異硫脲衍生物的制作方法

專利名稱：異硫脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異硫脲衍生物、它們的制備方法、它們的用途以及包含它們的藥物組合物。
更具體而言，本發(fā)明提供了式I的化合物 其中R1是式(a)、(b)或(c)的殘基 R2是-(CR22R23)1-3-或-C(O)-；R3和R8各自獨(dú)立地是S；O；或NR24；R4和R5各自獨(dú)立地是任選地被R25-取代的C3-C12環(huán)烷基、C1-C12烷基或飽和的C8-12多環(huán)殘基；或者任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；其中R4和/或R5的至多4個(gè)碳原子任選地被S、O或NR24取代；R6是H；C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；或任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；R7是CR28或N；R9是直連鍵；-(CR22R23)1-2-；或NR24；
R10-23和R28各自獨(dú)立地是H；F；Cl；Br；C1-C6烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；任選地被R26-和/或R27-取代的芳基或雜芳基；CONR29R30；COOR29；CN；NO2；或OR31；或連接在相同碳原子上的兩個(gè)R10-19與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元非芳族環(huán)；或R17和R18與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元非芳族環(huán)；或R20和R21與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地被R26-和/或R27-取代的芳基或雜芳基；R24、R29和R30各自獨(dú)立地是H；C1-C6烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C7環(huán)烷基；或任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；R25表示1至4個(gè)各自獨(dú)立地具有以上關(guān)于R10-23所給出的含義之一的取代基；R26表示1至4個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C3-C6環(huán)烯基；C2-C6炔基；芳基；雜芳基；雜芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR4；CONH2；CONHR4；CONR4R4；OC(O)R4；OC(O)OR4；OC(O)NHR4；OC(O)NR4R4；OSO2R4；COOH；COOR4；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR4；NR4R4；NHC(O)R4；NR4C(O)R4；NHC(O)NHR4；NHC(O)NH2；NR4C(O)NHR4；NR4C(O)NR4R4；NHC(O)OR4；NR4C(O)OR4；NHSO2R4；N(SO2R4)2；NR4SO2R4；SR4；S(O)R4；SO2R4；Si(CH3)3和B(OC(CH3)2)2；R27表示兩個(gè)毗連的取代基，它們形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的成環(huán)的(annulated)4-7元非芳族環(huán)；R31是C1-C6烷基；C3-C7環(huán)烷基；任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；或CF3。
任何烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的。鹵代基是F、Cl、Br或I。
芳基指的是苯基或萘基。
多環(huán)殘基可以是例如任選地被R25-取代的金剛烷基、二環(huán)[3，2.1]辛基或 其中n是1或2。
雜芳基指的是包含含有至多4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的單-、二-或三環(huán)系統(tǒng)的芳族環(huán)系。雜芳基的實(shí)例包括例如吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基。含有1或2個(gè)雜原子的3至7元非芳族環(huán)的實(shí)例包括例如嗎啉基、哌嗪基、哌啶基。
式I的化合物可以以多種可相互轉(zhuǎn)化的互變異構(gòu)體和E/Z異構(gòu)體的形式存在，例如 它們可以以游離形式或以鹽形式存在，所述的鹽形式例如與例如有機(jī)酸或無機(jī)酸例如鹽酸、乙酸形成的加成鹽。當(dāng)式I的化合物在分子中具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心時(shí)，本發(fā)明應(yīng)被理解為包括各種旋光異構(gòu)體以及外消旋物、非對映異構(gòu)體和其混合物。
在式1的化合物中，各自地或以任何亞組合形式優(yōu)選下列含義1.(a)R10-23和R28各自獨(dú)立地是H；或C1-C6烷基；(b)連接在相同碳原子上的兩個(gè)R10-19與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-6元非芳族環(huán)；或
(c)R17和R18與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元非芳族環(huán)；或2.R9是直連鍵；或-CR22R23-；3.R24、R29和R30各自獨(dú)立地是H；C1-C6烷基；或C3-C7環(huán)烷基；4.R7是CR28；5.R2是-CR22R23-；6.R4和R5各自獨(dú)立地是任選地被R25-取代的C5-C9環(huán)烷基或C6-C12烷基；或金剛烷基；其中R4和/或R5的至多4個(gè)碳原子任選地被S、O或NR24取代；7.R6是H；或C1-C6烷基；8.R3和R8各自獨(dú)立地是S；9.芳基C1-4烷基是芐基；本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，其包括使式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng)， 其中R1-6如上文所定義，R32是離去基團(tuán)；并任選地將獲得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，或?qū)Ⅺ}形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成游離形式。
R32優(yōu)選地是鹵代基，更優(yōu)選地是氯。
式III的化合物是已知的或者可以通過使式IV(a)、(b)或(c)的化合物與1，3-二氯-丙酮反應(yīng)并回收游離形式或鹽形式的式III化合物來制備，
其中R8-21如上文所定義。
式II和IV的化合物是已知的或者可以根據(jù)本領(lǐng)域中公知的方法來制備。
用下面的實(shí)施例來對本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明。
