專利名稱：化學方法
技術領域：
本發明關于制備5-氨基嘧啶的方法，它是用于制備藥學活性的三唑并[4，5-d]嘧啶環戊烷的中間體。
化合物[1S-(1α，2α，3β(S*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-環丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)-環戊烷-1，2-二醇(化合物A)及其類似物作為藥物活性P2T(現在通常指P2Y12)受體拮抗劑已在WO 00/34283和WO 99/05143中公開。這些拮抗劑可用作抑制劑，特別是，血小板激活、聚集或脫粒的抑制劑。
化合物式(I)(見下)用于制備化合物A及其類似物(見WO01/92263實施例3)。
芳族硝基化合物的催化氫化作用已在US6096924中公開。
本發明提供了一種制備化合物式(I)的方法 其中X為鹵素；Y為ZR1；Z為氧或硫；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-7環烷基；該方法包括a.式(II)化合物 在C1-6脂肪醇、醚、酯或烴為溶劑中，與適宜的過渡金屬催化劑進行氫化反應；或，
b.采用一鍋反應法氫化化合物式(III) 其中R2為苯基，任選氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在約20℃形成化合物式(IV) ii.然后在約40℃；步驟(i)和(ii)在適宜的催化劑和適宜的溶劑存在下進行。
烷基基團和部分為直鏈或支鏈并包括，例如，1-6(如1-4)個碳原子，烷基實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
鹵代烷基和部分為直鏈或支鏈并包括，例如，1-6(如1-4)個碳原子，以及1-6個鹵原子(如氟或氯原子)，鹵代烷基實例為CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3和3，3，3-三氟丙-1-基。
環烷基如C3-6環烷基，例如環丙基、環戊基或環己基。
特別的一方面，本發明提供了一種制備化合物式(I)的方法 其中X為鹵素；Y為ZR1；Z為氧或硫；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-7環烷基；該方法包括化合物式(II)
在C1-6脂肪醇、醚、酯或烴為溶劑中，與適宜的過渡金屬催化劑進行氫化反應。
用于氫化化合物式(II)的適宜的過渡金屬催化劑例如鉑或鈀，或鉑與另一種過渡金屬如釩、鐵、錳的組合物。進一步地，本發明的過渡金屬催化劑在一種適宜的載體如炭上。
氫化化合物式(II)的適宜的溶劑為C1-6脂肪醇(如乙醇和異丙醇)、醚(例如二(C1-6烷基)醚，如二乙醚或甲基叔丁基醚；或環醚如四氫呋喃)、酯(例如乙酸乙酯)或烴溶劑(例如芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯)。
另一方面，化合物式(II)氫化在溫度10-90℃下進行，例如20-40℃。
另一方面，化合物式(II)氫化在壓力1-10bar下進行，例如2-4bar。
進一步地，本發明提供了一種制備化合物式(I)的方法 其中X為鹵素；Y為ZR1；Z為氧或硫；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-7環烷基；該方法包括采用一鍋反應法氫化化合物式(III)
其中R2為苯基，任選氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在10-25℃下形成化合物式(IV) ii.然后在35-50℃下氫化；步驟(i)和(ii)在適宜的催化劑和適宜的溶劑存在下進行。
在一鍋反應法氫化時采用高效混合(如攪拌)，這有助于在這一過程中有效地質量傳遞。使用高效混合可以在氣態氫、固體催化劑和化合物式(III)或式(IV)之間產生良好的接觸。
一鍋反應法氫化適宜的催化劑可以是單一的過渡金屬，也可以是兩種或多種過渡金屬的混合物。適宜的催化劑是鉑或鉑和釩的混合物。適宜的載體(如炭)可用于催化劑。這些催化劑的實例是鉑以5-15％w/w的比例附載在炭上；鉑2-10％w/w(例如3-7％w/w)和釩0.2-3％w/w的比例附載在炭上。
一鍋反應法氫化適宜的溶劑為C1-6脂肪醇(如乙醇和異丙醇)、酯(例如乙酸乙酯)、醚(例如四氫呋喃或甲基叔丁基醚)、烴(例如芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯)或酮(如丙酮)。
另一方面，化合物式(III)或式(IV)氫化過程是在0.5-10bar壓力下，例如2-4bar。
再一方面，本發明提供了一種如上所述的方法，其中X為氯。
另一方面，本發明提供了一種如上所述的方法，其中Z為硫。
另一方面，本發明提供了一種如上所述的方法，其中R1為C1-4烷基(例如正丙基)或C1-4鹵代烷基(例如3，3，3-三氟丙基-1-基)。
另一方面，本發明提供了一種在此所述的方法，其中以化合物式(III)或式(IV)計催化劑的用量為5-15％w/w。
以下實施例用于說明本發明。
實施例1
本實施例說明了一種4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制備方法。
