制備天冬氨酸縮醛胱冬酶抑制劑的方法和中間體的制作方法

專利名稱：制備天冬氨酸縮醛胱冬酶抑制劑的方法和中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備胱冬酶抑制劑及其中間體衍生物的方法。
背景技術：
胱冬酶屬半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶是凋亡和細胞分解信號途徑中的關鍵介質(Thornberry，Chem.Biol.，1998，5，R97-R103)。凋亡或細胞程序死亡是生物體消除不需要細胞的主要機理。過度凋亡或未能經歷凋亡的凋亡失調涉及多種疾病，例如癌癥、急性炎性疾病和自體免疫性疾病以及某些神經變性疾病(一般參見Science，1998，281，1283-1312；Ellis等，Ann.Rev.Cell.Biol.，1991，7，663)。胱冬酶-1，第一個鑒定的胱冬酶又稱為白介素-1β轉換酶或″ICE″。通過在Asp-116與Ala-117之間特異性裂解pIL-1β，胱冬酶-1將前體白介素-1β(″pIL-1β")轉換為促炎活性形式。除了胱冬酶-1以外，還有根據它們的生物功能分類為不同家族的11種其它已知的人胱冬酶。目前，許多報道的制備胱冬酶抑制劑的合成路線需要昂貴的原料、層析分離非對映體和/或不利的合成步驟。需要有胱冬酶抑制劑或其前藥的合成路線，該路線適合大規模合成并克服前述缺點或改進現有方法。
發明概述
本文中所述方法和化合物可用于制備修飾的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分。天冬氨酸衍生物可用于制備胱冬酶抑制劑和/或其前藥。在一個方面，本發明的特征在于制備式GIA或GIB化合物的方法 該方法包括以下步驟(a)在鈀催化劑、鈀配體和堿的存在下，在任選包括相轉移催化劑和任選包括水的溶劑中，使式GIIA或GIIB化合物 與式GIII化合物反應 其中X為離去基團；Ra為H、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或鹵素；R3為有機部分；R2為任選取代的烷基、雜環基、烷基芳基或芳基；和R4為任選取代的脂族基團、雜環基或芳族基團；或
R2和R4與它們連接的基團一起形成5元至8元任選取代的雜環。該方面的實施方案可包括使用相轉移催化劑。本發明的其它方面在下文中描述。

發明內容
I.定義
如本文中使用，與鈀催化劑和鈀配體組合使用的堿指“無機堿”或“有機堿”。
如本文中使用，可用于本發明方法的“無機堿”包括但不限于碳酸鹽、碳酸氫鹽和/或磷酸鹽(及其混合物)。在本發明的某些實施方案中，無機堿可以為具有式MCO3的碳酸鹽，其中M為適當的抗衡陽離子。碳酸鹽的實例包括但不限于K2CO3、K2PO4、Na2CO3、Li2CO3、Rb2CO3和Cs2CO3。在某些具體的實施方案中，無機堿為K2CO3或Cs2CO3。
如本文中使用，可用于本發明方法的“有機堿”包括有機叔堿，它包括但不限于三烷基胺，例如二乙基異丙基胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等；和雜芳胺，例如吡啶、喹啉等。
如本文中使用，可用于本發明方法的“鈀催化劑”包括但不限于II價鈀鹽，例如Pd(OAc)2和Pd2dba3。
如本文中使用，“鈀配體”和“II價鈀配體”指能夠與鈀催化劑形成絡合物的配體。鈀配體包括但不限于膦、二膦、XantPhos、雙(二苯膦基)二茂鐵和DPEPhos(參見Aldrich目錄)。也可參見WO95/30680和US 5,817,848。
本發明中使用的“溶劑”包括但不限于甲苯、二烷和THF及其混合物。
術語“離去基團”指被R3CONH2置換的部分。具體基團包括但不限于以下基團氯、溴、碘、擬鹵素、三氟甲磺酸酯(鹽)、甲苯磺酸酯(鹽)、甲磺酸酯(鹽)和對硝基苯磺酸酯(鹽)(nosylate)。
用于定義變量R3的術語“有機部分”指任何化學部分，條件是該部分不含干擾鈀催化劑的部分。技術人員熟知此類干擾部分，它們包括例如游離的巰基。因此，R3有機部分不應存在例如硫化物或硫醇基團。另外，R3有機部分不應含有胺基，例如比式(GIIA或GIIB)酰胺活性更強的伯或仲胺。R3可含有被保護基團封端的伯和仲胺，該保護基團減少被保護的胺與鈀催化劑之間的相互作用。
如本文中使用，術語“相轉移催化劑”表示能夠將水溶性陰離子轉移到有機相的化合物。相轉移催化劑包括四烷基銨鹽、鹽和冠醚。相轉移催化劑的實例包括但不限于四取代銨鹽和可原位形成四取代銨鹽的三取代胺。四取代銨鹽包括但不限于四丁基銨、芐基三甲基銨、四乙基銨、十六烷基三甲基銨鹽，其中抗衡離子可以為溴化物、氯化物或碘化物的鹽。在某些實例中，相轉移催化劑為溴化十六烷基三甲基銨。三取代胺包括但不限于三乙胺、三丁胺、芐基二乙基胺和二異丙基乙基胺。
本領域技術人員會理解，本文中使用的術語“內酯”和“呋喃酮”可互換使用。
如本文中使用，術語“脂族”表示完全飽和或含一個或多個不飽和單位的直鏈、支鏈或環狀C1-C12烴。例如，合適的脂族基團包括取代或未取代的直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其雜化物，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
單獨或作為更大部分的一部分使用的術語“烷基”和“烷氧基”指含1-12個碳原子的直鏈和支鏈。單獨或作為更大部分的一部分使用的術語“烯基”和“炔基”將包括含2-12個碳原子的直鏈和支鏈。
如本文中使用，單獨或作為更大部分如“芳烷基”的一部分使用的術語“芳基”指具有5-14個成員的芳環基團，例如苯基、芐基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基，和雜環芳基或雜芳基，例如2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、2-二唑基、5-二唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2-噻二唑基、5-噻二唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基或3-噻吩基。術語“芳環”也指任選取代的環。芳基還包括稠合的多環芳環系統，其中碳環芳環或雜芳環與一個或多個其它環稠合。實例包括四氫萘基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、異吲哚基、吖啶基、苯并異唑基等。如本文中使用，其中與環烷基或非芳雜環稠合的一個或多個碳環芳環和/或雜芳環基團，例如茚滿基或四氫苯并吡喃基也包括在術語“芳基”的范圍內。術語“芳環”或“芳族基團”指芳基。
術語“雜環”指飽和和部分不飽和的單環或多環環系統，含一個或多個雜原子和環大小為3-8元環，例如哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、嗎啉基等。
如本文中使用，術語“雙環稠合的環系統”或“雙環環系統”指共用兩個原子的兩個環。任一環可為飽和、部分不飽和環或為芳環。每個環也可含1-3個雜原子。雙環稠合環系統實例包括但不限于表1中所示化合物g、j、k、l和m；和表2中所示化合物g-1和j-1、l-1、l-2、k-1、m-1和m-2。
如本文中使用，術語“三環稠合的環系統”或“三環環系統”指雙環環系統，其中第三個環稠合至該雙環環系統，以使第三個環與該雙環環系統至少共用兩個原子。在某些實施方案中，所有三個環共用至少一個共同原子。三環環系統中的任何環可以為飽和、部分不飽和或芳環。每個環可包含1-3個雜原子。三環環系統的實例包括但不限于表1中所示化合物e和q，和表2中所示化合物e-1和q-1。
如本文中使用，化學部分之前的短語“任選取代”(例如任選取代的脂族基團)表示化學部分可被一個或多個(例如1-4)取代基取代。在某些實施方案中，脂族基團、烷基、芳基、雜環基、碳環基和雙環或三環環系統含有一個或多個取代基。取代基選自在本發明方法反應條件下穩定的那些取代基，并為本領域技術人員普遍已知。取代基的實例包括鹵素、-Q1、-OQ1、-OH、保護的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-OPh、取代的-OPh、-NO2、-CN、-NHQ1、-N(Q1)2、-NHCOQ1、-NHCONHQ1、-NQ1CONHQ1、-NHCON(Q1)2、-NQ1CON(Q1)2、-NQ1COQ1、-NHCO2Q1、-NQ1CO2Q1、-CO2Q1、-COQ1、-CONHQ1、-CON(Q1)2、-S(O)2Q1、-SONH2、-S(O)Q1、-SO2NHQ1、-SO2N(Q1)2、-NHS(O)2Q1、-NQ1S(O)2Q1、＝O、＝S、＝NNHQ1、＝NN(Q1)2、＝N-OQ1、＝NNHCOQ1、＝NNQ1COQ1、＝NNHCO2Q1、＝NNQ1CO2Q1、＝NNHSO2Q1、＝NNQ1SO2Q1或＝NQ1，其中Q1為脂族基團、芳基或芳烷基，并且Q1、取代的苯基和取代的-OPh各自可被1-4個以下基團取代鹵素、-Q3、-OQ3、-OH、保護的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、-OPh、-NO2、-CN、-NHQ3、-N(Q3)2、-NHCOQ3、-NHCONHQ3、-NQ3CONHQ3、-NHCON(Q3)2、-NQ3CON(Q3)2、-NQ3COQ3、-NHCO2Q3、-NQ3CO2Q3、-CO2Q3、-COQ3、-CONHQ3、-CON(Q3)2、-S(O)2Q3、-SONH2、-S(O)Q3、-SO2NHQ3、-SO2N(Q3)2、-NHS(O)2Q3、-NQ1S(O)2Q3、＝O、＝S、＝NNHQ3、＝NN(Q3)2、＝N-OQ3、＝NNHCOQ3、＝NNQ3COQ3、＝NNHCO2Q3、＝NNQ3CO2Q3、＝NNHSO2Q3、＝NNQ3SO2Q3或＝NQ3，其中Q3為脂族基團或芳基。
如本文中使用，雜環上的氮原子可任選被取代。氮原子上的合適取代基包括Q2、COQ2、S(O)2Q2和CO2Q2，其中Q2為脂族基團或取代的脂族基團。
除非另外說明，本文中所示結構也將包括該結構的所有立體化學形式；即每個不對稱中心的R和S構型。因此，本發明化合物的單一立體化學異構體以及對映體和非對映體的混合物在本發明范圍內。
術語“基本上純”指化合物的立體化學純度大于90％。在某些實施方案中，化合物的立體化學純度大于95％。在還另外實施方案中，化合物的立體化學純度為99％或更高。
