N－[8－(2－羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的晶體的多晶的制作方法

專利名稱：N－[8－(2－羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的晶體的多晶的制作方法
技術領域：
本發明涉及N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的晶體多晶型、非晶型N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉、含有它們的藥物組合物、其制備方法和利用它們促進活性劑的遞送的方法。
背景技術：
美國專利US5,650,386中披露了N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸及其鹽及其在促進遞送各種活性劑中的應用。
發明概述本發明涉及N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉(″SNAC″)的多晶型，包括SNAC的兩種水合物、甲醇/水共溶劑合物和乙醇/水共溶劑合物。更具體地說，本發明提供了SNAC的六種多晶型(下文稱作晶型I-VI)。本發明還提供了SNAC的非晶型。
本發明的一個實施方案為藥物組合物，其包含(A)(i)SNAC的晶型I-VI中的一種或多種和/或(ii)非晶型SNAC；和(B)活性劑，諸如肝素。按照優選的實施方案，藥物組合物包含以重量計至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一或非晶型SNAC，基于藥物組合物中100％的SNAC總重量。按照另一個優選的實施方案，藥物組合物包含以重量計至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一，基于藥物組合物中100％的晶體SNAC總重量。
本發明的另一個實施方案為對動物(諸如人)施用活性劑或促進其遞送的方法，通過施用本發明的藥物組合物來進行。
另一個實施方案為對需要治療的動物(諸如人)治療血栓形成的方法，所述方法通過口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本發明藥物組合物來實施。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型III、V或VI或其混合物加熱至至少50℃(但優選低于110℃)下維持足以形成SNAC的晶型I的時間。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟將非晶型SNAC在約30至約90℃，且優選在約40至約80℃下加熱足以形成SNAC的晶型I的時間。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括凍干SNAC的晶型I之外的任一晶型而形成晶型I的步驟。例如，該方法可以包括凍干SNAC的晶型II-VI中的一種或多種和/或非晶型SNAC而形成晶型I。
另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括磨碎(例如球磨)或直接壓制的SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物。可以通過研磨(例如球磨)或壓制(例如直接壓制)SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑的混合物來制備藥物組合物。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型II的方法，包括下列步驟在不攪拌下干燥(例如滾筒干燥)SNAC的溶劑合物(例如乙醇溶劑合物或甲醇溶劑合物)并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的時間接觸濕氣。優選干燥和接觸步驟在密閉容器內進行。將干燥的SNAC貯存在潮濕環境中以使任何剩余的非晶型II SNAC轉變成晶型II。
另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括SNAC的晶型II與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的直接壓制的混合物。可以通過壓制SNAC的晶型II與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物制備藥物組合物。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間暴露于具有75％、80％、85％、90％或90％以上相對濕度的環境。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟在足以形成晶型III的時間內使非晶型接觸濕氣(即具有大于0％且優選大于5或10％I的相對濕度的環境)。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或非晶型SNAC或其混合物(與或不與一種或多種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述的那些)以足以形成晶型III的時間進行濕法制粒。一種實施方案為對SNAC的晶型I進行濕法制粒。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型V或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間暴露于具有30％、35％、40％、50％或50％以上相對濕度的環境。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型VI以足以形成晶型III的時間暴露于接觸具有10％、20％、30％或30％以上相對濕度的環境。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括使SNAC從水中結晶的步驟。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括對SNAC的晶型I以足以形成晶型III的時間進行濕法制粒的步驟。
