丙-1-醇(19.6g，0.26mol)中加入丙醛(20.9mL，0.28mol)，接著加入預-干燥的、粉末狀4_分子篩(40g)并室溫攪拌該混合物過夜。通過硅藻土墊(過濾劑)過濾該混合物，用CH2Cl2洗滌該墊，并蒸發濾液中的溶劑，得到澄清的油。將該油溶于甲醇(200mL)中并在15分鐘內逐份加入NaBH4。室溫攪拌該混合物過夜，然后通過小心加入2M HCl水溶液(200mL)而淬滅，通過加入2M NaOH水溶液(200mL)而堿化并通過蒸發除去甲醇。將二-叔-丁基碳酸氫酯(115g，0.52mol)加入到殘余物中，接著加入1，4-二_烷(200mL)，室溫攪拌混合物過夜。蒸發除去1，4-二_烷，用水(750mL)稀釋殘余物并用CH2Cl2(2×750mL)萃取。干燥(MgSO4)結合的有機部分，過濾并蒸發得到澄清的油。向該油中加入溶于1，4-二_烷(200mL)中的4M HCl，室溫攪拌混合物過夜。蒸發除去溶劑，得到白色固體的標題化合物(24g)。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.2(d，3H)，1.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.15(m，1H)，3.5(bm，1H)，3.6(m，1H)，5.4(b，1H)，8.6-8.9(bd，2H)。
M/S(APCI+)，118(MH+)制備5(5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-酮
將來源于制備4的物質(4g，26mmol)溶于苯(80mL)中，接著加入N-乙基二異丙胺(9.07mL，52mmol)和溴乙酸甲酯(2.4mL，26mmol)。將混合物加熱至回流過夜，共沸除去水。冷卻至室溫后，蒸發除去溶劑，將粗物質溶于甲醇中，預-吸附到SiO2上，并通過急驟色譜法，在SiO2上使用溶于戊烷的40％EtOAc洗脫而純化，得到澄清油狀的標題化合物(1.78g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δH0.9(t，3H)，1.1(d，3H)，1.5(m，2H)，2.25(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，3.2(d，1H)，3.6(d，1H)，4.05(dd，1H)，4.3(dd，1H)TLC.Rf＝0.18(50％溶于戊烷中的EtOAc，UV顯譜)制備6(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)嗎啉-2-醇 維持溫度低于-70℃，將叔-丁基鋰(1.7M，溶于戊烷中，6.7mL，11.4mmol，2eq)滴加到4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(2.53g，5.7mmol，1eq；制備3)溶于THF(20mL)的攪拌溶液中。立即加入(5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-酮(900mg，5.7mmol，1eq；制備5)以THF(20mL)的溶液形式，并讓反應進行30分鐘。通過加入NH4Cl(60ml，10％w/v水溶液)使反應淬滅，溫熱至室溫，用EtOAc(60mL)萃取。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，蒸發，并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用溶于戊烷中的50％EtOAc洗脫而純化，得到1.38g(47％)淺黃色固體的標題化合物。
M/S(ESI+)518(MH+)，540(MNa+)M/S(ESI-)516(M-1)TLC EtOAc，Rf＝0.65制備7(2S)-2-[[2-羥基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙基](丙基)氨基]丙-1-醇 室溫下將NaBH4(400mg，10.6mmol，4eq)加入到(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)嗎啉-2-醇(1.38g，2.6mmol，1eq；制備6)溶于EtOH(8mL)和水(6mL)的攪拌溶液中，并使反應攪拌18小時。通過加入NH4Cl(10％w/v水溶液)(50mL)使反應淬滅，用鹽水(50mL)稀釋并用EtOAc(200mL)萃取。在MgSO4上干燥有機物，蒸發，并通過急驟色譜法，在SiO2上使用溶于戊烷中的60％EtOAc洗脫而純化，得到660mg(48％)白色固體的標題化合物。
M/S(ESI+)520(MH+)，542(MNa+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.8(m，3H)，0.9(m，3H)，1.2-1.6(m，2H)，2.35-3.1(m，5H)，3.2-3.4(m，2H)，4.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.15-7.4(m，16H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)。
制備84-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)嗎啉-2-醇
