慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑的制作方法

專利名稱：慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑。
背景技術(shù)：
鼻竇是由上頜竇、篩竇、額竇和蝶竇組成的鼻腔周圍的骨空腔部分，分別與鼻腔相連接在一起。鼻竇炎是這些空腔部分中的一個或以上空腔部分的任一個中的、因病毒性、細(xì)菌性或真菌性感染等引起的非過敏性的或因過敏性反應(yīng)導(dǎo)致的過敏性的炎癥，其中慢性或復(fù)發(fā)性炎癥稱作慢性鼻竇炎(Merck Index，第17版，第7節(jié)，86章等)。
炎癥一旦轉(zhuǎn)為慢性，鼻竇粘膜便會變厚(粘膜肥厚)，通向鼻腔的出口變窄，腔內(nèi)分泌的粘液蓄積在鼻竇中。同時，增厚的粘膜部分結(jié)塊、形成鼻息肉而阻塞鼻腔。慢性鼻竇炎可見的癥狀有鼻漏(前鼻漏)、鼻涕、鼻阻塞(鼻塞)、嗅裂阻塞等。另外，慢性鼻竇炎患者除鼻部癥狀外，還主訴有頭痛、面部疼痛、疲勞、注意力下降、睡眠障礙、味覺障礙、嗅覺障礙等癥狀。進(jìn)一步地，慢性鼻竇炎患者中，鼻腔或鼻竇的炎癥波及至中耳有時會引起中耳炎，下降至咽喉的鼻涕(后鼻漏)有時會引起慢性咽喉炎、慢性支氣管炎等。
過敏性慢性鼻竇炎中，例如有伴隨阿斯匹林哮喘的過敏性慢性鼻竇炎，伴隨過敏性鼻炎的過敏性慢性鼻竇炎等。
另外，近年來，慢性鼻竇炎的病態(tài)呈現(xiàn)多樣化，無論是否有過敏性反應(yīng)，粘膜上均有顯著的嗜酸細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)了對大環(huán)內(nèi)酯類療法具耐藥性的難治性慢性鼻竇炎。例如，已知有伴隨嗜酸細(xì)胞性鼻竇炎的慢性鼻竇炎、伴隨支氣管哮喘的慢性鼻竇炎等(耳鼻咽喉科展望，2001年，第44卷，p.195-201；耳鼻咽喉科展望，2002年，第45卷，p.239-241)。
作為慢性鼻竇炎的治療，有藥物治療、鼻竇洗滌、鼻涕引流、噴霧治療等保守治療，數(shù)次的門診治療難以完全治愈，且大都治療期較長。而且，這些保守治療如果進(jìn)行2～6個月，癥狀亦未見改善，癥狀或粘膜炎癥嚴(yán)重時還必須進(jìn)行手術(shù)。作為藥物治療，已知有長期少量使用14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素)等的方法(日醫(yī)大志，1999年，第66卷，p.406)。
另一方面，已知二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽，可作為具有例如抗過敏作用、抗炎作用、抗哮喘作用等的化合物(參見專利文獻(xiàn)1，專利文獻(xiàn)2，專利文獻(xiàn)3，專利文獻(xiàn)4，專利文獻(xiàn)5，專利文獻(xiàn)6，非專利文獻(xiàn)1)。
其中，已知(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸(以下稱為化合物1)具有組胺拮抗作用(參見非專利文獻(xiàn)2，非專利文獻(xiàn)3)、抑制化學(xué)傳遞物質(zhì)游離的作用(參見非專利文獻(xiàn)4)、抑制炎性細(xì)胞因子游離的作用(參見非專利文獻(xiàn)5)、抑制過速激肽游離的作用(參見非專利文獻(xiàn)6)等，并作為抗過敏劑應(yīng)用于臨床。而且，III期臨床試驗(yàn)表明，化合物1對過敏性鼻炎的鼻塞癥狀有高度改善作用(參見非專利文獻(xiàn)7)。另外，在使用豚鼠進(jìn)行的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，得知化合物1對實(shí)驗(yàn)性過敏性鼻炎模型的鼻塞反應(yīng)具有抑制作用(參見非專利文獻(xiàn)8)。
專利文獻(xiàn)1特公平5-86925號公報專利文獻(xiàn)2美國專利第1282365號說明書專利文獻(xiàn)3特開昭56-150082號公報專利文獻(xiàn)4特開昭58-126883號公報專利文獻(xiàn)5特開昭59-227879號公報專利文獻(xiàn)6特開昭60-28972號公報非專利文獻(xiàn)1Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，1978年，第21卷，p.633-639非專利文獻(xiàn)2藥理與臨床，1995年，第5卷，p.1817-1824非專利文獻(xiàn)3藥理與臨床，1995年，第5卷，p.1825-1835