術語“選擇性結晶”表示基本上純的異構體從含異構體混合物的溶劑中結晶。
術語“動態結晶”表示在使異構體混合物異構化為選擇性結晶的異構體的條件下，基本上純的異構體從含異構體混合物的溶劑中結晶。例如，在拆分對映體的情形中，當異構體之間的平衡趨向使較不溶的對映體結晶時，更易溶的對映體異構化為較不溶的異構體導致較不溶的異構體結晶。動態結晶的具體實例可包括在選擇性結晶一種基本上純的對映體的條件下，異頭碳在溶劑中差向異構化。
除非另外說明，本文中所示結構還將包括僅在一種或多種同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除氫被氘或氚置換，或碳被13C-或14C-富集的碳置換外，具有本發明結構的化合物在本發明范圍內。
各種“保護基團”、“封端基團”或“胺封端基團”可用于本發明方法(參見例如T.W.Greene&P.G.M.Wutz，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis，″第3版，John Wiley&Sons，Inc.(1999)和該書的以前和以后的版本)。胺封端基團或保護基團的實例包括但不限于-R7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-SOR7、-SO2R7、-SO3R7、-SO2N(R7)2、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH2C(O)R7、-C(O)N(R7)2、-(CH2)0-2NHC(O)R7、-C(＝NH)N(R7)2、-C(O)N(OR7)R7、-C(＝NOR7)R7、-P(O)(R7)2和-P(O)(OR7)2；其中R7為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜環基。優選R7為(C1-C12)-脂族基團-、(C3-C10)-環狀脂族基團-、(C3-C10)-環狀脂族基團]-(C1-C12)-脂族基團-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團-、(C3-C10)-雜環基-、(C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族基團-、(C5-C10)-雜芳基-或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-。
如本文中使用，術語“路易斯酸”指能夠共用或接受電子對的部分。路易斯酸的實例包括但不限于BF3-醚合物和金屬鹵化物、醇鹽和混合的鹵化物/醇鹽(例如Al(O烷基)2Cl、Al(O烷基)Cl2)。金屬可以為鋁、鈦、鋯、鎂、銅、鋅、鐵、錫、硼、鐿、鑭和釤。
EDC為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。HOBt為1-羥基苯并三唑。THF為四氫呋喃。TFA為三氟乙酸。DCM為二氯甲烷。DMAP為4-二甲氨基吡啶。DIPEA為二異丙基乙胺。DMF為二甲基甲酰胺。TFA為三氟乙酸。CBZ為芐氧基羰基。1H NMR為核磁共振。TLC為薄層層析。
II.方法
本文中所述方法和化合物可用于制備含修飾的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分的胱冬酶抑制劑和/或其前藥。如下所示，天冬氨酸醛部分與其環狀半縮醛形式存在平衡 其中W2代表胱冬酶抑制劑分子的其余部分。已開發出基于環狀半縮醛的胱冬酶抑制劑口服前藥。例如，含環狀半縮醛的ICE抑制劑2為正在開發的治療類風濕性關節炎的前藥(參見美國專利5,716,929)
流程1中所示通用合成方法可用于產生寬范圍的化學類物質，它們可用于制備藥用化合物。
流程1 流程1中所示方法包括在鈀催化劑、鈀配體和堿存在下，在任選包括相轉移催化劑和任選包括水的溶劑中，使式GII化合物與GIII酰胺反應，得到酰胺基羰基化合物GI。
部分X、Ra、R2、R3和R4定義同上。在圖中，GII指其中X可與Ra成順式或反式的化合物，它提供順式和反式GI化合物，例如R2可與Ra成順式或反式。
在某些實施方案中，當流程I中所示部分R2和R4形成取代的雜環時，可用該方法制備式XIV化合物 其中R3和Ra定義同上，R5為任選取代的脂族基團、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環烷基或任選取代的芳基。尤其是，可通過以下反應制備化合物XIV在鈀催化劑、II價鈀配體、堿、溶劑和任選相轉移催化劑的存在下，使式XV化合物 與式XIII化合物反應 其中X、R3和R5定義同上。
在實施流程1中所示反應時，可使用提供需要產物的任何摩爾量的反應物和試劑。在某些實施方案中，II價鈀鹽與鈀配體的摩爾量比率為1∶1至約1∶5。II價鈀鹽與反應物GIII的摩爾量比率可以為約1∶200至約1∶1，約1∶100至約1∶25，或約1∶50至約1∶10。堿相對于GIII的摩爾量比率為約1∶2至約10∶1。兩種反應物GII和GIII以及堿可以接近等摩爾量使用。在某些實施方案中，GII和GIII的比率可以為約1∶3至約3∶1。
流程I中反應可在25℃-120℃，例如約50℃下，在不對鈀催化劑、鈀配體和反應物產生不利影響的任何溶劑中進行。在本文中描述合適的溶劑實例，它們可包括甲苯、二烷、THF及其混合物。在某些實施方案中，溶劑可包括水。
得到化合物XIV后，可通過還原呋喃酮環雙鍵得到式XVI化合物 可用氫化物還原劑，尤其硼氫化物完成呋喃酮環雙鍵的還原。此類硼氫化物的實例包括硼氫化鈉或硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰、氰基硼氫化四丁基銨、三烷基硼氫化鈉或三烷基硼氫化鋰，優選氰基硼氫化鈉。通常，將反應混合物調至適度酸性，優選用酸，例如HCl、HBr、乙酸、甲酸、三氟乙酸、BF3·OEt2、三氯化鋁、氯化鋅或四氯化鈦調至pH 3.0-6.0。任選，可用1.0-5.0當量的乙酸鈉緩沖反應物。任選，可加入1-5％CoCl2/半咕啉(semicorrin)、ZnCl2或1-2當量氯代三甲基硅烷催化反應。已知提供不對稱還原的手性氫化物還原劑，例如R-或S-Alpine Hydride(B-異松蒎基-9-硼雜-雙環[3.3.1]壬基氫化鋰)。
通過氫化，也可實現如XIV的環雙鍵還原。當R5對氫化條件穩定，例如當R5為烷基時，這有效。典型的氫化條件包括在約1-100大氣壓，通常約1至約20或約1至約10大氣壓的氫氣，催化劑存在范圍為約0.01-0.5當量/1當量XIV(例如)。合適的催化劑包括Pd/C、Pd(OH)2、PdO、Pt/C、PtO2，優選Pt/C或Pd/C。合適的溶劑包括乙酸乙酯；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯；醚，例如THF、DME、二烷，優選乙醇或THF。當R5為烷基或芳烷基，例如芐基時，優選銠(I)或釕(II)催化劑用于立體選擇性還原。通過使作為其各種絡合物之一的金屬與以下的手性形式配體反應形成這種催化劑例如甲基-或乙基-DuPHOS(1，1-雙-2，5-二烷基磷雜環戊烷基(phospholano))苯、DIOP(2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯膦基)丁烷)、BINAP(2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘)、CHIRAPHOS(雙(二苯膦基)丁烷)、BPPM(N-叔丁氧基羰基-2-(二苯膦基)甲基-4-(二苯膦基)吡咯烷)、BPPFA(N，N-二甲基-1-[1′，2-雙(二苯膦基)二茂鐵基]乙胺)、DEGPHOS(N-芐基-3，4-雙(二苯膦基)吡咯烷)或烷基-BPE(二磷雜環戊烷基乙烷)。在本領域中已知許多其它合適的配體。優選的催化劑為三氟甲磺酸1,2-雙(2，5-二烷基磷雜環戊烷基)苯(環辛二烯)銠(I)，其中烷基為1-8個碳的直鏈或支鏈烷基，任選被芳烴，例如苯基取代。
使用這些配體的(R，R)異構體會導致產物中α-氨基碳的(S)-構型，使用(S，S)異構體將導致(R)-構型。合適的溶劑包括乙酸乙酯；醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如THF、DME或二烷。優選的溶劑為甲苯或甲醇。XIV的反應濃度通常為約0.01M-1.0M，優選約0.1M-1.0M。反應溫度通常為約0℃至約60℃，優選約20℃至約40℃。(使用銠催化劑，參見G.Zhu，Z.Chen，X.Zhang；J.Org.Chem.(1999)64，6907-6910；M.J.Burk，J.G.Allen，W.F.Kiesman；J.Amer.Chem.Soc.，(1998)，120，657-663；M.J.Burk，J.E.Feaster，W.A.Nugent，R.L.Harlow；J.Amer.Chem.Soc.，(1993)，115，10125-10138；使用釕催化劑，參見J.M Brown，M.Rose，F.I.Knight，A.Wienand；Recl Trav Chim Pays-Bas，(1995)，114，242-251；M.Saburi，M.Ohnuki，M.Ogasawara，T.Takahashi，Y.Uchida；Tetrahedron Lett.(1992)，33，5783-5786；U.Matteoli，V.Beghetto，A.Scrivanti；J Molecular Catalysis AChemical 140(1999)131-137)。
在某些實施方案中，當部分R3包含與酰胺的羰基結合的手性碳時，GIII具有下式中所示立體化學 例如在結構GIV′中
GIV反應提供下式化合物 可通過選擇性結晶、動態結晶或層析法純化GV的立體異構體。
如本文中所述，R3為任何有機部分。尤其是，可以理解R3基團可選自對流程I中所示偶合反應條件，例如本文中所述的那些條件穩定的任何有機部分。
在具體的實施方案中，流程1中所示通用方法可用于制備胱冬酶抑制劑，例如胱冬酶抑制劑的前藥，例如ICE抑制劑及其中間體。在這些實施方案中，優選R3為與分子其余部分一起作為整體提供這種抑制劑的任何部分。通常，對于胱冬酶抑制劑，在本領域中，R3部分尤其稱為P2、P3、P4部分或部位或其組合。以下更詳細描述P2、P3、P4部分的實例。