維持溫度低于-70℃，將叔-丁基鋰(1.7M，溶于戊烷中，8.0mL，13.6mmol，2eq)滴加到4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(3.0g，6.8mmol，1eq；制備3)溶于THF(45mL)的攪拌溶液中。立即加入4-丙基嗎啉-2-酮(1.0g，7.0mmol，1.03eq；制備17)溶于THF(5mL)的溶液，并讓反應進行30分鐘。通過加入鹽水(60mL)而使反應淬滅，溫熱至室溫，并用EtOAc(3×60mL)萃取。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，蒸發，并通過急驟色譜法，在SiO2上使用從98/2/0.2到97/3/0.3CH2Cl2/MeOH/0.880NH3的梯度洗脫而純化，得到1.70g(49％)標題化合物。
M/S(APCI+)504(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δH(化合物以開環的羥基酮和閉環的內半縮醛形式的混合物存在)0.8(m，3H)，1.4(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.6-2.8(m，1.5H)，3.4-3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，4.5(m，0.5H)，6.2(m，0.5H)，6.8(m，0.25H)，7-7.6(m，17H)，7.95(m，0.25H)，8.1(s，0.75H)，8.45(s，0.25H)。
制備92-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]-1-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙醇 室溫下，將NaBH4(90mg，2.4mmol，4eq)加入到4-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)嗎啉-2-醇(300mg，5.96mmol，1eq；制備8)溶于EtOH(6ml)和水(4ml)的攪拌溶液中，使反應攪拌3小時。通過加入鹽水(50mL)使反應淬滅并用EtOAc(2×50mL)萃取。在MgSO4上干燥有機物，過濾并蒸發，得到305mg(100％)標題化合物。
M/S(APCI+)506(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.8-1.0(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.6-3.0(m，5H)，3.6-3.8(m，2H)，5.1-5.2(m，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.15-7.4(m，15H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)。
制備10叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯 將叔-丁基3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸酯(1g，3.5mmol，1eq；按照Synlett，4，1998，379制備)溶于無水DMF(12mL)中，加入新鮮的Zn/Cu對(400mg)并室溫聲波處理該混合物4小時。加入4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(1.63g，3.7mmol，1.05eq；制備3)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(160mg，0.17mmol，0.05eq)和三-鄰-呋喃基膦(85mg，0.35mmol，0.1eq)并將混合物加熱至70℃達18小時。冷卻至室溫后，用飽和NH4Cl(100ml)水溶液稀釋該混合物并用Et2O(2×100mL)萃取。混合有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。使粗物質預-吸附到SiO2上并通過急驟色譜法，在SiO2柱上使用溶于戊烷中的7.5％至60％EtOAc梯度洗脫而純化，得到600mg(33％)淺黃色固體的標題化合物。
M/S(ESI+)516(MH+)，538(MNa+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.45(s，9H)，3.85-4.0(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.2-4.35(m，2H)，6.95(d，1H)，7.15-7.40(m，16H)，7.65(d，1H)，8.9(s，1H)。
制備114-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽 混合叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(4.4g，8.5mmol，1eq；制備10)、Et3SiH(2.0ml，12.5mmol，1.5eq)、三氟乙酸(20ml)和CH2Cl2(50ml)并室溫攪拌90分鐘。真空除去溶劑得到棕色膠狀的產物與三苯甲烷的混合物，其含有據估計23wt％的4-氮雜環丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸鹽。使該粗物質進行實施例6-12還原胺化。