非專利文獻(xiàn)4International Archives of Allergy andImmunology(Int.Arch.Allergy Immunol.)，1996年，第110卷，p.57-63非專利文獻(xiàn)5Acta Ophthalmologica Scandinavia(ActaOphthamol.Scand.)，1999年，第228卷，p.33-37非專利文獻(xiàn)6Japanese Journal of Pharmacolgy(Jpn.J.Pharmacol.)，2001年，第117卷，p.967-973非專利文獻(xiàn)7耳鼻，1996年，第42卷，p.633-658非專利文獻(xiàn)8《アレルギ一の臨床》(變態(tài)反應(yīng)臨床)，2003年，第23卷，p.63-75發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的是提供含有以二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許鹽作為有效成分的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑。
解決課題的方法本發(fā)明涉及以下(1)～(21)。
(1)含有式(I)或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑。
(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子或低級烷基，m和n相同或不同，表示1-4的整數(shù))表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物(以下稱為化合物(I))
(2)含有式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑。
(3)上述(1)或(2)所述的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑，其中，慢性鼻竇炎為過敏性慢性鼻竇炎。
(4)上述(1)或(2)所述的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑，其中，慢性鼻竇炎為非過敏性慢性鼻竇炎。
(5)含有式(I)(式中，R1、R2、R3、m和n分別與前述定義相同)表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分的慢性鼻竇炎癥狀改善劑。
(6)含有式(I A)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分的慢性鼻竇炎癥狀改善劑。
(7)上述(5)或(6)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，慢性鼻竇炎為過敏性慢性鼻竇炎。
(8)上述(5)或(6)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，慢性鼻竇炎為非過敏性慢性鼻竇炎。
(9)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻腔內(nèi)壁隆腫。
(10)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻漏。
(11)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為后鼻漏。
(12)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為頭痛。
(13)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為面部疼痛。
(14)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻粘膜膨脹。
(15)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻塞。
(16)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為單純X光片上作為陰影被確認(rèn)的炎癥。
(17)上述(5)～(8)中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻粘膜肥厚或鼻息肉。
(18)慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，給予有效劑量的如式(I)表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽。
(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子或低級烷基，m和n相同或不同，表示1-4的整數(shù))(19)慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，給予有效劑量的如式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽。
(20)式(I)表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽在制備慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑中的應(yīng)用。
