專利名稱：吡咯－2－甲腈的合成的制作方法
技術領域：
本發明涉及吡咯-2-甲腈如1-甲基吡咯-2-甲腈的合成和分離領域。
背景技術：
吡咯-2-甲腈可以在化合物，包括藥物和殺蟲劑組合物的生產中用作中間體。例如參見美國專利6,492,402(涉及凝血酶抑制劑)和5,204,332(涉及吡咯甲腈殺蟲劑、殺螨劑和軟體動物殺滅劑)。
Barnett等在J.Can.Chem.1980，58，409中講授了一種合成1-甲基吡咯-2-甲腈的方法，包括在第一步中使1-甲基吡咯與氯磺酰異氰酸酯在二氯甲烷中反應。在Barnett的方法中，使第一步的產物與DMF反應，然后將反應混合物傾入冰冷的4M HCl中。在產物后處理和真空蒸餾之后，據說以58％的產率得到了1-甲基吡咯-2-甲腈。
由1-甲基吡咯合成1-甲基吡咯-2-甲腈的其他方法據說包括與氰化物的甲醇溶液在陽極氧化條件下反應(J.Am.Chem.Soc.1977，99，6111)，與作為光敏劑的過量1，4-二氰基苯在氰化物的甲醇溶液存在下反應(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1978，1108)，三甲基甲硅烷基氰化物在四苯基卟吩敏化的光氧化中在-70℃下反應(J.Am.Chem.Soc.1985，107，5279)以及與新制的Ph3P(SCN)2在-40℃下反應(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I 1980，1132)。另一合成方法由2-吡咯甲醛開始(Can.J.Chem.1959，37，2053和J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1972，1226)。還有另一種方法使用2-吡咯甲醛作為原料(J.Prakt.Chem.1994，336，467和Tetrahedron Lett.1993，34，141)。該類方法通常要求冗長的水性處理和用醚、二氯甲烷或一些其他合適溶劑重復萃取。一些程序要求在分離/提純步驟中使用層析。
發明概述本發明在一些方面涉及一種生產吡咯-2-甲腈如1-甲基吡咯-2-甲腈的方法。使吡咯與氯磺酰異氰酸酯在基本不與氯磺酰異氰酸酯反應的溶劑存在下反應并使所得產物與摩爾過量(優選至少約2.0摩爾當量)的N，N-二烷基甲酰胺接觸。然后使該產物與摩爾過量(優選至少約2.0摩爾當量)的有機堿接觸以產生沉淀和溶液相。然后將沉淀與溶液相分離并從所得溶液相中分離對應的吡咯-2-甲腈。在某些實施方案中，在分離吡咯-2-甲腈之前向溶液相中加入水。在某些實施方案中，通過蒸餾分離吡咯-2-甲腈。
在某些實施方案中，溶劑為甲苯或乙腈。在這些實施方案中的某些實施方案中，優選溶劑包含甲苯。
在其他優選實施方案中，N，N-二烷基甲酰胺為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在某些實施方案中，堿為叔胺或芳族胺。在一些優選實施方案中，堿為三乙胺。
在其他實施方案中，吡咯與氯磺酰異氰酸酯的反應在約0℃或更低溫度下進行。在某些實施方案中，每當量溶劑加入0.1-0.4摩爾當量水以進行稀釋。在某些優選實施方案中，在隨后稀釋和蒸餾之前將分離的溶液相濃縮。
本發明在其他方面還涉及通過本發明方法生產的產物。
說明性實施方案的詳細描述本發明涉及生產吡咯-2-甲腈，尤其是1-甲基吡咯-2-甲腈的方法，所述方法優選具有改進的分離產率。在優選實施方案中，本發明方法涉及使吡咯如1-甲基吡咯與氯磺酰異氰酸酯反應。在某些實施方案中，吡咯與氯磺酰異氰酸酯的摩爾比為約0.9∶1-1.1∶1，優選約1∶1。還優選該反應在約0℃或更低溫度下進行。然后使該反應的產物與N，N-二烷基甲酰胺接觸，然后加入有機堿。