制備124-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吲哚 0℃下，向NaH(3.35gms，油中的60％分散體，84mmol)溶于無水THF(100mls)的攪拌混懸液中緩慢加入4-溴吲哚(10mls，80mmol)。攪拌反應20分鐘，然后加入TIPSCI(17.8mls，84mmol)并在室溫攪拌反應過周末。將該反應物在H2O(50mls)和EtOAc(50mls)之間分配。用EtOAc(2×100mls)再次萃取水相。在MgSO4上干燥結合的有機部分，過濾并蒸發至干。用戊烷研磨殘余物并在高真空泵上干燥，得到淺棕色固體產物(24.7gms，88％)。
TLCEtOAc/戊烷1∶4Rf＝0.91M/SAPCI+354(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.46(d，1H)，7.29(m，2H)，7.02(m，1H)，6.70(d，1H)，1.70(m，3H)，1.15(d，18H)。
制備134-丙基-2-[1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-基]嗎啉-2-醇 將配備有橡膠間隔、磁攪拌棒和氮氣入口和出口的干燥3-頸500mL圓底燒瓶排空，回填充氮氣若干次，并裝入制備12的化合物(6.6g，18.73mmol)溶于無水THF(100mL)的溶液。將混合物冷卻至-78℃并滴加叔-BuLi(1.7M，溶于戊烷中，22ml，37.5mmol，2.0eq.)。-78℃攪拌混合物5分鐘，之后滴加4-丙基嗎啉-2-酮(2.68g，18.73mmol，1.0eq.；制備17)溶于THF(15mL)的溶液。-78℃攪拌反應混合物45分鐘，然后用20mL飽和NH4Cl溶液淬滅，并溫熱至室溫過夜。將反應混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之間分配，并用EtOAc(2×100mL)萃取水層。在Na2SO4上干燥結合的有機層并蒸發得到黃色的油，其通過急驟色譜法，在SiO2上使用戊烷/EtOAc 4/1至2/1至1/1至0/100的梯度洗脫劑純化，將含有產物的級分混合并蒸發，得到淺黃色油狀的標題化合物(4.3g，68％產率)。
TLC戊烷/EtOAc 4∶1Rf＝0.2制備142-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]-1-[1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-基]乙醇 5分鐘內，向制備13的產物(4.3g，10.32mmol)溶于EtOH(25mL)和水(15mL)混合物的溶液中逐份加入NaBH4(1.56g，41.3mmol，4.0eq.)。20分鐘后，通過TLC判斷反應完全。使用30mL飽和NH4Cl溶液使反應混合物淬滅并用EtOAc(3×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥結合的有機物，并蒸發得到3.8g黃色的油。其在沒有進一步純化的情況下直接用于下一步中。
制備154-(4-丙基嗎啉-2-基)-1H-吲哚 3℃氮氣下，向制備14的產物(3.8g)溶于無水DCM(25mL)的溶液中滴加2mL濃H2SO4。劇烈攪拌2相反應混合物，并在1小時內溫熱至室溫。然后加入另外10ml濃H2SO4并攪拌反應混合物另外2小時，直到通過TLC判斷反應完全。將反應混合物小心倒在冰上并使用0.880NH3溶液(100mL)堿化。用EtOAc(3×150mL)萃取混合物并在Na2SO4上干燥結合有機層，蒸發至干。通過色譜法，使用DCM/MeOH/0.880NH399/1/0.1作為洗脫劑在SiO2上純化該粗物質一次，然后再使用DCM/MeOH/0.880NH3100/0/0至99/1/0.1作為洗脫劑純化，得到淺棕色油狀標題化合物(630mg，28％，2步)。
M/S(APCI+)＝245(MH+)NMR(400MHz，CDCl3)δH0.91(t，3H)，1.49-1.59(m，2H)，2.22-2.37(m，4H)，2.86(d，1H)，3.08(d，1H)，3.94(td，1H)，4.10(dd，1H)，5.00(dd，1H)，6.69(s，1H)，7.18(d，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，8.21(bs，1H)。
制備163，3-二溴-4-(4-丙基嗎啉-2-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 室溫氮氣下，15分鐘內，向制備15的產物(515mg，2.11mmol)溶于叔-BuOH(20mL)的溶液中逐份加入三溴化吡啶_(2.02g，6.32mmol，3.0eq.)。室溫攪拌反應混合物20小時。在EtOAc(100mL)和飽和NaHCO3溶液(50mL)之間分配該混合物，并用EtOAc(2×100mL)萃取水層。在Na2SO4上干燥結合有機物并蒸發得到棕色固體。其在沒有進一步純化的情況下直接用于下一步中。