另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括直接壓制SNAC的晶型III和一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述的那些)的混合物。可以通過直接壓制SNAC的晶型III和一種活性劑和/或可藥用添加劑的混合物來制備藥物組合物。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型IV的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物加熱至約110或150℃-SNAC的熔點的溫度下(例如在150或170℃)維持足以形成晶型IV的時間。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型V的方法，包括使SNAC在至少30、40或50％的相對濕度下從甲醇溶液中結晶的步驟。優選甲醇基本上或完全不含水。不受限于任何具體的理論，認為甲醇溶劑合物可以在一段時間內將甲醇交換成空氣中的水，從而產生晶型V的甲醇-水溶劑合物。例如，可以通過在至少30、40或50％的相對濕度下制備SNAC(例如SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物)在甲醇中的飽和溶液并且將該溶液冷卻至例如室溫或室溫以下(諸如在冰浴中)制備晶型V。可以過濾并且干燥所得沉淀。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型V的方法，包括使用甲醇平衡SNAC的晶型I-IV或VI的步驟。優選甲醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通過在至少30、40或50％的相對濕度下將晶型I-IV或VI的任一種或其混合物在甲醇中制備成漿并且將該漿化的混合物在環境溫度下維持足以形成晶型V(例如幾天)的時間來制備晶型V。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型VI的方法，包括在至少30、40或50％的相對濕度下使SNAC從乙醇溶液中結晶的步驟。優選乙醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通過在至少30、40或50％的相對濕度下制備SNAC(例如SNAC的晶型I-V或其混合物)在乙醇中的飽和溶液并且將該溶液冷卻至例如室溫或室溫以下來制備晶型VI。
另一個實施方案為制備SNAC的晶型VI的方法，包括在至少10、20或30％的相對濕度下將晶型I-V的任一種在乙醇中漿化的步驟。優選乙醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通過將晶型I-V的任一種加入到乙醇中形成沉淀并且將該漿化混合物在環境溫度下維持足以形成晶型VI的時間來制備晶型VI。
另一個實施方案為制備非晶型SNAC的方法，通過使SNAC的晶型III(例如在真空中)脫水足以形成非晶型SNAC的時間來進行。
附圖簡述

圖1、6、11、16、21、26和43分別為如實施例1-6和14中制備的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有約10％的SNAC晶型III)的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。
圖2、7、12、17、22、27和44分別為如實施例1-6和14中制備的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有約10％的SNAC晶型III)的差示掃描量熱(DSC)分析。
圖3、8、3、18、23、28和45分別為如實施例1-6和14中制備的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有約10％的SNAC晶型III)的熱重分析(TGA)。
圖4、9、14、9、24、29和46分別為如實施例1-6和14中制備的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有約10％的SNAC晶型III)的FTIR光譜。
圖5、10、15、20、25、30，和47分別為如實施例1-6和14中制備的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有約10％的SNAC晶型III)的濕度吸收/解吸光譜。
圖31和32為口服施用如實施例7中制備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊后短尾猴體內血漿肝素濃度與時間關系的示意圖。
圖33為口服施用如實施例7中制備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊后短尾猴體內血漿肝素濃度與時間關系的示意圖。
圖34和35為口服施用如實施例8中制備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊后短尾猴體內血漿肝素濃度與時間關系的示意圖。
圖36為口服施用如實施例8中制備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊后短尾猴體內血漿肝素濃度與時間關系的示意圖。
圖37為在37℃下和15分鐘內溶于去離子水的SNAC的晶型I或III的沉淀的量按重量計的示意圖(實施例9)。
圖38為在37℃下和15分鐘內溶于去離子水的SNAC的晶型I、II、III或IV的沉淀的量按重量計的示意圖(實施例9)。
圖39表示球磨前后SNAC的晶型I的XRPD(實施例11)。
圖40表示濕法制粒前后SNAC的晶型I的XRPD(實施例12)。
圖41表示壓制前后SNAC的晶型I的XRPD(實施例13)。
圖42表示壓制前后SNAC的晶型III的XRPD(實施例13)。
發明詳述定義術語“多晶型物”指的是物質在結晶學上不同的晶型。
本文所用的術語“水合物”包括(但不限于)(i)含有以分子形式結合的水的物質和(ii)含有一個或多個結晶水分子的結晶物質或含有游離水的結晶物質。
本文所用的術語“SNAC”指的是N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉。除非另有說明，本文所用的術語“SNAC”指的是SNAC的所有多晶型物。
本文所用的術語“SNAC 1/3水合物”指的是SNAC晶體的晶型，其中水的一個分子與SNAC的三個分子結合。
本文所用的術語“SNAC三水合物”指的是SNAC晶體的晶型，其中水的三個分子與SNAC的每個分子結合。
本文所用的術語“溶劑合物”包括(但不限于)溶劑的分子或離子與SNAC的分子或離子的形成的分子或離子復合物。本文所用的術語“共溶劑合物”包括(但不限于)兩個或多個溶劑的分子或離子與SNAC的分子或離子形成的分子或離子復合物。
本文所用的術語“遞送劑”指的是SNAC，包括其晶體的多晶型。
“藥物的有效量”為在施用該藥物一定時期的活生物體中有效治療或預防病癥的活性劑(例如肝素)的量，例如在所需給藥間隔產生治療作用的活性劑量。本領域技術人員公認有效劑量取決于給藥途徑、賦形劑的應用以及與治療疾病的其它活性劑共同應用的可能性。
本文所用的術語“治療”是指以治愈、減輕、緩解、改變、治療、改善、改進或影響病情(例如疾病)、疾病的癥狀或對疾病易感的體質的目的施用活性劑。
“遞送劑的有效量”為促進所需量的活性劑通過任一給藥途徑(諸如本申請中討論的那些途經，包括(但不限于)口服(例如通過胃腸道中的生物膜)、鼻、肺、皮膚、陰道和/或眼途經)吸收的遞送劑用量。