(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子或低級烷基，m和n相同或不同，表示1-4的整數(shù))(21)式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽在制備慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑中的應(yīng)用。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可提供含有以二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑。
具體實(shí)施例方式
作為式(I)的各基團(tuán)定義中的低級烷基，例如可舉出直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～8的烷基，具體可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
作為化合物(I)或化合物1的藥理學(xué)可容許的鹽，例如可舉出藥理學(xué)可容許的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。
作為化合物(I)或化合物1的藥理學(xué)可容許的酸加成鹽，例如可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等有機(jī)酸鹽；作為藥理學(xué)可容許的金屬鹽，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土類金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等；作為藥理學(xué)可容許的銨鹽，例如可舉出銨、四甲基銨等鹽；作為藥理學(xué)可容許的有機(jī)胺加成鹽，例如可舉出嗎啉、哌啶等加成鹽；作為藥理學(xué)可容許的氨基酸加成鹽，例如可舉出賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等加成鹽。其中，更優(yōu)選單鹽酸鹽。
化合物(I)或化合物1的制造方法無特殊限定，化合物(I)或化合物1可通過例如特公平5-86925號公報等所述的方法或參照其的方法得到。另外，中間體可以不經(jīng)過特殊純化而用于后續(xù)反應(yīng)。
上述制造方法中的目標(biāo)化合物，可使用有機(jī)合成化學(xué)常用的純化方法，例如過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、附以各種色譜法等進(jìn)行分離純化。
要制得化合物(I)或化合物1的鹽時，在以鹽的形式制得化合物(I)或化合物1的情況下，可以直接純化，另外，在以游離形式制得的情況下，可將化合物(I)或化合物1溶解或混懸于適當(dāng)溶劑中，加入酸或堿形成鹽。
另外，化合物(I)、化合物1及其藥理學(xué)可容許的鹽，亦可以以與水或各種溶劑合物的形式存在，這些加合物也可以用作為本發(fā)明的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑。
本發(fā)明中作為被預(yù)防和/或治療的慢性鼻竇炎，例如可舉出病毒性、細(xì)菌性或真菌性感染等引起的非過敏性慢性鼻竇炎，伴有阿斯匹林哮喘的過敏性慢性鼻竇炎，并發(fā)長年性過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎等伴有過敏性鼻炎的過敏性慢性鼻竇炎，伴有嗜酸細(xì)胞性鼻竇炎的慢性鼻竇炎，伴有支氣管哮喘的慢性鼻竇炎等的難治性慢性鼻竇炎等。同時，本發(fā)明的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑，能夠預(yù)防、改善或治療慢性鼻竇炎的各種癥狀(例如鼻粘膜肥厚、鼻息肉、鼻漏、鼻涕、鼻塞、嗅裂阻塞、后鼻漏等鼻部癥狀，頭痛、面部疼痛、疲勞、注意力下降、睡眠障礙、味覺障礙、嗅覺障礙等癥狀，中耳炎、慢性咽喉炎、慢性支氣管炎等次生癥狀等)。
化合物(I)、化合物1或其藥理學(xué)可容許的鹽，可直接單獨(dú)使用，但通常期望以各種醫(yī)藥制劑而提供。同時，這些醫(yī)藥制劑是可用于動物和人的。
本發(fā)明涉及的醫(yī)藥制劑，可以單獨(dú)或作為與任意其他有效成分的混合物而含有作為活性成分的化合物1或其藥理學(xué)可容許的鹽。另外，這些醫(yī)藥制劑，可通過將活性成分與藥理學(xué)可容許的一種或一種以上的載體混合在一起，使用制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)公知的任意方法來制造。
作為混合的其他有效成分，例如可舉出紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素等。
給藥途徑期望使用實(shí)際中最有效的途徑，可舉出口服或例如皮下、靜脈內(nèi)、鼻腔內(nèi)等非口服給藥途徑。
給藥形式可舉出片劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑等。