制備174-丙基嗎啉-2-酮
0℃下，將甲基2-溴乙酸酯(50mL，0.54mol，1eq)緩慢加入到N-丙氨基乙醇(62.4ml，0.54mol，1eq)和Et3N(75ml，0.54mol，1eq)溶于甲苯的溶液中，并室溫攪拌過夜。加入水(1L)，用EtOAc(2×500mL)萃取該混合物。將鹽水(500mL)加入到水層，用EtOAc(2×500mL)再次萃取它。混合有機層，干燥(MgSO4)，過濾并真空除去溶劑，得到62.7g(81％)澄清油狀的標題化合物。
TLC EtOAc Rf＝0.5M/S(APCI+)144(MH+)1H NMR(400Mhz，CD3OD)δH0.9(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，3.3(s，2H)，4.4(m，2H)。
制備184-吡啶-3-基-2-三苯甲基-2H-吲唑 向制備3的產物(4.39g，10.0mmol)溶于甲苯(80mL)和乙醇(50mL)的溶液中加入二乙基-(3-吡啶基)-硼烷(可商業得到，1.47g，10.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(577mg，0.50mmol)和碳酸鈉(1.59g，15.0mmol，溶于2mL水中的溶液)。回流反應混合物4小時，然后冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用水(100mL)洗滌。分離有機層并用EtOAc(2×80mL)萃取水層。在Na2SO4上干燥結合有機層并蒸發得到黃色的油。將其溶于戊烷/EtOAc 1∶1(20mL)中，其導致結晶。蒸發溶劑，并用熱乙醇研磨該固體，在濾器上收集固體，得到膏狀固體的標題化合物(2.32g，53％)。
MS(APCI+)＝438(MH+)
NMR(400MHz，CDCl3)δH7.12-7.40(m，7H)；7.27-7.39(m，11H)；7.79(d，1H)；7.85(dd，1H)；8.04(s，1H)；8.57(d，1H)；8.84(s，1H)。
制備193-(1H-吲唑-4-基)-1-丙基吡啶_碘化物 向制備18的產物(2.32g，5.30mmol)溶于乙腈(40mL)的溶液中加入丙基碘(2.6mL，26.5mmol)，氮氣下回流該反應混合物16小時。將混合物蒸發至干并用DCM/MeOH 95/5研磨粗物質。過濾收集固體并用DCM/MeOH 95/5洗滌。將該固體溶于MeOH中并過濾除去黑色不溶雜質。將濾液蒸發，得到棕色固體的標題化合物(1.17g，61％)。
NMR(400MHz，CD3OD)δH1.08(t，3H)；2.10-2.20(m，2H)；4.76(t，3H)；7.52(d，1H)；7.60(t，1H)；7.77(d，1H)；8.26(t，1H)；8.32(s，1H)；8.95(d，1H)；9.08(d，1H)；9.42(s，1H)。
制備20(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-嗎啉-2-醇
-78℃下，向4-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚(6.0gms，17mmol)溶于無水THF(85mls)的溶液中滴加叔-丁基鋰(20mls，1.7M，溶于己烷中，34mmol)，并攪拌所得溶液10分鐘。向該溶液中加入5-甲基-4-丙基-嗎啉-2-酮(2.68gms，17mmol)溶于無水THF(15mls)的溶液。-78℃攪拌反應1小時，然后室溫過夜。將反應物在H2O(50mls)和EtOAc(50mls)之間分配并萃取有機相。用EtOAc(3×50mls)再次萃取水相。在MgSO4上干燥結合的有機部分，過濾并蒸發至干。在二氧化硅上使用EtOAc/戊烷(1∶3至1∶1至1∶0)洗脫而色譜法分離殘余物，得到所需產物(4.36gms，59％)。
TLCEtOAc/戊烷1∶1 Rf＝0.32M/SAPCI+431(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)產物是開環的酮和閉環的內半縮醛的混合物，并且在沒有進一步NMR實驗的情況下，NMR光譜不能指定。
制備21(2S)-2-{[(2-羥基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇 向(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-嗎啉-2-醇(4.35gms，10.1mmol)溶于EtOH(25mls)和H2O(15mls)的溶液中加入NaBH4(1.53gms，40.5mmol)并攪拌反應混合物1小時。用飽和NH4Cl(aq)(10mls)稀釋反應混合物并用CH2Cl2(3×20mls)萃取。在MgSO4上干燥結合的有機萃取物，過濾并蒸發至干，得到非對映異構體混合物形式的標題產物(4.16gms，95％)。
TLCCH2Cl2/MeOH/NH393/7/1Rf＝0.91M/SAPCI+433(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.44(d，1H)，7.26(m，1H)，7.09-7.20(m，2H)，6.72(dd，1H)，5.09(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.26-3.36(m，1H)，2.98-3.13(m，2H)，2.83(m，1H)，2.40-2.68(m，2H)，1.70(m，3H)，1.48-1.65(m，1H)，1.29-1.48(m，1H)，1.13(d，18H)，0.96(t，1.5H)，0.92(d，1.5H)，0.85(d，1.5H)，0.79(t，1.5H)。