將Pt/V/C催化劑(Degussa供；約3％Pt和0.6％V吸附在炭上，30g)裝入容器中，容器中充氮。將溶解在叔丁基甲基醚(31)中的4，6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶(302g)加入容器中，開始攪拌。得到的混合物加熱到30℃的初始溫度，然后用氫給容器加壓至3bar，反應3小時。氫化反應完成后，濾除催化劑。濾液減壓濃縮，得到標題化合物(254g)。
實施例2本實施例說明了從4，6-二氯-5-[(E)-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙基硫烷基)嘧啶制備4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的方法。
將Pt/C催化劑(33.3g，10％w/w)加至已充氮的反應器中，在氮氣下維持。將4，6-二氯-5-[(E)-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙基硫烷基)嘧啶(150g，430.1mmol)在乙酸乙酯(3000ml)中的溶液加入含有催化劑的反應器中，并開始攪拌。內部溫度調節到20℃，抽空氮氣，容器用氫氣加壓至3bar(在反應過程中保持3bar的氫氣壓力)。維持20℃溫度達約30min，然后升溫到40℃并維持150min。當反應完成時(完全轉化)，反應液冷卻至20℃，在氮氣下濾除催化劑。用乙酸乙酯(300ml)洗催化劑，過濾的洗液與過濾的反應液合并。在真空、最高溫度40℃下將乙酸乙酯濃縮至5ml(乙酸乙酯)/g(胺)。所得溶液用鹽酸水溶液(約3M；700ml和375ml)提取2次，至pH為1.5-2。真空濃縮乙酸乙酯層，得到約黃色油狀物4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺約93g。
權利要求
1.一種制備化合物式(I)的方法 其中X為鹵素；Y為ZR1；Z為氧或硫；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-7環烷基；該方法包括a.化合物式(II) 以C1-6脂肪醇、醚、酯或烴為溶劑，與適宜的過渡金屬催化劑進行氫化反應；或，b.采用一鍋反應法氫化化合物式(III) 其中R2為苯基，任選氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在約20℃下形成化合物式(IV) ii.然后在約40℃；步驟(i)和(ii)均在適宜的催化劑和適宜的溶劑存在下進行。
2.如權利要求1所述的方法，其中X為氯。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中Z為硫。
4.如權利要求1、2或3所述的方法，其中R1為C1-4烷基或C1- 4鹵代烷基。
5.如權利要求1、2、3或4所述的方法，其中Y為ZR1，Z為硫；且R1為正丙基。
6.如權利要求1-5任意一項所述的方法，其中氫化化合物式(II)的過渡金屬催化劑選自鉑、鈀和鉑與一種選自釩、鐵和錳的過渡金屬的組合物。
7.如權利要求6所述的方法，其中過渡金屬催化劑在炭載體上。
8.如權利要求1-7任意一項所述的方法，其中氫化化合物式(II)溶劑為C1-6脂肪醇、醚、酯或烴。
9.如權利要求1-8任意一項所述的方法，其中氫化化合物式(II)在溫度范圍10-90℃下進行。如權利要求9所述的方法，其中氫化化合物式(II)在溫度范圍20-40℃下進行。
10.如權利要求1-10任意一項所述的方法，其中氫化化合物式(II)在壓力1-10bar下進行。
11.如權利要求10所述的方法，其中氫化化合物式(II)在壓力2-4bar下進行。
12.如權利要求1所述制備化合物式(I)的方法，其中X為氯，Y為ZR1；Z為硫；R1為正丙基；該方法包括在壓力2-4bar、溫度范圍20-40℃及催化劑Pt/V/C存在下，在包含醚的溶劑中氫化化合物式(II)。
13.如權利要求1-5任意一項所述的方法，其中一鍋反應法氫化的催化劑選自鉑和鉑與釩的混合物。
14.如權利要求13所述的方法，其中一鍋反應法氫化的催化劑選自5-15％w/w鉑附載炭；2-10％w/w鉑和0.2-3％w/w釩附載炭。
15.如權利要求12、13或14所述的方法，其中一鍋反應法氫化的溶劑選自C1-6脂肪醇、醚、酯、烴和酮。
16.如權利要求13、14或15所述的方法，其中化合物式(III)或式(IV)氫化在壓力2-4bar下進行。
17.如權利要求1所述制備化合物式(I)的方法，其中X為氯、Y為ZR1；Z為硫；R1為正丙基；該方法包括化合物式(III)一鍋反應法氫化，其中氫化是在以乙酸乙酯為溶劑、壓力2-4bar并使用Pt/C催化劑的條件下進行。
全文摘要
本發明提供了一種制備化合物式(I)的方法；其中X為鹵素；Y為ZR
文檔編號C07D239/46GK1938284SQ200580010284
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月29日 優先權日2004年3月31日
發明者U·拉森, K·拉德維克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司