專利名稱：對映異構體純的1－取代－3－氨基醇的制備方法
技術領域：
本發明涉及對映異構體純的1-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法，所述對映異構體純的1-取代-3-氨基醇可以通過在含有過渡金屬和二膦配體的催化劑的存在下不對稱氫化相應的氨基酮和羧酸的鹽，尤其是3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和羧酸的鹽。
(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是用于制備(S)-(+)-甲基-[3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]-胺(度洛西汀(duloxetine))(一種用于治療抑郁和尿失禁的藥劑)的中間體(Huiling等人.Chirality 2000，12，26-29，Sorbera等人，Drugs of theFuture 2000，25(9)，907-916)。
已知幾種外消旋氫化(WO2004/005239)和不對稱氫化(Sorbera等人，見下述)噻吩基氨基酮的方法，以及手性拆分得到的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法(WO-A 2004/005220，WO-A 2004/005307)。此外，在EP-A 0 647 648、EP-A 0 926152、EP-A 0 945 457、EP-A 0 955 303和WO-A 02/40492中揭示了使用過渡金屬-配體絡合物直接進行不對稱氫化的方法。
Huiling等人描述了從噻吩制備(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在四氯化錫的存在下，于苯中將噻吩用3-氯丙酰(propanoyl)氯轉化為3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，將其在乙醇中用硼氫化鈉還原為3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在己烷中使用丁酸乙烯酯和來自Candida antarctica的脂肪酶B作為催化劑通過酯交換作用進行動力學拆分，得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，在丙酮中使用碘化鈉將其轉化為(S)-3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。接著在四氫呋喃中用甲胺處理得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
Sorbera等人揭示了另一種從噻吩制備(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，該方法基本上與已知的Huiling等人的方法相同，不同的是使用硼烷和催化量的(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氫-3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮雜硼茂(oxazaborole)在THF中將3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮不對稱地還原為(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。該不對稱還原以86％的產率從3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(Wheeler等人，J.Label.Compd.Radiopharm.1995，36，213-223)。
上述制備(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法的缺點是使用了有毒性的或致癌的化合物，例如四氯化錫和苯，和/或使用了昂貴的化合物，例如硼烷或碘化鈉，后者還很難處理掉。所揭示的使用二膦的不對稱氫化方法在氫化3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮時并不令人滿意。
本發明的目的是提供一種制備對映異構體純的1-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的在經濟上和生態上改善的方法。此外，本發明的另一個目的是提供新的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和有機酸的鹽。
這些目的通過權利要求1的方法實現。
提供羧酸與以下通式的氨基醇的鹽的制備方法 式中，R1選自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，所述方法包括在二膦配體的過渡金屬絡合物的存在下，不對稱氫化羧酸與通式II的氨基酮的鹽， 式中，R1和R2如上所定義。