適合口服給藥的例如糖漿劑之類的液體配制物，可使用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇等二醇類、芝麻油、橄欖油、大豆油等油類、對羥基苯甲酸酯類等防腐劑、草莓香精、薄荷油等香料類物質(zhì)等制造。另外，片劑、散劑、顆粒劑等可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等賦形劑、淀粉、海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等粘合劑、脂肪酸酯等表面活性劑、甘油等增塑劑等進(jìn)行制造。
用于皮下或靜脈內(nèi)給藥(也包括連續(xù)給藥)的注射劑中，可制成例如溶液、混懸液、乳濁液、使用時溶解或混懸于溶劑后使用的固體注射劑等。溶液、混懸液和乳濁液可將化合物(I)或化合物1或其藥理學(xué)可容許的鹽在溶劑中溶解、混懸或乳化而來制備。作為溶劑，可使用例如注射用蒸餾水、生理鹽水、緩沖液(磷酸緩沖液等)、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等，以及它們的組合等。并且，這些注射劑中也可以含有穩(wěn)定劑、助溶劑(谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨酯80(注冊商標(biāo))等)、助懸劑、乳化劑、無痛化劑、緩沖劑、防腐劑等。這些均可在最后工序中施加滅菌或無菌操作進(jìn)行制備。另外，也可制備無菌固體制劑，例如制成凍干品等，在給藥前溶解或混懸于無菌注射用蒸餾水或其他溶劑后使用。
作為鼻腔內(nèi)給藥的外用劑，例如可舉出外用液體制劑等，它們可配制成溶液、混懸液、乳濁液、用時溶解或混懸于溶劑后使用的固體制劑。溶液、混懸液和乳濁液可將化合物1或其藥理學(xué)可容許的鹽在溶劑中溶解、混懸或乳化后配制。作為溶劑，可使用例如生理鹽水、緩沖液(磷酸緩沖液等)、丙二醇、聚乙二醇等以及它們的組合等。進(jìn)而，這些外用液體制劑也可以含有穩(wěn)定劑、助溶劑(谷氨酸、天冬氨酸等)、助懸劑(聚山梨酯80(注冊商標(biāo))、羧甲基纖維素或聚乙烯醇這樣的賦予粘性的高分子等)、乳化劑、緩沖劑、防腐劑等。
化合物(I)或化合物1或其藥理學(xué)可容許的鹽的給予劑量和給予次數(shù)，隨給藥形式、患者的年齡、體重、應(yīng)治療癥狀的性質(zhì)或嚴(yán)重程度等的不同而不同，通?？诜o藥時，成人每人0.01mg～1g，優(yōu)選0.05～50mg，1日1次至數(shù)次給藥。靜脈內(nèi)給藥等非口服給藥場合，成人每人0.001mg～100mg，優(yōu)選0.01～10mg，1日1次至數(shù)次給藥。不過，這些給藥量和給藥次數(shù)根據(jù)上述種種條件的不同而有所變動。
以下，使用試驗(yàn)例更具體說明化合物(I)對慢性鼻竇炎的效果。
試驗(yàn)例1化合物1的單鹽酸鹽(鹽酸奧洛他定)對慢性鼻竇炎的效果1診斷為慢性鼻竇炎的患者(女性，51歲)每日僅口服鹽酸奧洛他定(Allelock(注冊商標(biāo))，5mg片；協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社)，1次1片，1日2次(早飯后，晚睡前)(10mg/1日)。鹽酸奧洛他定服用前和服用2個月后分別進(jìn)行計(jì)算機(jī)X線斷層攝影(CT)，觀察癥狀的變化。另外，在服用鹽酸奧洛他定前，觀察到該患者右鼻腔充滿鼻息肉，該患者有頭痛、右鼻塞、膿性鼻漏、粘膜肥厚引起的右嗅裂阻塞等癥狀。此外，在服用Klacid(注冊商標(biāo))(通用名克拉霉素)和/Neuzym(注冊商標(biāo))(通用名氯化溶菌酶)2個月以上后，這些癥狀未見改善。
從CT圖可確認(rèn)，通過服用鹽酸奧洛他定2個月，右鼻腔中充滿的鼻息肉和軟組織密度腫塊基本消失。同時，右篩竇、右蝶竇、右額竇等中充滿的軟組織密度影基本消失，通氣良好。而且內(nèi)側(cè)壁向鼻腔側(cè)的膨隆、粘膜肥厚引起的右嗅裂阻塞等也減輕。
另外，通過服用2個月的鹽酸奧洛他定，鼻漏和頭痛的自覺癥狀也消失。
從以上結(jié)果可知，鹽酸奧洛他定改善了慢性鼻竇炎患者的自覺癥狀(鼻漏、頭痛等)和CT圖上可確認(rèn)的癥狀(鼻息肉、鼻塞、內(nèi)側(cè)壁向鼻腔側(cè)的膨隆、粘膜肥厚引起的右嗅裂阻塞等)。即，可知鹽酸奧洛他定對慢性鼻竇炎具有臨床效果。
試驗(yàn)例2鹽酸奧洛他定對并發(fā)長年性過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎患者的效果并發(fā)長年性過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎患者(24例，平均年齡33.8歲，患病期61.5±59.7日)，每日口服鹽酸奧洛他定(Allelock(注冊商標(biāo))5mg片；協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社)，1次1片，1日2次(早飯后，晚睡前)(10mg/1日)。其間，可以合用Mucodyne(注冊商標(biāo))(通用名羧甲司坦)、Dasen(注冊商標(biāo))(通用名舍雷肽酶)、Polaramine(注冊商標(biāo))(通用名d-馬來酸氯苯那敏)、Klacid(注冊商標(biāo))(通用名克拉霉素)等，將其記錄于調(diào)查表中。此外，這些藥物是以治療為目的、在本試驗(yàn)之前開始服用的。服藥第8周，分別調(diào)查各患者1)噴嚏、2)鼻漏、3)鼻塞、4)日常生活障礙、5)粘膜腫脹、6)頭痛·頭重以及7)后鼻漏的改善度。參見《2002年版鼻過敏癥(アレルギ一)診斷指南(修正第4版)》進(jìn)行各癥狀程度的判別，對各種不同癥狀，其改善度的評價可將給藥前具有該癥狀的患者作為對照，分為消失、顯著改善、改善和不變4個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。改善率是以改善以上(消失、顯著改善和改善)的評價判為有效，計(jì)算出有效數(shù)相對于給藥前具有該癥狀患者數(shù)(病例數(shù))的比例(％)。其結(jié)果如表1所示。