制備22(2S)-2-{[2-(3-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇 室溫下，向(2S)-2-{[(2-羥基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇(3.72gms，8.60mmol)溶于AcOH(30mls)的攪拌溶液中分三次加入N-氯琥珀酰亞胺(1.38gms，10.3mmol)。攪拌反應75分鐘，之后用2N NaOH(aq)淬滅并用EtOAc(4×50mls)萃取。在MgSO4上干燥結合的有機萃取物，過濾并蒸發至干。在二氧化硅上使用CH2Cl2/MeOH/NH397/3/0.25至93/7/1洗脫而色譜法分離殘余物，得到棕色油狀的非對映異構體混合物形式的所需化合物(3.24gms，80％)。
TLCCH2Cl2/MeOH/NH393/7/1Rf＝0.40
M/SAPCI+467(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，3H)，0.96(d，3H)，1.13(d，18H)，1.52(m，2H)，1.65(m，3H)，2.54(m，2H)，2.65(m，2H)，2.94(dd，1/2H)，3.17(dd，1/2H)，3.48(m，2H)，5.86(m，1H)，7.19(m，2H)，7.38(d，1H)，7.43(d，1/2H)，7.48(d，1/2H)。
制備234-(1-羥基-2-[((1S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-丙基-氨基]-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 在2N HCl(aq)(10mls)中攪拌(2S)-2-{[2-(3-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇(148mgs，0.31mmol)2小時。用2N NaOH(aq)堿化反應混合物并用EtOAc(3×30mls)萃取。在MgSO4上干燥結合的有機萃取物，過濾并蒸發至干。在二氧化硅上使用CH2Cl2/MeOH/NH396/4/0.5洗脫而色譜法分離該殘余物，得到微紅色油狀的所需化合物(44mgs，48％)。
TLCCH2Cl2/MeOH/NH390/10/1Rf＝0.38M/SAPCI+293(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(t，3H)，0.97(d，3H)，1.53(m，2H)，2.45-2.64(m，31/2H)；2.84(dd，1/2H)，3.07(m，1H)，3.45-3.65(m，1H)，4.70(m，4H)，6.78(d，1H)，7.04(d，1H)，7.20(t，1H)，8.11(bs，1H)。
制備24
2-甲基-3-硝基芐基甲磺酸酯 -10℃下，5分鐘內，向(2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(1g，5.9mmol)和Et3N(1.7ml，11.9mmol，2eq)溶于二氯甲烷(5ml)的溶液中滴加MeSO2Cl(560μl，7.1mmol，1.2eq)溶于二氯甲烷(5ml)的溶液。使反應物溫熱至室溫并室溫攪拌18小時。通過小心加入水(100ml)而使反應淬滅，用二氯甲烷(100ml)萃取，分離有機物，在MgSO4上干燥并蒸發溶劑，得到橙色油狀產物(1g 68％)。在沒有進一步純化的情況下使用該物質。
制備25(2-甲基-3-硝基苯基)乙腈 向2-甲基-3-硝基芐基甲磺酸酯(1g，4mmol)溶于DMF(10ml)的溶液中加入KCN(265mg，4mmol，1eq)并室溫攪拌72小時。真空蒸發溶劑并在2N NaOH(100ml)和Et2O(100ml)之間分配殘余物。分離有機物，在MgSO4上干燥并真空蒸發溶劑。將粗物質溶于甲苯中并在SiO2柱上使用15％EtOAc/戊烷洗脫而進行急驟色譜法分離，得到530mg(73％)白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.78(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(t，1H)，3.78(s，2H)，2.46(s，3H)。
制備26(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸 向(2-甲基-3-硝基苯基)乙腈(500mg 2.8mmol)溶于乙醇(30ml)的溶液中加入20％w/vKOH(aq)(30ml)，將混合物加熱回流18小時。冷卻后，用二氯甲烷(50ml)萃取混合物并分離水層，用2N HCl(aq)酸化至pH2，用EtOAc(50ml)和二氯甲烷(50ml)萃取。混合有機萃取物，在MgSO4上干燥，真空蒸發溶劑，得到淺棕色固體產物(470mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.66(d，1H)，7.50(d，1H)，7.34(t，1H)，3.79(s，2H)，2.37(s，3H)。