在Sakuraba等人的Chem.Pharm.Bull.(1995，43，748-753)和JP-A 50-704 12中，揭示了3-N-甲基氨基-1-苯基-1-丙醇和3-氨基-1-苯基-1-丙酮的鹽酸鹽的不對稱氫化。EP-A 457559揭示了3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙烷-胺的鹽酸鹽的制備，以及(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基(napthalenyloxy))-3-(2-噻吩基)丙胺和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺的草酸鹽的制備。后兩者是通式I化合物的芳族醚。在現有技術中沒有揭示直接制備各自的有機酸鹽。令人驚奇地，這些化合物可以用在氫化反應中，且不會使副產物的量增加。使用有機酸是有利的，因為它們比HCl的酸性弱，因此當回收產物的過程中濃縮時，分解的風險減小。用本發明的方法獲得的化合物可直接使用，無需陰離子交換。
在一個優選的實施方式中，所述二膦配體是 通過中和酸性的鹽，用二膦-過渡金屬絡合物不對稱氫化1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙酮鹽酸鹽可能產生游離胺。由于游離的1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙酮容易分解，所以得到的1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙醇被副產物污染。用羧酸替換鹽酸允許得到的任選純化過的1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙酮的鹽以高產率、高純度和高對映異構體過量(ee)被直接氫化。本發明的另一個優點是避免游離的氨基酮在堿的存在下分解。
本發明中羧酸的含義是具有一個可與通式II和/或I的氨基化合物形成鹽的游離羧基的羧酸。特別優選的羧酸是單羧酸。不形成內鹽的二羧酸或三羧酸，例如富馬酸、馬來酸或己二酸容易得到沒用的樹脂質的(resinous)沉淀物。然而，形成內鹽的且仍舊具有一個游離羧基的羧酸包括在本發明的羧酸的定義中。具有一個以上的羧基但是僅具有一個游離的羧基的所述的羧酸的例子是氨基酸，例天冬氨酸和谷氨酸。
在優選的方法中，所述羧酸選自任選取代的C1-18鏈烷酸(alkanoic acid)或任選取代的單環或雙環芳香酸。
在一個優選的實施方式中，所述羧酸被一個或多個C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基、氨基、任選保護的羰基、鹵素或羥基和任選的其它羧酸基團取代。
本方法的含義中C1-18-鏈烷酸的例子是丁酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、2-羥基丁酸、3-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基-4-苯基丁酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸(gulonic acid)和(+)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-D-古洛糖酸。
在另一個優選的方法中，所述羧酸是單環或雙環芳香酸，任選地被一個或多個C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素或羥基取代。
本方法的含義中單環和雙環芳香酸的例子是苯甲酸、水楊酸、3-甲基-苯甲酸和1-或2-萘-羧酸。
本文中術語“對映異構體純的化合物”包括對映異構體過量(ee)至少為90％的光學活性化合物。
本文中術語“C1-n烷基”，例如“C1-6烷基”，表示具有1-n個碳原子的直鏈或支鏈烷基。任選地被一個或多個鹵原子取代的C1-6烷基表示，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
本文中術語“C1-n烷氧基”，例如“C1-6烷氧基”，表示具有1-n個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。任選地被一個或多個鹵原子取代的C1-6烷氧基表示，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中術語“C3-n環烷基”，例如“C3-10環烷基”，表示具有3-n個碳原子的環脂族基。任選地被一個或多個鹵原子取代的C3-10環烷基表示，例如單環或多環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基或降冰片基。
本文中術語“C3-n環烷氧基”，例如“C3-10環烷氧基”，表示具有3-n個碳原子的環烷氧基。任選地被一個或多個鹵原子取代的C3-10環烷氧基表示，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基和環癸氧基。