本文所用的術語“肝素”指的是肝素的所有晶型，包括(但不限于)未分級的肝素、肝素類似物、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素(例如亭扎肝素(包括亭扎肝素鈉))、極低分子量肝素和超低分子量肝素。優選肝素的類型為未分級的肝素，諸如肝素鈉(例如肝素鈉USP)。本文所用的術語“低分子量肝素”一般指的是至少80％(按重量計)的肝素具有約3000至約9000道爾頓分子量的肝素。低分子量肝素的非限制性實例包括亭扎肝素、依諾肝素(enoxaprin)和達肝素(daltiparin)。FDA已經批準亭扎肝素與華法林鈉聯合施用，用于治療帶有或不帶有肺栓塞的急性深部靜脈血栓形成。亭扎肝素的鈉鹽可以商標InnohepTM購自Pharmion Corporation ofBoulder，CO.。本文所用的術語“極低分子量肝素”一般指的是至少80％(按重量計)的肝素具有約1500至約5000道爾頓分子量的肝素。極低分子量肝素的非限制性實例包括貝米肝素。本文所用的術語“超低分子量肝素”一般指的是至少80％(按重量計)的肝素具有約1000至約2000道爾頓分子量的肝素。超低分子量肝素的非限制性實例包括磺達肝素(fondiparinux)。
本文所用的術語“胰島素”指的是胰島素的所有晶型，包括(但不限于)天然產生的胰島素和合成的胰島素的晶型，諸如那些描述在美國專利US 4,421,685、US 5,474,978和US 5,534,488中的胰島素，將這些文獻各自完整地引入本文作為參考。
本文所用的術語“AUC”指的是如在完整給藥間隔，例如24小時間隔內通過梯形規則計算的血漿濃度-時間曲線下的面積。
除非另有說明，本文所用的術語“平均值”在藥代動力學值(例如平均峰)前時代表藥代動力學值的算術平均值。
本文所用的術語“約”指的是在給定值的10％以內，優選在給定值的5％以內，且更優選在給定值的1％以內。或者，本文所用的術語“約”指的是該類型的值可以落在科學上可接受的誤差范圍內，這取決于如何定性地給出測量值作為可利用的工具。
無水SNAC晶型ISNAC的晶體多晶型I為無水的。晶型I在室溫下穩定并且在經受研磨(例如球磨)或壓制(例如直接壓制)時不改變晶型。然而，在使用足量的水進行濕法制粒足夠的時間時，晶型I確實轉變成晶型III。按照差示掃描量熱法(DSC)，晶型I具有在約198℃的熔點起點(參見圖2)。SNAC的晶型I具有與圖1中所示基本上相同的XRPD圖。下表1中提供了晶型I的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d-間距。表1中標記為“(U)”的XRPD峰位對晶型I而言是惟一的。例如，在2.98°2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰對晶型I而言是惟一的。
表1SNAC的晶型I的特征XRPD峰(以度2θ表示)

可以通過下文實施例1中所述的方法制備晶型I。
還可以通過將晶型III、V或VI或其混合物加熱至至少50℃(但優選不超過110℃)的溫度下制備晶型I。
還可以通過在約30至約90℃，且優選在約40至約80℃下將非晶型SNAC加熱足以形成SNAC的晶型I的時間制備晶型I。
另一種制備晶型I的方法通過凍干除晶型I外的SNAC的任一晶型來產生晶型I。例如，可以凍干SNAC的晶型II-VI中的一種或多種和/或非晶型SNAC而得到晶型I。
本發明還提供了含有SNAC的晶型I的藥物組合物，其中小于90、80、70或60％的SNAC為晶體(基于100％SNAC總重量)。
本發明還提供了藥物組合物，諸如片劑，其包含磨碎(例如球磨)或直接壓制的SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述的那些)的混合物。優選該藥物組合物(或磨碎的或直接壓制的混合物)包含以藥物組合物(或磨碎或直接壓制的混合物)中SNAC的總重量計至少50，60，70，80，90，95，96，97，98或99％的晶型I。
SNAC水合物晶型II晶體多晶型II為SNAC的水合物。不受限于任何具體的理論，本發明者建立了如下理論晶型II為1/3水合物(即它每3摩爾的SNAC帶有約1摩爾的水(也稱作SNAC 1/3水合物))。晶型II在室溫下是穩定的。按照DSC，晶型II具有約199℃的熔點起點(參見圖7)。SNAC的晶型II具有與圖6中所示基本上相同的XRPD圖。下表2中提供了晶型II的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d間距。表2中標記為“(U)”的XRPD峰位對晶型II而言是惟一的。例如，在3.29、11.96和17.76°2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰對晶型II而言是惟一的。
表2 SNAC的晶型II的特征XRPD峰(以度2θ表示) 可以在不攪拌下通過干燥(例如滾筒干燥)SNAC的溶劑合物(例如乙醇溶劑合物或甲醇溶劑合物)并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的時間接觸濕氣來制備SNAC的晶型II。優選干燥和接觸步驟在密閉容器內進行。可以在干燥步驟后進行接觸步驟。可任選地將干燥的SNAC貯存在潮濕環境中(例如環境條件或加濕環境(例如相對濕度為10或20％或20％以上))，以使任何剩余的非SNAC晶型II的SNAC轉變成晶型II。可以通過實施例2中所述的方法制備SNAC的乙醇溶劑合物。
SNAC水合物晶型III晶體多晶型III為SNAC的水合物。不受限于任何具體的理論，本發明者建立了如下理論晶型III為三水合物(即它每摩爾的SNAC帶有約3摩爾的水(也稱作SNAC三水合物))。晶型III在室溫下是穩定的，并且在進行壓制(例如直接壓制)時不改變晶型。按照差示掃描量熱法(DSC)，晶型III具有約198℃的熔點起點(參見圖12)。SNAC的晶型III具有與圖11中所示基本上相同的XRPD圖。下表3中提供了晶型III的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d間距。表3中標記為“(U)”的XRPD峰位對晶型III而言是惟一的。例如，在6.69、13.58和16.80°2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰對晶型III I而言是惟一的。
表3 SNAC的晶型III的特征XRPD峰(以度2θ表示) 可以通過下列步驟制備晶型III使晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間(例如7天或7天以上)接觸具有75％、85％、90％或90％以上相對濕度的環境。例如，可以通過使晶型I、II或IV-VI中的任一種接觸具有75％或75％以上相對濕度的環境至少7天(例如直到物質中的含水量至少約為15％w/w)來制備晶型III。如果物質中的含水量顯著大于15％w/w，那么優選在環境條件下干燥該物質，直到該物質具有約為15％w/w的含水量。
可以通過使非晶型SNAC以足以形成晶型III的時間接觸濕氣(即具有大于0％且優選大于5或10％的相對濕度的環境)來制備晶型III。