制備272-(2-甲基-3-硝基苯基)-N-丙基乙酰胺 在DMF(10ml)中混合(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸(450mg，2.3mmol)、丙胺(230μL，2.7mmol，1.2eq)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(530mg，2.7mmol，1.2eq)、1-羥基苯并三唑(375mg，2.7mmol，1.2eq)和三乙胺(640μL，4.6mmol，2eq)并室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，并在水(50ml)和EtOAc(2×50ml)之間分配殘余物。混合有機層，在MgSO4上干燥，真空蒸發溶劑，得到淺橙色固體產物(430mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.34(t，1H)，3.79(s，2H)，2.37(s，3H)，1.54(m，2H)，0.93(t，3H)。
M/S(APCI+)237(MH+)M/S(APCI-)235(M-1)制備28N-[2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基]-N-丙胺 室溫下，將BH3.THF(5.5ml，5.5mmol，1.0M，溶于THF中，3eq)加入到2-(2-甲基-3-硝基苯基)-N-丙基乙酰胺(430mg，1.8mmol)溶于THF(5ml)的溶液中，加熱混合物至回流4小時。將反應物冷卻至室溫，用MeOH淬滅并真空除去溶劑。加入6M HCl(aq)并加熱混合物至回流2小時。使混合物冷卻，用水(20ml)稀釋并用EtOAc(50mL)萃取，分離各層。通過小心加入0.880NH3(aq)而使水層堿化至pH10并用EtOAc(50mL)和二氯甲烷(50mL)萃取。混合有機層，在MgSO4上干燥，真空蒸發溶劑，得到淺棕色油狀產物(180mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(t，1H)，2.80-2.95(m，4H)，2.61(t，2H)，2.43(s，3H)，1.48-1.56(m，2H)，0.93(t，3H)。
M/S(APCI+)223MH+制備29-丙基氨基甲酸叔-丁酯 在二氯甲烷(10ml)中混合N-[2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基]-N-丙胺(180mg，0.8mmol)和二-叔-丁基-碳酸氫酯(180mg，0.8mmol 1eq)并室溫攪拌4小時。用水(50ml)稀釋并用二氯甲烷(2×50ml)萃取，在MgSO4上干燥結合的有機層并真空蒸發溶劑。將殘余物溶于甲苯中，并在SiO2柱上使用7％EtOAc/戊烷洗脫而進行急驟色譜法分離，得到澄清油狀的產物(160mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.60(d，1H)，7.35-7.48(br m，1H)，7.30(t，3H)，3.35-3.48(br m 2H)，3.07-3.22(br m，2H)，2.98(t，2H)，2.42(s，3H)，1.25-1.62(br m，11H)，0.87(br t，3H)。
M/S(APCI+)223(M-Boc H+)制備30[2-(3-氨基-2-甲基苯基)-乙基]-丙基氨基甲酸叔-丁酯 在水(1ml)和EtOH(3ml)中混合[2-(2-甲基-3-硝基苯基)-乙基]-丙基氨基甲酸叔-丁酯(160mg，0.5mmol)、鐵粉(70mg，1.24mmol，2.5eq)和NH4Cl(30mg，0.52mmol 1.05eq)并加熱至80℃達18小時。通過硅藻土墊過濾，用EtOH(50ml)洗滌并真空除去溶劑。將殘余物溶于Et2O中并用10％w/v K2CO3(aq)(50ml)洗滌。在MgSO4上干燥有機物并真空蒸發溶劑，得到淺棕色油狀的產物(125mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.86(t，1H)，6.62(d，1H)，6.50-6.59(br m，1H)，3.28-3.37(br m，2H)，3.0-3.15(br m，2H)，2.81(t，2H)，2.13(s，3H)，1.37-1.40(m，11H)，0.81-0.88(br m，3H)。
M/S APCI+193(M-Boc H+)制備31(2-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-丙基-氨基甲酸叔-丁酯 將KOAc(40mg，0.45mmol，1.05eq)和乙酸酐(120μL，1.3mmol，3eq)加入到[2-(3-氨基-2-甲基苯基)-乙基]-丙基氨基甲酸叔-丁酯(125mg，0.43mmol 1eq)溶于甲苯(5ml)的溶液中，加熱混合物至60℃達30分鐘。滴加亞硝酸異戊酯(90μL，0.64mmol，1.5eq)并加熱反應物至60℃達18小時。使混合物冷卻至室溫并用2N NaOH(aq)和水(50ml)稀釋，用EtOAc(50ml)萃取。分離各層，在MgSO4上干燥有機物，真空蒸發溶劑，得到橙色油狀產物(130mg，88％)。在沒有進一步純化的情況下，使該物質脫保護。