Px部分術語指靠近特定胱冬酶底物的天冬氨酰基裂解部位的氨基酸序列。P1指底物的天冬氨酰基殘基，其中胱冬酶-誘導的裂解發生在天然底物。在設計新的非肽類胱冬酶抑制劑中，經常保留Px標記，表示該氨基酸序列部分被非肽部分置換。如本文中使用，為作為胱冬酶底物，尤其ICE底物的目的，術語″P2-P4″部分指上述氨基酸序列或已知置換該序列的化學部分。
非肽P2-P4部分的實例在US 5,919,790(Allen等)；US5,874,424(Batchelor等)；US 5,847,135(Bemis等)；US 5,843,904(Bemis等)；US 5,756,466(Bemis等)；US 5,716,929(Bemis等)；US 5,656,627(Bemis等)；WO 99/36426(Warner-Lambert)；Dolle等，J.Med.Chem.，40，1941(1997)；WO 98/10778(Idun)；WO 98/11109(Idun)；WO98/11129(Idun)和WO 98/16502(Warner Lambert)中均有描述，所有這些專利通過引用結合到本文中。
如技術人員將認識到的那樣，P部分并不必需是氨基酸殘基。例如，P4基團可稱為氨基封端基團(例如苯基-C(O)-)。在本文中舉例說明此類P4基團。
在另一個實施方案中，本發明提供制備式XVI化合物的方法 其中R3為胱冬酶抑制劑的P4-P3-P2部分或其部分。P2、P3和P4基團可各自單獨或一起結合至XVI中。例如，如果R3為P2基團以外的基團(例如保護基團)，則可除去R3C＝O基團，得到具有游離胺基的化合物。在例如標準偶合條件下，可將該胺基與合適的P2部分偶合，得到其中R3為胱冬酶抑制劑P2部分的化合物。可按相似方法，一起或單獨加入P3和P4基團。例如，如果P2部分被保護，可將保護基團除去，并可引入P3或P4-P3-部分(任選保護)。如果在任何末端P2、P3或P4殘基上需要不同于典型保護基團的封端基團，可通過技術人員已知的方法，按常規加入這種基團。
因此，一個實施方案提供其中R3為胱冬酶抑制劑P2-部分的方法。
另一個實施方案提供其中R3為胱冬酶抑制劑P3-P2-部分的方法。
還另一個實施方案提供其中R3為胱冬酶抑制劑P4-P3-P2-部分的方法。
另一個實施方案提供以下方法其中R3為胱冬酶抑制劑的P4-P3-P2-部分，且其中所述部分為下表1中列舉的基團之一；或其中所述部分為下表2中列舉的基團之一。
按照另一個實施方案，R3為P4-P3-P2-部分，其中其P4部分選自R-CO、ROC＝O、RNHC＝O、RC(O)C＝O或RSO2，和R為表3中列舉的基團之一。
按照還另一個實施方案，R3為選自表4中列舉的基團之一的P4-P3-P2-部分。
在本文中任何實施方案中，R5或者為選自以下的任選取代的基團脂族基團、芳烷基、雜環烷基和芳基。在更具體的實施方案中，R5為甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基、己基、4-甲基戊基、2-甲基丙基、環戊基、環己基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、(d)-基、(1)-基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、1-茚滿基、2-茚滿基、龍腦基、3-四氫呋喃基、芐基、α-甲基芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、4-甲基芐基、4-(2-丙基)芐基或4-三氟甲基芐基。更尤其是，R5為乙基或任選取代的芐基；或R5為乙基或芐基。
在本文中的任何實施方案中，優選X為Br。
在具體的實施方案中，本發明提供制備式I化合物的方法
該方法包括(a)在鈀催化劑、鈀配體、堿、任選相轉移催化劑和溶劑存在下，使式II化合物 與式III化合物反應 得到式I化合物。
按照另一個實施方案，本發明提供制備式IV化合物的方法 該方法包括使式I化合物還原和脫保護
得到式V化合物 在適當的偶合條件下，使式V化合物與cbz-叔亮氨酸反應，得到式VI化合物 使式VI化合物在除去cbz基團的條件下反應；適當的條件是提供胺(或胺鹽)的那些條件(即在使叔亮氨酸脫去cbz-保護胺保護的條件下，例如H2、Pd/C、檸檬酸((CO2H)2))；脫保護后，在適當的偶合條件下，使得到的胺與4-氨基-3-氯苯甲酸或其適用于與胺偶合的衍生物(例如4-氨基-3-氯苯甲酰氯)反應，得到式IV化合物。
按照另一個實施方案，本發明提供制備式IV化合物的方法
該方法包括使式I化合物在脫保護條件下，即在適用于除去脯氨酸殘基的cbz基團的條件下反應 得到式VII化合物 在適當的偶合條件下，使式VII化合物與cbz-叔亮氨酸反應，得到式VIII化合物 將式VIII化合物還原和脫保護，得到式IX化合物
在適當的偶合條件下，使式IX化合物與4-氨基-3-氯苯甲酸或其適用于與胺偶合的衍生物(例如4-氨基-3-氯苯甲酸的4，6-二甲氧基-2-羥基吡嗪酯)反應，得到式IV化合物。
本發明還提供式X化合物，該化合物按本文中的方法制備 其中R5為選自以下的任選取代的基團脂族基團、芳烷基、雜環烷基或芳基；且R6為H或胺封端基團。
本文中所述方法可用于制備式I
還可用該方法制備基本上純的化合物I的非對映體，如式IA、IB、IC和ID所示。
流程1也可制備非對映體IA和IC的混合物
按照另一個實施方案，本發明提供制備式IA化合物的方法 該方法包括使下式化合物從甲苯中選擇性結晶的步驟 該選擇性結晶步驟包括使式IA/C化合物(即IA和IC的混合物)與甲苯混合(在室溫或室溫以上)，攪拌下，將該混合物升溫，將式IA/C化合物溶解，和攪拌下將該混合物冷卻。冷卻后，得到式IA化合物結晶固體(約96∶4至約97∶3的混合物)。
按照再另一個實施方案，本發明提供制備式IA化合物的方法 該方法包括在路易斯酸和任選包括質子酸的溶劑存在下，使下式化合物動態結晶的步驟 在某些實施方案中，用Al(O烷基)3在甲苯中進行動態結晶。在其它實施方案中，在含質子酸，例如HCl、HBr、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸或其組合的溶劑中，用路易斯酸進行動態結晶。
在還其它實施方案中，可通過已知層析方法純化和分離異構體IA和IC。
在本發明涉及式I化合物的任何實施方案中，一種形式的I由以下結構代表
在本發明涉及式II化合物的任何實施方案中，一種形式的II由以下結構代表
在本發明涉及式III化合物的任何實施方案中，一種形式的III由以下結構代表
在本發明涉及式IV化合物的任何實施方案中，一種形式的IV由以下結構代表 在本發明涉及式V化合物的任何實施方案中，一種形式的V由以下結構代表
在本發明涉及式VI化合物的任何實施方案中，一種形式的VI由以下結構代表
在本發明涉及式VII化合物的任何實施方案中，一種形式的VII由以下結構代表
在本發明涉及式VIII化合物的任何實施方案中，一種形式的VIII由以下結構代表 在本發明涉及式IX化合物的任何實施方案中，一種形式的IX由以下結構代表
還提供式XA、XB、XC或XD化合物，該化合物按本文中的方法制備 其中R5為任選取代的脂族基團、芳烷基或芳基；和R6為H或胺封端基團。
在一個實施方案中，R5為選自以下的任選取代基團脂族基團、芳烷基、雜環烷基和芳基。
在另一個實施方案中，R5為甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基、己基、4-甲基戊基、2-甲基丙基、環戊基、環己基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、(d)-基、(l)-基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、1-茚滿基、2-茚滿基、龍腦基、3-四氧呋喃基、芐基、α-甲基芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、4-甲基芐基、4-(2-丙基)芐基或4-三氟甲基芐基。
在另一個實施方案中，R5為乙基或任選取代的芐基。
在還另一個實施方案中，R5為乙基或芐基。
在本發明的一個實施方案中，R6為胺封端基團，該胺封端基團為-C(O)R7或-C(O)OR7，和R7為(C6-C10)-芳基-或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團-，其中芳基任選被取代。在該實施方案的一種形式-C(O)OR7中，其中R7為任選取代的芐基，優選芐基。
可使用按本文中所述得到，并從反應混合物分離或不經分離的任何胺。可通過連接適當的P2、P2-P3或P2-P3-P4部分，由例如V、VII或XIV的游離胺(如描繪或還原形式)衍生需要的胱冬酶抑制劑前藥。在標準酰胺鍵-形成或偶合條件下，用相應的羧酸或其活性等同物，使含這種部分的胺進行偶合。典型的偶合反應包括合適的溶劑、約0.01-10M，優選約0.1-1.0M濃度的胺、需要的羧酸、堿和肽偶合劑。
如果不經分離使用胺，可在制備胺時使用的反應混合物的溶劑或在不同的溶劑中，原位進行偶合。可向該反應混合物中加入需要的羧酸，將反應溫度保持在約0℃-100℃，優選約20℃至約40℃范圍。然后向混合物中加入堿和肽偶合劑，將溫度保持在約0℃至約60℃，優選約20℃至約40℃范圍。堿通常為叔胺堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、DBU、DBN、N-甲基咪唑，優選三乙胺或二異丙基乙胺。堿的用量通常最高達每當量胺約20當量(例如IV)，優選至少約3當量堿。肽偶合劑的實例包括DCC(二環己基碳二亞胺)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、二-對甲苯甲酰基碳二亞胺、BDP(1-苯并三唑磷酸二乙酯-1-環己基-3-(2-嗎啉乙基)碳二亞胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)、氰尿酰氟、氰尿酰氯、TFFH(六氟磷酸四甲基氟甲酰銨(tetramethyl fluoroformamidiniumhexafluorophosphosphate))、DPPA(疊氮磷酸二苯酯)、BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基))、HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲)、TBTU(四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲)、TSTU(四氟硼酸O-(N-琥珀酰亞胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲)、HATU(六氟磷酸N-[(二甲氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物)、BOP-Cl(雙(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯)、PyBOP(四氟磷酸(1-H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷-1-基))、BrOP(六氟磷酸溴代三(二甲氨基))、DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)、PyBrOP(六氟磷酸溴代三(吡咯烷-1-基))。EDC、HOAT、BOP-Cl和PyBrOP為優選的肽偶合劑。肽偶合劑的量為約1.0至約10.0當量。可用于酰胺鍵形成反應的任選試劑包括DMAP(4-二甲氨基吡啶)或活性酯試劑，例如HOBT(1-羥基苯并三唑)、HOAT(羥基氮雜苯并三唑)、HOSu(羥基琥珀酰亞胺)、HONB(內-N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺)，用量為約1.0至約10.0當量。