還可以通過對SNAC的晶型I、II、IV、V或IV或非晶型SNAC或其混合物進行濕法制粒(含水制粒)制備晶型III。一個實施方案為對晶型I進行濕法制粒。產生的晶型III可之后再次用于(例如在50℃下)獲得SNAC的晶型I。
另一種制備晶型III的方法通過使SNAC的晶型V或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間接觸具有30％、35％、40％、50％或50％以上的相對濕度的環境來進行。另一種制備晶型III的方法通過使SNAC的晶型VI或其混合物以足以形成晶型III的時間接觸具有10％、20％、30％或30％以上的相對濕度的環境來進行。
還可以通過使SNAC從水中結晶制備晶型III。例如，通過過濾并且在環境條件下干燥來分離形成的晶體。優選在低于40或35℃下進行干燥。
本發明還提供了藥物組合物，諸如片劑，包括直接壓制的SNAC的晶型III與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述的那些)的混合物。優選該藥物組合物(或直接壓制的混合物)包含基于藥物組合物(直接壓制的混合物)中SNAC的總重量至少50，60，70，80，90，95，96，97，98或99％重量的晶型III。
SNAC水合物晶型IVSNAC的晶體多晶型IV為水合的。晶型IV在室溫下是穩定的。此外，晶型IV在乙腈中的溶解度較低并且在環境條件下比晶型I在熱力學上更為穩定。按照差示掃描量熱法(DSC)，晶型IV具有約199℃的熔點起點(參見圖17)。SNAC的晶型IV具有與圖16中所示基本上相同的XRPD圖。下表4中提供了晶型IV的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d間距。表4中標記為“(U)”的XRPD峰位對晶型IV而言是惟一的。例如，在8.61、17.04和23.28°2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰對晶型IV而言是惟一的。
表4 SNAC的晶型IV的特征XRPD峰(以度2θ表示) 可以通過將SNAC的晶型I、II、III、V或VI或其混合物在約110或150℃至SNAC的熔點的溫度下加熱足以形成晶型IV的時間來制備晶型IV。例如，可以將SNAC的晶型II加熱(諸如在干燥烤箱內)至高于去溶劑化物質的轉變溫度，但低于SNAC的熔化溫度下(例如從約130-140℃下開始以10℃/分鐘的加熱速率進行脫水)，直到形成晶型IV(例如7小時)。形成后，可以冷卻并且回收晶型IV。
本發明還提供了含有SNAC的晶型IV的藥物組合物，其中至少50，60，70，80或90％的SNAC為晶體(基于100％重量的SNAC)。
SNAC晶型V的甲醇-水共溶劑合物SNAC的晶體多晶型V為甲醇-水共溶劑合物(每1摩爾的SNAC約0.8摩爾的甲醇和2摩爾的水)。按照差示掃描量熱法(DSC)，晶型V具有約197℃的熔點起點(參見圖22)。SNAC的晶型V具有與圖21中所示基本上相同的XRPD圖。下表5中提供了晶型V的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d間距。表5中標記為“(U)”的XRPD峰位對晶型V而言是惟一的。例如，在6.59、9.96、10.86、13.87、17.29和19.92°2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰對晶型V而言是惟一的。
表5 SNAC的晶型V的特征XRPD峰(以度2θ表示) 可以通過在至少約30、40或50％的相對濕度下使SNAC(例如SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物(例如晶型I和III的混合物))從甲醇溶液中結晶制備晶型V。優選甲醇溶液基本上不含或完全不含水。例如，可以通過在至少約30、40或50％的相對濕度下制備SNAC(例如SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物)在甲醇中的飽和溶液并且將該溶液冷卻至例如室溫或室溫以下(諸如在冰浴中)來制備晶型V。可以過濾并且干燥所得沉淀。
還可以通過使用甲醇平衡SNAC的晶型I-IV或VI來制備晶型V。優選甲醇基本上或完全不含水。例如，可以通過在至少30、40或50％的相對濕度下將晶型I-IV或VI或其混合物中的任一種在甲醇中攪拌成漿(例如產生從溶液中析出的SNAC沉淀)并且將漿化混合物維持在環境溫度下足以形成晶型V的時間(例如幾天)來制備晶型V。優選使用過量的甲醇(即甲醇與SNAC的摩爾比大于1)。例如，可以通過真空過濾并且風干回收所得固體。
SNAC晶型VI的乙醇-水其溶劑合物SNAC的晶體多晶型VI為乙醇-水共溶劑合物(每1摩爾的SNAC約0.6摩爾的甲醇和2摩爾的水)。按照差示掃描量熱法(DSC)，晶型VI具有約197℃的熔點起點(參見圖27)。SNAC的晶型VI具有與圖26中所示基本上相同的XRPD圖。下表6中提供了晶型VI的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d間距。表6中標記為“(U)”的XRPD峰位對晶型VI而言是惟一的。例如，在9.60、10.43、12.68和16.58°2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰對晶型VI而言是惟一的。
表6SNAC的晶型VI的特征XRPD峰(以度2θ表示) 可以通過在至少約30、40或50％的相對濕度下使SNAC(例如SNAC的晶型I-V或它們的混合物)從乙醇溶液中結晶制備晶型VI。例如，可以通過在至少約30、40或50％的相對濕度下制備SNAC(例如SNAC的晶型I-V或其混合物)在乙醇中的飽和溶液并且將該溶液冷卻至例如室溫或室溫以下(諸如在冰浴中)來制備晶型VI。可以過濾并且干燥所得沉淀。
還可以通過在至少約10、20或30％的相對濕度下將晶型I-V在乙醇中攪拌成漿制備晶型VI。例如，可以通過將任一的晶型I-V加入到乙醇中形成沉淀并且將漿化的混合物在環境溫度下維持足以形成晶型VI的時間(例如7天)來制備晶型VI。例如，可以通過真空過濾并且風干回收所得固體。
非晶型SNAC非晶型SNAC在環境條件下不穩定并且在接觸濕氣時轉變成晶型III。可以通過使SNAC的晶型III(例如在真空中)脫水足以形成非晶型SNAC的時間制備非晶型SNAC。還可以通過使SNAC的晶型V或VI(例如在真空中)脫水足以形成非晶型SNAC的時間制備非晶型SNAC。
可以通過本領域公知的任一方法回收通過任一上述方法制備的晶體。
活性劑適用于本發明的活性劑包括生物活性劑和化學活性劑，包括(但不限于)殺蟲劑、藥物活性劑和治療劑。
合適的生物和化學活性劑包括(但不限于)蛋白質；多肽；肽；激素；多糖、粘多糖和粘多糖的特定混合物；碳水化合物；脂質；極性有機小分子(即具有500道爾頓或500道爾頓以下分子量的極性有機分子)；其它有機化合物；和自身不通過胃腸粘膜(僅通過給藥劑量的部分)和/或對胃腸道中的酸和酶的活性裂解敏感的特定化合物；或它們的任何組合。