本文中術語“芳基”表示芳香基團，優選苯基或萘基，任選地被一個或多個鹵原子、硝基和/或氨基，和/或任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基取代，其中所述烷基部分任選地被一個或多個鹵原子取代。
在一個優選的實施方式中，R1是2-噻吩基，任選地被一個或多個鹵原子取代，R2是甲基或乙基。
在另一個優選的實施方式中，通式II的化合物選自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇、(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇、(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇。
在一種優選的方法中，所述過渡金屬選自銠、釕和銥，優選銥。
在另一種優選的方法中，所述二膦配體選自 所有提到的配體都可以購得，例如從美國新澤西州的Chiral Quest，Inc，Monmouth Junction購得。
在一種優選的方法中，通式Ia和Ib的化合物從它們相應的羧酸鹽在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的存在下進行水解而獲得。
提供羧酸與通式II的氨基酮的鹽 式中，R1選自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
特別優選的羧酸選自C1-18鏈烷酸、(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸、(+)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-D-古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、苯甲酸、3-甲基-苯甲酸、水楊酸、和2-萘-羧酸。
提供羧酸與通式I的氨基醇的鹽 式中，R1選自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，所述鹽不同的是所述酸是(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸和(+)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-D-古洛糖酸。
通過以下的非限制性的實施例限制本發明。
實施例實施例13-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽(PRON-HCl)的制備將2-乙酰基噻吩(25.5g，200毫摩爾)、甲胺鹽酸鹽(14.9g，220毫摩爾)、多聚甲醛(8.2g，280毫摩爾)和乙醇(100mL)的混合物在120-130℃的高壓釜中加熱9小時。將得到的淺棕色溶液冷卻至20℃并真空蒸餾除去部分乙醇(50mL)。向殘留物中加入乙酸乙酯(200mL)，得到稠的懸液，將該懸液冷卻至0℃并在該溫度保持45分鐘。過濾分離并干燥得到的沉淀，得到29.3g 3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽(PRON-HCl，71％)，為淺黃色粉。
對比例1外消旋的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(PROL-HCl)的制備在4℃，于約5分鐘內將氫氧化鈉(4.0g的50％水溶液)加入到PRON-HCl(10.3g，50毫摩爾)和乙醇(35mL)的混合物中。在約30分鐘內，分批加入純的(neat)硼氫化鈉(0.95g，25毫摩爾)，得到米色的懸液，將其在4℃下再攪拌4小時。在5分鐘內，逐滴加入乙酮(10mL)，混合物再攪拌10分鐘，然后加入水(20mL)。在真空下濃縮混合物約5次，用叔丁基甲基醚(MTBE)(2×20mL)萃取得到的殘留物。合并的有機相在真空下濃縮，得到7.2g外消旋的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(PROL-HCl 84％)，為橙色油狀物，幾小時后自動結晶。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)7.35(1H，dd，J＝4.8，1.0)，6.94(1H，dd，J＝4.8，3.6)，6.90(1H，dd，J＝3.6，1.0)，4.90(1H，t)，3.7(2H，m)，2.56(2H，m)，2.25(3H，s)，1.79(2H，q)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)150.9，126.3，123.7，122.3，67.8，48.5，38.7，36.0。