實(shí)施例11，3-二環(huán)己基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲將N，N’-二環(huán)己基硫脲(0.21g，1.0mmol)、3-氯甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑(0.72g，3.0mmol)和乙腈(10ml)的混合物回流4小時(shí)。將沉淀濾出，用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到1，3-二環(huán)己基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲的二鹽酸鹽。MS/ESI 379[M+H+]實(shí)施例21，3-二環(huán)己基-2-(3-甲基-2-甲基亞氨基-2，3-二氫-噻唑-4-基甲基)-異硫脲1，3-二環(huán)己基-2-(3-甲基-2-甲基亞氨基-2，3-二氫-噻唑-4-基甲基)-異硫脲是由4-氯甲基-3-甲基-3H-亞噻唑-2-基-甲基-胺制備的，使用與實(shí)施例1所述方法相似的方法，不同的是用4-氯甲基-3-甲基-3H-亞噻唑-2-基-甲基-胺代替3-氯甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑。MS/ESI 381[M+H+]。
用作起始材料的(4-氯甲基-3-甲基-3H-噻唑-2-亞基)-甲基-胺是按照下面的操作來進(jìn)行制備的將N，N’-二甲基硫脲(1.04g，10.0mmol)、1，3-二氯丙酮(1.27g，10.0mmol)和正丁醇(25ml)的混合物在140℃下加熱1小時(shí)。除去溶劑并將殘余物用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到(4-氯甲基-3-甲基-3H-亞噻唑-2-基)-甲基-胺的鹽酸鹽。MS/ESI 177[M+H+]。
實(shí)施例31，3-二環(huán)己基-2-(6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲1，3-二環(huán)己基-2-(6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲是由3-氯甲基-6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑制備的，使用與實(shí)施例1所述方法相似的方法，不同的是用3-氯甲基-6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑代替3-氯甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑。MS/ESI 407[M+H+]。
用作起始材料的3-氯甲基-6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑是按照下面的操作來進(jìn)行制備的將4，4-二甲基-咪唑烷-2-硫酮(1.0g，7.5mmol)、1，3-二氯丙酮(1.00g，7.5mmol)和乙腈(15ml)的混合物回流2小時(shí)。將無色沉淀濾出，干燥，混懸在1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷中，隨后，在140℃下加熱2小時(shí)。將沉淀濾出，用乙醚洗滌，得到3-氯甲基-6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑的鹽酸鹽。MS/ESI 203[M+H+]。
用相似的方法制備以下式V的實(shí)施例。


游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如，作為CXCR4拮抗劑，例如如體外試驗(yàn)所示的那樣，因此適合用于治療。CXCR4是一種在包括單核細(xì)胞在內(nèi)的許多正常組織中被表達(dá)的趨化因子受體G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。SDF-1(CXCL12)是該受體的同源配體，已知其用作驅(qū)動(dòng)表達(dá)CXCR4的細(xì)胞的趨化性的化學(xué)引誘物。
a)CXCR4膜結(jié)合測定膜是由內(nèi)源性表達(dá)CXCR4的T淋巴母細(xì)胞系CEM制得的。用125-I標(biāo)記的SDF-1α用作放射性配體。將膜、放射性配體和式I化合物進(jìn)行孵育并測定結(jié)合的放射性配體的量。將數(shù)據(jù)報(bào)告為IC50，即達(dá)到50％[I-125]SDF-1α結(jié)合抑制所需的化合物濃度。在本試驗(yàn)中，式I化合物具有＜50μM的IC50。
b)CXCR4功能測定-Ca2+活動(dòng)(mobilization)在荷載了Ca2+-感知性熒光染料Fluo-4的CEM細(xì)胞中測量SDF-1誘導(dǎo)的來自細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)備的Ca2+活動(dòng)。將荷載了Fluo-4的細(xì)胞與式I化合物一起進(jìn)行孵育，然后用熒光成像讀板儀記錄SDF-1誘導(dǎo)的熒光的增加。將化合物的抑制作用表示為IC50值，其表示將SDF-1響應(yīng)降低50％的化合物濃度。在本測定中，式I的化合物具有＜50μM的IC50值。
c)CXCR4功能測定-趨化性在具有多孔聚碳酸酯膜的Transwell組織培養(yǎng)插入物(insert)中對SDF-1刺激的細(xì)胞遷移(趨化性)進(jìn)行評估。向上側(cè)隔室中加入靶細(xì)胞(例如Jurkat T細(xì)胞、CEM細(xì)胞或淋巴細(xì)胞)，向下側(cè)隔室中加入趨化因子SDF-1。以相同的濃度向兩個(gè)隔室中加入式I化合物。式I化合物抑制SDF-1誘導(dǎo)的趨化性，IC50值＜50μM。
因此，式I化合物可用于預(yù)防和/或治療由趨化因子受體例如CXCR4與其配體之間的相互作用所介導(dǎo)的疾病或障礙，例如在移植中，如器官、組織或細(xì)胞同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥或移植物功能延遲恢復(fù)(delayed graft function)、自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型或II型糖尿病以及與其有關(guān)的障礙、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、眼色素層炎、銀屑病、斑形脫發(fā)等、變應(yīng)性疾病，例如變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎/結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、任選地具有潛在異常反應(yīng)的炎性疾病，例如炎癥性腸病、克隆病或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎以及另外的濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫性介導(dǎo)的障礙的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注損傷，例如心肌梗死、中風(fēng)、腸缺血(gut ischemia)、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克等、感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原誘導(dǎo)的)、敗血癥性休克、成人型呼吸窘迫綜合征或病毒感染，例如HIV病毒與表達(dá)CXCR4的細(xì)胞結(jié)合或進(jìn)入所述細(xì)胞或者AIDS的進(jìn)展。移植指的是例如細(xì)胞、組織或?qū)嶓w器官例如胰島、干細(xì)胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心、肺、心肺聯(lián)合、腎、肝、腸、胰腺、氣管或食管的同種異體-或異種移植。慢性排斥也稱為移植物血管病(graft vessel disease)。