合適的生物活性劑的其它實例包括(但不限于)如下物質包括它們的合成、天然或重組來源生長激素，包括人生長激素(hGH)、重組人生長激素(rhGH)、牛生長(hGH)、牛生長激素和豬生長激素；生長激素釋放激素；生長激素釋放因子(例如GRF類似物g)；干擾素，包括α、β和γ；白細胞介素1；白細胞介素2；胰島素，包括豬、牛、人和人重組的胰島素，任選地帶有包括鋅、鈉、鈣和銨的平衡離子；胰島素樣生長因子，包括IGF-l；肝素，包括未分級分離的肝素、肝素類似物、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素、極低分子量肝素和超低分子量肝素；降鈣素，包括鮭魚、鰻魚、豬和人的降鈣素；促紅細胞生成素；心房鈉尿肽；抗原；單克隆抗體；生長抑素；蛋白酶抑制劑；促皮質素、促性腺素釋放激素；催產素；促黃體生成激素釋放激素；促卵胞激素；葡糖腦苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；環孢霉素；加壓素；色甘酸鈉(色甘酸鈉或色甘酸二鈉(disodium chromoglycate))；萬古霉素；去鐵胺(DFO)；二膦酸鹽，包括伊班膦酸鹽、阿倫膦酸鹽、替魯膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、奧帕膦酸鹽和伊卡膦酸鹽及其可藥用鹽(例如伊班膦酸鈉)；鎵鹽(諸如硝酸鎵、硝酸鎵九水合物和gallium maltolate)；阿昔洛韋及其可藥用鹽(例如阿昔洛韋鈉)；甲狀旁腺素(PTH)，包括其片段；抗偏頭痛藥，諸如BIBN-4096BS和其它降鈣素基因相關蛋白拮抗劑；抗微生物劑，包括抗生素(包括對革蘭氏陽性菌起作用的殺菌、脂肽和環肽抗生素，包括潛霉素)、抗細菌和抗真菌劑；維生素；這些化合物的類似物、片段、模擬物或聚乙二醇(PEG)修飾的衍生物；或它們任意的組合。
按照一個實施方案，活性劑為伊班膦酸鹽或其可藥用鹽(例如伊班膦酸鈉)。按照另一個實施方案，活性劑為鎵鹽，諸如硝酸鎵或硝酸鎵九水合物。按照另一個實施方案，活性劑為阿昔洛韋或其可藥用鹽(例如阿昔洛韋鈉)。按照另一個實施方案，活性劑為肝素。按照另一個實施方案，活性劑為胰島素。
藥物組合物優選固體形式的藥物組合物并且可以將它們制成固體劑型。固體劑型可以為膠囊、片劑或顆粒，諸如粉末或囊劑。粉末可以為與液體混合并施用的囊劑。固體劑型還可以為局部遞送系統，諸如軟膏劑、霜劑或半固體。所考慮的固體劑型可以包括緩釋或控釋系統。優選固體劑型為用于口服給藥的劑型。
可以將粉末包裝入膠囊或壓制成片劑，以粉末形式使用或摻入軟膏劑、霜劑或半固體。用于形成固體劑型的方法為本領域眾所周知。
固體劑型中遞送劑的量為遞送有效量并且可以通過本領域技術人員公知的方法對任一特定化合物或生物或化學活性劑進行測定。
給藥后，單位劑型中的活性劑被吸收入循環。通過測定血液中的已知藥理活性(例如肝素導致的凝血時間增加或降鈣素導致的鈣循環水平降低)易于評估活性劑的生物有效度。或者，可以直接測量活性劑自身的循環水平。
固體劑型可以包括可藥用添加劑，諸如賦形劑、載體、稀釋劑、穩定劑、增塑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、增塑劑、著色劑、成膜劑、矯味劑、防腐劑、給藥載體、表面活性劑及它們任意的組合。優選這些添加劑為可藥用添加劑，諸如描述在Remington的The Science和Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.，編，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中的那些，將該文獻引入本文作為參考。
合適的粘合劑包括(但不限于)淀粉、明膠、糖類(諸如蔗糖、糖蜜和乳糖)、磷酸二氫鈣二水合物、天然和合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素和蠟。
合適的助流劑包括(但不限于)滑石粉和二氧化硅(二氧化硅)(例如煙霧硅膠和膠態二氧化硅)。
合適的崩解劑包括(但不限于)淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、粘土、纖維素(諸如純化纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、藻酸鹽、預膠化玉米淀粉和樹膠(諸如瓊脂、瓊脂、槐豆膠、梧桐膠、果膠和黃蓍膠)。優選的崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉。
合適的填充劑包括(但不限于)淀粉(諸如米淀粉)、微晶纖維素、乳糖(例如乳糖一水合物)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、硫酸鈣、硫酸二鈣和硫酸三鈣。
合適的潤滑劑包括(但不限于)硬脂酸、硬脂酸鹽(諸如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂)、滑石粉、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、富馬酸鈉、氯化鈉、聚乙二醇、氫化棉子油和蓖麻油。
合適的表面活性劑包括(但不限于)十二烷基硫酸鈉、羥基化大豆卵磷脂、聚山梨醇酯類和環氧丙烷與環氧乙烷的嵌段共聚物。
遞送系統用于本發明藥物組合物中的活性劑的量為實現用于靶適應征的活性劑目的的有效用量。組合物中活性劑的用量一般為藥理、生物、治療或化學有效量。然而，該用量可以低于組合物用于單位劑型時的用量，因為單位劑型可以含有多種遞送劑化合物/活性劑組合物或可以含有分次的藥理、生物、治療或活性有效量。可以以總計含有活性劑有效量的累積單位施用總有效量。
可以通過本領域技術人員公知的方法測定所用活性劑的總量。然而，因為本發明的組合物可以比其它組合物或含有單獨的活性劑的組合物更有效地遞送活性劑，所以可以對受試者施用低于現有單位劑型或遞送系統中使用的生物或化學活性劑用量，同時仍然可以達到相同的血液水平和/或治療作用。
一般來說，遞送劑與活性劑的重量比在約1∶1至約300∶1的范圍。該重量比根據活性劑與該活性劑施用的具體適應征的不同而改變。
本發明公開的遞送劑促進遞送生物和化學活性劑，特別是口服、舌下、口含、十二指腸內、結腸內、直腸、陰道、粘膜、肺、鼻內和眼部系統的遞送。
本發明的化合物和組合物用于對任一的動物施用生物或化學活性劑，包括(但不限于)鳥類，諸如雞；哺乳動物，諸如嚙齒動物、牛、豬、狗、貓、靈長類，且特別是人；和昆蟲。
這些化合物和組合物特別有利于遞送如下化學或生物活性劑，所述的化學或生物活性劑否則可能因活性劑達到靶區(即遞送組合物活性劑釋放的區域)遇到的情況前以及在它們所施用的動物體內被破壞或活性降低。特別地，本發明的化合物和組合物用于口服施用活性劑，尤其是那些不常通過口服遞送的或那些需要提高遞送的活性劑。
包括所述化合物和活性劑的組合物具有將活性劑遞送至所選擇的生物系統和比不使用遞送劑遞送活性劑增加或提高活性劑生物有效度的效用。可以通過在一段時間期限內遞送更多的活性劑或在特定時間期限內(諸如作用更快或延緩遞送)或在一段時間期限內(諸如持續遞送)遞送活性劑來改善遞送。