對比例2(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇((S)-PROL-HCl)的制備在氮氣氣氛中，向50mL的高壓釜中加入PRON-HCl(250mg，0.56毫摩爾)的甲醇(5mL)溶液與等當量的NaOH的混合物。然后，通過注射器加入在氮氣氣氛中制備的[Rh(S，S)-Me-Duphos)]BF4(2.7mg)的甲醇(2mL)溶液。然后關閉高壓釜，并用氮氣吹掃幾次，加熱最高到50℃，然后加入氫氣，直到壓力達到30巴。在該溫度攪拌5小時后，將高壓釜冷卻至室溫。一旦冷卻，將澄清的黃棕色溶液轉移到50mL的圓底燒瓶中并濃縮至干，得到米色固體(0.23g，92％，ee經HPLC測定約為97％)。
對比例3(S)-PROL的制備在氮氣氣氛中，向50mL的高壓釜中加入PRON-HCl(250mg，0.56毫摩爾)的甲醇(5mL)溶液。然后，通過注射器加入之前通過在氮氣氣氛中攪拌組分15分鐘制得的1.8mg Rh(cod)2BF4和2.7mg通式III的配體的甲醇(2mL)溶液，其中R3＝OMe，R4＝R5＝二環己基氧膦基(phosphinyl)且R6＝R7＝二苯基氧膦基。如上所述進行氫化，得到(S)-PROL，為米色固體(0.21g，84％，ee經HPLC測定約為11％)實施例23-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮及其(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸鹽(PRON-diketegulac)的制備將PRON-HCl(15.0g，47.5毫摩爾)、MTBE(170mL)和水(20mL)的混合物冷卻至0℃，然后在15分鐘內逐滴加入氫氧化鈉(12.8g的20％水溶液)并攪拌10分鐘。然后，停上攪拌，分離兩相，用水(60mL)洗滌有機相。然后合并的水相用MTBE(2×50mL)萃取。然后向兩份合并的有機層中逐滴加入(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸((-)-DAG，13.1g，4.48mol)的MTBE(400mL)溶液。在加入過程中產物已經沉淀。在加入結束時，在真空下將懸液濃縮至其體積的一半，將殘留物加熱到50-60℃并加入庚烷(250mL)。然后，將懸液冷卻至5℃，過濾沉淀并用MTBE/庚烷(1∶2，體積/體積，2×60mL)洗滌。在30℃和30毫巴下干燥15小時得到白色固體(13.2g，66％)。(分析(assay)是96.1重量％，純度是99.6面積％，經HPLC測定)。
實施例3PRON-diketegulac的制備在0-5℃，于10L的容器中攪拌675g(2.13mol)PRON-HCl在5.5L MTBE和0.9L水中的粘性懸液。0.5小時內，加入576g(2.88mol)20％的NaOH溶液，在相同的溫度，再攪拌混合物30分鐘。相分離、用水(1.3L)洗滌有機相和用MTBE(2×1.3L)萃取水相后，在10L的容器中將合并的有機層冷卻至10℃以下。在15分鐘內，加入590g的(-)-DAG(2.02mol)溶液后，得到微黃色的混合物，自動發生結晶或加入結晶輔助劑(例如小的產物晶體)后結晶。在0-5℃，再攪拌2小時后，過濾，用MTBE(2×1.5L)洗滌，并于50-55℃的真空干燥，得到產物(740g灰白色固體物質)。
實施例4重結晶PRON-diketegulac加熱回流738g實施例3的產物、5.3LMTBE和2.7L甲醇的懸液。在相同的溫度下再加入1.8L甲醇后，得到澄清的微黃色溶液。在3小時內冷卻至0-5℃的過程中，產物沉淀。在0-5℃再攪拌2小時后，過濾，用MTBE(2×1L)洗滌，并于50-55℃的真空干燥，得到產物(538g白色固體)。
實施例5氫化(S)-PRON-diketegulac在氮氣氣氛中，向50mL的高壓釜中加入實施例4的PRON-diketegulac(250mg，O.56毫摩爾)的甲醇(5mL)溶液。通過注射器向第一混合物中加入[Rh((R，R，S，S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF4(3mg)的甲醇(2mL)溶液。如上所述進行氫化，得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(-)-DAG((S)-PROL-diketegulac)的鹽，為米色固體(0.22g，92％)。經HPLC測定的轉化率是100％，ee是95％(優選形成S異構體)。
實施例6水解(S)-PROL-diketegulac將9.0g(20.2毫摩爾)實施例5的固體PROL-diketegulac分批加入到水(22mL)、CH2Cl2(18mL)和氫氧化鈉水溶液(30％，2.07g，25.9毫摩爾)的混合物中，將反應混合物(兩相)攪拌15分鐘。相分離后，用CH2Cl2(12mL)萃取水相。用水(13mL)洗滌合并的有機相。在真空于20℃將溶劑減少到9mL體積。向殘留物中加入庚烷(18mL)，得到的溶液在真空于20℃再濃縮至約18mL。自動發生結晶或接種后結晶，在20℃下再攪拌懸液30分鐘。過濾沉淀，用庚烷(7mL)洗滌并在40℃于25毫巴干燥15小時，得到(S)-PROL(3.0g白色固體，87％)。