表1并發(fā)長年性過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎癥狀的分別改善度

從表1的結(jié)果可知，鹽酸奧洛他定改善了并發(fā)長年性過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎患者中可見的噴嚏、鼻漏、鼻塞、日常生活障礙、粘膜腫脹、頭痛·頭重以及后鼻漏的癥狀。即，鹽酸奧洛他定對并發(fā)長年性過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎具有臨床效果。
從試驗(yàn)例1和2的結(jié)果可知，化合物1及其藥理學(xué)可容許的鹽，對并發(fā)長年性過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎這樣的過敏性慢性鼻竇炎、非過敏性慢性鼻竇炎等慢性鼻竇炎的癥狀的改善和/或治療有效。
試驗(yàn)例3鹽酸奧洛他定對慢性鼻竇炎的效果2診斷為慢性鼻竇炎的患者(31歲)按照下述處方方案服用鹽酸奧洛他定(Allelock(注冊商標(biāo))，5mg片；協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社)(共21日)。
<處方方案>
1.最初7日(聯(lián)合用藥)按下述處方聯(lián)合服用3種藥物。另外，按處方頓服SG顆粒。
鹽酸奧洛他定5mg片1次1片，1日2次，口服7日(10mg/1日)Gatiflo(注冊商標(biāo))(通用名加替沙星)200mg片1次1片，1日2次，口服4日(400mg/1日)和Mucodyne(注冊商標(biāo))(通用名羧甲司坦)500mg片1次1片，1日3次，口服7日(1500mg/1日)2.接下來的14日(單獨(dú)服用鹽酸奧洛他定)接著，按下述處方只服用鹽酸奧洛他定。
鹽酸奧洛他定5mg片1次1片，1日2次，口服14日(10mg/1日)上述藥物服用前和服用21日后，分別實(shí)施單純X光照射，觀察癥狀的變化。
在服用上述藥物前，該患者可見膿性鼻涕、鼻塞感、兩頰疼痛(面部疼痛)、頭痛等自覺癥狀，在單純X光片中，確認(rèn)在篩竇和左右上頜竇中有顯示鼻竇炎炎癥的陰影。
通過最初7日的聯(lián)合用藥，確認(rèn)改善了膿性鼻涕、鼻塞感等鼻部癥狀，兩頰疼痛(面部疼痛)和頭痛消失。進(jìn)而，通過接下來的14日單獨(dú)服用鹽酸奧洛他定，確認(rèn)膿性鼻涕、鼻塞感等鼻部癥狀消失，也未見鼻粘膜腫脹等，鼻狀態(tài)正常。而且確認(rèn)，通過共計(jì)21日的服用鹽酸奧洛他定，由單純X光片確認(rèn)的篩竇和左右上頜竇中有顯示鼻竇炎炎癥的陰影完全消失。
從上述結(jié)果可知，鹽酸奧洛他定改善了慢性鼻竇炎患者的自覺癥狀(膿性鼻涕、鼻閉塞感、兩頰疼痛、頭痛)和單純X光片確認(rèn)的癥狀(鼻竇炎的炎癥)。即，可知鹽酸奧洛他定對非過敏性慢性鼻竇炎具有臨床效果。
試驗(yàn)例4鹽酸奧洛他定對慢性鼻竇炎的效果3診斷為慢性鼻竇炎的患者(54歲)按照下述處方方案服用鹽酸奧洛他定(Allelock(注冊商標(biāo))5mg片；協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社)(共35日)。
<處方方案>
1.最初7日(聯(lián)合用藥)按下述處方聯(lián)合服用3種藥物。
鹽酸奧洛他定5mg片1次1片，12次，口服7日(10mg/1日)Gatiflo(注冊商標(biāo))(通用名加替沙星)200mg片1次1片，1日2次，口服4日(400mg/1日)以及Mucodyne(注冊商標(biāo))(通用名羧甲司坦)500mg片1次1片，1日3次，口服7日(1500mg/1日)2.接下來的14日(聯(lián)合用藥)接著，按下述處方聯(lián)合服用2種藥物。
鹽酸奧洛他定5mg片1次1片，1日2次，口服14日(10mg/1日)以及Mucodyne(注冊商標(biāo))(通用名羧甲司坦)500mg片1次1片，1日3次，口服14日(1500mg/1日)3.接下來的14日(單獨(dú)服用鹽酸奧洛他定)然后，按下述處方只服用鹽酸奧洛他定。
鹽酸奧洛他定5mg片1次1片，1日2次，口服14日(10mg/1日)上述藥物服用前和服用35日后，分別實(shí)施單純X光照射，觀察癥狀的變化。
在服用上述藥物前，該患者可見膿性鼻涕、后鼻漏、倦怠感、左頰疼痛(面部疼痛)等自覺癥狀，在單純X光片中，確認(rèn)篩竇和左右上頜竇中有顯示鼻竇炎炎癥的陰影。