本發明的另一個實施方案為通過在動物中施用本發明組合物來治療或預防動物疾病或實現所需生理效果(諸如下表中所列的那些)的方法。活性劑的具體適應征可見于Physicians′ Desk Reference(第54版，2000，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ)，將該文獻引入本文作為參考。下表中的活性劑包括其類似物、片段、模擬物和聚乙二醇修飾的衍生物。




下列實施例解釋本發明，但不起限定作用。除非另有說明，所有的百分比均按重量計。
DSC通過差示掃描量熱法(DSC)測定所述的熔點。使用用于Windows的Perkin Elmer Pyris 1軟件獲得引證的值。使用銦和鋅的熔點校準儀器的溫度和使用銦的熔化熱函校準儀器的熱函。使用銦標準品基于常規方法進行校準檢查。將樣品密封在帶有存在小孔的皺蓋的鋁盤中。然后以10℃/分鐘將樣品在氮氣環境中從30℃加熱至250℃。在分析前用乳缽和研杵輕度研磨未研磨的樣品以便提高與樣品盤表面的熱接觸。
XRPD使用購自Shimadzu Scientific Instruments，Inc.of Columbia，MD的Shimadzu XRD-6000粉末衍射計進行粉末X-射線衍射分析。使用硅粉校準儀器并且當使用NIST#675低角度衍射標準品測試證實校準是正確的。使用Cu Kα照射(λ＝1.54056)照射樣品。用乳缽和研杵輕度研磨未研磨的樣品以便可以制備用于分析的具有平滑、均勻表面的樣品。將2-40°2θ之間的衍射圖用作鑒定存在于該批量中的晶體結構的指紋區。
熱重分析(TGA)使用帶有用于Windows軟件的Pyris 1的Perkin-Elmer TGA7熱重分析儀對4-CNAB鈉進行熱重分析。使用阿盧梅爾(alumel)合金和鎳的居里點校準儀器的溫度。將樣品在氮氣環境中從30℃加熱至300℃并且記錄作為溫度函數的重量改變百分比。在分析前使用乳缽和研杵輕度研磨未研磨的批量以便減小顆粒大小的影響并且提高與鉑樣品固定器的內表面的接觸。
水吸附-解吸行為使用蒸氣吸附分析儀(購自VTI Corporation of Hialeah，Florida)進行吸附分析。使用PVP和NaCl校準儀器。在分析前在60℃下將樣品(非溶劑合物)干燥至恒重。在測試前不干燥溶劑合物樣品。在25℃下測定來自5％相對濕度(RH)-95％RH并然后返回至5％RH下的樣品的平衡水含量。
FTIR使用KBr碟在Perkin Elmer Spectrum BX FT-IR上進行FTIR。將1mg樣品分散在150mg KBr中。分辨率為4cm-1且計算32次掃描的平均值。
實施例1
SNAC的晶型I的制備如下制備SNAC的晶型I。通過國際公開號WO 00/59863的實施例1中所述的方法，使用合適的原料制備SNAC(即N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸)的游離酸，將該文獻完整地引入本文作為參考。
通過下列也描述在國際公開號WO 00/59863實施例12中所述的方法由SNAC的游離酸制備SNAC的晶型I。
向清潔的300加侖反應器中加入321L用0.5％甲苯變性的乙醇。在攪拌的同時加入109kg(干燥)的SNAC的游離酸。將該反應器加熱至28℃并且維持在25℃以上的溫度。制備34L純水、USP和15.78kg氫氧化鈉的溶液，冷卻至24℃并且在15分鐘內加入到攪拌的反應器中，將反應溫度保持在25-35℃。將該混合物再攪拌15分鐘。
向相鄰的反應器中加入321L用0.5％甲苯變性的乙醇。使用循環器將該反應器加熱至28℃。在30分鐘內將來自第一個反應器中的溶液加入到第二個反應器中，保持溫度高于25℃。攪拌內含物并且加入418L庚烷。將該反應混合物冷卻至10℃，離心，然后用60L庚烷洗滌。收集產物并且在82℃下和26″Hg真空中的Stokes烘箱內干燥約65小時(1周內)。回收得107.5kg SNAC一鈉(即N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸的一鈉鹽)。
晶型I的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光譜分別如圖1-5中所示。
實施例2SNAC的晶型II的制備如下制備SNAC的晶型II。重復實施例1的方法，但不包括最后的干燥步驟。然后在滾筒干燥器中干燥獲得的SNAC乙醇溶劑合物并且使其附聚(形成球)。該干燥器不含內部攪拌裝置。從滾筒干燥器中取出SNAC，用Comil研磨機(購自Waterloo，Ontario，Canada的Quadro EngineeringInc.)研磨，并且干燥托盤。將SNAC放入不銹鋼桶的雙線性聚乙烯袋中貯存至少3年。
晶型II的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光譜分別如圖6-10中所示。
實施例3SNAC的晶型III的制備通過使SNAC的晶型I接觸90％的相對濕度環境直到通過XRPD不能檢測到晶型I來制備晶型III。然后將該物質在防護罩中干燥至含水量約為15％w/w。
晶型III的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光譜分別如圖11-15中所示。
實施例4SNAC的晶型IV的制備通過在170℃下的熱氣干燥箱內將晶型II加熱3小時制備晶型IV。按照DSC，制備的晶型IV具有約198℃的熔點起點并且XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光譜如圖16-20中所示。
實施例5SNAC的晶型V的制備通過在甲醇中將SNAC的晶型I在1周中攪拌成漿制備SNAC的晶型V。將所得沉淀進行過濾并且風干1小時。按照DSC，制備的晶型V具有約197℃的熔點起點，并且XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光譜如圖21-25中所示。
實施例6制備SNAC的晶型VI的方法通過在乙醇中將SNAC的晶型I在1周中攪拌成漿制備SNAC的晶型VI。將所得沉淀進行過濾并且風干1小時。按照DSC，制備的晶型VI具有約197℃的熔點起點，并且XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光譜如圖26-30中所示。
實施例7
含有SNAC的晶型I或III和肝素USP的膠囊的制備如下制備含有如表7中所示的SNAC(晶型I或III)和肝素USP(30,000IU)的膠囊(1號，購自Capsugel of Morris Plains，NJ)。將SNAC(如實施例1和3中制備的晶型I或III)和肝素篩過#35網。稱取具體量的肝素和SNAC并且轉移到清潔干燥的8 oz玻璃乳缽。將等于肝素體積的SNAC加入到乳缽中并且使用研杵混合2分鐘。將SNAC的剩余部分加入到混合物中并且再混合2分鐘。填充含有適量的膠囊。
表7