實施例7PRON-2-酮-L-古洛糖酸鹽的制備在250mL的容器中，將15.0gPRON-HCl(47.5毫摩爾)、170mL MTBE和20mL水的混合物冷卻至5-10℃。加入12.8g 20％的氫氧化鈉水溶液后，混合物再攪拌15分鐘，同時發生相分離。有機相用水(60mL)洗滌。水相用MTBE(2×50mL)萃取。將合并的有機相冷卻至10℃以下，并在15分鐘內加入8.7g(45mmol)的2-酮-L-古洛糖酸在400mLMTBE中的懸液。形成粘性懸液。將溶劑的體積減少至約一半。回流加熱反應混合物，加入250mL庚烷。再加入300mL甲醇并回流加熱30分鐘后，將混合物冷卻至室溫(RT)并除去溶劑。將樹脂質的的殘留物與100mL甲醇混合，過濾出固體物質并在50-55℃的真空下干燥，得到8.3g棕褐色的固體物質。
實施例8重結晶PRON-2-酮-L-古洛糖酸鹽將實施例7的8.2g固體產物與100mL乙醇回流加熱。在攪拌下，將澄清的溶液冷卻至室溫，沉淀出樹脂(resin)。在室溫下攪拌混合物1小時。在50-55℃的真空下干燥潮濕的樹脂得到4.5g棕褐色的固體物質。
實施例9PRON-苯甲酸鹽的制備在250mL的容器中，將15.0g(47.5毫摩爾)PRON-HCl、170mL MTBE和20mL水的混合物冷卻至5-10℃。加入12.8g 20％的氫氧化鈉水溶液后，混合物再攪拌15分鐘，同時發生相分離。有機相用水(60mL)洗滌。水相用MTBE(2×50mL)萃取。將合并的有機相冷卻至10℃以下，并在15分鐘內加入5.5g(45mmol)的苯甲酸在400mLMTBE中的懸液。形成油狀懸液。將溶劑的體積減少至約一半，回流加熱反應混合物，加入250mL庚烷。將混合物冷卻至室溫并攪拌1小時。過濾出固體物質，用庚烷/MTBE(2×60mL)洗滌，并在50-55℃的真空干燥。產量10.4g黃棕色的固體產物。
實施例10重結晶PRON-苯甲酸鹽將實施例9的10.3g固體產物與50mL乙酸乙酯回流加熱。在攪拌下，將澄清的溶液冷卻至室溫，沉淀出固體。在室溫下攪拌混合物1小時。在50-55℃的真空干燥樹脂，得到6.1g淺棕褐色的固體物質。
實施例11氫化PRON-苯甲酸鹽在氮氣氣氛中，向50mL的高壓釜中加入實施例10的PRON-苯甲酸鹽(146mg)的甲醇(5mL)溶液。然后，通過注射器加入3毫克[Rh((S，S)-Me-Duphos)-(1，4-環辛二烯)]BF4的甲醇(2mL)溶液。如上所述進行氫化，得到0.12g固體產物((S)-PROL-苯甲酸鹽)。經HPLC測定的轉化率是99％，ee是96.7％，優選形成S異構體。
對比例4PRON-對甲苯磺酸鹽的制備在250mL的容器中，將15.0gPRON-HCl(47.5毫摩爾)、170mL MTBE和20mL水的混合物冷卻至5-10℃。加入12.8g 20％的氫氧化鈉水溶液后，混合物再攪拌15分鐘，同時發生相分離。有機相用水(60mL)洗滌，水相用MTBE(2×50mL)萃取。將合并的有機相冷卻至10℃以下，并在15分鐘內加入8.6g(45mmol)的對甲苯磺酸一水合物在400mLMTBE中的懸液。形成油狀懸液。將溶劑的體積減少至約一半。回流加熱反應混合物，加入250mL庚烷。將混合物冷卻至室溫并攪拌30分鐘。過濾出固體物質，用MTBE(2×60mL)洗滌并在50-55℃的真空干燥，得到14.3g產物(棕褐色的固體物質)。
對比例5重結晶PRON-對甲苯磺酸鹽將對比例4的14.2g固體產物與50mL異丙醇回流加熱。在攪拌下，將澄清的溶液冷卻至室溫，沉淀出固體。在室溫下攪拌混合物1小時。在50-55℃的真空下干燥樹脂得到12.5g棕褐色的固體物質。
對比例6氫化PRON-對甲苯磺酸鹽在氮氣氣氛中，向50mL的高壓釜中加入對比例5的PRON-對甲苯磺酸鹽(155mg)的甲醇(5mL)溶液。然后，通過注射器加入3毫克[Rh(Me-Duphos)(1，4-環辛二烯)]BF4的甲醇(2mL)溶液。如上所述進行氫化，得到0.12g固體產物((S)-PROL-對甲苯磺酸鹽)。經HPLC測定的轉化率是5％，ee＞90％。優選形成S異構體。
實施例12PRON-月桂酸鹽的制備在250mL的容器中，將15.0g(47.5毫摩爾)PRON-HCl、170mL MTBE和20mL水的混合物冷卻至5-1O℃。加入12.8g 20％的氫氧化鈉水溶液后，混合物再攪拌15分鐘，同時發生相分離。有機相用水(60mL)洗滌，水相用MTBE(2×50mL)萃取。將合并的有機相冷卻至10℃以下，并在15分鐘內加入9.0g(45mmol)的十二烷酸在200mLMTBE中的懸液。攪拌1小時后，沒有產物的固化。在真空下除去溶劑，將油狀殘留物溶解在50mL乙腈中并回流加熱。將混合物冷卻至室溫并攪拌30分鐘。首先有油出現(secret)，其在30℃以下結晶。將懸液于室溫再攪拌30分鐘，然后向稠的懸液中加入30mL乙腈。過濾出固體物質，用冷的乙腈(2×10mL)洗滌并在30℃以下的真空下干燥，得到10.9g產物。產量10.9g，白色固體物質。