或者，人們可用反應當量的R3COOH羧酸，例如P2-、P3-P2-或P4-P3-P2-C(＝O)X1處理胺，其中C(＝O)X1為在偶合反應中比COOH更活潑的基團。-C(＝O)X1基團的實例包括其中X1為Cl、F、OC(＝O)R(R＝脂族基團或芳基)、SH、SR、SAr或SeAr的基團。
已知許多化學基團可用作ICE或胱冬酶抑制劑前藥的P3-P2-部分。此類P3-P2-基團作為P4-P3-P2-部分一部分的實例見表1所示。
表1.P4-P3-P2-基團
其中n為0-3；AA指氨基酸側鏈；X為N、O、S、SO、SO2、CHF、CF2、C(R3)2、C＝O或C＝NOR；A2為O、S或H2；Y為N或CH；R為氫、C1-12烷基、芳基或雜芳基，R基團任選被一個或多個鹵素取代；R3為具有1-6個碳的烷基；R4為R-CO、ROC＝O、RNHC＝O、RC(O)C＝O或RSO2；和R5為氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、苯基、苯氧基、羥基、烷氧基羰基、羧基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基或氰基；且R6和R7獨立選自R3、芳基、雜芳基、(C1-12烷基)芳基、(C1-12)苯并環烷基或(C1-12烷基)雜芳基。
優選的P4-P3-P2-基團見表2所示。
表2.優選的P4-P3-P2-基團
其中R6為下述任選取代的芐基或2-茚滿基，且P4部分由R-T-代表，其中R-T-為R-CO、ROC＝O、RNHC＝O、RC(O)C＝O或RSO2。
優選的P4的R基團見表3所示。
表3優選的P4的R基團
在具體的實施方案中，R-T-為R-CO，其中R為1-萘基、2-萘基、1-異喹啉基或 其中R的3位和5位獨立并任選被鹵素優選氯或C1-3烷基取代，且4位任選被氨基、乙酰氨基、羥基或甲氧基取代。
最優選的P4-P3-P2-基因見表4所示。
表4.最優選的P4-P3-P2-基團
參考表3，其中R為以下基團之一100、105、107、108、114、117、119、126、136、139、140和141。
在連接P4-P3-P2-部分或其一部分時，該部分可被整體連接，或如上述按順序方式加入該部分的亞基。例如，可將Cbz-保護的脯氨酸與XV偶合(或如果R5為乙基，與II偶合)
除去Cbz基團后，可通過使脯氨酸氮烷基化或酰化，連接P3或P3-P4部分。
在某些實施方案中，本發明處理方法通過其中X為氯、溴或碘的丁烯醇內酯XV進行 優選的丁烯醇內酯原料為溴代呋喃酮XV(其中X＝Br)，可按Escobar等，An.Quim.，1971，67，43得到它。或者，可在市場上購買式GIIA和GIIB的其它反應物，或由已知方法制備。參見，例如RichardC.Larock的″Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations″，第2版，第638，659，661，724頁。
也在本發明范圍內，胺偶合反應的另一個實施方案可用反應當量的羧酸，例如P2-、P2-P3-或P2-P3-P4-C(＝O)X(其中C(＝O)X同上所述)，通過使胺陰離子酰化進行。通過用任何合適的堿在溶劑中處理胺，先得到胺陰離子。可使用的溶劑實例包括醚溶劑，例如THF、DME、二烷、乙醚、甲基叔丁基醚；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷；或其它有機溶劑，例如乙腈。優選的溶劑包括THF、DME、甲苯或二氯甲烷。產生陰離子的合適堿包括有機堿，例如堿金屬氫化物、堿金屬叔丁醇鹽、烷基鋰或芳基鋰，例如甲基鋰、丁基鋰或苯基鋰；堿金屬氨基化物，例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、二異丙基氨基化鋰、二異丙基氨基化鈉或二異丙基氨基化鉀或四甲基哌啶鋰、四甲基哌啶鈉或四甲基哌啶鉀。優選的堿包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、二異丙基氨基化鋰或四甲基哌啶鋰。可在約-78℃-120℃，優選約0℃-60℃反應溫度范圍內，將胺的陰離子用羧酸等同物處理。
也可用還原呋喃酮環中雙鍵的還原條件作為脫保護條件。例如，當R3(在XIV中)或R6(在X中)為cbz時，可用這些條件還原雙鍵，也可除去cbz基團。
本文方法描述了其中先使丁烯醇內酯與胱冬酶Px或Px-y部分偶合，然后還原環雙鍵的順序。或者，可按相反順序進行還原和偶合。
在還另一個實施方案中，本發明提供制備式XVI化合物的方法 其中R3為胱冬酶抑制劑的P4-P3-P2部分，P4-P3-P2為表2的c-1，P4為表3的108，R5定義同本文(例如乙基)，按照本文方法處理。
本發明還提供制備式IVA化合物的方法
該方法包括在甲苯中將下式化合物選擇性結晶 或者，制備式IVA化合物的方法 該方法包括通過在任選包括質子酸的溶劑中，使IA/C混合物與路易斯酸接觸，使下式化合物動態結晶 本發明還提供制備式IVA化合物的方法
該方法包括在鈀催化劑、鈀配體和堿的存在下，在任選包括相轉移催化劑的溶劑中，使式II化合物 與式III化合物反應 還提供通過這些過程制備相應的醛化合物(例如XVI)的方法。例如，可將按照本發明制備的IV化合物轉化為相應的醛化合物，即將呋喃酮轉化為醛。
在另一個實施方案中，本發明提供制備式XVI化合物的方法 其中R3為胱冬酶抑制劑的P4-P3-P2部分，P4-P3-P2為表2的d-1，P4為表3的141，R5定義同本文(例如乙基)，按照本文方法處理。
因此，通過以下方法制備該化合物(參見在WO 97/22619中公開的412f化合物和/或相應的412化合物，其通過引用結合到本文中)使式II化合物 在鈀催化劑、鈀配體、堿、任選相轉移催化劑和適當的溶劑存在下，與適當的酰胺化合物反應。適當的酰胺化合物衍生自表4中P4-P3-P2基團d-1a，即為以下化合物 其中R為H或異喹啉酰基(isoquinolinoyl)(即表3中P4基團141，其中該化合物與異喹啉酰基之間有羰基連接基團。
在還再一個實施方案中，本發明提供制備式XXX β-酰胺基羰基化合物的方法
該方法包括以下步驟a)在鈀催化劑、鈀配體、堿存在下，在任選相轉移催化劑的溶劑中，使式XII化合物 與式XIII化合物反應 制備式XXXI化合物 其中X為離去基團；各Ra為H、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或鹵素；各R2獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基和任選取代的芳基；各R4獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基、任選取代的芳基，或R2和R4與它們連接的基團一起形成任選取代的5元-8元雜環；各R3為任選取代的脂族基團、任選取代的芳基、任選取代的雜烷基、保護基團、P2-、P3-P2-或P4-P3-P2-；
P2-為 P3-P2為 P4-P3-P2-為 P4為R-I；T為-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的芳基或P2；各R5獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；各R6獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的苯基，或R5和R6與它們連接的原子一起形成5元-7元任選取代的單環雜環、或6-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子，各R7獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基，或R7和R6與它們連接的原子一起形成5元-7元任選取代的單環雜環或芳基(參見例如表1中所示f、h、i、n和o化合物和表2中所示o-1、o-2和o-3化合物)、或6元-12元任選取代的雙環稠合環系統，其中每個稠合環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子(參見例如表1中所示g和j化合物，和表2中所示g-1和j-1化合物)，或當R5和R6與它們連接的原子一起形成環時，R7與由R5和R6形成的環系統形成8元-14元任選取代的雙環稠合環系統(參見例如表1中所示化合物g、k、l和m，和表2中所示化合物d-1、d-2、k-1、l-1、l-2、m-1和m-2)，其中雙環稠合環系統任選進一步與任選取代的苯基稠合，形成任選取代的10元-16元三環稠合環系統(參見例如表1中所示化合物e和q，和表2中所示化合物e-1和q-1)；各R8獨立為H或保護基團；和各R50獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；和m為0-2。
在某些實施方案中，R3為有機部分。
在某些實施方案中，P4中的變量R可以為脂族基團、芳基或雜芳基，各自任選被1-3個以下基團取代脂族基團、鹵素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或雜環烷基。