在腫瘤例如實(shí)體瘤的進(jìn)展、侵入或轉(zhuǎn)移中涉及CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。已經(jīng)觀察到與原發(fā)腫瘤有關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞或上皮細(xì)胞常常表達(dá)SDF-1。在原發(fā)部位腫瘤的建立、生長、血管生成或局部侵入、例如在血管形成或通過與血管有關(guān)的細(xì)胞的SDF-1表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液或淋巴循環(huán)的過程中，例如在轉(zhuǎn)移的早期，涉及CXCR4/SDF-1相互作用。
此外，骨髓細(xì)胞的SDF-1表達(dá)促進(jìn)骨中表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞的募集、粘附或增殖。其它部位或組織的SDF-1表達(dá)在這些部位的腫瘤的轉(zhuǎn)移或建立中發(fā)揮相似的作用。多發(fā)性骨髓瘤是其中細(xì)胞向骨髓募集在腫瘤的建立和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵的尋靶、環(huán)境和增殖作用的一個(gè)癌癥實(shí)例。
因此，本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防或治療增殖性疾病，尤其是惡性增殖性或瘤性疾病，例如腫瘤，例如腦和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(例如腦膜、腦、脊髓、顱神經(jīng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它部分的腫瘤，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或髓質(zhì)母細(xì)胞瘤(medulla blastomas))；頭和/或頸癌；乳腺腫瘤；循環(huán)系統(tǒng)腫瘤(例如心、縱隔和胸膜以及其它胸內(nèi)器官、脈管腫瘤以及與脈管組織有關(guān)的腫瘤)；排泄系統(tǒng)(例如腎、腎盂、輸尿管、膀胱、其它未特別指出的泌尿器官)腫瘤；胃腸道(例如食管、胃、小腸、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、直腸乙狀結(jié)腸連接部、直腸、肛門和肛管)腫瘤、涉及肝和肝內(nèi)膽管、膽囊、其它未特別指出的膽道部分、胰腺、其它消化器官)的腫瘤；頭頸腫瘤；口腔(唇、舌、齦、口腔底部、腭和口腔其它部分、腮腺以及唾液腺的其它部分、扁桃體、口咽、鼻咽、梨狀隱窩、咽下部以及唇、口腔和咽的其它部位)腫瘤；生殖系統(tǒng)(例如外陰、陰道、宮頸、子宮體、子宮、卵巢以及與女性生殖器官有關(guān)的其它部位、胎盤、陰莖、前列腺、睪丸以及與男性生殖器官有關(guān)的其它部位)腫瘤；呼吸道腫瘤(例如鼻腔和中耳、附屬的鼻竇、喉、氣管、支氣管和肺腫瘤，例如小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌)；骨骼系統(tǒng)(例如骨和四肢的關(guān)節(jié)軟骨、骨關(guān)節(jié)軟骨和其它部位)腫瘤；皮膚腫瘤(例如皮膚的惡性黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌、皮膚的基底細(xì)胞癌、皮膚的鱗狀細(xì)胞癌、間皮瘤、卡波西肉瘤)；和涉及其它組織(包括外周神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)締組織和軟組織、腹膜后腔和腹膜、眼睛和附屬器、甲狀腺、腎上腺以及其它內(nèi)分泌腺和相關(guān)結(jié)構(gòu))的腫瘤、未特別提及的淋巴結(jié)的繼發(fā)性惡性腫瘤、呼吸和消化系統(tǒng)的繼發(fā)性惡性腫瘤以及其它部位的繼發(fā)性惡性腫瘤、血液和淋巴系統(tǒng)的腫瘤(例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、與AIDS有關(guān)的淋巴瘤、惡性免疫增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤和惡性漿細(xì)胞瘤、淋巴系白血病、急性或慢性髓性白血病、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、指定細(xì)胞類型的其它白血病、未指定細(xì)胞類型的白血病、淋巴組織、造血組織和相關(guān)組織的其它未指定的惡性腫瘤，例如彌漫型大細(xì)胞性淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤或皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤)。髓性癌包括例如急性或慢性髓性白血病。
在上下文中提及腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌癥時(shí)，也或者意指或者除此之外還意指在原器官或組織中和/或任何其它位置中的轉(zhuǎn)移，無論該腫瘤和/或轉(zhuǎn)移位于何處。式I的化合物特別適合用于在需要其的個(gè)體中治療腫瘤侵襲或與該類腫瘤生長有關(guān)的癥狀、預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或用于預(yù)防或抑制微小轉(zhuǎn)移灶的生長，尤其是適合用于治療或預(yù)防腫瘤向骨、例如向骨髓的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物適合用于預(yù)防或治療由CXCR4受體和/或SDF-1表達(dá)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲或腫瘤生長。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物適合用于在需要其的個(gè)體中抑制或控制失控的血管生成，例如由CXCR4和/或SDF-1介導(dǎo)的血管生成。