1-推定SNAC的晶型III為三水合物，晶型III的約15.62％(28.39mg)為水且剩余部分84.38％(153.33mg)為SNAC(以無水為基準)。
施用于短尾猴在給藥前使短尾猴(雄性平均重量為4.1kg且雌性平均重量為3.0kg)禁食至少24小時。在導管尖上插3粒SNAC/肝素膠囊并且通氣流將膠囊排入胃。給藥后2小時恢復供給食物。在所有時間均可獲得水。在給藥前和10、20、30和50分鐘以及給藥后1、1.5、2、3、4和6小時將約1.3ml全血采集入含枸櫞酸鹽的試管。將血樣以2500 RPM離心10分鐘并且使用Organon Teknika COAG-A-MATE MTX/MTX II機器將250L所得血漿用于因子Xa測定。該測定的標準范圍為0-2IU/mL肝素。
SNAC的晶型I和III與肝素的結果分別如圖31和32中所示。對不同性別和體重的猴的結果求平均值。換句話說，存在4只猴的數據點(3.9kg雄性，4.2 kg雄性，3.2kg雌性和2.9kg雌性)。對所有猴在每個時間點的每種SNAC晶型的結果求平均值并且示于圖33中。
實施例8含有SNAC的晶型I或III和肝素USP的膠囊的制備通過實施例7中所述的方法制備含有如表7中所示的SNAC(晶型I或III)和肝素USP(30,000 IU)的膠囊(1號，購自Capsugel of Morris Plains，NJ)。
施用于短尾猴使用具有5.6kg平均體重的2只雄性猴和具有6.9kg平均體重的2只雌性猴重復實施例7中所述的方法。
SNAC的晶型I和III與肝素的結果分別如圖34和35中所示。對不同性別和體重的猴的結果求平均值。換句話說，存在4只猴的數據點(5.7kg雄性，5.6kg雄性，7.6kg雌性和6.3kg雌性)。對所有猴在每個時間點的每種SNAC晶型的結果求平均值并且示于圖36中。
實施例9如下測定如實施例1-4中制備的SNAC的晶型I-IV的固有溶出速率。
使用Wood′s儀測定晶型I-IV顆粒的固有溶出速率。在模具中制備300mg SNAC的晶型I、II、III或IV的小丸。可用于溶出介質的小丸的表面積為0.484cm。在Carver壓片機上以1200-1400lbs將顆粒壓制成碟形。然后將模具與溶出儀的柄連接。以50rpm旋轉模具，然后浸入維持在37℃的900mL脫氣的溶出介質(pH6.3)。在水中進行溶出實驗并且一式三份。通過聯機297.5nm的UV光譜分析樣品。根據在浸入條件下的溶出譜的起始線性部分確定固有溶出速率。
結果如圖37和38中所示。對晶型I-IV計算的溶出速率如下表8中所示。
表8

實施例10在環境濕度和25℃下測定SNAC的晶型I-IV各自在乙腈中的溶解度。將乙腈選作溶劑，因為它是SNAC相對難溶于其中的幾種溶劑之一，并且該溶液可接近達到無限稀釋。溶解度數據如下表9中所示。
表9

實施例11如下測定研磨對SNAC的晶型I的影響。在球磨機中進行研磨。在20小時后取出樣品并且通過XRPD分析。
在球磨前后SNAC樣品的XRPD圖基本上與圖39中所示的相同。
實施例12如下測定濕法制粒對SNAC的晶型I的影響。在加入20％w/w的水時，在玻璃乳缽中使用研杵對SNAC的晶型I進行手工濕法制粒。通過XRPD分析濕顆粒。
在濕法制粒前后SNAC樣品的XRPD圖如圖40中所示。濕法制粒后樣品表現出基本上與晶型III相同的XRPD圖。
實施例13如下評價壓制對SNAC的晶型I和III的影響。將約300mg樣品各自在Carver壓片機上使用4500lb的力和1分鐘保留時間壓緊。將壓制循環重復20次。通過XRPD分析組合物中SNAC的晶型。
晶型I和III的結果分別如圖41和42中所示。正如通過這些圖顯示的，兩種樣品中的晶型基本上沒有改變。
實施例14非晶型SNAC的制備通過在25℃和0.3in.的Hg下的真空烘箱內將晶型III干燥4天制備非晶型。干燥的物質為非晶型與約10％的SNAC起始晶型III的混合物。較長的干燥和較高度的真空可以產生基本上純和純的非晶型。
含有約10％的晶型III的非晶型SNAC的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光譜分別如圖43-47中所示。
將上述所有專利、申請、文章、公開文獻和測試方法引入本文作為參考。
權利要求
1.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉1/3水合物。
2.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，其表現出基本上如圖6中所述的X射線粉末衍射圖。
3.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，其表現出在3.29、11.96和17.76處具有以度2θ±0.2°2θ表示的峰的X射線粉末衍射圖。
4.權利要求3的晶體多晶型物，其中該晶體多晶型物具有如差示掃描量熱法測定的在約199℃的熔點起點。
5.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉三水合物。
6.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，其表現出基本上如圖11中所述的X射線粉末衍射圖。
7.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，其表現出在6.69、13.58和16.80處具有以度2θ±0.2°2θ表示的峰的X射線粉末衍射圖。
8.權利要求7的晶體多晶型物，其中該晶體多晶型物具有如差示掃描量熱法測定的在約198℃的熔點起點。
9.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，其表現出基本上如圖16中所述的X射線粉末衍射圖。
10.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，它表現出在8.61、17.04和23.28處具有以度2θ±0.2°2θ表示的峰的X射線粉末衍射圖。
11.權利要求10的晶體多晶型物，其中該晶體多晶型物具有如差示掃描量熱法測定的在約198℃的熔點起點。
12.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的甲醇-水共溶劑合物。
13.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的甲醇-水共溶劑合物，其中甲醇∶水∶N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉之比約為0.8∶2∶1。
14.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的甲醇-水共溶劑合物的晶體多晶型物，其表現出基本上如圖21中所述的X射線粉末衍射圖。
15.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的甲醇-水共溶劑合物的晶體多晶型物，它表現出在6.59、9.96、10.86、13.87、17.29和19.92處具有以度2θ±0.2°2θ表示的峰的X射線粉末衍射圖。