通過最初7日的聯(lián)合用藥，后鼻漏未見改善，但確認(rèn)膿性鼻涕減少并基本消失，左頰疼痛(面部疼痛)和倦怠感消失。進(jìn)而，通過接下來的14日聯(lián)合用藥，確認(rèn)膿性鼻涕、后鼻漏等鼻部癥狀消失，也未見鼻粘膜腫脹等，鼻狀態(tài)正常。接著，通過單獨(dú)服用鹽酸奧洛他定，自覺癥狀全部消失。而且確認(rèn)，通過共計(jì)35日的服用鹽酸奧洛他定，單純X光片確認(rèn)的篩竇和左右上頜竇中顯示鼻竇炎炎癥的陰影完全消失。
從上述結(jié)果可知，鹽酸奧洛他定改善了慢性鼻竇炎患者的自覺癥狀(膿性鼻涕、后鼻漏、倦怠感、左頰疼痛)以及單純X射線照片確認(rèn)的癥狀(鼻竇炎的炎癥)。即，鹽酸奧洛他定對非過敏性慢性鼻竇炎具有臨床效果。
試驗(yàn)例5鹽酸奧洛他定對并發(fā)過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎患者的效果并發(fā)過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎患者(18歲)，口服鹽酸奧洛他定(Allelock(注冊商標(biāo))5mg片；協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社)，1次1片，1日2次(早飯后，晚睡前)(10mg/1日)，服用2個月。
此外，患者自5年半前左右開始發(fā)生嚴(yán)重的噴嚏、鼻閉塞和后鼻漏的癥狀，由于使用間斷的藥物治療，待自覺癥狀減輕時便中斷治療，但在開始使用上述的鹽酸奧洛他定進(jìn)行治療前，這些癥狀未見改善。而且，患者服藥開始前，在鼻涕嗜酸細(xì)胞檢查(鼻涕中的嗜酸細(xì)胞數(shù)介于成群存在和輕度擴(kuò)張肉眼可見的中間程度)和劃痕試驗(yàn)(室塵、念球菌、杉和鴨茅)呈陽性，確認(rèn)該患者的慢性鼻竇炎并發(fā)過敏性鼻炎。
鹽酸奧洛他定服用前、服用開始2周后和1個月后，調(diào)查患者的噴嚏、鼻涕、鼻塞、后鼻漏等自覺癥狀和下鼻甲粘膜腫脹、水性分泌物、下鼻甲粘膜色澤等癥狀(他覺癥狀)的變化。此外，參見《2002年版鼻過敏癥(アレルギ一)診斷指南(修正第4版)》進(jìn)行各癥狀程度的判別，以表3和表4為準(zhǔn)進(jìn)行。其結(jié)果如表2所示。
表2并發(fā)過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎癥狀的變化

表3自覺癥狀的評價

表4他覺癥狀的評價

結(jié)果，噴嚏、鼻涕、鼻塞、后鼻漏等自覺癥狀以及下鼻甲粘膜腫脹、水性分泌物、下鼻甲粘膜色澤等的癥狀(他覺癥狀)，隨著時間推移得到改善，2周后或1個月后這些癥狀消失。
同時，于鹽酸奧洛他定給藥前和給藥開始1個月后及2個月后分別進(jìn)實(shí)施計(jì)算機(jī)X線斷層攝影(CT)，鹽酸奧洛他定給藥前和給藥開始2個月后分別實(shí)施單純X光照片(Waters法)，觀察癥狀的變化。
從單純X光片可以確認(rèn)，在給藥前顯示上頜竇有慢性鼻竇炎炎癥的陰影，在單獨(dú)服用鹽酸奧洛他定2個月后消失。
從CT圖可以確認(rèn)，篩竇和上頜竇的粘膜腫脹在單獨(dú)服用鹽酸奧洛他定1個月后大幅減輕，單獨(dú)服用鹽酸奧洛他定2個月后基本消失。
從以上結(jié)果可知，鹽酸奧洛他定改善了并發(fā)過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎患者的自覺癥狀(噴嚏、鼻涕、鼻塞、后鼻漏等)、他覺癥狀(下鼻甲粘膜腫脹、水性分泌物、下鼻甲粘膜色澤等)以及CT圖和單純X光片所確認(rèn)的癥狀(慢性鼻竇炎的炎癥、篩竇和上頜竇中的粘膜腫脹等)。即，鹽酸奧洛他定對并發(fā)過敏性鼻炎的慢性鼻竇炎具有臨床效果。
由以上試驗(yàn)例1～5的結(jié)果可知，通過給予鹽酸奧洛他定，無論是過敏性還是非過敏性等慢性鼻竇炎，均可得到改善和/或治療。
以下通過實(shí)施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。
實(shí)施例1片劑根據(jù)常規(guī)方法，按以下組成配制片劑。
處方化合物1的單鹽酸鹽5mg乳糖 61mg馬鈴薯淀粉 30mg聚乙烯醇 3mg硬脂酸鎂 1mg100mg實(shí)施例2散劑根據(jù)常規(guī)方法，按以下組成配制散劑。
處方化合物1 10mg乳糖 190mg200mg實(shí)施例3注射劑根據(jù)常規(guī)方法，按以下組成配制注射劑處方化合物1 2mg純化大豆油 200mg純化蛋黃卵磷脂 24mg注射用甘油 50mg注射用蒸餾水 1.72mL2.00mL實(shí)施例4糖漿劑根據(jù)常規(guī)方法，按以下組成配制糖漿劑。
處方化合物1 300mg
精制白糖 40g對羥基苯甲酸甲酯 40mg對羥基苯甲酸乙酯 10mg草莓香精 1mL蒸餾水 適量100.00mL
權(quán)利要求
1.慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑，其特征在于，含有式(I)表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分， 式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子或低級烷基，m和n相同或不同，表示1-4的整數(shù)。