實施例13重結晶PRON-月桂酸鹽將實施例12的10.7g固體產物與70mL乙腈加熱回流。在攪拌下，將澄清的溶液冷卻至室溫，有油出現，其在30℃以下結晶。在10-15℃下攪拌混合物30分鐘，并向稠的懸液中加入30mL乙腈。過濾出固體物質，用冷的乙腈(2×20mL)洗滌，并在真空下于30℃以下干燥。產量6.3g白色固體物質。
實施例14氫化PRON-月桂酸鹽在氮氣下，向50mL的高壓釜中加入實施例13的PRON-月桂酸鹽(184mg)的甲醇(5mL)溶液。然后，通過注射器加入3毫克[Rh((R，R，S，S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF4的甲醇(2mL)溶液。如上所述進行氫化，得到0.16g固體產物((S)-PROL-月桂酸鹽)。經HPLC測定的轉化率是100％，ee是93.6％，優選形成S異構體。
權利要求
1.一種制備羧酸與以下通式的氨基醇的鹽的方法， 和/或 式中，R1選自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，所述方法包括在二膦配體的過渡金屬絡合物的存在下，不對稱氫化羧酸與通式II的氨基酮的鹽，所述二膦配體優選是芳基二膦配體或聯芳基二膦配體， 式中，R1和R2如上所定義。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述羧酸選自任選取代的C1-18鏈烷酸和任選取代的單環和雙環芳香酸。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，R1是2-噻吩基，任選地被一個或多個鹵原子取代，R2是甲基或乙基。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，通式II的化合物選自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇、(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇、(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述過渡金屬選自銠、釕或銥，優選銥。
6.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述二膦配體選自 (S，S)-“Me-DuPhos”， (R，R，S，S)-“TangPhos”(S)-C4-“TunePhos”， (S，S，S，S)-“Me-KetalPhos”， (S)和(R)-“MeO-BiPhep”和“(RP，RP，SC，SC)-DuanPhos”。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，通式Ia和Ib的化合物從它們相應的羧酸鹽在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的存在下進行水解而獲得。
8.一種羧酸與通式II的氨基酮的鹽， 式中，R1是2-噻吩基或2-呋喃基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，R2是C1-4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子利/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
9.如權利要求8所述的鹽，其特征在于，所述酸選自C1-18鏈烷酸、(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸、(+)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-D-古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、苯甲酸、3-甲基-苯甲酸、水楊酸、和1-或2-萘-羧酸。
10.一種羧酸與通式I的氨基醇的鹽 式中，R1是2-呋喃基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，所述鹽不同的是，所述酸是(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸和(+)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-D-古洛糖酸。
全文摘要
提供通過不對稱氫化羧酸與通式(II)的氨基酮的鹽來制備對映異構體純的1－取代的－3－氨基醇，尤其是(S)－(－)－和(R)－(+)－3－N－甲基氨基－1－(2－噻吩基)－1－丙醇的方法，式中，R
文檔編號C07D333/22GK1922168SQ200580005452
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月21日 優先權日2004年2月19日
發明者D·米歇爾, H·梅特勒, J·麥加里蒂 申請人:隆薩股份公司