該方法還包括將式XXXI化合物還原，得到式XXX化合物。
在某些實施方案中，P2-具有以下結構 其中A環為5元-7元任選取代的單環雜環、或6元-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子，R50為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基。
在具體的實施方案中，A環具有以下結構 P2-具有以下結構 在某些實施方案中，A環具有以下結構 在具體的實施方案中，P2-具有以下結構 在另一個實施方案中，制備下式化合物的方法 包括a)在鈀催化劑、鈀配體、堿、任選相轉移催化劑和溶劑存在下，使下式化合物
與下式化合物反應 得到下式化合物 其中X為離去基團，例如Br；各Ra為H、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或鹵素；各R2獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基和任選取代的芳基；各R4獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基、任選取代的芳基，或R2和R1與它們連接的基團一起形成任選取代的5元-8元雜環；P2為 T為-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-，各R獨立為脂族基團或芳基，各自任選被1-3個以下基團取代脂族基團、鹵素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或雜環烷基；
各R5獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；各R6獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的苯基，或R5和R6與它們連接的原子一起形成5元-7元任選取代的單環雜環，或6元-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR7-的雜原子；各R7獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；R8為H或保護基團；和m為0-2。
在具體的實施方案中，使下式化合物 其中R9為C1-C5烷基，與下式化合物反應 得到化合物 該方法還可包括使下式化合物的外消旋混合物 其中R8為保護基團，
任選在質子酸的存在下，與路易斯酸在有機溶劑中接觸，得到具有以下結構的化合物的步驟 在某些實施方案中，可通過在有機溶劑中選擇性結晶實現烷氧基呋喃酮的拆分。
該方法可包括將XXXI中的雙鍵還原。例如，使下式化合物 在本文中所述條件下還原，得到下式化合物 制得該化合物后，可如上述使P3-和P4-部分與該化合物偶合。
在還另一個實施方案中，制備下式化合物的方法 包括(a)將下式化合物還原
得到下式化合物 其中各Ra為H、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或鹵素；各R2獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基和任選取代的芳基；各R4獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基、任選取代的芳基，或R2和R1與它們連接的基團一起形成任選取代的5元-8元雜環；P2為 T為-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R獨立為脂族基團或芳基，各自任選被1-3個以下基團取代脂族基團、鹵素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或雜環烷基；各R5獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；各R6獨立為H、任選取代脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的苯基，或R5和R6與它們連接的原子一起形成5元-7元任選取代的單環雜環，或6元-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子；
各R50獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；R8為保護基團；和m為0-2。
制備下式化合物的方法 包括a)使下式代表化合物的外消旋混合物 在任選包括質子酸的有機溶劑中與路易斯酸接觸，其中A環為5元-7元任選取代的單環雜環或6元-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子；各R9為C1-C5烷基；各R10為H、保護基團、P3-或P4-P3-；P3為 P4為R-T；T為-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；和各R獨立為脂族基團、芳基或雜芳基，各自任選被1-3個以下基團取代脂族基團、鹵素、烷氧基、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或雜環烷基；
各R7獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基，或R7和A環形成8元-14元任選取代的雙環稠合環系統，其中該雙環稠合環系統任選進一步與任選取代的苯基稠合，形成任選取代的10元-16元三環稠合環系統；各R50獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；R8為保護基團；和m為0-2。
或者，可通過層析法或在有機溶劑中選擇性結晶實現下式化合物的拆分 制備下式化合物的方法 包括a)將下式化合物還原 其中各R10為H、保護基團、P3-或P4-P3-；
P3-為 P4-P3-為 P4為R-T-；T為-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R獨立為脂族基團、芳基或雜芳基，各自任選被1-3個以下基團取代脂族基團、鹵素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或雜環烷基；各R7獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基，或R7和A環形成8元-14元任選取代的雙環稠合環系統，其中該雙環稠合環系統任選進一步與任選取代的苯基稠合，形成任選取代的10元-16元三環稠合環系統；各R50獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；R8為保護基團；和m為0-2。
可用本文中所述方法制備天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分。例如，可用本文中所述方法制備上述表1、2、3和4中所示含P4-P3-P2-部分的化合物，和下表5和6中的具體化合物。另外，可用本文中所述方法制備已知化合物。尤其是，這些方法可用于制備在以下文獻中公開的化合物WO 95/35308、WO 99/47545、WO04/058718、WO 04/002961、WO 04/106304、WO 03/088917、WO03/068242、WO 03/042169、WO 98/16505、WO 93/09135、WO00/55114、WO 00/55127、WO 00/61542、WO 01/05772、WO 01/10383、WO 01/16093、WO 01/42216、WO 01/72707、WO 01/90070、WO01/94351、WO 02/094263、WO 01/81331、WO 02/42278、WO03/106460、WO 03/103677、WO 03/104231、US 6,184,210、US6,184,244、US 6,187,771、US 6,197，750、US 6,242,422、US 6,235,899；2001年4月American Chemical Society(ACS)meeting in San Diego，California，USA；WO 02/22611、US 2002/0058630、WO 02/085899、WO 95/35308、US 5,716,929、WO 97/22619、US 6,204,261、WO99/47545、WO 01/90063；Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2(6)，613和WO 99/03852，所有這些文獻如本文提出那樣通過引用結合到本文中。按照本發明使用的優選化合物為以下文獻中所描述的化合物WO04/058718、WO 04/002961、WO 95/35308、US 5,716,929、WO97/22619、US 6,204,261、WO 99/47545和WO 01/90063，所有這些文獻如本文提出那樣通過引用結合到本文中。
表5




表6


為了更全面地理解本發明，提出以下制備實施例。這些實施例僅用于舉例說明目的，不應以任何方式視為對本發明范圍的限定。
實施例 本文中所用縮寫為技術人員所熟知。以下舉例說明流程1的合成。
流程2.合成實施例步驟1 步驟2 步驟3 實施例1
制備4-溴-5-乙氧基-5H-呋喃-2-酮 按C.Escobar等，Ann.Quim.(1971)，67，43-57)所述類似方法進行該操作。在0℃下，在0.5h內，向5-乙氧基-5H-呋喃-2-酮(II，R1＝Et)(10.0g，78.0mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中加入溴(4.05mL，78.2mmol)的四氯化碳(25mL)溶液。在0℃下，將反應物攪拌1h，然后在室溫下攪拌2h。將溶劑減壓除去，在真空泵下(約0.5mm)，將殘渣短路蒸餾。在100℃-120℃下，收集餾分，得到4-溴-5-乙氧基-5H-呋喃-2-酮(13.2g，82％收率)，為黃色油狀物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.24(s，1H)，5.63(s，1H)，3.71(m，1H)，3.63(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.