16.權利要求15的晶體多晶型物，其中該晶體多晶型物具有如差示掃描量熱法測定的在約197℃的熔點起點。
17.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的乙醇-水共溶劑合物。
18.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的乙醇-水共溶劑合物，其中乙醇∶水∶N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉之比約為0.6∶2∶1。
19.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的乙醇-水共溶劑合物的晶體多晶型物，其表現出基本上如圖26中所述的X射線粉末衍射圖。
20.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的乙醇-水共溶劑合物，其表現出在9.60、10.43、12.68和16.58處具有以2θ±0.2°2θ度表示的峰的X射線粉末衍射圖。
21.權利要求15的晶體多晶型物，其中該晶體多晶型物具有如差示掃描量熱法測定的在約197℃的熔點起點。
22.N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的非晶型物。
23.藥物組合物，其包含(A)(i)權利要求1-21中任一項所述的晶體多晶型物或(ii)N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的非晶型；和(B)活性劑。
24.權利要求23的藥物組合物，其中活性劑為肝素。
25.權利要求24的藥物組合物，其中活性劑為低分子量肝素。
26.對需要的動物施用活性劑的方法，包括施用權利要求23的藥物組合物的步驟。
27.權利要求26的方法，其中活性劑為肝素。
28.制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型III、V或VI或它們的混合物加熱至至少50℃下維持足以形成SNAC的晶型I的時間以產生SNAC的晶型I。
29.權利要求28的方法，其中將SNAC加熱至約50℃至約110℃下維持足以形成SNAC的晶型I的時間。
30.制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟將非晶型SNAC在約30℃至約90℃下加熱足以形成SNAC的晶型I的時間。
31.權利要求30的方法，其中在約40℃至約80℃下加熱非晶型SNAC。
32.制備SNAC的晶型I的方法，包括將SNAC的晶型I之外的任一晶型凍干而產生晶型I的步驟。
33.權利要求32的方法，其中該方法包括將SNAC的晶型II-VI的一種或多種和/或非晶型SNAC凍干以產生晶型I。
34.制備SNAC的晶型II的方法，包括下列步驟在不攪拌條件下干燥SNAC的溶劑合物并且使干燥的SNAC接觸濕氣足夠的時間以產生SNAC的晶型II。
35.權利要求34的方法，其中所述的溶劑合物為乙醇溶劑合物或甲醇溶劑合物。
36.制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或非晶型SNAC或它們的混合物接觸具有75％或75％以上相對濕度的環境足夠的時間以產生晶型III。
37.制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟對SNAC的晶型I進行濕法制粒足夠的時間以產生晶型III。
38.制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型V或VI或它們的混合物接觸具有30％或30％以上相對濕度的環境足夠的時間以產生晶型III。
39.制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型VI接觸具有10％或10％以上相對濕度的環境足夠的時間以產生晶型III。
40.制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使非晶型SNAC接觸具濕氣足夠的時間以產生晶型III。
41.制備SNAC的晶型III的方法，包括使從水中結晶SNAC的步驟。
42.制備SNAC的晶型IV的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型I、II、III、V或VI或非晶型SNAC或它們的混合物加熱至約110℃-SNAC熔點的溫度下維持足夠的時間以產生晶型IV。
43.權利要求42的方法，其中將SNAC晶型II加熱至約150℃-SNAC熔點下維持足夠的時間以產生晶型IV。
44.制備SNAC的晶型V的方法，包括在至少約30％的相對濕度下使SNAC從甲醇溶液中結晶的步驟。
45.權利要求44的方法，其中甲醇溶液基本上不含水。
46.制備SNAC的晶型V的方法，包括使用甲醇平衡SNAC的晶型I-IV或VI的步驟。
47.權利要求46的方法，其中在沒有水存在下進行平衡。
48.制備SNAC的晶型V的方法，包括下列步驟在至少約30％的相對濕度下將晶型I-IV或VI的任一種或它們的混合物在甲醇中漿化并且將該漿化混合物維持在環境溫度下足夠的時間以形成晶型V。
49.制備SNAC的晶型VI的方法，包括在至少約30％的相對濕度下使SNAC從乙醇溶液中結晶的步驟。
50.權利要求49的方法，其中乙醇溶液基本上不含水。
51.制備SNAC的晶型VI的方法，包括下列步驟在至少約30％的相對濕度下制備SNAC在乙醇中的飽和溶液并且將所得溶液冷卻至室溫或室溫以下。
52.權利要求51的方法，其中該方法在沒有水存在下進行。
53.制備SNAC的晶型VI的方法，包括下列步驟在至少約30％的相對濕度下將晶型I-IV中的任一種在乙醇中漿化的步驟。
54.藥物組合物，其包含SNAC的晶型I與至少一種活性劑或可藥用添加劑的碾磨混合物。
55.藥物組合物，其包含SNAC的晶型I與至少一種活性劑或可藥用添加劑的直接壓制的混合物。
56.藥物組合物，其包含SNAC的晶型III與至少一種活性劑或可藥用添加劑的直接壓制的混合物。
57.制備非晶型SNAC的方法，包括使SNAC的晶型III、V或VI脫水足夠的時間以形成非晶型SNAC的步驟。
58.權利要求57的方法，其中在真空中使SNAC的晶型III、V或VI脫水。
59.權利要求57的方法，其中使晶型III脫水而形成非晶型SNAC。
全文摘要
本發明涉及N－[8－(2－羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉(“SNAC”)的晶體的多晶型，包括SNAC的兩種水合物、甲醇溶劑合物和乙醇溶劑合物。更具體的說，本發明提供了SNAC的六種多晶型(下文稱作晶型I－VI)。本發明還提供了SNAC的非晶型。
文檔編號C07C235/46GK1953753SQ200580013993
公開日2007年4月25日 申請日期2005年5月6日 優先權日2004年5月6日
發明者H·列夫齊克, S·馬尤魯, B·辛格, J·哈里斯 申請人:愛密斯菲爾科技公司