對于以上用途而言，所需的劑量當(dāng)然將因施用方式、被治療的特定病癥以及所需的作用而變化。一般而言，以約0.01-10mg/kg體重的日劑量進(jìn)行全身施用可獲得令人滿意的結(jié)果。對于較大的哺乳動(dòng)物、例如人，適用的日劑量為約0.5mg至約1000mg，其可以方便地例如以每天不超過四次的分劑量或以延遲形式被施用。用于口服施用的適宜的單位劑型包含0.1至500mg、例如約0.5至4mg活性成分。
式I的化合物可以通過任何常規(guī)途徑施用，特別是腸內(nèi)施用，例如口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式腸內(nèi)施用，或者胃腸外施用，例如以可注射的溶液或混懸液形式胃腸外施用，局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式局部施用，或者以鼻或栓劑形式施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以通過與可藥用的載體或稀釋劑進(jìn)行混合用常規(guī)方法制備。
式I的化合物可以以游離形式或可藥用鹽形式例如上述可藥用鹽形式被施用。該類鹽可以用常規(guī)方法制備并且表現(xiàn)出與游離化合物相同級別的活性。
根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了1.1在需要該類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療由趨化因子受體例如CXCR4受體與其配體之間的相互作用介導(dǎo)的障礙或病癥、例如上述那些的方法，該方法包括給所述的個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽；1.2在需要該類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療急性或慢性移植物排斥或者炎性或自身免疫性疾病、例如上述那些的方法，該方法包括給所述的個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽；1.3在需要該類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療增殖性疾病、例如上述那些的方法，該方法包括給所述的個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽；1.4在需要該類治療的個(gè)體中治療腫瘤進(jìn)展、侵襲或與該類腫瘤生長有關(guān)的癥狀、預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或者預(yù)防或抑制微小轉(zhuǎn)移灶的生長或者預(yù)防與腫瘤有關(guān)的血管生成、例如上述那些的方法，該方法包括給所述的個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽；1.5預(yù)防或?qū)垢腥拘约膊?、例如病毒感染、特別是預(yù)防或?qū)共《九c表達(dá)趨化因子受體的細(xì)胞結(jié)合或進(jìn)入所述細(xì)胞、例如HIV病毒如HIV-1或HIV-2與表達(dá)CXCR4的細(xì)胞結(jié)合或進(jìn)入所述細(xì)胞、或者AIDS進(jìn)展的方法。
2.用作藥物、例如在以上1.1至1.4項(xiàng)下所述的任意一種方法中用作藥物的式I化合物或其可藥用的鹽。
3.藥物組合物，例如在以上1.1至1.4中所述的任意一種方法中使用的藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
4.用于制備在以上至1.4中所述的任意一種方法中使用的藥物組合物的式I化合物或其可藥用的鹽。
式I化合物可以作為唯一的活性成分被施用，或者與例如作為輔劑的其它藥物聯(lián)合施用，所述的其它藥物例如免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)方案或其它抗炎劑(例如用于治療或預(yù)防同種異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性障礙的上述藥物)、化療劑或抗感染劑，例如抗病毒劑，例如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑或抗生素。例如，式I化合物可以與以下物質(zhì)組合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841或TAFA-93；具有免疫抑制性質(zhì)的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；來氟洛米；咪唑立賓；霉酚酸；霉酚酸酯；15-去氧斯潘格寧或它們的免疫抑制同系物、類似物或衍生物；1-磷酸鞘氨醇受體激動(dòng)劑，例如FTY720；白細(xì)胞受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其配體例如CD154的單克隆抗體或其拮抗劑；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的胞外結(jié)構(gòu)域、例如至少與非-CTLA4蛋白序列結(jié)合的CTLA4或其突變體、例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC 68629)或其突變體、例如LEA29Y的胞外部分的重組結(jié)合分子；粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或抗趨化因子抗體或抗趨化因子受體抗體或低分子量趨化因子受體拮抗劑，例如抗MCP-1抗體。
本文所用的術(shù)語“抗病毒劑”包括但不限于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑；對抗病毒的抗體；例如抗-HIV抗體；逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；例如HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，尤其是核苷類似物，如得自GlaxoSmithKline的Retrovir(3’-疊氮基-3’-脫氧嘧啶，齊多夫定)和3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT)、得自Hoffmann-LaRoche的HIVID(2’，3’-二脫氧胞苷，扎西他濱)、得自Bristol-Myers-Squibb的Videx或VidexEC(2’，3’二脫氧肌苷，地達(dá)諾新)、得自GlaxoSmithKline的Epivir(拉米夫定)、得自BristolMyers-Squibb的Zerit(司他夫定)、得自Gilead的Viread(替諾福韋DF)、得自GlaxoSmithKline的ziagen(阿巴卡韋)、得自Gilead Sciences的Emtriva(恩曲他濱，F(xiàn)TC)；或非-核苷類似物，如例如得自Pfizer的rescriptor(地拉夫定)、得自Bristol Meyer Squibb的Sustiva(依非韋侖)、得自Boehringer-Ingelheim的viramune(奈韋拉平)；11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-(6H)-二吡啶并[3，2-b；2’，3’-e]-[1，4]二氮雜-6-酮、磷甲酸(trisodiumphosphonoformate)、21-tungstenato-9-銻酸銨、1-β-D-呋喃核糖氧基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑，例如病毒天冬氨酸蛋白酶抑制劑，例如HIV蛋白酶抑制劑，如得自GlaxoSmithKline的aganerase(安潑那韋)、得自Bristol-Myers Squibb的reyataz(阿扎那韋(atazanavir))、得自GSK的lexiva(膦沙那韋)、得自Merck & Co.