CBZ-Pro-NH2與溴乙氧基呋喃酮的Pd-催化偶合 向1L圓底燒瓶中，加入CBZ-Pro-NH2(20g，80.4mmol)、Pd(OAc)2(0.36g，1.6mmol)、XANTPHOS(1.4g，2.4mmol)。向該系統中通氮氣10min。加入甲苯(200mL)，將反應物攪拌，加熱至50℃。達到50℃后，將反應物攪拌30min。隨著酰胺溶解和形成(XANTPHOS)Pd(OAc)2絡合物，混合物從黃色漿狀物變為磚紅色溶液。加入K2CO3(26.6g，192mmol)的水(200mL)溶液，將反應物加熱至50℃。
向燒杯中加入溴乙氧基呋喃酮(18.3g，88.4mmol)和甲苯(30mL)。將反應物攪拌直至形成溶液(可能需要稍微加熱，因為溶解為吸熱的)。在50℃下，在3-3.5h內，將溴化物溶液緩慢加入催化劑/酰胺溶液中。加入結束后，在50℃下，將反應混合物繼續攪拌4小時。當還在50℃時，將各相分離，將水相棄去。在50℃下，將有機相用水(100mL)洗滌。將各相分離，將水相棄去。將有機相濃縮至1/2體積，冷卻至環境溫度。如果結晶仍未開始，加入晶種(50mg)。將混合物在環境溫度下攪拌15h(過夜)，冷卻至0℃，攪拌3-5h。將固體過濾，用冷甲苯沖洗。在40-50℃下，將固體真空干燥，得到白色結晶固體(10.8g，36％收率)。
在替代合成中，向燒瓶中加入Pd2(dba)3(4.18g，4.6mmol)、Xantphos(7.90g，13.7mmol)、CBZ-脯氨酰胺(50g，201mmol)、Cs2CO3(65.5g，201mmol)和甲苯(770mL)。將混合物在35℃下攪拌30min，得到棕色/黃色混合物。
將溴乙氧基呋喃酮(41.7g，201mmol)的30mL甲苯溶液加入該棕色/黃色混合物中。將溶液加熱至80℃。15min后，HPLC分析表明90％反應完成(將CBZ-脯氨酰胺與產物相比)，并且無溴乙氧基呋喃酮剩余。在85℃下，再將4.1g溴乙氧基呋喃酮加入反應混合物中。攪拌30min后，HPLC分析表明97％反應完成。再加入2.8g溴乙氧基呋喃酮。攪拌45min后，HPLC分析表明沒有CBZ-脯氨酰胺剩余。將混合物冷卻至20-25℃，加入水(200mL)，隨后加入飽和硫酸氫鈉水溶液(400mL)。發現氣體放出。將各相分離，將有機相依次用飽和硫酸氫鈉水溶液、水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，過濾，將溶劑真空除去。得到的粗物質經閃式層析(1∶1 EtOAc∶己烷，然后3∶1 EtOAc∶己烷)純化，得到55.7g(74％收率)需要的產物，為淺棕色油狀物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ10.20(s，0.5H)；10.00(s，0.5H)；7.55(br s，5H)；6.35(s，1H)；5.85(s，0.5H)；5.70(s，0.5H)；5.30(m，2H)；4.60(br s，1H)；4.05(m，1H)；3.85(m，1H)；3.65(m，1H)；3.55(m，1H)；2.05(m，4H)；1.40(m，3H).
實施例2 向燒瓶中加入按上述制備的粗產物(37.36g，0.1mol)和甲苯(187mL)。將混合物攪拌，得到淺褐色/棕色溶液。加入化合物2晶種(226mg)，將混合物在環境溫度下攪拌3天，在0-5℃下攪拌8h，然后在環境溫度下再攪拌7天。將溶液再冷卻至0-5℃，攪拌3h，過濾，將固體用甲苯沖洗。使固體在空氣中干燥，得到5.61g(15％收率)標題化合物，為97∶3的端基異構體混合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ7.35-7.25(m，5H)；5.75(d，1H)；5.70(d，1H)；5.1-4.9(m，2H)；4.35(m，1H)；3.70(m，1H)；3.60(m，1H)；3.40(m，2H)；2.15(m，1H)1.80(m，2H)；1.20(t，1.5H)；1.10(t，1.5H)實施例3 向燒瓶中加入實施例2中所述化合物(5.00g，13.3mmol)、20％Pd(OH)2/C(100g，50％水分)、乙酸異丙酯(30mL)和DMF(10mL)。在50psig H2下，在0-5℃下，使混合物氫化5h，然后在環境溫度下氫化21h。HPLC分析表明反應完成97％。使混合物通過硅藻土過濾，將固體用3∶1的乙酸異丙酯∶DMF溶液沖洗，得到未被保護的實施例2化合物。
向Cbz-t-leu-OH二環己胺鹽中加入乙酸異丙酯(30mL)和1.0M H2SO4(30mL)。將混合物攪拌直至得到澄清的兩相。棄去水相，將有機相用水(30mL)洗滌。將有機相收集。向有機相中依次力入DMF(10mL)、羥基苯并三唑(2.2g，mmol)。加入EDC(2.8g)，將混合物攪拌1h。向該混合物中加入上述氫化溶液。將混合物在環境溫度下攪拌8.5h。加入水(100mL)，將混合物攪拌1h。將各相分離，將有機相用0.5M NaHSO4水溶液、飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。將溶液濃縮至干，得到4.04g(62％收率)標題化合物。
或者，向2升帕爾(Parr)壓力反應器中加入100.0g(0.267mol)實施例2中所述化合物和10.0g 10％Pd/C(50％水分)。向反應物中通入氮氣10分鐘。然后依次加入800.0mL乙酸乙酯、19.5mL三氟乙酸。然后關閉反應器，用氫氣加壓至60psi，然后排氣。將該循環重復兩次。在氫氣(60psi)下，將反應物攪拌2小時。將鈀催化劑通過硅藻土墊過濾，將濾液保持在4℃下，以備隨后的偶合步驟需要。
向安裝機械攪拌和熱電偶的3升3頸圓底燒瓶中加入43.3g1-羥基苯并三唑(無水，0.320mol)。向該燒瓶中加入Cbz-叔亮氨酸溶液(70.8g的430mL EtOAc溶液)。將DMF(190mL)加入該懸浮液中，得到澄清淺黃色溶液。向該溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，56.3g，0.294mol)。形成稀懸浮液，在22℃下攪拌2小時。向該懸浮液中加入未保護的實施例2化合物溶液(TFA鹽)。在30分鐘內，滴加入三乙胺(112mL，0.801mol)，將得到的懸浮液在22℃下攪拌2小時。加入水(400mL)，將該兩相混合物在22℃下攪拌12小時。然后將該兩相混合物轉移至4升分液漏斗，將水層除去。將有機層依次用400mL飽和碳酸氫鈉溶液、水(2×400mL)洗滌。將乙酸乙酯真空蒸餾至終體積約400mL。向該粗溶液中加入200mL庚烷，隨后加入1.0g實施例3化合物晶種。然后將混濁懸浮液冷卻至5℃，導致形成稠漿狀物。在3小時期間，再加入庚烷(400mL)，同時將該批料保持在5℃。通過真空過濾將固體分離，用2∶3的EtOAc/庚烷混合物(2×100mL)沖洗濾餅。氮氣流下，在22℃下，將固體在真空烘箱中干燥12小時(2步收率80％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.5(d，1H，J＝7.8Hz)；7.4-7.3(m，5H)；5.5(重疊d，m，2H，J＝5.3Hz)；5.1(d，1H，J＝12.3Hz)；5.1(d，1H，J＝12.2Hz)；4.7-4.6(m，2H)；4.4(d，1H，J＝9.7Hz)；3.9(m，1H)；3.8(q，1H，J＝8.4Hz)；3.7-3.6(m，2H)；2.8(dd，1H，J＝17.2，8.4Hz)；2.4-2.3(重疊m，dd，2H，J＝17.2，10.4Hz)；2.1(m，1H)；2.0(m，1H)；1.9(m，1H)；1.3(t，3H，J＝7.2Hz)；1.0(s，9H).