M/S APCI-302(M-乙酸鹽-1)制備32(S)-2-乙氨基-丙-1-醇
向溶于二氯甲烷(100ml)的(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(5g，66.5mmol)中加入乙醛(4.2ml，73.2mmol)，接著加入預-干燥的粉末狀4_分子篩(10g)，室溫攪拌混合物過夜。通過硅藻土墊過濾該混合物，用二氯甲烷洗滌該墊，蒸發溶劑，得到澄清的油。將該油溶于乙醇(60ml)中，并在Pt2O催化劑(600mg)上，以30psi壓力的H2氫化過夜。通過Arbocel墊過濾反應混合物，蒸發除去溶劑得到淺棕色油(6.2g)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.02(d，3H)，1.14(t，3H)，2.56-2.62(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，3.37-3.52(m，2H)。
LRMS(APCI+)，104(MH+)制備33(5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-酮 將(S)-2-乙氨基-丙-1-醇(5.7g，55.2mmol)溶于甲苯(60ml)中，接著加入N-乙基二異丙胺(9.6ml，55.2mmol)和溴乙酸甲酯(5.0ml，55.2mmol)。將混合物加熱至50℃過夜。使混合物冷卻至室溫，用水(100ml)稀釋并用CH2Cl2(3×100ml)萃取，在MgSO4上干燥，過濾，蒸發除去溶劑，得到淺棕色油(4.9g)。將該物質溶于CH2Cl2中并使用100％CH2Cl2至90∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH梯度洗脫而在IscoCombiflash Companion自動化色譜系統(120g SiO2柱)上進行色譜法分離。蒸發含溶劑的級分，得到金棕色的油(2.9g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00-1.10(m，6H)，2.33-2.42(m，1H)，2.68-2.82(m，2H)，3.15-3.60(m，2H)，3.97-4.06(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)。
LRMS(APCI+)，144(MH+)制備34(5S)-5-甲基-4-乙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-嗎啉-2-醇 維持＜-70℃的溫度，將叔-丁基鋰(1.7M，溶于戊烷中，22.8ml，38.7mmol，2eq)滴加到4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(8.5g，19.3mmol，1eq；制備3)溶于THF(65ml)的攪拌溶液中。立即加入(5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-酮(2.8g，19.3mmol，1eq)溶于THF(20ml)的溶液，并讓反應進行30分鐘。通過加入水(200ml)使反應淬滅，溫熱至室溫，并用EtOAc(2×200ml)萃取。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，蒸發，并在SiO2上使用從50％EtOAc/戊烷到100％EtOAc的梯度洗脫而進行急驟色譜法分離，得到4.0g淺黃色固體的兩種非對映異構體的混合物。
M/S(APCI-)260(M-1)制備35(2S)-2-{[2-羥基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-乙基]-乙基-氨基}丙-1-醇
室溫下，將NaBH4(1.2g，31.8mmol，4eq)加入到(5S)-5-甲基-4-乙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-嗎啉-2-醇(4.0g，7.9mmol，1eq)溶于EtOH(80ml)和水(20ml)的攪拌溶液中，室溫攪拌反應物18小時。通過加入NH4Cl(10％w/v aq)(100ml)使反應淬滅并用EtOAc(2×200ml)萃取。在MgSO4上干燥有機物，過濾，蒸發，并使用從100％EtOAc到5％MeOH/EtOAc梯度洗脫而在Isco Combiflash Companion自動化色譜系統(120g SiO2柱)上進行急驟色譜法分離，得到3.5g白色固體的兩種非對映異構體的混合物。
M/S(APCI+)507(MH+)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)0.8(d，1.5H)，0.83-0.93(m，3.0H)，1.01(t，1.5H)，2.46-2.99(m，5H)，3.18(d，1H)，3.30(d，1H)4.77-4.83(m，1H)，7.04(d，1H)，7.10-7.19(m，6H)，7.22-7.28(m，1H)，7.31-7.40(m，9H)，7.50(d，1H)，8.19(m，1H)。
權利要求