的Crixivan(茚地那韋)；得自Agouron的viracept(奈非那韋)、得自Abbott的norvir(利托那韋)；得自Hoffmann-LaRoche的fortovase和Invirase(沙奎那韋)；和其它化合物如拉西那韋(5(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-己?；?(L)-纈氨?；?N-(2-甲氧基-乙基)-酰胺)、阿霉素、得自GlaxoWellcome的KVX-478；得自Vertex的VX-478；得自Kissei Pharmaceuticals的141W94；得自Agouron的AG-1343；得自Nippon Mining的KNI-272；得自Upjohn的U-96988；得自Boehringer-Ingelheim的BILA-2011BS(帕利那韋)；防止病毒穿入的化合物，如例如polymannoacetate；融合抑制劑，如例如得自Hofffmann-LaRoche的fuzeon(恩夫韋地(enfuvirtide)，T-20)；或它們的任何組合，如得自GlaxoKlineSmith的Epzicom(阿巴卡韋和拉米夫定)、得自GlaxoKlineSmith的Trizivir(阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定)、得自Gilead Sciences的Truvada(恩曲他濱和Tenofir DF)、得自GlaxoKlineSmith的Combivir(拉米夫定和齊多夫定)、得自Abbott的kaletra(洛匹那韋和利托那韋)。術(shù)語“抗病毒劑”還包括治療由病毒感染例如HIV感染引起的免疫抑制所造成的機(jī)會(huì)性感染的物質(zhì)。
本文所用的術(shù)語“HIV”包括但不限于HIV-1和HIV-2。
式I化合物還可有利地與其它抗增殖劑組合使用。該類抗增生劑包括但不限于芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、烷化劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝劑、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、bengamides、二膦酸鹽、抗增殖抗體和替莫唑胺(TEMODAL)。
本文所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”指的是抑制雌激素產(chǎn)生、即抑制底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語包括但不限于甾類化合物，尤其是依西美坦和福美司坦，特別是非甾類化合物，尤其是氨魯米特、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和非常特別是來曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AROMASINTM市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)LENTARONTM市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AFEMATM市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ARIMIDEXTM市售的形式施用。來曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FEMARATM或FEMARTM市售的形式施用。氨魯米特可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ORIMETENTM市售的形式施用。
包含為芳香酶抑制劑的抗瘤劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療激素受體陽性的乳腺腫瘤。
本文所用的術(shù)語“抗雌激素藥”指的是在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOLVADEXTM市售的形式施用。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)EVISTATM市售的形式施用。氟維司群可以如US4,659,516中所公開的那樣進(jìn)行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FASLODEXTM市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括但不限于包括但不限于拓?fù)涮婵?、伊立替康?-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿綴合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CAMPTOSARTM市售的形式施用。拓?fù)涮婵悼梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)HYCAMTINTM市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類的多柔比星(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星，蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ETOPOPHOSTM市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VM26-BRISTOLTM市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ADRIBLASTINTM市售的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMORUBICINTM市售的形式施用。伊達(dá)比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZAVEDOSTM市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOVANTRONTM市售的形式施用。