實施例4流程3和合成實施例流程3 可通過除去保護基團和使另外的部分與亮氨酸胺偶合，進一步修飾實施例3中所述化合物。
實施例5流程4和替代方法流程4 向安裝機械攪拌和氮氣入口的1升3頸圓底燒瓶中加入50.0g實施例2化合物(0.134mol)和10.0g 10％Pd/C(50％水分)。向該容器中通入氮氣10分鐘。加入甲酸(500mL)，在22℃，將懸浮液在氮氣下攪拌16小時。使反應混合物通過硅藻土過濾，向濾液中加入20.6mL三氟乙酸。將甲酸真空蒸餾，通過與甲苯共沸蒸餾，將殘余甲酸除去。將得到的粗油狀物溶于150mL乙酸乙酯，在2小時內，滴加入甲基叔丁基醚(100mL)，以使三氟乙酸鹽結晶。將懸浮液冷卻至5℃，使固體通過真空過濾收集，用3∶2的EtOAc/MTBE溶液(2×50mL)沖洗，得到需要的產物，為TFA鹽，收率55％。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.6(br.s，1H)；9.1(br.s，2H)；6.15(s，1H)；6.05(s，1H)；4.5(m，1H)；3.75(m，2H)；3.3(m，2H)；2.35(m，1H)；1.95(m，3H)；1.2(t，3H，J ＝6.7Hz)
向安裝機械攪拌、加料漏斗和氮氣入口的1升3頸圓底燒瓶中加入Z-叔亮氨酸(20.6g，0.0776mol)的二氯甲烷(250mL)溶液。將無水1-羥基苯并三唑(10.5g，0.0776mol)加入該溶液中，隨后加入14.9g 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(EDC，0.0776mol)。得到均一溶液，在22℃下攪拌2小時。向該反應物中加入25.0g未保護的脯氨酸類似物(TFA鹽，0.0706mol)，隨后加入4-甲基嗎啉(15.5mL，0.141mol)。將溶液在22℃下攪拌3小時。將反應混合物轉移至分液漏斗，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、10％檸檬酸水溶液(100mL)洗滌。有機層通過硅膠層析(50％EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物，收率60％。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.0(s，1H)；7.35(m，5H)；7.25(d，1H)；6.0(br.s，2H)；5.1(d(ab)，1H)；5.0(d(ab)，1H)；4.5(br.s，1H)；4.2(d，1H)；3.8(m，3H)；3.65(m，1H)；2.15(m，1H)；1.9(m，2H)；1,8(m，1H)；1.2(t，3H)；1.0(s，9H).
流程6和合成實施例流程5步驟1
步驟2 步驟3 步驟1 將21.7ml水加入100.0g CBZ-脯氨酰胺、0.92g乙酸鈀、3.47g Xantphos、111.2g碳酸鉀和2.93g十六烷基三甲基溴化銨在甲苯(1000ml)中的混合物中，保持溫度T＝20-25℃。在氮氣下，進行所有容器加料和加入，以避免/限制鈀催化劑的氧化。然后將反應物加熱至T＝50-55℃，攪拌約2小時。將溴乙氧基呋喃酮(91.5g)和甲苯(100ml)分別加入另一個燒瓶中，在20-25℃下攪拌直至完全溶解。然后在50-55℃下，在3-3.5小時內，將溴乙氧基呋喃酮溶液加入初始反應混合物中，然后攪拌約1小時，直至反應定量收率完成。在T＝50-55℃下，將反應混合物過濾，將固體用甲苯(500ml)沖洗。將濾液用水(500ml)洗滌。棄去水相，在＜50℃下，將有機相真空濃縮至約500ml。將溶液冷卻至5℃-10℃，加入9.8g三乙醇鋁。
將11.3ml乙酰氯加入至另一個燒瓶中由100ml甲苯和9.7ml乙醇組成的溶液中，保持溫度T＝5-10℃(原位產生無水HCl)、然后在T＝5-10℃下，將混合物攪拌約1小時。然后在15分鐘內，在T＝5-10℃下，將甲苯/乙醇/HCl溶液加入先前反應混合物中，然后加入產物晶種，在T＝5-10℃下攪拌12小時，在T＝20-25℃下攪拌48小時，在T＝5-10℃下攪拌12小時。在T＝5-10℃下，將產物過濾，用100ml甲苯洗滌。在70℃-75℃)下，將濕物質溶于1500ml甲苯，在75℃下，使溶液通過Dicalite(助濾劑)過濾。將固體用100ml甲苯洗滌。將有機溶液真空濃縮至500ml。在1小時內，將得到的漿狀物冷卻至20-25℃，攪拌3-4小時，過濾，將產物用100ml甲苯洗滌。在35-40℃下，將產物真空干燥。
步驟2 將步驟1的呋喃酮100g和20g5％披鈀碳(約50％水分)一起加入不銹鋼(3lt)高壓釜中，隨后加入800ml乙酸乙酯和19.5ml三氟乙酸。用氫氣(4巴)給高壓釜加壓，溫度設為T＝20-25℃。進行氫解2-3h，隨著氫氣吸收進行，定期再加壓至4巴直至氫氣吸收停止。將催化劑濾除，用100ml乙酸乙酯洗滌兩次，得到脫保護的脯氨酸化合物溶液。
單獨地，將硫酸(14.6ml)的水(330ml)溶液加入119.2gCbz-叔亮氨酸二環己胺鹽和430ml乙酸乙酯的混合物中。將得到的溶液在T＝20-25℃下攪拌30分鐘。將有機層分離，用500ml水洗滌兩次，加入到43.3g羥基苯并三唑中。將DMF(190ml)加入該混合物中，隨后加入56.3g EDC，由澄清微黃色溶液產生混濁反應混合物。將反應物在T＝20-25℃下攪拌30-60分鐘。將高壓釜中脫保護的脯氨酸化合物溶液加入該反應混合物中，然后滴加入81.1g三乙胺(在20-30分鐘內)，在T＝20-25℃下，將得到的混濁混合物攪拌1.5-2小時。加入400ml水，將反應物在20-25℃下攪拌12小時。將有機層分離，用400ml碳酸氫鈉水溶液(7.5％)洗滌，用400ml水洗滌兩次。在45-50℃下進行這些水洗滌。在40-45℃下，將有機相濃縮至400ml體積。加入300ml乙酸乙酯，將混合物濃縮至350ml，除去殘留水。將溶液冷卻至20-25℃，在20-25℃下，在1小時內，加入200ml正庚烷，將以上實施例3中所示化合物晶種加入混合物，在T＝20-25℃下攪拌1小時。將得到的漿狀物冷卻至T＝5-10℃，在相同溫度下再攪拌1小時。在2-3小時內，在T＝5-10℃下加入400ml正庚烷，將漿狀物過濾，用乙酸乙酯/正庚烷(分別為40ml，60ml)沖洗兩次。在T＝35-40℃下，將結晶真空干燥至少8小時。
步驟3 將步驟2產物(100g)、5％披鈀碳(約50％水分，20g)、100mlDMF、600ml乙酸乙酯和43.1g檸檬酸一水合物加入不銹鋼(3lt)高壓釜中。用氫氣(4巴)給不銹鋼高壓釜加壓，將溫度設為-2℃至+2℃。使反應進行2-3h，隨著氫氣吸收進行，定期再加壓至4巴。將催化劑濾除，用85ml乙酸乙酯和15ml DMF的混合物洗滌。
單獨地，在環境溫度下，在20-30分鐘內，將23.5g N-甲基嗎啉加入到33.1g 4-氨基-氯-苯甲酸和344g 2-氯-4，6-二甲氧基三嗪(DMT-Cl)在300ml乙酸乙酯中的混合物中，并在23-27℃下保持2-3小時，得到4-氨基-3-氯苯甲酸的DMT活性酯。將混合物冷卻至0℃至+5℃，將300ml純化水加入溶液中，保持相同范圍的溫度。在0℃至+5℃下，在30-60分鐘內，加入脫保護的叔亮氨酸檸檬酸鹽產物溶液，然后通過加入30％氫氧化鈉(量約71ml)將反應混合物調至pH 6.5-7.5，在20℃-25℃下攪拌6-7h。反應結束后，將各相分離，將有機層加入硫酸氫鈉溶液(15g硫酸氫鈉的235ml水溶液)，在20℃-25℃下攪拌3h。將各相分離，將有機層用水洗滌四次(每次150ml)，用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次(總計20g碳酸氫鈉的400ml水溶液)，用150ml水洗滌一次。向溶液中加入10g活性碳和10g Dicalite，過濾，將固體用100ml乙酸乙酯洗滌。在＜40℃下，將濾液真空蒸餾至200ml體積，此時得到混合物結晶。將乙酸乙酯(150ml)加至總體積350ml。在2h內，加入正庚烷(300ml)，在20℃-25℃下，將漿狀物攪拌3h后，將固體過濾，用乙酸乙酯/正庚烷(100ml，1∶1)洗滌，在60℃下真空干燥。
本文中引用的所有文獻通過引用結合到本文中。
盡管我們已描述本發明的許多實施方案，但很顯然，我們的基本實施例可以改變，提供使用本發明化合物和方法的其它實施方案。例如，可在一個或多個上述合成步驟中使用除CBZ以外的保護基團來保護胺。因此，可認識到本發明范圍由權利要求書限定，而非由實施例代表的具體實施方案限定。
權利要求
1.一種制備式XXXβ-酰胺基羰基化合物的方法 所述方法包括步驟a)在鈀催化劑、鈀配體、堿和任選包括相轉移催化劑和任選包括水的溶劑存在下，使式XII化合物 與式XIII化合物反應 制備式XXXI化合物 其中X為離去基團；各Ra為H、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或鹵素；各R2獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基或任選取代的芳基；各R4獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜環基、任選取代的芳基，或R2和R1與它們連接的基團一起形成任選取代的5元-8元雜環；和各R3為有機部分。