由1-甲基吡咯合成1-甲基吡咯-2-甲腈示于方案I中。
方案I 盡管我們不希望受任何特定操作理論或機理的束縛，但據信N，N-二烷基甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))起到該反應催化劑的作用。優選在本發明方法中使用2當量的DMF。在反應過程中，據信形成了DMF·HCl和DMF·SO3配合物。通過使用摩爾過量的DMF(優選至少2當量)，據信可以避免氣態副產物如HCl和SO3的排放。
N，N-二烷基甲酰胺中的烷基包括具有1-6個、優選1-4個并更優選1-3個碳原子的脂族烴鏈且包括但不限于直鏈和支化鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。N，N-二烷基甲酰胺還包括環狀化合物，例如其中環狀基團可以具有5-7個環成員，如6個環成員的化合物，包括N-甲酰基哌啶和N-甲酰基嗎啉。
可用于本發明中的有機堿包括但不限于叔胺和芳族胺。叔胺包括但不限于三甲胺、三乙胺、三丙胺、1-甲基哌啶、1，4-二甲基哌嗪和N，N-二異丙基乙胺(Hunig堿)。芳族胺包括但不限于吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、喹啉、5，6，7，8-四氫喹啉。在某些實施方案中，優選三乙胺。
可用于本發明中的溶劑是基本不與氯磺酰異氰酸酯反應的那些。這些溶劑包括脂族烴(如庚烷)、芳族烴(如甲苯)、氯代烴(如二氯甲烷)、氯苯、二烷基醚(如二異丙醚)和烷基腈(如乙腈)。在某些實施方案中，優選甲苯或乙腈。在其他實施方案中，優選甲苯。
吡咯結構部分通常對酸敏感且在酸存在下形成焦油。在本發明方法中，據信使用摩爾過量的堿如三乙胺(Et3N)(優選至少2當量)導致可以通過過濾除去的較純固體鹽(如Et3N·SO3)沉淀。可以通過水性萃取而處理濾液(例如含有Et3N·HCl)。申請人發現三乙胺處理將產率由Barnett等在J.Can.Chem.1980，58，409中所報道的31-41％增加到65-76％。
申請人已經發現盡管在某些實施方案中可以蒸餾在用有機堿處理之后分離的溶液相，但優選首先向其中加入至少一些水，特別是當在大氣壓力下進行蒸餾時。盡管不希望受理論的束縛，但據信水的加入破壞了例如甲苯-腈配合物。已經發現水的加入使得可以在低于85℃的溫度下將甲苯與產物分離。在某些實施方案中，每當量溶劑使用0.1-0.4摩爾當量的水。
本發明可以通過其優選實施方案的下列實施例進一步說明，但應理解的是這些實施例僅用于說明和與現有技術對比且不應限制本發明范圍，除非明確指明。
實施例1向5升燒瓶中裝入乙腈(2.0L)和1-甲基吡咯(83g，3.5mol)。滴加氯磺酰異氰酸酯(495g，3.5mol)以維持反應溫度為-6℃至0℃。應注意的是氯磺酰異氰酸酯具有腐蝕性且與水劇烈反應。在攪拌15分鐘之后，在-4℃至0℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，511g，7.0mol)，然后加入三乙胺(707g，7.0mol)并在10℃下繼續攪拌。將所得白色沉淀過濾并用乙腈(200ml)洗滌。濾液在減壓下濃縮。將水(4.0L)加入殘余物中，分離各相并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。合并的有機相用鹽水(3×500ml)洗滌。將有機相在真空下濃縮并使用Vigreux塔在約4mmHg/70±10℃下蒸餾殘余物，得到1-甲基吡咯-2-甲腈(282g，76％產率)。