術(shù)語“微管活性劑”指的是微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑，包括但不限于紫杉烷類的紫杉醇和多西他賽；長春花屬生物堿，例如長春花堿，尤其是硫酸長春花堿、長春新堿，尤其是硫酸長春新堿，和長春烯堿；以及discodermolide和埃坡霉素(epothilone)，如埃坡霉素B和D。多西他賽可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TAXOTERETM市售的形式施用。硫酸長春花堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VINBLASTIN R.P.TM市售的形式施用。硫酸長春新堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMISTINTM市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US5,010,099中所公開的那樣獲得。
本文所用的術(shù)語“烷化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和苯丙氨酸氮芥。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CYCLOSTINTM市售的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)HOLOXANTM市售的形式施用。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”指的是抑制組蛋白脫乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”指的是抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶并具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語“COX-2抑制劑”指的是抑制2型環(huán)加氧酶(COX-2)并具有抗增殖活性的化合物，如塞來考昔(Celebrex)、羅非考昔(Vioxx)和魯米考昔(lumiracoxib)(COX189)。
術(shù)語“MMP抑制劑”指的是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語“mTOR抑制劑”指的是抑制哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西羅莫司(Rapamune)、依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝劑”包括但不限于5-氟尿嘧啶、喃氟啶、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、磷酸氟達(dá)拉濱、5-氟尿苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達(dá)曲沙和該類化合物的鹽，還包括ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的術(shù)語“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。卡鉑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CARBOPLATTM市售的形式施用。奧沙利鉑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ELOXATINTM市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”包括但不限于降低例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生長因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)以及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)活性的化合物和具有降低蛋白激酶活性之外的其它作用機(jī)理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受體、尤其是VEGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物和與VEGF結(jié)合的化合物，并且特別是在WO 98/35958(描述了式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947中一般性地和具體地公開的那些化合物、蛋白質(zhì)和單克隆抗體；M.Prewett等人在Cancer Research59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770頁，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21頁，1999中所述的那些；WO 00/37502和WO 94/10202中所述的那些；M.S.O’Reilly等人，Cell79，1994，315-328所述的AngiostatinTM；和M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的EndostatinTM；降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受體、尤其是EGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物和與EGF結(jié)合的化合物，并且特別是在WO97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/33980中一般性地和具體地公開的那些化合物；降低c-Src活性的化合物包括但不限于下文所定義的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制劑，如在WO97/07131和WO97/08193中所公開的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于屬于吡咯并嘧啶、尤其是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶、尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶、尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶、尤其是吡啶并[2，3-d]嘧啶類結(jié)構(gòu)的化合物。該術(shù)語優(yōu)選地指的是在WO 96/10028、WO97/28161、WO97/32879和WO97/49706中所公開的化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是在EP 0 296 110(WO 00/48571中所述的藥物制劑)中所公開的那些為蛋白激酶C抑制劑的星孢素衍生物；降低蛋白激酶活性并且也可以與本發(fā)明的化合物組合使用的其它特定化合物有伊馬替尼(Gleevec/Glivec)、米哚妥林、IressaTM(ZD1839)、PKI166、Vatalanib、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；具有降低蛋白激酶活性之外的其它作用機(jī)理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙立度胺(THALOMID)、塞來考昔(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