2.權利要求1的方法，其中所述鈀催化劑為Pd(OAc)2或Pd2dba3。
3.權利要求1的方法，其中所述鈀配體為膦、二膦、XantPhos、DPEPhos或雙(二苯膦基)二茂鐵。
4.權利要求3的方法，其中所述鈀配體為XantPhos。
5.權利要求1的方法，其中所述溶劑為甲苯、二烷、THF或其混合物。
6.權利要求1的方法，其中所述堿為K2CO3或Cs2CO3。
7.權利要求1的方法，其中所述反應混合物包括相轉移催化劑和任選的水。
8.權利要求1的方法，其中所述鈀催化劑為Pd(OAc)2或Pd2dba3；所述鈀配體為膦、二膦、XantPhos、DPEPhos或雙(二苯膦基)二茂鐵；所述溶劑為甲苯、二烷、THF或其混合物；和所述堿為K2CO3或Cs2CO3。
9.權利要求1的方法，其中R3為任選取代的脂族基團、任選取代的芳基、任選取代的雜烷基、保護基團、P2-、P3-P2-或P4-P3-P2-；P2-為 P3-P2為 P4-P3-P2為 T為-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R獨立為任選取代的脂族基團或任選取代的芳基；各R5獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；各R6獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的苯基，或R5和R6與它們連接的原子一起形成5元-7元任選取代的單環雜環或6元-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子；和各R7獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基，或R7和R6與它們連接的原子一起形成5元-7元任選取代的單環雜環、5元-7元任選取代的單環芳基、6元-12元任選取代的雙環雜環或6元-12元任選取代的雙環芳基，其中各雜環或芳環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子，或當R5和R6與它們連接的原子一起形成環時，R7和所述由R5和R6形成的環系統形成8元-14元任選取代的雙環稠合環系統，其中所述雙環稠合環系統任選進一步與任選取代的苯基稠合，形成任選取代的10元-16元三環稠合環系統；各R8獨立為H或保護基團；和各R50獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；和m為0-2。
10.權利要求9的方法，其中R為各自任選被1-3個以下基團取代的脂族基團或芳基烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或雜環烷基。
11.權利要求1的方法，所述方法還包括將式XXXI化合物還原，制備式XXX化合物。
12.權利要求11的方法，其中R4和R2與它們連接的原子一起形成下式取代的β-酰胺基內酯 其中R9為C1-C5烷基。
13.權利要求1的方法，其中R3具有結構 其中各R5獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；各R6獨立為任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的苯基，或R5和R6與它們連接的原子一起形成5元-7元任選取代的單環雜環或6元-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子；各R8獨立為H或保護基團；各R50獨立為H、任選取代的脂族基團、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；和m為0-2。
14.權利要求13的方法，其中R3具有結構 其中A環為5元-7元任選取代的單環雜環或6元-12元任選取代的雙環雜環，其中各雜環任選含有另外選自-O-、-S-或-NR50-的雜原子。
15.權利要求14的方法，其中A環具有結構
16.權利要求15的方法，其中R3具有結構
17.權利要求14的方法，其中R3具有結構
18.權利要求17的方法，其中R3具有結構
19.權利要求17的方法，其中式XII化合物具有結構 其中R9為C1-C5烷基，且式XXXI化合物具有結構
20.權利要求19的方法，其中R9為-CH2CH3。
21.權利要求20的方法，其中R8為保護基團。
22.權利要求20的方法，其中所述保護基團是CBZ。
23.一種制備下式化合物的方法 所述方法包括將下式混合物純化 其中R8為保護基團，且純化包括將所述混合物層析、選擇性結晶或動態結晶。
24.權利要求23的方法，其中使所述混合物純化的步驟包括通過層析法將所述異構體分離。
25.權利要求23的方法，其中使所述混合物純化的步驟包括用有機溶劑將所述混合物選擇性結晶。
26.權利要求23的方法，其中所述純化步驟包括動態結晶，所述動態結晶包括使所述混合物與路易斯酸和任選包括質子酸的溶劑接觸。
27.權利要求26的方法，其中所述純化步驟包括在酸性條件下，使所述混合物與Al(O烷基)3在溶劑中接觸。
28.權利要求27的方法，其中所述混合物在HCl的存在下，與Al(OEt)3在甲苯中接觸。
29.一種式I化合物
30.一種式I-A/C化合物
31.一種下式化合物
32.一種式I化合物
33.一種制備式IA化合物的方法 所述方法包括將下式化合物純化 其中所述純化步驟包括將所述混合物層析、選擇性結晶或動態結晶。
34.權利要求33的方法，其中所述純化所述混合物的步驟包括通過層析法分離所述異構體。
35.權利要求33的方法，其中所述純化所述混合物的步驟包括用有機溶劑，使所述混合物選擇性結晶。
36.權利要求35的方法，其中所述溶劑為甲苯。
37.權利要求33的方法，其中所述純化步驟包括動態結晶，所述動態結晶包括使所述混合物與路易斯酸和任選包括質子酸的溶劑接觸。
38.權利要求37的方法，其中所述純化步驟包括在酸性條件下，使所述混合物與Al(O烷基)3在溶劑中接觸。
39.權利要求38的方法，其中所述混合物在HCl的存在下，與Al(OEt)3在甲苯中接觸。
40.一種制備式I化合物的方法 所述方法包括a)在鈀催化劑、鈀配體和堿存在下，在任選包括相轉移催化劑的溶劑中，使式II化合物 與式III化合物反應 得到式I化合物。
41.權利要求40的方法，其中所述鈀催化劑為Pd(OAc)2或Pd2dba3。
42.權利要求41的方法，其中所述鈀配體為膦、二膦、XantPhos、DPEPhos或雙(二苯膦基)二茂鐵。
43.權利要求42的方法，其中所述鈀配體為XantPhos。
44.權利要求40的方法，其中所述溶劑為單獨的甲苯、二烷或THF或這些溶劑的組合。
45.權利要求40的方法，其中所述堿為K2CO3或Cs2CO3。
46.權利要求40的方法，其中所述溶劑包括相轉移催化劑。
47.一種制備式IV化合物的方法 所述方法包括將式I化合物還原和脫保護 得到式V化合物； 在偶合條件下，使式V化合物與cbz-叔亮氨酸反應，得到式VI化合物 使式VI化合物在脫保護條件下反應，得到胺，和使該胺與4-氨基-3-氯苯甲酸反應，得到式IV化合物。
48.權利要求47的方法，其中式IV化合物由以下結構代表 式I化合物由以下結構代表 式V化合物由以下結構代表 式VI化合物由以下結構代表
49.一種制備式IV化合物的方法 所述方法包括使式I化合物 在脫保護條件下反應，得到式VII化合物 在偶合條件下，使式VII化合物與cbz-叔亮氨酸反應，得到式VIII化合物 將式VIII化合物還原和脫保護，得到式IX化合物 在偶合條件下，使式IX化合物與4-氨基-3-氯苯甲酸或其適用于與胺偶合的衍生物反應，得到式IV化合物。
50.權利要求49的方法，其中式IV化合物由以下結構代表 式I化合物由以下結構代表 式VII化合物由以下結構代表 式VIII化合物由以下結構代表 和/或式IX化合物由以下結構代表
51.權利要求50的方法，其中所述化合物 通過純化下式化合物得到 其中所述純化步驟包括將所述混合物層析、選擇性結晶或動態結晶。
52.權利要求49的方法，所述方法還包括在鈀催化劑、鈀配體、堿、任選相轉移催化劑、任選水和溶劑存在下，使式II化合物 與式III化合物反應
全文摘要
本發明涉及如流程中所示方法，和可用于制備修飾的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分的化合物。天冬氨酸衍生物可用于制備胱冬酶抑制劑和/或其前藥。
文檔編號C07B43/04GK1950364SQ200580014493
公開日2007年4月18日 申請日期2005年3月11日 優先權日2004年3月12日
發明者G·J·塔諾里, 陳民章, A·D·瓊斯, P·L·尼塞, M·特魯德奧, D·J·格林, J·R·斯努尼安 申請人:弗特克斯藥品有限公司