2.慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑，其特征在于，含有式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分。
3.權(quán)利要求1或2所述的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑，其中，慢性鼻竇炎為過敏性慢性鼻竇炎。
4.權(quán)利要求1或2所述的慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑，其中，慢性鼻竇炎為非過敏性慢性鼻竇炎。
5.慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其特征在于，含有式(I)表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分， 式中，R1、R2、R3、m和n分別與前述定義相同。
6.慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其特征在于，含有式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽作為有效成分。
7.權(quán)利要求5或6所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，慢性鼻竇炎為過敏性慢性鼻竇炎。
8.權(quán)利要求5或6所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，慢性鼻竇炎為非過敏性慢性鼻竇炎。
9.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻腔內(nèi)壁隆腫。
10.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻漏。
11.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為后鼻漏。
12.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為頭痛。
13.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為面部疼痛。
14.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻粘膜膨脹。
15.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻塞。
16.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為單純X光片上作為陰影被確認(rèn)的炎癥。
17.權(quán)利要求5～8中任一項(xiàng)所述的慢性鼻竇炎癥狀改善劑，其中，癥狀為鼻粘膜肥厚或鼻息肉。
18.慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，給予有效劑量的式(I)表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽， 式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子或低級烷基，m和n相同或不同，表示1-4的整數(shù)。
19.慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，給予有效劑量的式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽。
20.式(I)表示的二苯并[b，e]氧雜衍生物或其藥理學(xué)可容許的鹽在制備慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑中的應(yīng)用， 式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子或低級烷基，m和n相同或不同，表示1-4的整數(shù)。
21.式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其藥理學(xué)可容許的鹽在制備慢性鼻竇炎的預(yù)防和/或治療劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供含有以下述式(I)(式中，R
文檔編號C07D313/00GK1946393SQ20058001241
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月21日
發(fā)明者安元和彥, 周防屋祐司, 河本裕司, 杉町菜穗 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社