本文所用的術(shù)語“促性激素釋放素激動(dòng)劑”包括但不限于阿巴瑞克、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林在US4,100,274中被公開并且可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZOLADEXTM市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公開的那樣進(jìn)行配制。
本文所用的術(shù)語“抗雄激素藥”包括但不限于比卡魯胺(CASODEXTM)，其可以例如如US4,636,505中所公開的那樣進(jìn)行配制。
術(shù)語“bengamide”指的是具有抗增殖性質(zhì)的bengamide和其衍生物。
本文所用的術(shù)語“二膦酸鹽”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)DIDRONELTM市售的形式施用?！奥褥⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)BONEFOSTM市售的形式施用?！疤骠旍⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)SKELIDTM市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AREDIATM市售的形式施用。“阿侖膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FOSAMAXTM市售的形式施用?！耙涟囔⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)BONDRANATTM市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ACTONELTM市售的形式施用?！斑騺盱⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)ZOMETATM市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“抗增殖抗體”包括但不限于曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。
對于急性髓性白血病(AML)的治療而言，可以將式I化合物與標(biāo)準(zhǔn)白血病療法組合使用，尤其是將其與用于治療AML的療法組合使用。式I化合物特別可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它可用于治療AML的藥物如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、碳鉑和米哚妥林組合使用。
通過代碼號、通用名或商標(biāo)名確定的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)匯編“The Merck Index”或得自數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
可以與式I化合物組合使用的上述化合物可以如現(xiàn)有技術(shù)例如以上所引用的文件中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。
在式I化合物與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗感染劑、抗病毒劑或化療聯(lián)合施用的情況中，共同施用的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗感染劑、抗病毒劑或化療化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)所用的共同施用藥物的類型(例如其是甾類化合物還是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)、所用的具體藥物、所治療的病癥等而變化。根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明在另一方面還提供了5.如上所述的方法，其包括共同施用、例如以并行或相繼方式共同施用治療有效的無毒量的式I化合物和至少一種第二種藥物，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗腫瘤抗感染劑、抗病毒劑、抗生素或化療藥物，例如上文所述的那些。
6.藥物組合，例如套藥盒，其包含a)第一種物質(zhì)，其是CXCR4拮抗劑，例如本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，和b)至少一種聯(lián)用物質(zhì)，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗感染劑或化療藥物。該套藥盒可以包括關(guān)于其施用的說明書。
本文所用的術(shù)語“共同施用”或“組合施用”等指的是將所選擇的治療劑施用于單個(gè)患者，并且旨在包括其中各物質(zhì)不一定通過相同的施用途徑或在相同時(shí)間進(jìn)行施用的治療方案。
本文所用的術(shù)語“藥物組合”指的是通過將一種以上的活性成分相混合或組合而得到的產(chǎn)品，它包括活性成分的固定組合和非固定組合。術(shù)語“固定組合”指的是活性成分例如式I化合物與聯(lián)用物質(zhì)以單一實(shí)體或劑量形式被同時(shí)施用于患者。術(shù)語“非固定組合”指的是活性成分例如式I化合物與聯(lián)用物質(zhì)作為分開的實(shí)體被同時(shí)、并行或無特定時(shí)間限制地相繼施用于患者，所述施用在患者身體內(nèi)提供治療有效水平的2種化合物。后者也適用于雞尾酒療法(cocktail therapy)，例如施用3種或更多種活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用的鹽 其中R1是式(a)、(b)或(c)的殘基， R2是-(CR22R23)1-3-或-C(O)-；R3和R8各自獨(dú)立地是S；O；或NR24；R4和R5各自獨(dú)立地是任選地被R25-取代的C3-C12環(huán)烷基、C1-C12烷基或飽和的C8-12多環(huán)殘基；或者任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；其中R4和/或R5的至多4個(gè)碳原子任選地被S、O或NR24取代；R6是H；C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；或任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；R7是CR28或N；R9是直連鍵；-(CR22R23)1-2-；或NR24；R10-23和R28各自獨(dú)立地是H；F；Cl；Br；C1-C6烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；任選地被R26-和/或R27-取代的芳基或雜芳基；CONR29R30；COOR29；CN；NO2；或OR31；或連接在相同碳原子上的兩個(gè)R10-19與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