1.式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物和前藥， 其中A選自N或C＝OX選自H、甲基、乙基、OH、OCH3、OCH2CH3、鹵素、SCH3、CN或CF3當A是N時，-----(式(I)中的虛鍵)代表單鍵，并且當A是C＝O時，-----(式(I)中的虛鍵)缺失R1選自 其中Z代表O或CH2；R2代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任選被(C1-C6)烷基、OR8、苯基或雜芳基取代；R3代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任選被OR8取代；R4代表H或(C1-C6)烷基；R5代表H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R6代表(C1-C6)烷基；R7代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任選被1個或2個各自獨立地選自OR8、苯基或取代的苯基的取代基取代；R8代表H、(C1-C6)烷基、苯基或(CH2)苯基；其中雜芳基是指含有1至4個雜原子的5至7元芳香環，所述雜原子各自獨立地選自O、S和N；所述雜芳基可任選被1個或多個選自(C1-C6)烷基、鹵素和OR8的取代基取代，各取代基可相同或不同；并且其中取代的苯基是指被1個或多個選自(C1-C6)烷基、鹵素和OR8的取代基取代的苯基，各取代基可相同或不同；條件是當A是C＝O時，Z是O；并且當A是C＝O，X是H并且R1是(IV)時，那么R5不能是H。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中X選自H、OH、F或CN。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1是部分(II)。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中Z是O；R2是(C1-C6)烷基；R3選自H或(C1-C6)烷基；并且R4是H。
5.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1是部分(III)。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R2是(C1-C4)烷基，任選被苯基或雜芳基取代。
7.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1是部分(IV)。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中A是N；R5選自H和甲氧基；并且R7選自H和甲基。
9.根據權利要求1所述的化合物，選自4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑；4-[1-(2-乙基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吲唑；4-[1-(3-苯丙基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吲唑；4-(1-丙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑；4-[(2R)-4-丙基嗎啉-2-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基-嗎啉-2-基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮；N-[2-(1H-吲唑-4-基)乙基]-N-丙胺；4-[(2R，5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑；以及4-[(2S，5S)-5-甲基-4-乙基嗎啉-2-基]-1H-吲唑。
10.用作藥物的權利要求1至9任意一項所述的化合物。
11.權利要求1至9任意一項所述的化合物在制備用于治療性功能障礙的藥物中的用途。
12.根據權利要求11所述的用途，其中所述性功能障礙是男性勃起功能障礙或女性性功能障礙。
13.權利要求1至9任意一項所述的化合物在制備用于治療抑郁癥或精神病學障礙的藥物中的用途。
14.權利要求1至9任意一項所述的化合物在制備用于治療神經變性的藥物中的用途。
15.包含權利要求1至9任意一項所述的化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供式(I)的化合物，其是一類多巴胺激動劑，更具體而言是一類對D3的選擇性超過對D2的選擇性的激動劑。這些化合物適用于治療和/或預防性功能障礙，例如女性性功能障礙(FSD)，特別是女性性喚起障礙(FSAD)、性欲減退(HSDD；缺乏對性的興趣)、女性性高潮障礙(FOD；不能達到性高潮)；以及男性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙(MED)。本文所稱的男性性功能障礙是指包括射精障礙如早泄、性快感缺失(不能達到性高潮)或性欲障礙如性欲減退(HSDD；缺乏對性的興趣)。這些化合物還適用于治療神經精神病學障礙和神經變性障礙。
文檔編號C07D471/04GK1968952SQ200580020299
公開日2007年5月23日 申請日期2005年5月17日 優先權日2004年5月26日
發明者C·M·N·阿勒頓, D·赫普沃斯, D·C·米勒 申請人:輝瑞大藥廠