實施例2由47.0g 1-甲基吡咯開始，以總體類似于實施例1的方式進行反應，不同的是將乙腈用甲苯代替。在加入氯磺酰異氰酸酯之后形成兩層。在冷卻至0-5℃時，底層固化。通過過濾收集吸濕性固體并用甲苯洗滌。濃縮濾液得到325ml含有(由1H NMR測定)0.55mol 1-甲基吡咯-2-甲腈(58.3g，95％產率)的甲苯溶液。
實施例3將如實施例2所生產的1-甲基吡咯-2-甲腈在甲苯中的粗溶液用含有氫氧化鈉的鹽水洗滌，以除去痕量酸。大氣蒸餾(蒸餾頭溫度為110-115℃)分離的有機層(673g)，以除去大部分甲苯。加入水(共計225ml)并繼續蒸餾至蒸餾頭溫度開始增加到86℃以上。在減壓下分餾含有一些水的釜殘余物(290g)，得到1-甲基吡咯-2-甲腈(217g)。
所有出現在本申請中的專利、專利申請和其他出版物均整體引入本文中。
權利要求
1.一種制備吡咯-2-甲腈的方法，包括(a)使吡咯與氯磺酰異氰酸酯在溶劑存在下反應；(b)使步驟(a)的產物與摩爾過量的N，N-二烷基甲酰胺接觸；(c)使步驟(b)的產物與摩爾過量的有機堿接觸而產生沉淀和溶液相；(d)將沉淀與溶液相分離；和(e)由步驟(d)的溶液相分離吡咯-2-甲腈。
2.根據權利要求1的方法，其中在步驟(b)中使用至少約2.0摩爾當量的N，N-二烷基甲酰胺。
3.根據權利要求1的方法，其中所述有機堿為叔胺或芳族胺。
4.根據權利要求3的方法，其中在步驟(c)中使用至少2.0摩爾當量叔胺或芳族胺。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中通過蒸餾分離吡咯-2-甲腈。
6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其中吡咯為1-甲基吡咯。
7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中溶劑為甲苯或乙腈。
8.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中溶劑為甲苯。
9.根據權利要求3-8中任一項的方法，其中叔胺為三乙胺。
10.根據權利要求3-8中任一項的方法，其中芳族胺為吡啶。
11.根據權利要求1-10中任一項的方法，其中N，N-二烷基甲酰胺為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶或N-甲酰基嗎啉。
12.根據權利要求1-10中任一項的方法，其中N，N-二烷基甲酰胺為N，N-二甲基甲酰胺。
13.根據權利要求1-12中任一項的方法，其中吡咯與氯磺酰異氰酸酯的摩爾比為0.9∶1-1.1∶1。
14.根據權利要求5的方法，其中在由步驟(d)的溶液相蒸餾吡咯-2-甲腈之前將水加入該溶液相中。
15.根據權利要求14的方法，其中每當量溶劑使用0.1-0.4摩爾當量的水。
16.根據權利要求15的方法，其中在在步驟(e)中加入水之前濃縮步驟(d)的溶液相。
17.根據權利要求1-16中任一項的方法，其中步驟(a)在約0℃或更低溫度下進行。
18.一種通過權利要求1-17中任一項的方法生產的產物。
全文摘要
本發明涉及生產吡咯－2－甲腈如1－甲基吡咯－2－甲腈的方法。這類方法優選包括使吡咯與氯磺酰異氰酸酯在溶劑存在下反應并使所得產物與摩爾過量的酰胺如N，N－二甲基甲酰胺接觸的步驟。然后使該接觸步驟的產物與摩爾過量的有機堿接觸而產生沉淀和溶液相。然后將沉淀與溶液相分離并由所得溶液相分離對應的吡咯－2－甲腈。
文檔編號C07B43/08GK1938270SQ200580010618
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月28日 優先權日2004年3月30日
發明者J·L·海隆姆, A·Z·魯貝佐夫, A·S·皮爾徹, B·K·維爾克 申請人:惠氏公司