元非芳族環(huán)；或R17和R18與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元非芳族環(huán)；或R20和R21與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地被R26-和/或R27-取代的芳基或雜芳基；R24、R29和R30各自獨(dú)立地是H；C1-C6烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C7環(huán)烷基；或任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；R25表示1至4個(gè)各自獨(dú)立地具有以上關(guān)于R10-23所給出的含義之一的取代基；R26表示1至4個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C3-C6環(huán)烯基；C2-C6炔基；芳基；雜芳基；雜芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR4；CONH2；CONHR4；CONR4R4；OC(O)R4；OC(O)OR4；OC(O)NHR4；OC(O)NR4R4；OSO2R4；COOH；COOR4；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR4；NR4R4；NHC(O)R4；NR4C(O)R4；NHC(O)NHR4；NHC(O)NH2；NR4C(O)NHR4；NR4C(O)NR4R4；NHC(O)OR4；NR4C(O)OR4；NHSO2R4；N(SO2R4)2；NR4SO2R4；SR4；S(O)R4；SO2R4；Si(CH3)3和B(OC(CH3)2)2；R27表示兩個(gè)毗連的取代基，它們形成一個(gè)任選地含有至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的成環(huán)的4-7元非芳族環(huán)；R31是C1-C6烷基；C3-C7環(huán)烷基；任選地被R26-和/或R27-取代的芳基、芳基C1-4烷基或雜芳基；或CF3。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自1，3-二環(huán)己基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲、1-環(huán)己基-3-環(huán)戊基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲、1-環(huán)庚基-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲、1，3-二環(huán)庚基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲、1-環(huán)己基-3-環(huán)辛基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲、1，3-二環(huán)己基-2-(6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲、1，3-二環(huán)辛基-2-(5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲和1，3-二環(huán)庚基-2-(6，6-二甲基-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基甲基)-異硫脲。
3.一種藥物組合物，其包含游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用的稀釋劑或載體。
4.游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療由趨化因子受體之間的相互作用所介導(dǎo)的障礙或疾病、急性或慢性移植物排斥、炎性疾病、自身免疫性疾病或增殖性疾病。
5.游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或抑制腫瘤侵襲、與腫瘤生長有關(guān)的癥狀、腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、與腫瘤有關(guān)的血管生成或微小轉(zhuǎn)移灶的生長。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或?qū)垢腥拘约膊?，特別是病毒感染或AIDS的進(jìn)展。
7.制備式I化合物的方法，其包括使式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng)， 其中R1至R6如權(quán)利要求1中所定義，R32是離去基團(tuán)；并且任選地將所得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，或者將鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成游離形式。
8.一種藥物組合，其包含游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物和選自免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗瘤劑、化療劑、抗感染劑、抗病毒劑和抗生素以及用于治療急性髓性白血病的物質(zhì)的另一種物質(zhì)。
9.權(quán)利要求8所述的組合，其包含抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，特別是抗-HIV劑。
10.權(quán)利要求9所述的組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或?qū)垢腥拘约膊?，特別是病毒感染或AIDS的進(jìn)展。
11.治療或預(yù)防以下病癥中的任何一種的方法i)由趨化因子受體之間的相互作用所介導(dǎo)的障礙或疾病，ii)急性或慢性移植物排斥，iii)炎性或自身免疫性疾病，iv)增殖性疾病，v)與腫瘤侵襲或腫瘤生長有關(guān)的癥狀，vi)腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、與腫瘤有關(guān)的血管生成和微小轉(zhuǎn)移灶的生長，vii)感染性疾病，特別是病毒感染，特別是HIV病毒的結(jié)合或進(jìn)入，或者AIDS的進(jìn)展，其包括給所述的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或權(quán)利要求3所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及異硫脲衍生物、它們的制備方法、它們的用途，特別是在移植、自身免疫性或感染性疾病中的用途、以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07D235/00GK1922158SQ200580006094
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者F·格利克曼, M·施特賴夫, G·托馬, H-G·策爾韋斯 申請人:諾瓦提斯公司